Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học lâm sàng và kết quả điều trị hydroxyure phối hợp với erythropoietin trên bệnh nhân thalassemia thế trung gian tại bệnh viện nhi trung ương

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Thành phần Globin của các huyết sắc tố bình thường ................... 5
Bảng 1.2: Mức Hb cần nâng theo Hematocrit của hồng cầu người cho ......... 24
Bảng 2.1: Các chỉ số đánh giá mức độ nặng của bệnh nhân Thalassemia...... 31
Bảng 3.1: Mức độ thường gặp của Thalassemia và một số bệnh lý thường gặp
khác tại khoa Nhi – bệnh viện đa khoa trung ương Thái Nguyên. ................. 37
Bảng 3.2: Phân loại mức độ nặng theo thể bệnh............................................. 40
Bảng 3.3: Phân bố bệnh nhân theo địa bàn cư trú.......................................... 40
Bảng 3.4: Phân bố bệnh nhân theo dân tộc. .................................................... 41
Bảng 3.5: Tiền sử gia đình bệnh nhân ............................................................ 41
Bảng 3.6: Lí do vào viện ................................................................................ 42
Bảng 3.7: Phân bố bệnh nhân theo lứa tuổi phát bệnh và bắt đầu điều trị...... 43
Bảng 3.8: Phân bố bệnh nhân theo lứa tuổi phát bệnh và bắt đầu điều trị thể β thal.43
Bảng 3.9: Phân bố bệnh nhân theo lứa tuổi phát bệnh và bắt đầu điều trị thể
bệnh HbE/ β thal.

.................................................................... 44

Bảng 3.10: Nồng độ Hb trước truyền trung bình theo thể bệnh. .................... 44
Bảng 3.11: Phân bố nồng độ Hb trước truyền máu theo thể bệnh. ................. 45
Bảng 3.12: Khoảng cách trung bình giữa 2 lần truyền. .................................. 46
Bảng 3.13: Số lần truyền máu/thời gian nghiên cứu...................................... 47
Bảng 3.14: Nồng độ Hb trước truyền và số lần truyền máu ......................... 48
Bảng 3.15: Phân bố nồng độ Hb sau truyền máu theo thể bệnh. ................... 49
Bảng 3.16: Trung bình KHC/kg/thời gian nghiên cứutheo thể bệnh. ............. 49
Bảng 3.17: Thời gian lưu trữ túi máu.............................................................. 50
Bảng 3.18: Mối liên quan giữa Ferritin và số lần truyền máu. ....................... 51
Bảng 3.19: Phân loại điều trị thải sắt. ............................................................. 52
Bảng 3.20: Mối liên quan giữa nồng độ Ferritin và thải sắt. .......................... 52

Bảng 3.21: Biểu hiện biến dạng xương sọ của bệnh nhân nghiên cứu. .......... 54
Bảng 3.22: Mức độ lách to của bệnh nhân ...................................................... 54
Bảng 3.23: Phân độ lách to theo thể bệnh. ...................................................... 55
Bảng 3.24: Biểu hiện gan to của bệnh nhân.................................................... 55
Bảng 3.25: Đánh giá sự phát triển thể chất của bệnh nhân thalassemia. ........ 56
Bảng 3.26: Đặc điểm về tuổi xương .............................................................. 56
Bảng 3.27: Biểu hiện da xạm của bệnh nhân theo thể bệnh. .......................... 57
Bảng 3.28: Biểu hiện lợi thâm của bệnh nhân theo thể bệnh. ........................ 57
Bảng 3.29: Phân bố nồng độ ferritin. .............................................................. 60



DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 1.1: Cơ chế thiếu hụt các chuỗi polypeptit trong Thalassemia ........ 15
Biểu đồ 3.1: Phân bố tuổi bệnh nhân trong nghiên cứu. ................................. 38
Biểu đồ 3.2: Phân bố bệnh nhân theo giới ...................................................... 38
Biểu đồ 3.3: Phân bố bệnh nhân theo thể bệnh ............................................... 39


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

Thal: Thalassemia
TIF: Liên đoàn Thalassemia quốc tế
Hb: Hemoglobin
HbE: Hemoglobin E
α thal : alpha thalassemia
β thal: beta thalassemia


MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ........................................................ 3
1.1. Sơ lược về Hemoglobin ............................................................................ 3
1.1.1 Cấu trúc Hemoglobin ....................................................................... 3
1.1.2. Phân loại bệnh huyết sắc tố ............................................................ 5
1.2. Lịch sử nghiên cứu bệnh Thalassemia ................................................. 6
1.3. Đặc điểm dịch tễ học Thalassemia ......................................................... 8
1.4. Phân loại thể bệnh thalassemia ............................................................ 10
1.4.1 α thalassemia .................................................................................... 10
1.4.2 β thalassemia .................................................................................... 11
1.4.3 δ, γ thalassemia ............................................................................... 12
1.5. Tóm tắt về cơ chế bệnh sinh của Thalassemia .................................... 12
1.5.1 Cơ chế bệnh sinh của Thalassemia .................................................. 12
1.5.2. Hiện tượng nhiễm sắt ..................................................................... 16
1.5.3 Biến dạng xương trong Thalassemia .............................................. 17
1.6. Biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm........................................................ 18
1.7. Điều trị.................................................................................................... 20
1.7.1. Truyền máu ..................................................................................... 20


1.7.2. Thải sắt ........................................................................................... 23
1.7.3. Cắt lách .......................................................................................... 25
1.7.4. Ghép tế bào gốc ............................................................................. 26
1.7.5. Điều chỉnh Hemoglobin bào thai bằng các thuốc độc tế bào ........ 26
1.7.6. Ghép gen (gene therapy) .............................................................. 26
1.7.7. Phòng bệnh ..................................................................................... 26
1.8. Đặc điểm dân số và các nghiên cứu dịch tễ học Thalassemia tại Thái
Nguyên......................................................................................................... 27
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......... 29
2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................. 29

2.1.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán Thalassemia ............................................... 29
2.2. Phương pháp nghiên cứu....................................................................... 29
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu. ....................................................................... 29
2.2.2. Nội dung nghiên cứu. ..................................................................... 30
2.3. Các tiêu chuẩn đánh giá và phân loại .................................................. 31
2.4. Phương pháp tính toán số liệu .............................................................. 36
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................... 37
3.1. Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng .............................................................. 37
3.1.1. Mức độ thường gặp của bệnh. ........ Error! Bookmark not defined.
3.1.2. Tuổi và giới ..................................................................................... 37
3.1.3. Các thể bệnh.................................................................................... 38
3.1.4. Phân bố bệnh nhân theo địa bàn cư trú. .......................................... 39
3.1.5. Phân bố bệnh nhân theo dân tộc. .................................................... 40
3.1.6. Tiền sử gia đình. ............................................................................. 41
3.1.7. Lí do vào viện: ................................................................................ 41
3.1.8. Chẩn đoán lúc vào viện................................................................... 41
3.2. Thực trạng điều trị. ................................................................................ 42
3.2.1.Tuổi khởi phát bệnh và tuổi bắt đầu được truyền máu .................... 42


3.2.3. Hb trung bình trước truyền trong thời gian nghiên cứu ................. 43
3.2.4. Phân bố nồng độ Hb trước truyền máu theo thể bệnh .................... 44
3.2.5. Khoảng cách trung bình giữa 2 lần truyền máu ............................. 44
3.2.6. Số lần truyền máu. ......................................................................... 45
3.2.7. Số lần truyền máu và nồng độ Hb trước truyền máu...................... 46
3.2.8. Phân bố nồng độ Hb sau truyền máu theo thể bệnh ....................... 47
3.2.9. Trung bình KHC/kg/thời gian nghiên cứu theo thể bệnh. .............. 47
3.2.10.Thời gian lưu trữ túi máu trung bình. ............................................ 48
3.2.11. Mối liên quan giữa Ferritin và số lần truyền máu ........................ 49
3.2.12. Thải sắt.......................................................................................... 49

3.2.13. Mối liên quan giữa nồng độ Ferritin và thải sắt ........................... 50
3.2.15. Cắt lách. ........................................................................................ 50
3.3. Kết quả điều trị....................................................................................... 50
3.3.1. Biến dạng xương sọ và mặt. ........................................................... 50
3.3.2. Lách to. ........................................................................................... 51
3.3.3. Gan to .............................................................................................. 52
3.3.4. Biểu hiện chậm tăng trưởng............................................................ 53
3.3.6. Đặc điểm về tuổi xương trên phim X.quang. ................................. 53
3.3.7. Da xạm ............................................................................................ 54
3.3.8. Lợi thâm .......................................................................................... 54
3.3.9. Phân bố nồng độ ferritin: ................................................................ 54
Chương 4: BÀN LUẬN ................................................................................. 56
4.1. Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng bệnh Thalassemia ở khoa Nhi bệnh
viện đa khoa trung ương Thái Nguyên. ...................................................... 56
4.1.1. Mức độ thường gặp của bệnh. ........ Error! Bookmark not defined.
4.1.2.Tuổi .................................................................................................. 56
4.1.3. Giới ................................................................................................. 57
4.1.4. Dân tộc ............................................................................................ 57


4.1.5. Tiền sử gia đình............................................................................... 57
4.1.6. Các thể bệnh .................................................................................... 58
4.1.7. Phân bố bệnh nhân theo địa bàn cư trú ........................................... 58
4.1.8. Lí do vào viện và chẩn đoán lúc vào viện ...................................... 59
4.2. Thực trạng điều trị bệnh. ...................................................................... 60
4.2.1. Tuổi khởi phát bệnh và tuổi được truyền máu lần đầu: .................. 60
4.2.2. Nồng độ Hb trung bình trước truyền máu: ...................................... 60
4.2.3. Số lần truyền máu và khoảng cách trung bình giữa 2 lần truyền. ... 62
4.2.4. Nồng độ Hb trung bình sau truyền máu: ......................................... 62
4.2.5. Lượng máu truyền trung bình trong thời gian nghiên cứu:............. 63

4.2.6.Thời gian lưu trữ túi máu trung bình. ............................................... 64
4.2.7.Thực trạng thải sắt của các bệnh nhân thalassemia: ........................ 65
4.3. Kết quả điều trị bệnh. ........................................................................... 66
4.3.1. Biểu hiện chậm tăng trưởng ............................................................ 66
4.3.2. Biểu hiện biến dạng xương mặt ....................................................... 67
4.3.3. Biểu hiện lách to .............................................................................. 68
4.3.4. Biểu hiện gan to ............................................................................... 69
4.3.5. Tình trạng nhiễm sắt ........................................................................ 69
4.3.6. Tuổi xương trên phim chụp X-quang: ............................................. 70
KẾT LUẬN .................................................................................................... 72
KHUYẾN NGHỊ............................................................................................ 74
TÀI LIỆU THAM KHẢO




1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Thalassemia là tên một hội chứng bệnh về Hemoglobin có tính chất di
truyền do thiếu sự tổng hợp một hay nhiều chuỗi polypeptid trong globin của
phân tử hemoglobin. Bệnh liên quan chặt chẽ với nguồn gốc dân tộc, phân bố
khắp toàn cầu song có tính địa dư rõ rệt: phân bố rất rộng rãi ở bờ Tây Châu
Phi, Địa Trung Hải, Trung Đông, Đông Nam Á. Số người mang gen bệnh rất
lớn, là bệnh di truyền có tần suất cao nhất ở loài người. Theo ước tính của
WHO năm 2009, ước tính có khoảng 7% dân số thế giới, tương đương 474
triệu người mang gen bệnh Hb di truyền, trong đó chủ yếu là α-thal và β-thal
và thể kết hợp β-thal / HbE. Tỷ lệ người mắc bệnh  Thalasemia chiếm 4%
dân số thế giới [18]. Cũng theo ước tính của tổ chức này, hàng năm có từ
300.000 đến 500.000 trẻ sinh ra bị thể nặng đồng hợp tử hay dị hợp tử kép.

Ở Việt Nam, Thalassemia phân bố khắp các tỉnh và dân tộc trong cả
nước, đặc biệt là các dân tộc ít người ở các tỉnh miền núi. Tỷ lệ mang gen
bệnh  Thalasemia 5 - 25%; Mông (25%); Catu (14%); Tày (11%); Pako
(8.3%) [20].
 Thalasemia là nguyên nhân hàng đầu, chiếm tới 49% các trường hợp
thiếu máu tan máu nặng ở trẻ em Việt Nam [12]
Bên cạnh Thalassemia lưu hành cao, các nước Đông Nam Á và Việt
Nam còn có tỷ lệ lưu hành bệnh HbE cao. Chính sự đồng thời lưu hành cao
này đã tạo ra nhiều thể bệnh nặng ở khu vực Đông Nam Á nói chung và Việt
Nam nói riêng. Nghiên cứu gần đây của Nguyễn Văn Sơn và cộng sự (2004)
HbH chiếm 4,3%, HbE/β Thalassemia 25,7% và β Thalassemia chiếm 60%
[9], Theo Phạm Thị Thuận (2008) có 56,7% HbE/beta Thalassemia. 29,6%


2

beta Thalassemia thể nặng và 14,7% bệnh HbH đến truyền máu ngoại trú
thường xuyên tại viện Nhi trung ương từ tháng 11/2007 – 10 /2008 [17]
Bệnh viện Đa khoa trung ương Thái Nguyên là bệnh viện lớn ở khu
vực miền núi phía Bắc, thu nhận bệnh nhân từ Thái Nguyên và các tỉnh miền
núi phía Bắc; tỷ lệ bệnh nhân đến điều trị bệnh Thalassemia có xu hướng gia
tăng. Trước đây do chưa có máy điện di huyết sắc tố để chẩn đoán xác định
thể bệnh nên bệnh nhân vào viện thường được chẩn đoán là thiếu máu huyết
tán. Bệnh nhân đến chủ yếu điều trị bằng truyền máu là chính, thải sắt chưa
được chú trọng. Hiện nay tại bệnh viện chúng tôi đã được trang bị máy điện di
huyết sắc tố và một số xét nghiệm cần cho việc chẩn đoán và theo dõi điều trị
bệnh nhân Thalassemia, tuy nhiên hiệu quả điều trị còn chưa cao, việc điều trị
còn gặp nhiều khó khăn tốn kém. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài
“Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học lâm sàng và diễn biến bệnh Thalassemia
tại khoa Nhi - Bệnh viện đa khoa Trung Ương Thái Nguyên”, nhằm mục

tiêu :
1. Mô tả đặc điểm dịch tễ học lâm sàng bệnh Thalassemia tại khoa Nhi
bệnh viện đa khoa Trung Ương Thái Nguyên.
2. Nhận xét thực trạng điều trị và diễn biến bệnh Thalassemia tại khoa
Nhi bệnh viện đa khoa Trung Ương Thái Nguyên.


3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Sơ lược về Hemoglobin :
1.1.1 Cấu trúc hemoglobin [2]
Hemoglobin là một protein màu (chromoprotein) gồm hai thành phần
chính là Hem và globin.Mỗi nhân Hem gắn với một chuỗi polypeptid.
Hem

Hem



Hem




Hem

Sơ đồ 1.1. Sơ đồ cấu tạo phân tử huyết sắc tố
* Phần Hem
Hem chỉ có một dạng duy nhất. Mỗi Hem là một phức hợp bao gồm

vòng phocphyrin và ion sắt (Fe++) ở giữa vòng [2].Chính phức hợp này tạo
nên màu đỏ của máu.Nhờ sắt hoá trị 2 trong Hem mà huyết sắc tố đảm bảo
chức năng hô hấp của các động vật có xương sống.
Ở người những rối loạn bệnh lý ở phần Hem ít xảy ra hơn phần globin.
* Phần Globin
Bản chất của Globin là protein. Phần này đặc biệt cho từng loài. Ở người
phần Globin được cấu tạo bởi 4 chuỗi Polypeptid giống nhau từng đôi một và
gắn chặt với nhau. Mỗi chuỗi Polypeptid gắn với một Hem. Vì vậy, mỗi phân
tử Hb có 2 đôi chuỗi Polypeptid và 4 Hem có khả năng vận chuyển được 4
phân tử oxy.


4

Trong quá trình phát triển của con người, các loại chuỗi Polypeptid có sự
chuyển đổi, thay thế ở từng giai đoạn của cuộc sống. Các chuỗi theta () và
epsilon () chỉ tồn tại ở những tuần đầu của thời kỳ bào thai, sau đó nhanh
chóng thay thế bằng các chuỗi alpha (), beta (), gamma (), delta (). Các
chuỗi này tồn tại suốt cuộc đời ở các mức độ khác nhau. Ở người trưởng thành
chủ yếu là chuỗi , , một số ít  và rất ít chuỗi . Các loại chuỗi , ,  đều kết
hợp từng cặp với chuỗi  nên các chuỗi đó gọi chung là chuỗi “không ”.
Các chuỗi Polypeptid đều có cấu trúc từ các axit amin, với một sắp xếp
theo một thứ tự chặt chẽ. Cấu trúc không gian của các chuỗi Polypeptid này có
vai trò quan trọng trong chức năng vận chuyển khí của phân tử huyết sắc tố[41]
Các chuỗi  có cấu tạo từ 141 axit amin, chuỗi , ,  có cấu tạo từ 146
axit amin. Khi có sự thay thế nào đó của một axit amin trong chuỗi Polypeptid
sẽ làm thay đổi tính chất lý, hóa của phân tử huyết sắc tố tạo nên các huyết sắc
tố bất thường và biểu hiện lâm sàng là sự tan máu hoặc methemoglobin máu.
Mỗi phân tử huyết sắc tố có 2 cặp chuỗi Polypeptid ở phần Globin. Các
loại huyết sắc tố khác nhau có thành phần chuỗi Polypeptid khác nhau, biểu

thị bằng bảng sau:


5

Bảng 1.1. Thành phần Globin của các huyết sắc tố bình thường
Loại Hb

Thành phần
Globin

Thời kỳ xuất hiện

HbA1

22

Bào thai 6 tuần, Hb ở người bình thường

HbA2

22

Thai nhi gần đẻ, Hb ở người bình thường

HbF

22

Bào thai 5 tuần, Hb chủ yếu ở thai nhi

Hb Gower 1

22

Phôi thai 2-3 tuần, Hb 2 tháng đầu của thai

Hb Gower 2

22

Xuất hiện và có cùng Hb Gower 1

22

Phôi thai 2-3 tuần đầu

Hb Portland

1.1.2. Phân loại bệnh huyết sắc tố [2]
Bệnh về huyết sắc tố là nhóm bệnh di truyền phổ biến nhất của loài
người. Những thay đổi bệnh lý phần lớn khu trú ở phần Globin của phần tử
huyết sắc tố gây nên nhóm bệnh gọi là bệnh huyết sắc tố và được xếp thành
hai nhóm:
* Nhóm Thalassemia: có sự thay đổi về số lượng các chuỗi Globin
(nhóm bệnh huyết sắc tố về số lượng), cụ thể là sự thiếu hụt một loại chuỗi
Globin nào đó trong hai loại  và . Nếu sự thiếu hụt xảy ra đối với chuỗi
beta thì gọi nó là bệnh -thalassemia, sự thiếu hụt ở chuỗi Alpha thì gọi là
bệnh -thalassemia. Cũng có trường hợp cả hai chuỗi  và  bị thiếu hụt hơn
bình thường gọi là / thalassemia.

* Nhóm huyết sắc tố bất thường: có sự thay đổi cấu trúc của các chuỗi
Polypeptid ở phần Globin (nhóm bệnh huyết sắc tố có sự thay đổi về chất
lượng). Một axit amin bình thường nào đó bị thay thế bởi một axit amin khác,


6

gây nên sự biến đổi cấu trúc của chuỗi Polypeptid. Sự thay đổi trên có thể gây
ra những thay đổi trong tính chất lý hóa của phần Globin và cả phân tử huyết
sắc tố. Các chuỗi Polypeptid có thay đổi về thứ tự axid amin trên hoàn toàn xa
lạ với các chuỗi Polypeptid ở người bình thường.
Ví dụ: HbE thì trong mạch  của Globin, axit amin ở vị trí thứ 26 là
Glutamic bị thay thế bởi Lysin [20].
Một số trường hợp, do mang gen bệnh Thalassemia với gen bệnh huyết
sắc tố bất thường đã tạo nên các thể phối hợp (HbE với -thalassemia hoặc
HbE với -thalassemia).
1.2. Lịch sử nghiên cứu bệnh Thalassemia
* Những nghiên cứu trên thế giới:
Beta Thalassemia được phát hiện tương đối sớm, ngay từ năm 1910 bởi
Jame Henrick và năm 1925 bởi Lee và Cooley . Những biểu hiện lâm sàng
được coi như những chứng cứ phát hiện đầu tiên của bệnh, hai ông đã miêu tả
5 trẻ bị thiếu máu, kèm theo có lách to và gan to giống như bệnh mà Von
Jaksch mô tả năm 1889. Năm 1927, Cooley phát hiện thêm 2 trường hợp
khác, ngoài triệu chứng thiếu máu, lách to, gan to, còn thấy da bị nhiễm sắc
tố, xương sọ dầy lên, có biến đổi sức bền hồng cầu. Đó là những trường hợp
beta-thalassemia mô tả đầu tiên. sau này được gọi là thiếu máu Cooley [28].
Sau đó đã có rất nhiều công trình nghiên cứu về bệnh được công bố,
nhất là nghiên cứu của Rietti ở Italia (1925), Greppi (1927), Michcheli
(1935),…Năm 1936 Whipple và Bradford đã đề nghị từ “thalassemia” để gọi
bệnh mà Cooley mô tả hay còn gọi là “thiếu máu Cooley”[6].

Năm 1944 Valentine và Neel phân tích về di truyền gia đình đã đề nghị
từ “major” và “minor” cho hai thể “nặng” và “nhẹ” của thalassemia. Vecchio


7

(1948) đã chứng minh có tăng hemoglobin F trong bệnh thalassemia. Năm
1955 Stugerol và cộng tác viên đã mô tả thể thalassemia trung gian, giữa thể
nặng và nhẹ trên lâm sàng. Cho tới nay các tác giả đều thống nhất có 3 thể
lâm sàng của beta-thalassemia, đó là thể nặng (major), thể nhẹ (minor), và thể
trung gian (intermedia) [6].
Bệnh α Thalassemia được phát hiện muộn hơn beta-thalassemia, năm
1954 Minich và cộng sự mới có bước nghiên cứu đầu tiên về α Thalassemia.
Đó là một bệnh thiếu máu ở người Thái Lan với một đặc điểm là có nhiều thể
vùi trong hồng cầu. Ngoài đặc điểm trên Minich còn phát hiện bệnh nhân này
có hồng cầu biến dạng kiểu thalassemia, nhiều hồng cầu hình bia và một số
hồng cầu mảnh. Năm 1955 Rigar cùng Gouttas đã tìm được HbH trong thành
phần Hb của bệnh nhi trên. Tuy nhiên lúc đó các tác giả còn gọi bệnh HbH
như một bệnh Hb riêng biệt [6].
Qua nhiều công trình nghiên cứu về bệnh, Rigar và cộng sự (1955),
Gouttas (1956), Ramot (1959), Huehns (1960)… đặc biệt Dance và cộng sự
đã phát hiện ra cơ chế tạo thành HbH gồm 4 chuỗi β. 4 chuỗi β này do những
chuỗi β thừa dư (trong khi các chuỗi α bị giảm) các chuỗi β thừa dư này kết
hợp với nhau, tạo thành phần Globin của HbH.
Sau khi nắm bắt được những đặc điểm lâm sàng của bệnh, đến những
năm 1960 các tác giả bắt đầu tiến hành nghiên cứu cấu tạo gen di truyền và đã
đưa ra hai mô hình cấu tạo gen di truyền của α Thalassemia, điều đó đã giải
thích được các biểu hiện phong phú của các thể α Thalassemia nói chung và
HbH là một thể bệnh của nó.
* Những nghiên cứu trong nước:

Tại Việt Nam, bên cạnh những nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng, huyết
học về Thalassemia, đã có rất nhiều nghiên cứu về ứng dụng kỹ thuật di


8

truyền phân tử phát hiện đột biến gen Thalassemia, việc áp dụng kĩ thuật
ARM - PCR trong chẩn đoán β Thalassemia trước và sau sinh đã được tiến
hành phổ biến. Khi ứng dụng kỹ thuật sinh học phân tử trong chẩn đoán trước
và sau sinh bệnh alpha Thalassemia tại bệnh viện Nhi Trung Ương, Lý Thị
Thanh Hà và cộng sự (2010) cho thấy có 7 đột biến thường gặp trong β
Thalassemia và đột biến SEA gặp với tần suất cao nhất 59% trong α
Thalassemia [18].
1.3. Đặc điểm dịch tễ học Thalassemia
Thalassemia là một trong số các bệnh Hb di truyền phổ biến nhất trên thế
giới, bệnh liên quan chặt chẽ với nguồn gốc dân tộc, phân bố khắp toàn cầu
song có tính địa dư rõ rệt. Số người mang gen bệnh rất lớn. Theo ước tính của
WHO năm 2009, ước tính có khoảng 7% dân số thế giới tương đương 474 triệu
người mang gen bệnh Hb di truyền, trong đó bệnh nhân mắc α-thal và β-thal
cao, chiếm 5,2% dân số [1],[3],[22],[25]. Cũng theo ước tính của tổ chức này,
hàng năm có từ 300.000 đến 500.000 trẻ sinh ra bị thể nặng đồng hợp tử hay dị
hợp tử kép [22].
Tại Việt Nam, tỷ lệ người mang gen bệnh khoảng 5,3 triệu người, trong
đó, mang gen α-thal là 1,7 – 25%, trung bình là 2,1%. β-thal và HbE /β-thal
chiếm tỷ lệ cao hơn, khác nhau giữa các dân tộc: dân tộc kinh là 2 – 4%, dân
tộc Mường là 25%, dân tộc Thái là 20%, dân tộc Tày là 12%, Sán dìu khoảng
10 – 12% [1][4]. Thalassemia gặp nhiều ở người dân tộc ít người miền Bắc,
người Mường 25%, người Thái 16,6%; người Nùng 7,1%. Một nghiên cứu
gần đây nhất của Dương Bá Trực và cộng sự (2009) khi khảo sát bệnh
Thalassemia ở nhóm người dân tộc Mường huyện Kim Bôi tỉnh Hoà Bình cho

thấy bệnh beta Thalassemia rất phổ biến ở dân tộc Mường, Kim Bôi - Hòa


9

Bình với tần suất là 10.67%. Theo Bùi Văn Viên (2000), tần suất người mang
gen bệnh  Thalassemia ở dân tộc Mường - Hoà Bình là 20,6% [8].
Song song với tỷ lệ lưu hành cao của beta thalassemia sự lưu hành
HbE cũng cao ở Việt Nam, theo Nguyễn Công Khanh: bệnh HbE gặp nhiều ở
dân tộc miền Trung và Nam: Êđê 41%, Khơme 36,8%; Stieng 55,9% ,
Dương Bá Trực và cộng sự (2009) thấy tỷ lệ lưu hành HbE ở nhóm người dân
tộc Mường - Hoà Bình là 11,65% . Bùi Văn Viên thấy tỷ lệ lưu hành HbE ở
người Mường - Hòa Bình (2001) là 12,3% [8]. Qua khảo sát 124 người dân
tộc Gia Jai, Nguyễn Văn Dũng và cộng sự (2001) nhận thấy tỷ lệ lưu hành
bệnh hemoglobin là 39% trong đó sự lưu hành HbE là 34% [15].
Vì sự lưu hành đồng thời cao của gen  thalassemia và HbE nên đã tạo
ra nhiều thể lâm sàng nặng. Theo Lâm Thị Mỹ và cộng sự (2002) khi nghiên
cứu 84 bệnh nhân Thalassemia tại bệnh viện Nhi đồng I nhóm nghiên cứu đã
chỉ ra HbE /β Thalassemia chiếm 42,8%; β Thalassemia 34,5%; HbH 15,4%.
Nghiên cứu gần đây nhất của Nguyễn Văn Sơn và cộng sự (2005) HbH chiếm
4,3%; β Thalassemia/HbE: 25,7% và β Thalassemia chiếm 60% [6][9].
Sự phân bố  Thalasemia cũng phổ biến ở khu vực Đông Nam Á. Tần
suất gen bệnh này cao nhất ở vùng Đông Nam Á như Lào, Thái Lan, Miến
Điện, dao động từ 10 -30 % dân số. Do điều kiện khó khăn và kỹ thuật nên
không có nghiên cứu về tỷ lệ lưu hành người mang gen  Thalassemia ở Việt
Nam. Tuy nhiên, theo Dương Bá Trực khi nghiên cứu máu cuống rốn ở trẻ sơ
sinh có khoảng 2,3% trẻ mang gen bệnh sống ở Hà Nội gồm 2 thể bệnh
alpha1 và alpha 2 và cũng theo tác giả có 13,75% bệnh nhi HbH trong tổng số
bệnh Thalassemia đến khám bệnh, trong đó người Kinh chiếm 84,7% và bệnh
nhi thuộc dân tộc ít người chiếm 15,3% . Điều này cho thấy α Thalassemia

lưu hành khá phổ biến ở nước ta với nhiều thể bệnh [6].


10

1.4. Phân loại thể bệnh thalassemia
Bình thường có sự cân bằng giữa tổng hợp chuỗi α và β. Quá trình tổng
hợp một loại chuỗi bị rối loạn sẽ gây thiếu loại chuỗi đó và thừa tương đối
chuỗi còn lại làm xuất hiện tình trạng bệnh lý.
Tuỳ theo sự thiếu hụt tổng hợp ở chuỗi α, β hay ở chuỗi δ và β mà gọi
là α thalassemia, β thalassemia hay δβ thalassemia. Đến nay có nhiều thể bệnh
được biết đến nhưng phổ biến nhất vẫn là 2 thể bệnh α thalassemia và β
thalassemia, do giảm hoặc mất sự tổng hợp chuỗi globin α, β.
1.4.1. α thalassemia
Bệnh do giảm hoặc mất hẳn sự tổng hợp chuỗi α.
Các gen α nằm trên NST 16, nếu vùng gen đó tổn thương không tổng
hợp được chuỗi α gọi là α0 (α1 thal), nếu tổn thương nhưng vẫn tổng hợp được
chuỗi α số lượng ít được gọi là α+(α2thal)[7].
Các loại tổn thương [7][1]:
- Do mất đoạn NST .
- Không phải do mất đoạn NST. Có nhiều đột biến điểm, thay thế, thêm
hoặc mất một vài base nitơ sẽ làm giảm hoặc mất hẳn tổng hợp chuỗi α.
Do đó có các kiểu tổ hợp sau:
- Đồng hợp tử α0 thal : α0/ α0 thal
- Đồng hợp tử α+ thal : α+/α+ thal
- Dị hợp tử α0 thal : α0/ α thal


11

- Dị hợp tử α+ thal : α+/α thal
- Dị hợp tử kép α0/α+ thal
1.4.2. β thalassemia
Bệnh do giảm hoặc mất hẳn sự tổng hợp chuỗi β
Gen mã hóa cho tổng hợp chuỗi β (gen β) nằm trên cánh ngắn NST 11
cùng các gen gamma (γ), delta (δ), epsilon (ε). Nếu NST tổn thương mất hoàn
toàn khả tổn hợp chuỗi β gọi là β0. Nếu gen β tổn thương làm giảm tốc độ
tổng hợp chuỗi β gọi là β+ [1][22][23][27].
Có nhiều khuyết tật ở gen β gây β thal. Đến nay phát hiện được khoảng
200 đột biến của gen tổng hợp chuỗi β globin .
- Các đột biến ở vùng khởi động thường gây β+ thal.
- Đột biến ở một số bộ ba mã hóa làm thành mã chấm hết, tạo ra β0
thal.
- Các đột biến ở đoạn đầu hay đoạn cuối sao chép tạo ra β+ thal
- Các đột biến ở vùng intron có thể tạo β+ thal hay β0 thal.
Chuỗi β giảm hoặc không tổng hợp được sẽ làm cơ thể tăng cường tổng
hợp chuỗi khác để bù:
- Tổng hợp chuỗi δ bù trừ tạo α2δ2 đó là HbA2.
- Tổng hợp chuỗi γ bù trừ tạo α2γ2 đó là HbF.
Các chuỗi α thừa lắng đọng vào màng hồng cầu gây vỡ hồng cầu và
gây các bệnh lý khác như tủy sinh máu không hiệu quả [12][6].
Về tế bào học chia β thal thành các thể sau [7][23][27].


12

1. β thal dị hợp tử hay thể nhẹ:
- Dị hợp tử β0 thal: β0/ β

- Dị hợp tử β+ thal: β+/ β.

2. β thal đồng hợp tử hay thể nặng – bệnh Cooley:
- Đồng hợp tử β0 thal: β0/ β0

- Đồng hợp tử β+ thal: β+/ β+.

3. δβ thalassemia dị hợp tử:
- Dị hợp tử (δβ)0 thalassemia

- Dị hợp tử (δβ)+ thalassemia.

4. δβ thalassemia đồng hợp tử:
- Đồng hợp tử (δβ)0 thalassemia

- Đồng hợp tử (δβ)+ thalassemia.

5. Tồn tại HbF.
6. Thể phối hợp:β thal có thể phối hợp với một bệnh Hb khác tạo ra thể
phối hợp, hay gặp:
- β thal/ HbE

- β thal/HbQ

- β thal/HbC

1.4.3. δ, γ thalassemia
Không tổng hợp được chuỗi δ và γ, ít có ý nghĩa lâm sàng.
1.5. Tóm tắt về cơ chế bệnh sinh của Thalassemia
1.5.1. Cơ chế bệnh sinh của Thalassemia[1][6][17][41].
Những nghiên cứu về di truyền phân tử đã chỉ ra rằng Thalassemia là

một bệnh di truyền gen lặn trên nhiễm sắc thể thường. Những thay đổi gen
kiểm soát sự tổng hợp hemoglobin như đột biến điểm, đứt đoạn, trao đổi đoạn
dẫn đến thay đổi số lượng hoặc chất lượng các chuỗi polypeptid của globin.
Những bất thường này dẫn đến sự thiếu hụt một loại chuỗi polypeptid của phần
Globin, gây ra dư thừa tương đối loại chuỗi kia. Nếu sự thiếu hụt xảy ra đối với
chuỗi β thì gọi là bệnh beta Thalassemia. Còn nếu sự thiếu hụt xảy ra ở chuỗi 


13

thì gọi là bệnh alpha Thalassemia. Hiện tượng này xảy ra ở các mức độ khác
nhau phụ thuộc vào từng thể bệnh, song hậu quả của nó là 2 quá trình sau:
- Giảm tổng hợp Hb do thiếu phần Globin.
- Mất cân bằng giữa các chuỗi  và các chuỗi không .
* Giảm tổng hợp Hb.
Sự tổng hợp globin bị giảm do thiếu một loại chuỗi polypeptid. Biểu
hiện của việc giảm tổng hợp Hb này là hồng cầu nhược sắc và tăng sinh các
hồng cầu non trong tủy. Ở các thể dị hợp tử biểu hiện này ở máu ngoại vi
không thấy có sự khác biệt giữa alpha và beta thalassemia: hồng cầu nhỏ,
nhược sắc, thiếu máu nhẹ. Còn biểu hiện tăng sinh hồng cầu non trong tủy
thường nhẹ không có ý nghĩa trên lâm sàng.
*Mất cân bằng giữa hai loại chuỗi globin.
Do sự thiếu hụt tổng hợp một loại chuỗi globin nào đó gây ra dư thừa
tương đối chuỗi kia [36].Trong β thalassemia do thiếu hụt chuỗi β gây ra dư
thừa chuỗi alpha. Trong alpha Thalassemia do thiếu chuỗi alpha gây ra dư
thừa các chuỗi gamma, beta, delta [20].
Do tính chất lý hóa của các chuỗi alpha và không alpha khác nhau nên
những rối loạn do các chuỗi thừa dư gây ra cũng khác nhau. Các chuỗi alpha
thừa dư sẽ tạo thành những hạt tủa xuống màng hồng cầu, nguyên sinh chất
của các hồng cầu trưởng thành và hồng cầu non trong tủy [6]. Tác hại của các

hạt tủa này đối với hồng cầu trưởng thành là làm cho hồng cầu vỡ sớm gây
nên hiện tượng tan máu. Còn ở trong tủy xương, các hạt tủa trên gắn lên
nguyên sinh chất, màng của các hồng cầu non, làm cho các hồng non này bị
chết trước khi trưởng thành. Hiện tượng hồng cầu non bị chết sớm không đến


14

được giai đoạn trưởng thành như trên được gọi là sinh hồng cầu không hiệu
quả trong tủy, gây nên các biến dạng xương, tăng hấp thu sắt gây ra nhiễm sắt
cho cơ thể và là cơ chế chủ yếu gây ra những biến đổi lâm sàng và huyết học
ở những bệnh nhi β Thalassemia thể nặng [40].
Lách đóng một vai trò quan trọng trong việc loại trừ hồng cầu mang thể
bám[17], vì vậy trong Thalassemia lách thường to. Nhiễm sắt xảy ra khi
lượng sắt cung cấp trong một thời gian kéo dài do truyền máu hoặc do tăng
hấp thụ sắt qua đường tiêu hóa. Cả hai yếu tố này đều xảy ra ở bệnh
Thalassemia. Khi thiếu máu nặng mô và tổ chức thiếu oxy, cơ thể trẻ sẽ chậm
phát triển thể chất cùng với hậu quả của việc nhiễm sắt sẽ gây nhiều biến
chứng đe dọa tính mạng bệnh nhi [4][6][23].

Biểu đồ 1.1.cơ chế thiếu hụt các chuỗi polypeptit trong Thalassemia[6]
Người bình thường

β Thalassemia

=β

+ dư thừa chuỗi 

 thalassemia

+ dư thừa chuỗi β. ϒ