Đánh giá hiệu quả chống đông màng lọc của enoxaparin trong lọc máu liên tục tĩnh mạch tĩnh mạch

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Kỹ thuật lọc máu liên tục được Kramer tiến hành lần đầu tiên vào năm
1977. Kể từ đó kỹ thuật lọc máu liên tục đã và đang phát triển mạnh mẽ với
những ưu điểm vượt trội so với lọc máu ngắt quãng như loại trừ nước và các
chất hoà tan chậm và liên tục, loại bỏ các hóa chất trung gian gây viêm trong
hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (SIRS), kỹ thuật này ít ảnh hưởng tới huyết
động của bệnh nhân. Chỉ định của lọc máu liên tục ngày càng rộng rãi trong
Hồi sức- Cấp cứu và Chống độc như trong sốc nhiễm khuẩn, suy đa tạng, suy
gan cấp, viêm phổi nặng ARDS, suy thận ở bệnh nhân có các bệnh lý nặng đi
kèm, đợt cấp các bệnh lý tự miễn dịch (lupus ban đỏ, viêm da cơ tự miễn, hội
chứng TTP, Good-Pasture, giảm tiểu cầu tự miễn. Kỹ thuật này góp phần cứu
sống nhiều bệnh nhân nặng, giảm tỷ lệ tử vong, nâng cao chất lượng cuộc
sống sau hồi phục và đóng một vai trò rất lớn trong ngành hồi sức, thận học,
cũng như các chuyên nghành khác [5],[13].
Trong quá trình lọc máu liên tục, sử dụng thuốc chống đông là vấn đề hết
sức quan trọng để kéo dài tuổi thọ của màng lọc, tránh mất máu, giảm chi phí
điều trị, tiết kiệm được sức lao động của nhân viên y tế [8],[40].
Cho tới nay đã có nhiều phương pháp chống đông ra đời với mong muốn
đảm bảo thời gian và hiệu quả cuộc lọc, vừa tránh được những tai biến khi sử
dụng thuốc chống đông tuy nhiên không có phương pháp nào là tối ưu cho tất
cả các trường hợp [13],[40].
Ở Việt Nam heparin là thuốc chống đông được sử dụng chủ yếu vì giá
thành rẻ, tuy nhiên nguy cơ chảy máu là luôn có kể cả với heparin liều thấp
và trong các trường hợp có rối loạn đông máu nặng thì việc sử dụng heparin
là chống chỉ định.


2

Hiện nay trên thế giới có nhiều tác giả đã thực hiện dùng heparin trọng
lượng phân tử thấp để chống đông trong lọc máu liên tục và đã thu được kết
quả khả quan trong chống đông màng cũng như giảm khả năng chảy máu. Tại
khoa HSTC- BV Bạch Mai việc sử dụng heparin trọng lượng phân tử thấp
trong lọc máu liên tục còn dè dặt và chưa thường quy.
Heparin trọng lượng phân tử thấp là sản phẩm từ việc depolymer hoá
heparin thông thường để được phân tử lượng khoảng 5.000. Tác dụng cũng
như heparin trọng lượng phân tử lớn, nhưng heparin trọng lượng phân tử thấp
chủ yếu ức chế yếu tố Xa. Ngoài ra heparin trọng lượng phân tử thấp còn ức
chế một số yếu tố khác và gắn với antithrombin III làm tăng tác dụng của
antithrombin III trên thrombin nhưng tác dụng trên thrombin và các yếu tố
đông máu khác kém hơn heparin thông thường. Theo dõi và chỉnh liều của
heparin trọng lượng phân tử thấp bằng cách định lượng yếu tố anti-Xa và duy
trì từ 0,2 đến 0,4 IU/kg. Sự thanh thải của heparin trọng lượng phân tử thấp
không phụ thuộc liều như heparin thông thường, thời gian bán thải chậm hơn
và sự thải trừ chủ yếu qua thận.Heparin trọng lượng phân tử thấp ít gây biến
chứng chảy máu hơn và cũng ít làm giảm tiểu cầu hơn. Heparin trọng lượng
phân tử thấp chi phí thấp, sử dụng an toàn, ít biến chứng.
Vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài “Đánh giá hiệu quả chống đông
màng lọc của Enoxaparin trong lọc máu liên tục tĩnh mạch-tĩnh mạch”
Với mục tiêu:
1

Nhận xét hiệu quả chống đông màng bằng Enoxaparin trong lọc máu

liên tục tĩnh mạch-tĩnh mạch.
2 Đánh giá tai biến, biến chứng của Enoxaparin trong lọc máu liên tục
tĩnh mạch-tĩnh mạch.

3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Sơ lược về lọc máu liên tục
1.1.1. Khái niệm lọc máu
Lọc máu hay chạy thận nhân tạo (TNT) là phương pháp lọc ngoài thận
hay lọc ngoài cơ thể [2].
Hiện nay có hai hình thức lọc máu là:
•

Lọc máu ngắt quãng

•

Lọc máu liên tục

Bảng 1.1. So sánh sự khác nhau giữa lọc máu ngắt quãng và lọc máu liên tục
- Thời gian
- Dùng chống đông

Lọc máu ngắt quãng Lọc máu liên tục
4- 6 h
12- 48 h
Ít

Nhiều

Nhiều

Ít

<500 dalton

<30.000 dalton

Dễ dàng

Khó khăn

Không

Có

giải

Cao

Thấp

- Tốc độ dòng máu

Có

Không

- Hệ thống lọc nước

Chủ yếu khuếch tán

Chủ yếu đối lưu

- Ảnh hưởng HĐ
- Loại bỏ các chất có trọng lượng
phân tử thấp
- Đi lại
- Nhanh chóng thay đổi pH, điện

- Cơ chế lọc


4

1.1.2. Lọc máu liên tục
Năm 1977, Kramer đã công bố kết quả đầu tiên áp dụng lọc máu động
mạch – tĩnh mạch liên tục (CAVH) cho một bệnh nhân suy thận, phù to, có
suy tim không thể áp dụng kỹ thuật thận nhân tạo thông thường (Intermitent
Hemodialysis-IHD). Ông đã lấy máu động mạch cho chạy qua một phin lọc
và trở về tĩnh mạch, một phần nước và chất hòa tan đi qua phin lọc ra ngoài.
Như vậy áp lực lọc là nhờ áp lực động mạch [16]. Kỹ thuật CAVH có những
ưu điểm:
•

Được tiến hành đơn giản

•

Không cần hệ thống bơm máu ngoài cơ thể

•

Tốc độ đào thải dịch có thể kiểm soát được và thực hiện liên tục

•

nhưng cũng tồn tại những hạn chế nhất định:

•

Hiệu quả lọc thấp: Do hiệu quả lọc phụ thuộc vào áp lực động mạch do đó
khi áp lực động mạch thấp nên hiệu quả lọc cũng thấp.

•

Nguy cơ chảy máu cao
Năm 1981, Bischoff đã tiến hành kỹ thuật lọc máu tĩnh mạch – tĩnh
mạch liên tục bằng cách lắp thêm 1 bơm và lấy máu ra từ tĩnh mạch qua quả
lọc và đưa vào tĩnh mạch, đồng thời dịch thay thế được đưa vào trước hoặc
sau quả lọc, không dùng dịch thẩm tách. Lọc máu tĩnh mạch – tĩnh mạch liên tục là
một phương pháp loại bỏ chất tan rất hiệu quả được chỉ định trong tăng ure,
creatinin máu hoặc rối loạn thăng bằng điện giải, kiềm toan. Do lọc máu tĩnh mạch
– tĩnh mạch liên tục dựa trên cơ chế đối lưu nên phương pháp này lọc các phân tử
lớn rất có hiệu quả. Một lợi thế lớn nữa của kỹ thuật lọc máu liên tục là các chất
hoà tan có thể được loại bỏ với một lượng lớn trong khi vẫn duy trì được một cân
bằng không (0) cho bệnh nhân hoặc thậm chí cân bằng dương về dịch cho bệnh
nhân. Trong lọc máu liên tục lượng dịch trong túi thải tương đương với lượng dịch
được lấy bỏ từ bệnh nhân cộng với dịch thay thế đưa vào [16].


5

•

Ưu điểm của kỹ thuật lọc máu liên tục so với kỹ thuật CAVH:
 Hiệu quả lọc cao hơn
 Tốc độ máu rút ra ổn định hơn so với kỹ thuật CAVH


Máu được lấy ra từ tĩnh mạch do vậy hạn chế được biến chứng
chảy máu

•

Nhược điểm của kỹthuật lọc máu liên tục :
 Kỹ thuật lọc máu liên tục có duy nhất một hạn chế đó là để tiến

hành được kỹ thuật này cần có một hệ thống bơm máu ngoài cơ thể.

Hình 1.1. Sơ đồ mô tả hoạt động của hệ thống lọc máu liên tục
Năm 1980, Paganini đã giới thiệu kỹ thuật siêu lọc máu liên tục chậm
(SCUF). Kỹ thuật này cần bơm máu và bơm dịch thải. Các bơm này dùng để
tạo ra áp lực thủy tĩnh. Không cần bơm dịch thay thế [16].
Năm 1985, Geronerous đã phát triển kỹ thuật kết hợp cả hai kiểu trong
lọc máu là siêu lọc (Hemofiltration) và thẩm tách (Dialysis) nhằm nâng cao
hiệu quả [16].


6

Năm 1987, Uldall đã cải tiến lại cách lấy máu ra từ tĩnh mạch và đưa vào

qua đường tĩnh mạch, kết hợp cả hai phương thức lọc (H-D) đã làm tăng hiệu
quả lọc. Kỹ thuật này được gọi là kỹ thuật thẩm tách máu tĩnh mạch – tĩnh
mạch liên tục (CVVHD) được áp dụng khi huyết động không ổn định, cần
loại trừ các phân tử nhỏ.

Hình 1.2. Sơ đồ mô tả hoạt động của hệ thống CVVHD
Cùng với thời gian, kỹ thuật thay thế thận liên tục (CRRT) đã chứng tỏ
ưu điểm rõ rệt so với lọc máu ngắt quãng ở các bệnh nhân nặng có huyết động
không ổn định và trở thành một phần rất cần thiết trong điều trị tình trạng
nhiễm khuẩn (sepsis) [16],[22].
Thành tựu cao nhất của CRRT là việc cải tiến kỹ thuật để có thể lấy được
những yếu tố có vai trò trong đáp ứng viêm toàn thể [16],[22]. Chính vì vậy,
CRRT và nhất là lọc máu liên tục đã được sử sụng rộng rãi trong các khoa
hồi sức trên thế giới cũng như các trung tâm hồi sức lớn tại Việt Nam mặc dù
lọc máu ngắt quãng vẫn được sử dụng cho bệnh nhân suy thận cấp không có
suy đa tạng. CRRT chủ yếu dựa trên hai cơ chế thẩm tách và lọc máu:


7

Trong thẩm tách máu:
Dựa vào cơ chế khuếch tán qua chênh lệch về nồng độ các

o

chất hoà tan, những phân tử nhỏ (trọng lượng dưới 500 kD) có thể di
chuyển qua màng từ khoang có nồng độ cao hơn sang khoang có
nồng độ thấp hơn [1].
Chính vì cơ chế trên, các chất nhỏ như ure (60 kD) được

o

thanh thải rất nhanh, creatinin thải trừ chậm hơn (113 kD), còn
phosphat thì được thanh thải ít hơn [1].
Ngoài ra, khả năng thanh thải các chất còn phụ thuộc độ

o

dày của màng, nhiệt độ của dịch, hệ số khuếch tán, diện tích của
màng
Lọc máu:
Dựa vào nguyên lý đối lưu qua sự chênh lệch về áp lực

o

xuyên màng lọc. Màng lọc có các lỗ kích thước lớn cho phép lấy
nước và các chất hòa tan có trọng lượng phân tử <30.000 kD.
Thay thế vào lượng dịch và điện giải mất đi, bệnh nhân sẽ

o

được bù lại dịch có các thành phần gần giống như huyết thanh bình
thường (replacement fluid). Một số cytokin trọng lượng phân tử nhỏ
có thể được lọc qua, một số loại màng có khả năng hấp phụ các trung
gian hoá học như màng polyacrylonitril có thể hấp phụ một số
cytokin, màng polysunfone có thể hấp phụ một số endotoxin [16]
[22].
Kĩ thuật thay thế thận liên tục (CRRT) gồm [16]:
o

SCUF: Chỉ định quá tải tuần hoàn.

o

Lọc máu liên tục: Chỉ định huyết động không ổn định, cần loại trừ
các phân tử trung bình.


8

o

CVVHD: Chỉ định huyết động không ổn định, cần loại trừ các
phân tử nhỏ.

1.2. Các con đường đông máu
1.2.1. Con đường đông máu nội sinh
Cơ chế nội sinh
Là con đường đông máu có sự tham gia của đa số các yếu tố đông máu
và theo quy luật diễn tiến mở rộng do vậy mà rất cơ bản và bền vững.
Không có chất do mô tổn thương hỗ trợ, các yếu tố trong máu hoạt hoá
chậm hơn và qua nhiều bước.
Được hoạt hoá khi có sự cố định của các yếu tố XII, XI, kalikrein, HMWK
vào bề mặt có điện tích âm (tổ chức dưới nội mạc, thuỷ tinh, kaolin, polymer…).
Ngoài ra, các tiểu cầu kích thích cũng có thể gây hoạt hóa yếu tố XI thành XIa.
Kết quả của sự hoạt hóa này là yếu tố X được chuyển thành yếu tố Xa.
Yếu tố Xa cùng với Va, canxi và phospholipids tạo thành phức hợp
prothrombinnase có tác dụng hoạt hóa prothrombin thành thrombin(IIa).
thrombin được tạo ra có tác dụng chuyển fribrinogen thành fibrin. Ngoài ra
thrombin còn có một vai trò cực kỳ quan trọng trong việc thúc đẩy hoạt động

diễn tiến mở rộng của quá trình đông máu do tác dụng của thrombin lên việc
chuyển XI thành XIa, VIII thành VIIIa [4].
Trong lọc máu sự hình thành cục máu đông tại màng lọc ngoài cơ thể
thường theo con đường nội sinh [6],[7],[8].
1.2.2. Con đường đông máu ngoại sinh
Cơ chế ngoại sinh


9

Thành mạch và mô tổn thương tiết ra các chất (yếu tố mô) làm hoạt hoá
yếu tố VII ở huyết tương. Con đường đông máu ngoại sinh xảy ra rất nhanh
do việc các bước hoạt hóa tạo ra thrombin ngắn và trực tiếp so với con đường
đông máu nội sinh [4].
Tổn thương mô
Co mạch
Hoạt hoá do tiếp xúc
Tổn thương
thành mạch

Đường nội sinh

Đường ngoại sinh
Yếu tố mô

Heparin
Antithrombin III

Hoá ứng động tiểu cầu

Nút tiểu cầu

Đường chung

Đông máu

Hình 1.3. Sơ đồ đông máu
1.2.3. Hình thành thrombin
Chất hoạt hoá prothrombin là một enzym có tác dụng cắt nhỏ phân tử
prothrombin (phân tử lượng 68.700) thành 2 phân tử không bền (33.700) rồi
chúng sẽ bị cắt nhỏ tiếp thành thrombin [4],[7].
Prothrombin được sản xuất ở gan.Khi có suy gan, hàm lượng prothrombin
thấp có thể gây kéo dài thời gian đông máu.
1.2.4. Hình thành fibrin
Thrombin khi hình thành cũng là một enzym có tác dụng cắt nhỏ
fibrinogen thành các fibrin monomer để rồi chúng sẽ trùng hợp thành các sợi


10

fibrin polymer.Cuối cùng các sợi fibrin polymer liên kết lại thành lưới fibrin
không gian ba chiều. Lưới này bắt giữ các thành phần của máu tạo thành cục
máu đông [4],[7].

 Những chất chống thrombin

Fibrin: khi đã hình thành cục máu đông thì hầu hết thrombin mới sinh bị
bắt giữ ở mạng lưới fibrin nên tránh được đông máu lan toả.
Antithrombin III là một protein có vai trò bất hoạt thrombin tự do trong
máu, nó được sản xuất tại gan, có tác dụng hiệp đồng cùng với heparin [4],[6].

 Heparin nội sinh

Heparin được tổng hợp từ bạch cầu ái kiềm trong máu và tế bào mast
nằm chủ yếu ở phổi, gan và quanh mao mạch trong khắp cơ thể, nơi có nhiều
cục máu đông vi thể đổ về. Bình thường heparin nội sinh nồng độ rất thấp
không gây chảy máu nhưng khi có nguy cơ nồng độ của nó tăng lên gấp bội.
Bản chất là polysaccharid tích nhiều điện âm nên kết hợp với antithrombin
III và làm tăng tác dụng của chất này lên nhiều lần [6],[7].
1.3. Cơ chế đông máu tại màng lọc
1.3.1. Cấu tạo vòng tuần hoàn ngoài cơ thể
 Catheter
 Dây động mạch và dây tĩnh mạch
 Các bầu bẫy khí
 Màng lọc: cấu tạo bởi nhiều loại chất liệu, có tính năng khác nhau như

polysulfone, polyacrylonitril, polyamide.
Cấu tạo màng lọc
o

Gồm một bó các sợi hình ống có 3 lớp:
 Lớp trong cùng có tác dụng như một hàng rào ngăn các vật chất


11

lại, cũng chính tại lớp này, các yếu tố đông máu có thể bám vào
và khời phát quá trình đông máu tại màng lọc.
 Lớp giữa và lớp ngoài có cấu trúc xốp, tính thấm cao với nước và có

tác dụng hấp phụ [38].

Cấu trúc quả lọc, màng lọc

Màng lọc

Cắt ngang

Cấu trúc màng

Cấu trúc màng phóng đại

Hình 1.4. Cấu trúc màng lọc
1.3.2. Cơ chế đông máu trong vòng tuần hoàn ngoài cơ thể
 Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình đông máu ngoài cơ thể
o Dây càng dài càng nhanh đông màng
o Tại bẫy khí, máu tiếp xúc với không khí nên nhanh đông
o Catheter có nòng càng nhỏ càng nhanh tắc
o Lọc máu dễ đông màng hơn thẩm tách máu vì máu bị cô đặc

nhiều ở phần cuối màng lọc
o Phân số lọc cao máu càng dễ bị đông
o Tốc độ máu chậm cũng dễ khởi động quá trình đông máu


12

o Cấu tạo vật liệu màng: nghiên cứu của Van de Watering cho kết

quả màng polyamide có tuổi thọ dài hơn màng polyacrylonitril.
Nhiều nghiên cứu cũng đã chứng minh màng polyacrylonitril ST
có khả năng hấp thụ heparin và giảm nhu cầu chống đông [25].

o Thời gian dừng bơm lâu cũng làm tăng khả năng đông máu.

 Cơ chế đông màng:
o Sự hấp phụ của protein huyết tương vào màng

Tính hấp phụ của màng với một số yếu tố như fibrinogen,
HMWK, prekallikrein, yếu tố XII là các yếu tố khởi động quá
trình đông máu, trong đó fibrinogen đóng vai trò chính trong kết
dính tiểu cầu [1],[8].
o Hoạt hoá tiểu cầu

Màng sinh học gây hoạt hoá tiểu cầu mạnh hơn màng tổng hợp do:
Sự hấp phụ của fibrinogen vào màng đã gây tăng sự kết dính



tiểu cầu.


Tiểu cầu kết dính làm tăng sự tương tác giữa glycoprotein Ib
receptor và yếu tố von Willebrand làm tăng hoạt hoá tiểu cầu.
 Máu tiếp xúc với không khí cũng gây hoạt hoá tiểu cầu.

Tuy nhiên người ta không thấy sự liên quan nhiều giữa số
lượng tiểu cầu và tuổi thọ màng [14].
o

Sự hình thành thrombin
 Sự tiếp xúc của các yếu tố HMWK, yếu tố XII, prekallikrein

vào các bề mặt nhân tạo có điện tích âm đã phát động quá
trình hình thành phức hợp thrombin theo con đường nội sinh.
 Có nghiên cứu cũng đã chứng minh có sự hình thành

thrombin theo con đường ngoại sinh khi thấy rằng nồng độ


13

yếu tố nội mô và yếu tố VIIa tăng lên sau màng lọc do bạch
cầu đơn nhân cũng có khả năng sản xuất yếu tố nội mô.
Ngoài ra còn có sự hoạt hoá trực tiếp yếu tố X.
 Tuy nhiên quá trình đông máu tại vòng tuần hoàn ngoài cơ

thể chủ yếu vẫn theo con đường nội sinh [1].


14

1.3.3. Các thông số phản ánh sự đông màng
Áp lực xuyên màng (transmembrane pressure - TMP)
 Có tác dụng đẩy nước và các chất hoà tan qua màng
 Công thức tính:

TMP = ALTT máu tại màng – ALTT khoang dịch – AL keo máu
AL: áp lực
ALTT: áp lực thuỷ tĩnh
 Khi TMP tăng có nghĩa hoặc ALTT tại màng tăng, hoặc/và ALTT khoang dịch

tại màng giảm đều nói lên sự đông màng.

Sự sụt giảm áp lực sau màng (Filter pressure drop - FD)
 FD tăng do áp lực trước màng tăng hoặc/và áp lực sau màng giảm nói lên sự

giảm thể tích máu qua màng hay màng bị đông.
 Cả TMP và FD đều do máy đo đạc và tính toán. Giá trị giới hạn tuỳ thuộc vào

nhà sản xuất quy định và in trên sản phẩm.
Ví dụ: màng polyacrylonitril cho máy Prisma M100
 TMP tối đa 450 mmHg
 Tốc độ máu tối thiểu 75 ml/ph
 Áp lực máu trước màng tối đa 500 mmHg
 Diện tích 0,9 m2

Tuổi thọ màng: là thời gian sử dụng màng trên thực tế
Theo khuyến cáo của hầu hết các nhà sản xuất và các nghiên cứu, khả
năng hấp phụ tốt các cytokin trong vòng 8 - 12 giờ [16] nhưng khả năng thải
trừ các chất khác có thể kéo dài hơn nhiều.


15

1.4. Các phương pháp chống đông sử dụng trong lọc máu liên tục hiện nay
1.4.1. Chống đông có tác dụng toàn thân
Sử dụng thuốc chống đông đơn thuần chỉ nhằm mục đích chống đông
màng lọc và vòng tuần hoàn ngoài cơ thể. Tuy nhiên thuốc chống đông khi sử
dụng đã đi vào cơ thể gây nên những tác dụng chống đông toàn thân và có thể
gây ra những biến chứng nguy hiểm .
1.4.1.1. Heparin thông thường
 Heparin là một chất có nguồn gốc từ tế bào Mast của tổ chức liên kết ở

gan phổi, thận, tim và hạch bạch huyết. Bản chất là một phân tử phức
tạp gồm hơn 300 polysaccharid khác nhau, có trọng lượng phân tử
60.000 – 1.000.000 dalton.
 Tác dụng chống đông của heparin nhờ gắn vào antithrombin III (phần

lớn hơn) và làm tăng tác dụng của antithrombin III lên nhiều lần. Phức
hợp heparin - antithrombin III ức chế nhiều yếu tố đông máu khác như
thrombin, yếu tố Xa, IIa, IXa, VIIa, XIa và XIIa [4],[7]. Phần nhỏ chủ
yếu ức chế yếu tố Xa. Heparin cũng làm tăng kết tụ tiểu cầu nhưng lại
làm giảm kết dính của tiểu cầu với các tế bào nội mạch.
 Một số đặc điểm về dược động học của heparin
o Hiệu quả chống đông nhanh trong vòng vài phút
o Làm kéo dài thời gian APTT
o Thời gian bán thải ngắn từ 30 phút -3 giờ
o Thời gian bán thải kéo dài trong suy thận và bệnh lý mạn tính
o Thải trừ chủ yếu qua gan, một phần qua thận ở dạng không

chuyển hoá
o Đối kháng bởi protamine sulfate, 1mg protamine sulfate trung

hoà được 100mg heparin nhưng protamine sulfate cũng là một
chất chống đông có tác dụng lên tiểu cầu, fibrinogen và một số
yếu tố đông máu khác. Vì vậy có thể gây chảy máu thêm nếu
dùng quá liều cần thiết.


16

 Heparin là thuốc chống đông thường được sử dụng trong lọc máu liên

tục đặc biệt trong hoàn cảnh Việt Nam [3],[40].
 Những ưu điểm của heparin [40]
o Hiệu quả chống đông mạnh
o Thời gian bán thải ngắn 30 phút đến 3 giờ
o Chi phí rẻ
o Nhiều kinh nghiệm sử dụng
o Có thuốc đối kháng hiệu quả
o Theo dõi tiện lợi bằng APTT
 Hạn chế của heparin [8],[40]
o Có thể gây ra những biến chứng nặng nề như chảy máu não, chảy

máu tiêu hoá, giảm tiểu cầu [3],[40]
o Thời gian bán thải có thể kéo dài ở bệnh nhân nặng
o Dược động học rất thay đổi, khó kiểm soát
o Ngoài ra heparin còn gây giảm tiểu cầu do heparin (HIT) và đông

máu trong lòng mạch, xảy ra ở ngày thứ 5-10 do heparin gắn lên
yếu tố tiểu cầu IV, phức hợp này sẽ kích thích tạo kháng thể (bản
chất là IgG), kháng thể này sẽ gắn lên tiểu cầu làm hoạt hoá tiểu
cầu. Ngoài ra, nó còn gắn lên và hoạt hoá tế bào nội mạch gây đông
máu trong lòng mạch. Kháng thể này được tạo thành ở 20-30%
trường hợp và 1-3% dẫn đến giảm tiểu cầu trên lâm sàng.
o Chẩn đoán HIT khi có tiền sử dùng heparin, tiểu cầu < 100x109/l

hoặc giảm 50% sau dùng heparin và test miễn dịch khẳng định có
kháng thể gây HIT.
o Khi có giảm tiểu cầu do heparin thì cần phải dừng heparin ngay,

không được truyền tiểu cầu vì nó có thể kết hợp với kháng thể và
gây tắc mạch.

17



Người ta thấy rằng ngay cả với liều thấp heparin, bệnh nhân vẫn có
biến chứng chảy máu [18]. Nguy cơ chảy máu không chỉ phụ thuộc liều
heparin mà còn phụ thuộc vào đặc điểm của bệnh nhân. Nguy cơ chảy máu
tăng lên ở bệnh nhân tuổi cao, suy gan, giảm tiểu cầu, bệnh về đông máu, thể
trạng kém và tiền sử chảy máu gần đó. Dựa vào những nguy cơ đó người ta có
thể tiến hành lọc máu mà không sử dụng chống đông [34]. Bellomo không sử
dụng chống đông cho bệnh nhân lọc máu liên tục có nguy cơ chảy máu cao
được định nghĩa: tiểu cầu dưới 60 x109/l; APTT > 60 giây; INR > 2,5 hoặc
bệnh nhân có chảy máu tự nhiên và thấy rằng tuổi thọ màng lọc trung bình
được tới 20,9 giờ [35]. Các nghiên cứu khác cũng cho kết quả tương tự. Đối
với bệnh nhân suy gan có nguy cơ chảy máu rất cao nhưng lại có thời gian
đông màng sớm mặc dù có sử dụng heparin. Có tình trạng đó là do sự thiếu hụt
antithrombin III nên heparin không phát huy được tác dụng. Ở những bệnh
nhân này, người ta khuyến cáo nên truyền antithrombin III thay thế [10].



Để giảm bớt nguy cơ của heparin trong quá trình lọc máu liên tục có
nhiều giải pháp khác nhau . Một trong những giải pháp đó là truyền trực tiếp
heparin vào màng lọc, với biện pháp này chúng ta có thể có thể kéo dài tuổi
thọ của màng và giảm nguy cơ rối loạn đông máu [9],[10]. Nhưng nghiên cứu
của Leslie dùng heparin truyền trước màng lọc thấy rằng APTT là yếu tố duy
nhất ảnh hưởng đến tuổi thọ màng, còn vị trí truyền heparin không ảnh hưởng
đến quá trình đông máu[25]. Van de Wetering nghiên cứu trên 78 bệnh nhân

CAVH thấy rằng những bệnh nhân có APTT từ 15- 35 giây có tỉ lệ đông
màng gấp 2 lần so với nhóm có APTT từ 45- 55 giây, nhưng nhóm có APTT
từ 45- 55 giây lại có tỉ lệ chảy máu cao gấp 3 lần. Tác giả kết luận rằng để hài
hoà giữa nguy cơ chảy máu và tuổi thọ của màng lọc, nên duy trì APTT trong
khoảng 35- 45 giây [38]. Để duy trì APTT trong giới hạn mong muốn cần có
một phác đồ sử dụng Heparin một cách chặt chẽ, trên thực tế có nhiều phác
đồ khác nhau được áp dụng.


18

1.4.1.2. Các phác đồ sử dụng heparin
Năm 2006 Amanzadel và cộng sự đã đưa ra phác đồ sử dụng heparin
trong lọc máu liên tục như sau[8]:
Tất cả bệnh nhân khi nhập viện được dùng liều heparin ban đầu 25UI/kg
bolus sau đó truyền với tốc độ 5 UI/kg/h. Sau 4-6 giờ xét nghiệm lại APTT và
điều chỉnh theo phác đồ dưới đây:
Bảng 1.2. Phác đồ chỉnh liều heparin của Amanzadel và cộng sự
APTT giây

Liều bolus

<40

1000

+ 200 UI/h

6h/lần

40,1 – 45

Không

+100 UI/h

4h/lần

45,1- 55

Không

Không thay đổi

6h/lần

55,1- 65

Không

> 65

Không

Điều chỉnh

Dừng heparin trong 1 giờ
Giảm heparin 100 UI/h
Dừng heparin trong 1 giờ
Giảm heparin 200 UI/h

Nhắc lại APTT

4h/lần

4h/lần

Ưu điểm của phác đồ này ở chỗ: liều heparin được điều chỉnh một cách
linh hoạt 4- 6 giờ/lần để duy trì APTT trong khoảng mong muốn từ 45,1 đến
55 giây.
Tuy nhiên trong phác đồ này bệnh nhân không được phân loại mức độ
nguy cơ trước khi lọc máu. Do vậy bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao vẫn
sử dụng heparin với liều bolus ban đầu lên tới 25 UI/kg.
Phác đồ của Levy trong Oxford Handbook of Dialysis heparin được sử
dụng như sau:
+ Mồi 1000 - 3000 đơn vị heparin trong 1 lít nước muối sinh lý


19

+ Bolus 2000 - 5000 đơn vị
+ Duy trì 300 - 800 đơn vị/giờ
Mục đích: Duy trì APTT 40 - 55 giây
Nhược điểm của phác đồ này là không nêu được cách thức điều chỉnh
liều heparin để duy trì APTT từ 40-55 giây và không phân loại mức độ nguy
cơ truớc khi sử dụng chống đông.
Phác đồ khoa điều trị tích cực bệnh viện Bạch Mai trước năm 2006
+ Mồi 5000 đơn vị heparin trong 1 lít nước muối sinh lý
+ Bolus 2000- 5000 đơn vị, duy trì với liều như sau:
Bảng 1.3. Phác đồ sử dụng heparin của khoa điều trị tích cực

Ban đầu

Tiếp tục

APTT

(UI/kg)

(UI/kg/h)

(giây)

50

10 - 20

60

Nguy cơ thấp

15 – 25

5 - 10

45

Nguy cơ cao

10

2,5 - 5

30

Nguy cơ chảy máu
Không nguy cơ

Điều chỉnh liều heparin để đạt APTT máu tĩnh mạch từ 40 – 60 giây
hoặc bệnh/chứng từ 1,5 – 3 lần.
Ưu điểm của phác đồ này:
 bệnh nhân được dùng heparin theo phân loại nguy cơ chảy máu

Nhược điểm:
 Không nêu được cách thức điều chỉnh liều heparin để duy trì APTT từ 40 - 60

giây.
Năm 2006 các tác giả Anh cũng đưa ra phác đồ sử dụng heparin trong lọc máu
liên tục .
Bảng 1.4. Phác đồ chỉnh liều của London Health sciences centre 2006
APTT sau màng
(giây)

Heparin bolus

Điều chỉnh tốc độ truyền


20

Dừng heparin trong 1 giờ

> 150

-

Giảm heparin 200 UI/h
Kiểm tra lại APTT sau 6 giờ
Nếu còn > 150, xét dùng protamin
Dừng heparin trong 1 giờ

> 100

-

Giảm heparin 200 UI/h

80 – 100
60 – 80
50 – 60
40 – 50
30 – 40

1,000 UI
2,000 UI

Kiểm tra lại APTT sau 6 giờ
Giảm heparin 200 UI/h
Không thay đổi
Tăng tốc độ 200UI/h
Tăng tốc độ 200UI/h
Tăng tốc độ heparin 400UI/h

Tăng tốc độ 200UI/h

< 30

5,000 UI

Nếu làm lại APTT < 30 giây, xem xét
phối hợp chống đông

1.4.1.3. Heparin trọng lượng phân tử thấp
Là sản phẩm từ việc depolymer hoá heparin thông thường để được phân
tử lượng khoảng 5.000. Tác dụng cũng như heparin trọng lượng phân tử lớn,
nhưng Heparin trọng lượng phân tử thấp chủ yếu ức chế yếu tố Xa [31]
Ngoài ra, Heparin trọng lượng phân tử thấp còn ức chế một số yếu tố khác và
gắn với antithrombin III làm tăng tác dụng của antithrombin III trên thrombin
nhưng tác dụng trên thrombin và các yếu tố đông máu khác kém hơn heparin
thông thường. Đánh giá tác dụng của Heparin trọng lượng phân tử thấp bằng
cách định lượng yếu tố anti-Xa, anti-Xa nên duy trì từ 0,5 đến 1 IU/kg [7].
Sự thanh thải của Heparin trọng lượng phân tử thấp không phụ thuộc liều
như heparin thông thường, nhưng thời gian bán thải chậm hơn và sự thải trừ


21

chủ yếu qua thận.Vì vậy đối với bệnh nhân có suy thận thì việc tính toán chức
năng thận và liều phải hết sức chính xác.
 Ưu điểm của Heparin trọng lượng phân tử thấp [32],[40]
o Hiệu quả chống đông mạnh
o Heparin trọng lượng phân tử thấp ít gây biến chứng chảy

máu hơn và cũng ít làm giảm tiểu cầu hơn so heparin
thường
o Dược động học ổn định
o Ít bị ảnh hưởng bởi lipid máu
 Nhược điểm của Heparin trọng lượng phân tử thấp [32],[40]
o Có thể gây chảy máu toàn thân nặng
o Đối kháng một phần bởi protamin
o Heparin trọng lượng phân tử thấp vẫn có phản ứng chéo

nên cũng không được sử dụng khi có giảm tiểu cầu do
heparin thường.
Khi so sánh heparin thường và Heparin trọng lượng phân tử thấp trong
lọc máu liên tục người ta thấy rằng chi phí của Heparin trọng lượng phân tử
thấp cao hơn 10% so với heparin thường. Nguyên nhân là do giá thành định
lượng anti-Xa đắt [40]. Có 4 thử nghiệm kiểm soát ngẫu nhiên nhỏ so sánh
heparin thường và Heparin trọng lượng phân tử thấp thấy rằng 3 trong 4 thử
nghiệm đó không thấy sự khác biệt về tuổi thọ màng khi dùng 2 loại chống
đông trên. Tuy nhiên có 1 thử nghiệm tuổi thọ màng khi dùng Heparin trọng
lượng phân tử thấp dài hơn so với heparin thường.
Theo một nghiên cứu của Solbjørg Sagedal1 và Anders Hartmann 2004,
Trong HD Heparin trọng lượng phân tử thấpcó thể có hiệu quả hơn so với
Heparin. Sử dụng liều bolus duy nhất của Heparin trọng lượng phân tử thấp


22

hiệu quả và an toàn. Trong Lọc máu liên tục tĩnh mạch-tĩnh mạch, Heparin
trọng lượng phân tử thấp có thể được sử dụng an toàn và hiệu quả
Theo hai nghiên cứu về sử dụng Heparin trọng lượng phân tử thấp trong
lọc máu liên tục tĩnh mạch-tĩnh mạch của Grau E Năm 1992 và 1999, đều

nhận định AntiFxa 0,4-0,5 là đủ để tránhđông máu cho màng lọc.
Wynckel A và cộng sự năm 1991, nghiên cứu sử dụng Enoxaparin 40
mg bolus tiếp theo liều bolus10-40 mg mỗi 6 giờ) đã được nghiên cứu trong 7
bệnh nhân Lọc máu liên tục tĩnh mạch-tĩnh mạch HD. Đông máu xảy ra ở
2trường hợp (anti-FXA 0,14 và 0,18 IU / ml, tương ứng)và không có biến
chứng chảy máu
Một số báo cáo về sử dụng Heparin trọng lượng phân tử thấp trong lọc
máu liên tục thì cần bổ sung Heparin mồi, nhưng theoVanuytsel JL và cộng sự
thì điều đó cũng không hiệu quả hơn so với tiêm bonlus liều đơn Heparin
trọng lượng phân tử thấp mà không cần mồi.
1.4.1.4. Heparinoid
Danaparoid: lấy từ tế bào nhầy ruột lợn, chứa 84% heparan sulfate, 12%
dermatan sulfate, và 4% chondroitin sulfate. Heparan có cấu trúc gần giống
heparin, có ít chuỗi polymer nhưng nhiều glucuronic acid và N-acetyl
glucosamine hơn heparin, chứa nhiều nhóm sulfate nên có tác dụng chống đông
kém hơn heparin.Danaparoid tác dụng trên yếu tố Xa mạnh hơn nhưng kém hơn
trên yếu tố IIa và tiểu cầu. Danaparoid được chỉ định trong giảm tiểu cầu do
heparin nhưng tỉ lệ phản ứng chéo vẫn từ 5-10%.Trong suy thận thời gian bán
thải kéo dài tới 36 – 48 giờ và không có chất đối kháng đặc hiệu. Theo dõi tác
dụng bằng định lượng anti - Xa hoạt hoá, duy trì nồng độ 0,4 ± 0,2 UI/ml [40].
1.4.2. Ức chế chọn lọc yếu tố Xa
Pentasaccharides
Fondaparinux: là pentasaccharide tự nhiên (1.728 kDa), ức chế yếu tố


23

Xa phụ thuộc antithrombin. Fondaparinux không tác dụng chéo với các
protein huyết tương, không làm kéo dài PT và APTT, không thấy phản ứng
chéo với heparin nên được sử dụng trong HIT.Thời gian bán thải là 17 giờ,

thải trừ hoàn toàn qua thận, không có chất ức chế đặc hiệu.Theo dõi tác
dụng nhờ định lượng anti-Xa [40].
1.4.3. Ức chế trực tiếp thrombin
1.4.3.1. Hirudin
Hirudin được chiết suất từ tuyến nước bọt của con đỉa. Hirudin có tác
dụng ức chế đặc hiệu thrombin, không phụ thuộc vào đồng yếu tố như
antithrombin III. Không giống heparin, hirudin không bị bất hoạt bởi yếu tố
tiểu cầu IV [8],[15],[19]. Ngoài ra hirudin còn có thể gắn với cả thrombin ở
cục máu đông. Đặc tính này đặc biệt quan trọng trong giảm tiểu cầu do
heparin, khi có tình trạng tăng hoạt hoá tiểu cầu, giải phóng một lượng lớn
yếu tố tiểu cầu IV và cả thrombin. Nhược điểm là thời gian bán thải chậm và
không có chất đối kháng đặc hiệu [20],[8]. Liều thường dùng là 0,006 - 0,025
mg/kg/giờ. Xét nghiệm để theo dõi tác dụng chống đông của hirudin là ACT.
Đích cần đạt là duy trì ACT > 80 giây [8].
1.4.3.2. Argatroban
Argatroban gắn và ức chế trực tiếp với thrombin tự do nhưng không
phản ứng chéo với kháng thể kháng phức hợp heparin - yếu tố tiểu cầu VI
[27],[40]. Argatroban được chuyển hoá và thải trừ qua gan.Thời gian bán thải
trong lọc máu của argatroban là 35 phút. Xét nghiệm theo dõi tác dụng là
APTT. Chỉ định trong HIT và trong suy gan vì không phụ thuộc Antithrombin
III. Tuy nhiên argatroban không có chất đối kháng đặc hiệu và ít kinh nghiệm
sử dụng trên lâm sàng [36],[40].
1.4.3.3. Dermatan sulfate


24

Dermatan sulfate là một glucosaminoglycan tự nhiên. Dermatan sulfate
ức chế chọn lọc thrombin cùng với đồng yếu tố là heparin nội sinh. Dermatan
sulfate không tác dụng lên tiểu cầu, theo dõi bằng APTT. Trong suy thận, thời

gian bán thải kéo dài 2,5- 3 lần [11],[40].
1.4.4. Chống đông ít có tác dụng toàn thân
1.4.4.1. Prostacyclin
Là sản phẩm chủ yếu của acid arachidonic, có tác dụng giãn mạch và ức
chế kết tụ tiểu cầu.Ngoài ra prostacyclin còn có tác dụng hạ huyết áp và
thường được sử dụng cùng với heparin TLPT lớn. Người ta thấy rằng
prostacyclin làm giảm nhu cầu heparin và giảm phá huỷ tiểu cầu [8],[14],[40].
Langenecker thấy rằng trên 46 bệnh nhân suy thận cấp sau mổ, việc dùng
liều prostacyclin liều 7,7 ng/kg/phút làm giảm sức cản mạch hệ thống và
huyết áp trung bình động mạch trong khi nhóm sử dụng kết hợp heparin và
liều 6,4 ng/kg/phút thì không thấy rối loạn huyết động, tuổi thọ màng cũng dài
hơn, và không có biến chứng chảy máu. Davenport thấy rằng việc truyền
prostacyclin trước màng có thể làm giảm nguy cơ chảy máu và kéo dài tuổi thọ
màng lọc cũng như giảm nguy cơ hạ huyết áp và giảm áp lực tưới máu não [8].
Cần phải theo dõi chức năng tiểu cầu thường xuyên vì prostacyclin ảnh
hưởng đến sự kết tụ tiểu cầu [40].
1.4.4.2. Nafamostate mesilate
Là một yếu tố tổng hợp tác dụng ức chế enzym, nó ức chế trên vài enzym
có chứa serin như thrombin, yếu tố Xa và XIIa, phức hợp yếu tố nội mô - VIIa
cũng bị ức chế [8],[21],[28].
Nafamostate mesilate có trọng lượng phân tử nhỏ, dễ bị thải qua màng
lọc, điều này làm cho thời gian bán thải thấp (khoảng dưới 8 phút) nên tác
dụng chống đông toàn thân không cao.Mặt trái là thuốc này không có thuốc
đối kháng và cũng có một số tác dụng phụ như giảm bạch cầu, tăng kali, phản
ứng mẫn cảm. Nafamostate mesilate mới chỉ được sử dụng ở Nhật Bản. Các


25

nghiên cứu thấy rằng, tỉ lệ biến chứng chảy máu thấp hơn so với heparin

thông thường [8],[40].
1.4.4.3. Protein C hoạt hoá (APC)
Sử dụng trong sepsis nặng, ức chế sự hình thành thrombin bằng cách
làm giảm tác dụng yếu tố Va và VIIIa . Ngoài ra, nó còn làm giảm tổng
hợp yếu tố nội mô và tăng phân huỷ fibrinogen. Nghiên cứu của Pont AC,
Bouman CS sử dụng protein C hoạt hoávà hoà loãng trước màng trong lọc
máu liên tục cho kết quả tuổi thọ trung bình màng là 55 ± 13 giờ [8],[30].
1.4.5. Lọc máu không sử dụng thuốc chống đông
Bellomo không sử dụng chống đông cho bệnh nhân lọc máu liên tục D
có nguy cơ chảy máu cao (tiểu cầu dưới 60x10 9/l; APTT > 60 giây; INR > 2,5
hoặc bệnh nhân có chảy máu tự nhiên) thu được tuổi thọ màng lọc trung bình là
41giờ [8]. Một nghiên cứu khác của Shigehko và Baldwin cũng với nhóm
nguy cơ chảy máu cao cho kết quả tuổi thọ màng lọc là 19,3 giờ [34],[35].
1.4.6. Chống đông khu vực
Để hạn chế các biến chứng chảy máu do chống đông toàn thân mang
lại, hiện nay người ta đang nỗ lực tìm và nghiên cứu các biện pháp chống
đông khu vực hoặc chống đông ít có tác dụng toàn thân [12].
1.4.6.1. Heparin và protamin
Protamin có thể gắn và ngăn cản tác dụng của heparin lên antithrombin
III. Người ta dùng protamin để trung hoà heparin trước khi máu trở về tĩnh
mạch. 1mg protamine sulfate trung hoà được 100 mg heparin, nhưng có thể
xảy ra hiện tượng rebound sau khi protamin đã bị chuyển hoá vì thời gian bán
thải của protamin ngắn hơn [39],[40].
Protamin cũng có thể gây phản ứng quá mẫn, hạ huyết áp, ức chế cơ tim,
giảm bạch cầu và tiểu cầu.