Bài giảng ADR Phản ứng có hại của thuốc (Adverse drug reaction)

2/22/2017

PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC
(Adverse Drug Reaction)

Mục tiêu
1.Trình bày được định nghĩa và phân loại ADR
2.Trình bày được nguyên nhân và các yếu tố ảnh

hưởng đến ADR
3.Trình bày được định nghĩa, mục tiêu và các lĩnh

vực ưu tiên của cảnh giác dược
4.Trình bày được cách theo dõi tính an toàn của

thuốc lưu hành trên thị trường

1


2/22/2017

Nội dung
1.Khái niệm ADR
2.Phân loại ADR
3.Nguyên nhân của ADR
4.Yếu tố làm tăng phát sinh ADR
5.Đại cương về Cảnh giác dược
6.Phát hiện, đánh giá, dự phòng ADR

Khái niệm ADR

W.H.O. (World Health Organization)
Là phản ứng:
 độc hại
 không được định trước,
 xuất hiện ở liều thường dùng cho người

để phòng, chẩn đoán, chữa bệnh hoặc nhằm thay đổi
một chức năng sinh lý

2


2/22/2017

Khái niệm ADR
Hiệp hội dược sĩ Mỹ (ASHP) - 1995
ADR là bất kỳ đáp ứng không mong đợi, không dự tính trước
của một thuốc mà:
1. Cần ngưng dùng thuốc
2. Cần thay đổi liệu trình điều trị
3. Cần đổi liều
4. Cần nhập viện điều trị
5. Cần điều trị hỗ trợ
6. Gây phức tạp cho chẩn đoán
7. Ảnh hưởng xấu tới tiên lượng bệnh
8. Hoặc dẫn đến tổn thương tạm thời/lâu dài, gây tàn tật, tử vong

Một số thuật ngữ
• Tác dụng phụ của thuốc (side effects)
• Phản ứng có hại của thuốc (adverse drug reactions)

• Biến cố có hại của thuốc (adverse drug events-ADEs)
• Sai sót trong dùng thuốc (medication errors)
• Tai biến do thuốc (drug misadventures)

3


2/22/2017

Tác dụng phụ (side effects)
Là tác dụng (của thuốc):
• không định trước
• xảy ra ở liều thường dùng ở người
• liên quan đến đặc tính dược lý của thuốc.

TDP có thể có lợi , có thể trở thành tác dụng điều trị.
Sildenafil citrat (ViagraR)
Ban đầu thử nghiệm để điều trị tăng huyết áp và đau thắt
ngực

TN pha I - hiệu quả trên ít nhưng có thể gây

cương dương

CĐ điều trị rối loạn cương dương

Biến cố có hại của thuốc
(Adverse drug events)
Là bất kỳ một biến cố nào:
• Xảy ra trong quá trình sử dụng thuốc khi điều trị

• Không nhất thiết là do phác đồ điều trị gây ra.
• (nguyên nhân không xác định rõ do - bệnh? thuốc?...?)

VD: BN đang dùng thuốc bổ sung sắt đi cầu ra phân đen,
ngoài ra có tiền sử viêm dạ dày?

4


2/22/2017

ADEs vs. ADRs

Sai sót trong sử dụng thuốc
(medication errors)
...“Sai sót trong sử dụng thuốc là một tình huống có thể
phòng ngừa được mà có thể gây ra hay dẫn đến việc
dùng thuốc không hợp lý hay gây tổn hại cho bệnh nhân
khi thuốc được sử dụng bởi nhân viên y tế, bệnh nhân
hay người tiêu dùng”...
National Coordinating Council for Medication Error Reporting and Prevention (NCC MERP)

Đặc điểm:
•Có thể phòng ngừa
•Sử dụng không hợp lý
•Không nhất thiết là gây hại

5

2/22/2017

Metadate
Methadone
(ADHD)

Look alike

6


2/22/2017

Sound alike

ADEs, ADRs, MEs

7


2/22/2017

ADRs có thể
phòng ngừa
được

Một số thuốc thường gây ADR
 Kháng sinh
 Thuốc trị ung thư
 Thuốc chống đông máu

 Thuốc tim mạch
 Thuốc hạ đường huyết
 NSAID/thuốc giảm đau
 Thuốc td trên TKTW

8


2/22/2017

Hệ cơ quan thường bị ảnh hưởng
 Hệ tạo máu
 TKTW
 Da/dị ứng
 Chuyển hóa
 Tim mạch
 Tiêu hóa
 Thận/Tiết niệu
 Hô hấp

Phân loại ADR
1. Theo tần suất xuất hiện
2. Theo mức độ nặng
3. Theo thời gian khởi phát
4. Theo mối quan hệ nhân-quả (WHO)
5. Theo tác dụng dược lý
6. Theo tính chất của ADR mở rộng
7. Theo biểu hiện lâm sàng???

9

2/22/2017

Phân loại ADR
1. Theo tần suất xuất hiện

Phân loại ADR
BAMBUTEROL - Side effects (emc)
Very common

More than
•behavioural changes
1 in 10 people
•feeling restless
taking Bambuterol •headaches
•tremors

Common

More than
•muscle cramps
1 in 100 people
•palpitations
taking Bambuterol •sleeping problems

Uncommon

More than
•faster heart rate

1 in 1000 people
•feeling agitated
taking Bambuterol •heart or circulation
problems

10


2/22/2017

Phân loại ADR
FEXOFENADINE - TDP (DTQG VN)
Thường gặp, ADR >1/100
• Thần kinh: Buồn ngủ, mệt mỏi, đau đầu, mất ngủ, chóng mặt.
• Tiêu hoá: Buồn nôn, khó tiêu.
• Khác: Nhiễm virus (cảm, cúm), đau bụng kinh, nhiễm khuẩn hô hấp
trên, ngứa họng, ho, sốt, viêm tai giữa, viêm xoang, đau lưng.
Ít gặp, 1/1000 < ADR <1/100
• Thần kinh: Sợ hãi, rối loạn giấc ngủ, ác mộng.
• Tiêu hoá: Khô miệng, đau bụng.
Hiếm gặp, ADR < 1/1000
• Da: Ban, mày đay, ngứa.
• Phản ứng quá mẫn: Phù mạch, tức ngực, khó thở, đỏ bừng, choáng
phản vệ.

Phân loại ADR
2. Theo mức độ trầm trọng
• Nhẹ: Không cần điều trị, giải độc, thời gian nằm viện

không kéo dài

• Trung bình: Cần thay đổi điều trị, cần ĐT đặc hiệu,

hoặc nằm viện ít nhất 1 ngày
• Nặng: đe dọa tính mạng, gây bệnh lâu dài hoặc cần

chăm sóc tích cực
• Tử vong

11


2/22/2017

Phân loại ADR
Phản ứng có hại nghiêm trọng của thuốc (FDA) là các
phản ứng có hại dẫn đến một trong những hậu quả:
• Tử vong
• Đe dọa tính mạng
• Phải nhập viện hoặc kéo dài thời gian nằm viện
• Để lại di chứng nặng nề hoặc vĩnh viễn
• Gây dị tật bấm sinh ở thai nhi
• Các hậu quả tương tự khác

Phân loại ADR
3. Theo thời gian khởi phát

12


2/22/2017

Phân loại ADR
4. Theo mối quan hệ nhân quả - W.H.O. (1998):
• Chắc chắn
• Có khả năng
• Có thể
• Không chắc chắn
• Không phân loại
• Không thể phân loại

Phân loại ADR
5. Theo tác dụng dược lý (Rawlins & Thompson 1977)
TIÊU CHUẨN SO SÁNH

LOẠI A

LOẠI B

Có thể dự đoán dựa vào
tác dụng dược lý

Có

Không

Phụ thuộc liều sử dụng

Có

Không

Tỷ lệ mắc bệnh

Cao

Thấp

Tỷ lệ tử vong

Thấp

Cao

Hướng giải quyết (điều trị)

Điều chỉnh liều

Ngưng thuốc

Phát hiện

Giai đoạn NC lâm sàng

Hiếm

Talbot J. Stephen’s detection of new adverse drug reactions. 5th ed, 2004. p.92

13

2/22/2017

Phân loại ADR
6. Theo tính chất của ADR mở rộng
• A (augmented)
• B (bizarre)
• C (continuous)
• D (delayed)
• E (ending of use)
• F (failure of efficacy)

Gia tăng
Bất thường
Mãn tính
Tác động chậm
Hội chứng ngưng thuốc
Không hiệu quả

Phân loại ADR
6. Theo tính chất của ADR mở rộng
Loại
A (Augmented
/Gia tăng)

B (Bizarre
/Lạ thường)

C (Continuous
/Mạn tính)
D (Delayed

/Chậm)
E (Ending of
use/Hội chứng
ngưng thuốc)

Định nghĩa
Ví dụ
Có thể dự đoán được
Hạ đường huyết do tiêm insulin
Phụ thuộc vào liều dùng
Chậm nhịp tim do chẹn beta
Thường gặp
Xuất huyết do warfarin
Hiếm khi gây tử vong.
Không dự đoán dược
Phản ứng dị ứng với penicillin
Suy tủy do chloramphenicol
Không liên quan đến liều
Không thường gặp
Tỷ lệ tử vong cao
Là phản ứng xảy ra sau một
Hội chứng Cushing do prednisolon
thời gian điều trị lâu dài
RLCN đại tràng do thuốc xổ.
Là phản ứng xuất hiện sau khi Dị dạng xương mặt ở trẻ em có
đã ngưng điều trị một thời gian mẹ dùng isotrétinoin
Là phản ứng xảy ra sau khi Suy tuyến thượng thận sau khi
ngưng dùng thuốc, đặc biệt khi ngừng prednisolon
ngưng đột ngột.

14


2/22/2017

15


2/22/2017

Nguyên nhân
1.Liên quan đến bào chế thuốc
2.Thay đổi về dược động học
3.Thay đổi về dược lực học

ADR Type A
Nguyên nhân liên quan đến bào chế
1.Hàm lượng thuốc
2.Đặc tính phóng thích hoạt chất

Vd: Viên nén KCl  XHTH  viên giải phóng chậm
 tránh tạo nồng độ cao tại chỗ

16


2/22/2017

ADR Type A
Nguyên nhân về DĐH: Làm tăng nồng độ thuốc trong huyết

tương và mô đích
1.Hấp thu: thức ăn, nhu động dạ dày-ruột, chuyển hóa qua

gan lần đầu
2.Phân bố: thay đổi lưu lượng máu, tỷ lệ liên kết protein huyết

tương, tích lũy thuốc ở mô (Vd: tetracyclin)
3.Chuyển hóa: tốc độ thủy phân / acetyl hóa, hoạt tính men

gan (Vd: paracetamol)
4.Thải trừ: Độ lọc cầu thận (Vd: Digoxin / người cao tuổi)

17


2/22/2017

ADR Type A
Nguyên nhân về DLH:
1.Sự nhạy cảm với thụ thể

Vd: Cafein gây mất ngủ
2.Số lượng thụ thể

Vd: Corticoid và thụ thể bào tương
3.Cơ chế tự điều hòa sinh lý

Vd: Atropin và nhịp tim nhanh
β-blocker và nhịp tim chậm

Nguyên
nhân

Ví dụ

Tai biến

Cơ chế

Dạng BC

Osmosin
Xuất huyết
(indomethacin SR)

Nồng độ phóng
thích chất có hoạt
tính tại ruột cao

DĐH (*)

Digoxin

Buồn nôn,
loạn nhịp

Giảm thải trừ ở
BN suy thận

DLH

Indomethacin

Suy thất trái

Ứ muối nước

Tương tác
thuốc (*)

Terfenadin và
erythromycin

Kéo dài khoảng
QT và xoắn đỉnh

Ery ức chế chuyển
hóa terfenadin

(*) Có thể ảnh hưởng hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ

18


2/22/2017

ADR Type B
Nguyên nhân về bào chế
1.Sản phẩm chuyển hóa hoặc bị phân hủy

Vd: Tetracyclin - Hội chứng Fanconi
(sản phẩn phân huỷ khi bảo quản ở t cao  tăng bài tiết a.a, glucose, aceton qua
đường tiết niệu, tăng nitơ amino trong huyết tương và tăng nhạy cảm ánh sáng)

2.Tá dược: chất màu, chất bảo quản

Vd: DEG làm chất hòa tan sulphanilamide
3.Sản phẩm phụ trong quá trình tổng hợp thuốc

Tác dụng của tá dược gây ADR
Cồn ngọt sulfanilamide
 DEG làm chất hòa tan
 Gây độc trên diện rộng tại Mỹ
(1937)  > 100 người tử vong
Elixir Sulfanilamide – SE Massengil Co

1938, thông qua Federal Food Drug & Cosmetic Act,
quy định yêu cầu thử nghiệm độc tính của thuốc mới.

19


2/22/2017

ADR Type B
Nguyên nhân về Dược lực học:
1.Phản ứng đặc ứng (idiosyncratic) do di truyền
•

Thiếu máu tan huyết ở người thiếu G6PD / hồng cầu:

sulfonamid, nitrofurantoin, chloramphenicol, primaquin,…

•

Thiếu máu bất sản: cloramphenicol

2.Phản ứng dị ứng do miễn dịch

• Chất lạ
•

Tạp chất

•

Hapten

Yếu tố làm tăng nguy cơ phát sinh ADR
1.Liên quan đến bệnh nhân
2.Liên quan đến thuốc

20


2/22/2017

Yếu tố liên quan đến bệnh nhân
• Tuổi
• Giới
• Bệnh kèm theo

• Tiền sử dị ứng thuốc / phản ứng với thuốc

Yếu tố liên quan đến bệnh nhân
Tuổi: Trẻ sơ sinh và người cao tuổi - Nguy cơ cao
Trẻ sơ sinh
• Chưa đầy đủ các enzym liên quan đến chuyển hóa
• Thải trừ thuốc chưa đầy đủ

Vd: Cloramphenicol  xanh xám do thiếu phản ứng liên
hợp với a.glucoronic)

21


2/22/2017

Yếu tố liên quan đến bệnh nhân
Tuổi: Trẻ sơ sinh và người cao tuổi - Nguy cơ cao
Người cao tuổi
• Suy giảm chức năng cơ quan (gan, thận)
• Nhiều bệnh kèm
• Dùng nhiều thuốc
• Lạm dụng thuốc
• Tương tác thuốc

22


2/22/2017

Yếu tố liên quan đến bệnh nhân
Giới:
• Nữ có nguy cơ bị ADR cao gấp 1,5-1,7 lần nam giới
• Vd:
– Thuốc kéo dài khoảng QT
– Loạn tạo máu với phenylbutazone và cloramphenicol

Bệnh kèm
• Suy giảm chức năng cơ quan (gan, thận)

23


2/22/2017

Yếu tố liên quan đến bệnh nhân
Chủng tộc, đa hình kiểu gen :
Các kiểu hình
–“người chuyển hóa kém”
–“người chuyển hóa nhanh”
–“người chuyển hóa siêu nhanh”

Yếu tố liên quan đến thuốc
• Đặc tính của thuốc, tá dược
• Sử dụng nhiều thuốc
• Dùng thuốc liều cao, kéo dài

24

2/22/2017

Yếu tố liên quan đến thuốc
• Đặc tính của thuốc, tá dược

Yếu tố liên quan đến thuốc
• Sử dụng nhiều thuốc

25