Nghiên cứu hiệu quả điều trị hội chứng thận hư tiên phát thể phụ thuộc corticosteroid bằng cyclosporine a tại bệnh viện nhi trung ương

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Hội chứng thận hư (HCTH) là bệnh cầu thận mạn tính thường gặp ở trẻ
em, đặc trưng bởi protein niệu tăng (≥50 mg/kg/24 giờ, hoặc protein/creatinin
niệu ≥ 200 mg/mmol), protein máu giảm (≤ 56 g/l), albumin máu giảm (≤ 25g/l)
và phù . Nhiều nghiên cứu cho thấy tỷ lệ mắc bệnh HCTH ở khu vực châu Á
cao hơn khu vực châu Âu và Bắc Mỹ. Tỷ lệ trẻ mắc bệnh tại châu Á là 916/100.000 trẻ, trong khi tại châu Âu và Mỹ là 2-4/100.000 trẻ . Tại Việt
Nam, chưa có số liệu về tỷ lệ mắc bệnh HCTH của trẻ em trên toàn quốc.
Theo tổng kết mười năm (1981-1990) của Viện bảo vệ sức khỏe trẻ em Hà
Nội, 46.62% bệnh nhân nhập khoa Thận được chẩn đoán là bệnh HCTH và
trong đó có 96.04% bệnh nhân là HCTH tiên phát .
Corticosteroid là thuốc đầu tiên được sử dụng điều trị cho bệnh nhân
HCTH . Theo Tổ chức quốc tế về bệnh thận trẻ em (International Study of
Kidney Diseases in Children, viết tắt là ISKDC), 80-90% bệnh nhân đạt sự
thuyên giảm bệnh với thuốc Corticosteroid, nhưng trong đó 50-60% bệnh
nhân bị tái phát trở thành thể tái phát thường xuyên hoặc phụ thuộc
Corticosteroid . Những tác dụng phụ của Corticosteroid ảnh hưởng phát triển
tăng trưởng của trẻ em mắc HCTH thể tái phát thường xuyên hoặc phụ thuộc
Corticosteroid . Chính vì vậy, nhiều nước trên thế giới như Anh, Mỹ, Ấn Độ
đã dùng thuốc ức chế miễn dịch (nhóm Alkylating, nhóm ức chế Calcineurin,
Mycophenolate mofetile) điều trị HCTH thể phụ thuộc , nhằm hạn chế tác
dụng phụ của Corticosteroid và duy trì sự thuyên giảm bệnh lâu dài .
Cyclosporine A (CsA) là một polypeptide vòng có 11 amino acid, ưa lipid
thuộc nhóm ức chế calcineurin, do Borel phân lập từ nấm Tolypocladium
Inflatum vào năm 1970 . CsA có khả năng ức chế sự tăng sinh của tế bào
Lympho T do ức chế quá trình phiên mã gen sản xuất Interleukin-2 (IL-2) .


2

Năm 1985, Tejani lần đầu tiên điều trị Cyclosporine ở trẻ mắc HCTH tiên
phát . Cyclosporine có tác dụng đạt sự thuyên giảm bệnh hoàn toàn ở 84.5%
trẻ em mắc HCTH thể phụ thuộc Corticosteroid . Theo Inoue, Cyclosporine
có tác dụng giảm tỷ lệ tái phát xuống còn 0.6 lần/ năm tại thời điểm 24 tháng
sau điều trị CsA ở trẻ bị HCTH thể phụ thuộc, nhưng tỷ lệ bệnh nhân bị ngộ
độc thận có biểu hiện tổn thương mô bệnh học chiếm tới 58% . Tại Việt Nam,
hiện chưa có nhiều nghiên cứu về điều trị Cyclosporine trên bệnh nhân HCTH
thể phụ thuộc Corticosteroid.

Để làm rõ hiệu quả điều trị của thuốc

Cyclosporine, chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Nghiên cứu hiệu quả điều trị
hội chứng thận hư tiên phát thể phụ thuộc Corticosteroid bằng
Cyclosporine A tại bệnh viện Nhi Trung Ương” với hai mục tiêu:
1.

Nhận xét hiệu quả và tác dụng phụ của Cyclosporine A trong điều trị
HCTH thể phụ thuộc Corticosteroid tại bệnh viện Nhi Trung Ương.

2.

Tìm hiểu các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị HCTH tiên phát thể phụ
thuộc Corticosteroid bằng Cyclosporine A tại bệnh viện Nhi Trung ương.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Hội chứng thận hư

1.1.1. Một số khái niệm trong HCTH
Năm 2012, Tổ chức Thận quốc gia của Hoa Kỳ ( National Kidney
Foundation) đã công bố hướng dẫn thực hành lâm sàng cho các bệnh cầu thận,

trong đó có đưa ra những khái niệm liên quan HCTH ở trẻ em .
Hội chứng thận hư được xác định khi bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng
và cận lâm sàng là : triệu chứng phù, tỉ số protein/creatinin niệu (uPCR) ≥ 200
mg/mmol, hoặc ≥ 300 mg/dl, hoặc 3+ trên que thử protein niệu, albumin máu
giảm ≤ 25 g/l.
Mức độ thuyên giảm bệnh :
 Thuyên giảm hoàn toàn: bệnh nhân có tỉ số protein/creatinin niệu
≤ 20mg/mmol, hoặc ≤ 1+ trên que thử protein niệu trong 3 ngày
liên tiếp.
 Thuyên giảm một phần: bệnh nhân có protein niệu giảm ≥ 50%
so với giá trị ban đầu, hoặc uPCR trong khoảng 20 đến 200
mg/mmol.
 Không thuyên giảm: bệnh nhân không giảm protein niệu 50% so
với ban đầu hoặc uPCR dai dẳng ≥ 200 mg/mmol.
Phân loại thể bệnh dựa vào đáp ứng với thuốc Corticosteroid:
 Thể thuyên giảm: bệnh nhân đạt sự thuyên giảm hoàn toàn trong
4 tuần điều trị liệu pháp Corticosteroid.
 Thể kháng thuốc sớm: bệnh nhân không đạt thuyên giảm hoàn
toàn sau 8 tuần điều trị liệu pháp Corticosteroid.


4

 Thể kháng thuốc muộn: sau khi đã đạt một hoặc nhiều lần thuyên giảm
bệnh, bệnh nhân vẫn có protein niệu tồn tại dai dẳng ≥ 4 tuần điều trị
bằng Corticosteroid.

 Thể tái phát: bệnh nhân có tỉ số protein/creatinin niệu

≥ 200

mg/mmol hoặc ≥ 3+ trên que thử protein niệu trong 3 ngày liên tiếp.
 Thể tái phát không thường xuyên: sau khi đạt sự thuyên giảm bệnh
ban đầu, bệnh nhân có một lần tái phát trong vòng 6 tháng, hoặc
một đến ba lần tái phát trong vòng 12 tháng.
 Thể tái phát thường xuyên: sau khi đạt sự thuyên giảm bệnh ban
đầu, bệnh nhân có ít nhất hai lần tái phát trong vòng 6 tháng, hoặc
có ít nhất bốn lần trong vòng 12 tháng.
 Thể phụ thuộc Corticosteroid: sau khi đạt sự thuyên giảm bệnh
ban đầu, bệnh nhân có hai lần tái phát liên tiếp trong giai đoạn
điều trị liệu pháp Corticosteroid, hoặc trong vòng 14 ngày sau
ngừng điều trị.
1.1.2. Phân loại và nguyên nhân HCTH
 Nguyên nhân tiên phát: thường gặp ở trẻ từ 3 tháng đến 16 tuổi có đủ tiêu chuẩn
chẩn đoán HCTH mà không tìm thấy nguyên nhân thứ phát khác .
Các tổn thương mô bệnh học thường gặp nhất:
Tổn thương tối thiểu (MCD) : tùy theo từng nghiên cứu, tỷ lệ tổn
thương mô bệnh học có tổn thương tối thiểu dao động khoảng 75-88% ở bệnh
nhân bị HCTH tiên phát; có tổn thương cầu thận gần như bình thường hoặc
tăng sinh nhẹ khi nhuộm miễn dịch huỳnh quang; đặc biệt chân các tế bào
biểu mô cầu thận hợp nhất tạo bản phẳng tiếp xúc với mặt ngoài màng đáy
cầu thận khi nhìn trên kính hiển vi điện tử; 90% bệnh nhân có tổn thương
MCD đạt thuyên giảm với điều trị Corticosteroid; 80% bệnh nhân chẩn đoán
ở trẻ dưới 7 tuổi.


5

Xơ hóa cầu thận từng phần ổ (FSGS): chiếm 10% bệnh nhân bị HCTH
tiên phát; hình ảnh tổn thương có một phần của tiểu cầu thận bị xơ hóa và
phần còn lại bình thường hoặc tăng sinh gian mạch; xuất hiện kháng thể
IgM và bổ thể C3 trên nhuộm huỳnh quang; 50% bệnh nhân khởi phát
dưới 6 tuổi. Chỉ gần 20% bệnh nhân thể FSGS đạt thuyên giảm với thuốc
Corticosteroid. Một số bệnh nhân ban đầu có tổn thương tối thiểu, sau khi
bị tái phát trở nên kháng với thuốc Corticoid và chuyển sang dạng tổn
thương FSGS.
Tăng sinh gian mạch: chiếm 2,3% bệnh nhân bị HCTH tiên phát; hình
ảnh tổn thương mô bệnh học gồm tế bào gian mạch tăng sinh, quai mao mạch
mở rộng và dày thành; xuất hiện kháng thể IgM và bổ thể C3 ở gian mạch
trên miễn dịch huỳnh quang. Bệnh nhân có tổn thương tăng sinh gian mạch ít
đáp ứng với điều trị Corticosteroid; bị tái phát nhiều lần dẫn đến tiến triển
bệnh thận mạn.
 Nguyên nhân thứ phát
Bệnh tạo keo: lupus ban đỏ hệ thống, viêm khớp dạng thấp, viêm nút
quanh mao mạch.
Thứ phát sau nhiễm trùng: virus (HBV, HCV, HIV type 1), sốt rét, giang
mai, toxoplasmosis.
Thuốc: penicillamine, vàng, thuốc chống viêm không steroid, pamidronate,
interferon, heroin, lithium.
Rối loạn miễn dịch hoặc dị ứng: bệnh Castleman, bệnh Kimura, ong đốt,
dị ứng thức ăn.
Bệnh lý ác tính: lymphoma, leukaemia.
 Nguyên nhân di truyền


6

HCTH điển hình: HCTH bẩm sinh type Phần Lan, xơ hóa cầu thận từng
phần ổ, xơ hóa gian mạch lan tỏa, hội chứng Denys-Drash. Protein niệu xuất
hiện trước 3 tháng tuổi .
Protein niệu xuất hiện có thể có hoặc không có HCTH: hội chứng Nailpatella, hội chứng Alport.
Hội chứng tổn thương đa cơ quan: hội chứng Galloway-Mowat, bệnh
Charcot-Marie-Tooth, hội chứng Jeune, hội chứng Cockayne, hội chứng
Laurence-Moon-Biedl-Bardet.
Rối loạn chuyển hóa: hội chứng Alagille, thiếu α-1 antitrypsin, bệnh
Fabry, bệnh glutaric acidaemia, bệnh dự trữ glycogen, hội chứng Hurler, rối
loạn lipoprotein, bệnh ty lạp thể tế bào ốm (Mitochondrial cytopathies
Sickle-cell disease).
1.1.3. Dịch tễ học
Tỷ lệ mắc bệnh HCTH khác nhau giữa các châu lục, giới tính và nhóm
tuổi. Tại Châu Âu, Bắc Mỹ và Châu Đại Dương, hàng năm cứ 100.000 trẻ
dưới 16 tuổi có 1-4 trẻ mắc bệnh HCTH ; trong khi đó, tỷ lệ mắc bệnh của trẻ
em tại Châu Á có thể cao gấp 6 lần . Bệnh HCTH ít gặp hơn ở trẻ em tại Châu
Phi . Ngoài ra, trẻ em ở độ tuổi tiền học đường và độ tuổi học đường bị bệnh
chiếm đa số (đạt 75%) , trong đó nhóm tuổi tiền học đường chiếm cao nhất
(khoảng 60%) . Tỷ lệ nam/nữ là 2/1, đến tuổi trưởng thành thì ngang bằng
nhau .
Tại Việt Nam, chưa có số liệu về tỷ lệ mắc bệnh HCTH của trẻ em trên
toàn quốc. Theo tổng kết mười năm (1981-1990) của Viện bảo vệ sức khỏe trẻ
em Hà Nội, 46.62% bệnh nhân nhập khoa Thận được chẩn đoán HCTH và
96.04% là HCTH thể tiên phát . Trung bình hàng năm khoa Thận bệnh viện Nhi
Đồng I có khoảng 300 em mắc HCTH nhập viện. Theo tác giả Lê Nam Trà, Vũ
Huy Trụ, tuổi mắc bệnh là 7.63 – 8.7 tuổi. Trẻ trai ở Việt Nam mắc bệnh cao
hơn trên thế giới. Tỷ lệ nam/nữ ở Việt Nam trong nghiên cứu của các tác giả


7

Vũ Huy Trụ và Lê Nam Trà lần lượt là 3/1 và 4/1 so với tỷ lệ của thế giới là
2/1 .
1.1.4. Cơ chế bệnh sinh
Hàng rào lọc của cầu thận là một hệ thống phức tạp, gồm ba lớp là màng
đáy cầu thận, lớp nội mô mao mạch có hàng ngàn lỗ nhỏ như cửa sổ
(fenestrated endothelium) và lớp biểu mô biệt hóa cao là tế bào có chân, xen
kẽ là các khe lọc. (Hình 1) Đặc tính chọn lọc kích thước và chọn lọc điện tích
của hàng rào cầu thận chỉ cho phép nước và chất hòa tan kích thước nhỏ đi
qua khe lọc để vào khoang Bowman. Trong HCTH, tế bào có chân bị xóa mờ
khi nhìn dưới kính hiển vi điện tử, dẫn đến sự gián đoạn hàng rào lọc cầu thận
làm cho phân tử protein đi qua được .
Cơ chế bệnh sinh của HCTH vẫn chưa được biết rõ ràng. Các nhà khoa
học hiện nay đang áp dụng theo một số giả thuyết đã đưa ra như sau: tổn
thương tế bào có chân, thay đổi hệ miễn dịch và đột biến gen .
Đột biến gen: Một số đột biến gen tạo nên tổn thương các vùng khác
nhau của hàng rào cầu thận gây protein niệu. Ví dụ, trong HCTH bẩm sinh
type Phần Lan, đột biến gen mã hóa protein nephrin là thành phần quan trọng
của cấu trúc khe lọc .
Vai trò của hệ thống miễn dịch và tổn thương tế bào có chân: Giảm chức
năng tế bào Lympho T dẫn đến giải phóng cytokine ảnh hưởng các tiểu cầu
thận và gây tăng tính thấm; Giảm hệ thống miễn dịch dẫn tới sản xuất các
yếu tố tuần hoàn (circulating factors), như urokinase hòa tan hoạt hóa receptor
plasminogen (soluble urokinase plasminogen activator receptor) có tác dụng
thay đổi cấu trúc và/hoặc chức năng của tế bào có chân, gây ra protein niệu;
Tế bào Lympho B có thể tham gia vào cơ chế bệnh sinh của HCTH do một số
nghiên cứu công bố thuốc Rituximab, là một kháng thể chống CD20, có thể
tạo sự thuyên giảm bệnh ở bệnh nhân HCTH.

8

A: Sơ đồ hàng rào lọc cầu thận
GBM: Glomerular filtration barrier,
S: Slit diagram (hệ thống khe lọc),
P: Podocytes (tế bào có chân),
FE: Fenatrated endothelium (lỗ lọc
lớp nội mô)
B và C: Hàng rào cầu thận bình
thường

và trong HCTH dưới kính

hiển vi điện tử

Hình 1.1: Cấu trúc hàng rào lọc cầu thận
Nguồn: Fadi El Salem, MD, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, NewYork.

1.1.5. Biểu hiện lâm sàng
Bệnh có thể khởi phát trong năm đầu đời, thường gặp ở trẻ từ 2 đến 7
tuổi. Tỷ lệ nam/nữ là 2/1.
Biểu hiện đầu tiên là phù, có thể tự phát hoặc sau nhiễm trùng đường hô
hấp trên, phản ứng dị ứng. Bệnh nhân bị phù khi lượng dịch vượt quá 3-5%
trọng lượng cơ thể; hay gặp nhất ở các vị trí như quanh hốc mắt, hai chi dưới,
bùi, dương vật và âm hộ; nặng hơn là cổ chướng, tràn dịch màng phổi, tràn
dịch màng tim. Tính chất phù: mềm, trắng, ấn lõm.
Đau bụng: do cổ chướng, giảm thể tích tuần hoàn, viêm phúc mạc, huyết
khối mạch máu, hoặc viêm tụy cấp (hiếm gặp). Viêm phúc mạc do
Streptococcus pneumonia là một thể khởi phát cổ điển. Huyết khối tĩnh
mạch sâu và huyết khối tĩnh mạch phổi có thể gặp trong lần khởi phát hoặc

đợt tái phát.


9

Trường hợp nặng có thể shock tim do giảm nồng độ Albumin máu đột
ngột dẫn đến đau bụng và dấu hiệu suy tuần hoàn ngoại biên (giảm huyết
áp, lạnh chi).
Triệu chứng khác: thoát vị rốn, thoát vị bẹn, khó thở do tràn dịch màng
phổi hoặc cổ chướng, mệt mỏi, khó chịu, đau đầu, đôi khi gặp đái máu đại thể.
Đái máu vi thể biểu hiện ở trên 20% bệnh nhân bị HCTH tiên phát.
Tăng huyết áp thường gặp ở trẻ có tổn thương mô bệnh học là xơ hóa
cầu thận, tiển triển thành bệnh thận mạn. (giai đoạn III-V).
Bệnh nhân HCTH có thể gặp biến chứng cấp tính do bệnh thận, đặc biệt
nhiễm trùng và huyết khối; biến chứng lâu dài do bệnh và do thuốc điều trị,
ví dụ như ảnh hưởng lên xương, sự tăng trưởng, hệ tim mạch. Những ảnh
hưởng tới tâm lý, nhu cầu xã hội của trẻ bị HCTH và gia đình cũng rất đáng
quan tâm .
1.1.6. Biểu hiện cận lâm sàng
• Xét nghiệm nước tiểu
Protein niệu : ngưỡng protein niệu của HCTH là ≥ 50 mg/kg/ngày; hoặc
≥ 3+ ở que thử nước tiểu. Ở trẻ em, phương pháp đo tỉ số protein/creatinin
niệu trong mẫu nước tiểu buổi sáng được áp dụng rộng rãi, do tỉ số
protein/creatinin niệu có mối tương quan chặt chẽ với protein niệu 24 giờ
(Phụ lục 2) và sự tiện lợi lấy mẫu nước tiểu. Ngưỡng thận hư của tỉ số
protein/creatinin niệu ≥ 200 mg/mmol.
Đái máu vi thể gặp ở 20% bệnh nhân và không ảnh hưởng sự đáp ứng
của bệnh nhân với điều trị Corticoid. Đái máu đại thể hiếm gặp, chiếm
khoảng 3% bệnh nhân.
Điện giải đồ niệu: Natri niệu thấp (< 5 mmol/24 giờ) do phù nề và giữ

Natri trong máu; Kali niệu thường cao hơn Natri niệu, nhưng có thể giảm ở
bệnh nhân thiểu niệu.


10

•

Xét nghiệm hóa sinh máu
Nồng độ Protein trong máu giảm ≤ 56 g/l ở 80% bệnh nhân. Nồng độ

Albumin thường giảm ≤ 25 g/l.
Điện di Protein ở bệnh nhân HCTH cho thấy: Albumin thấp; tăng
Globulin α-2; giảm β-Globulin, giảm γ-Globulin. IgG giảm nhiều, IgA giảm
nhẹ, IgM tăng, và IgE bình thường hoăc tăng. Fibrinogen và β-lipoprotein
tăng, Antithrombin III giảm.
Tăng nồng độ Lipit máu là hậu quả của: tăng tổng hợp Cholesterol,
triglyceride, lipoprotein ở gan; giảm quá trình dị hóa lipoprotein do giảm hoạt
động men lipoprotein lipase, mà bình thường chuyển hóa VLDL thành LDL
qua IDL; giảm hoạt động receptor LDL và tăng mất HDL qua nước tiểu.
Cholesterol toàn phần, LDL cholesterol tăng, HDL cholesterol không đổi hoặc
giảm, đặc biệt HDL 2, nên tỷ số LDL/HDL cholesterol tăng. Nếu nồng độ
albumin máu giảm nặng thì tăng triglyceride và VLDL. Apoprotein, apo B,
apo CIII tăng. Lipoprotein Lp(a) tăng trong HCTH có thể gây tăng nguy cơ
biến chứng tim mạch và huyết khối.
Điện giải đồ thường ở giới hạn bình thường, có thể gặp Natri máu thấp
do bị pha loãng vì thận giữ nước và tiết hormone chống bài niệu. Kali máu
có thể tăng ở bệnh nhân thiểu vô niệu. Canxi máu thấp do giảm protein
máu. Canxi ion bình thường, hoặc giảm do mất 25-hydroxyvitamin D3 qua
nước tiểu.

Urea, creatinin máu bình thường, hoặc tăng nhẹ do giảm mức lọc cầu thận.
• Biểu hiện huyết học: Hemoglobin và hematocrit tăng ở bệnh nhân giảm
thể tích huyết tương. Thiếu máu do mất siderophilin (một loại sắt huyết
thanh) vào nước tiểu hoặc do mất erythropoietin. Thường tăng số lượng
tiểu cầu, có thể tăng 5 × 108 -109/l.


11

1.1.6. Lịch sử nghiên cứu về điều trị HCTH thể phụ thuộc Corticosteroid
Những năm đầu 1950: glucocorticoid bắt đầu được điều trị hàng ngày
trong 4 tuần cho bệnh nhân HCTH tiên phát có kết quả tốt .
Những năm 1970: Tổ chức quốc tế nghiên cứu bệnh thận ở trẻ em
(ISKDC) và Hội Thận học Nhi khoa của Đức (APN) đã thực hiện các nghiên
cứu xác định định nghĩa, mối liên quan lâm sàng - mô bệnh học và phác đồ
điều trị giúp cho việc chẩn đoán và điều trị HCTH ở trẻ em, làm cơ sở cho
nghiên cứu, xây dựng phác đồ điều trị HCTH nói chung và thể phụ thuộc
Corticosteroid nói riêng
Các tác giả Coldbeck (1963) lần đầu báo cáo về tác dụng ngăn sự tái
phát của nhóm Alkylating (Chlorambucil, Cyclophosphamide) ở trẻ em mắc
HCTH thể thường xuyên tái phát và phụ thuộc Corticosteroid .
Các tác giả Abramowicz (1970) đã lần đầu tiên công bố Azathioprine có
tác dụng duy trì ổn định sự thuyên giảm bệnh sau khi ngừng Corticosteroid ở
bệnh nhân HCTH thường xuyên tái phát .
Tác giả Tanphaichitr (1980) lần đầu tiên báo cáo Levamisole có tác dụng
giảm nguy cơ tái phát ở bệnh nhân thể phụ thuộc Corticosteroid . Năm 1994,
Hội Thận học Nhi khoa của Anh khuyến cáo Levamisole là thuốc lựa chọn
đầu tiên thay thế Corticosteroid ở bệnh nhân bị tái phát nhiều lần .
Cùng vào năm 1985, Meyrier và Tejani lần lượt công bố nghiên cứu điều
trị Cyclosporine ở người trưởng thành và trẻ em mắc HCTH tiên phát .

Từ năm 2000 đến nay, một số thuốc khác được nghiên cứu trong điều
trị HCTH thể phụ thuộc Corticosteroid nặng như Tacrolimus, Rituximab,
Mycophenolate mofetile, hoặc kết hợp Cyclosporine và Mycophenolate
mofetile .
Các thuốc ức chế miễn dịch (Cyclophosphamide, Chlorambucil,
Cyclosporine, Mycophenolate mofetile, Tacrolimus) được đưa vào phác đồ điều


12

trị HCTH thể phụ thuộc Corticosteroid của một số nước như Anh (1994) , Mỹ
(2000) , Ấn Độ (2008) .
Năm 2012: Hiệp hội Thận học quốc gia Mỹ công bố Hướng dẫn thực
hành lâm sàng về các bệnh cầu thận (KDIGO-Kidney Disease: Improving
Global Outcomes. Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis), trong
đó chương 3 về điều trị HCTH nhạy cảm Corticosteroid với các thuốc ức chế
miễn dịch .
Năm 2013: Cochrane công bố tài liệu tổng hợp các thuốc điều trị ức chế
miễn dịch trong HCTH ở trẻ em .
1.2. Cyclosporine
1.2.1. Lịch sử khám phá
Năm 1970: Borel công bố phân lập CsA từ chủng nấm Tolypocladium
Inflatum trong khuôn khổ chương trình nghiên cứu tìm ra những loại thuốc
chống nấm mới của hãng dược phẩm Sandoz, Basel, Thụy Sĩ.
Năm 1976: Dreyfuss và cộng sự báo cáo phổ hoạt động hẹp của CsA
để chống nấm, và không ức chế vi khuẩn.
Năm 1976: Borel báo cáo đặc điểm ức chế miễn dịch của CsA.
Năm 1976: Ruegger và cộng sự, Petcher và cộng sự lần lượt công bố
cấu trúc hóa học của CsA.
Cuối năm 1976: Staehelin gợi ý dùng phương pháp đo lường sinh học

(bioassay) để xác định nồng độ Cyclosporine trong máu. Sau này, phương
pháp đo lường miễn dịch phóng xạ (radioimmunoassay) và đo lường hóa học
(chemical assays) được đề xuất.
Năm 1978: Calne lần đầu tiên điều trị CsA cho bệnh nhân sau ghép
thận, cho thấy tác dụng ức chế thải mảnh ghép, nhưng ghi nhận bệnh nhân bị
độc gan và thận.


13

1.2.2. Nguồn gốc, cấu tạo hóa học
Nguồn gốc: Cyclosporine do Borel phân lập từ loại nấm Tolypocladium
Inflatum .

Hình 1.2: Nấm Tolypocladium Inflatum
Nguồn: />
Cấu trúc hóa học: CsA là một polypeptide vòng có 11 amino acid. Amino
acid ở các vị trí 1, 2, 11 có tác dụng hoạt động ức chế miễn dịch .
Đặc điểm: CsA có trọng lượng phân tử 1203 daltons, không tan trong
nước, nhưng tan được trong dung môi hữu cơ .

Hình 1.3: Cấu trúc hóa học của Cyclosporine (C62H111N11O12)
Nguồn:C. Paul Wang, 1989


14

1.2.3. Cơ chế tác dụng của Cyclosporine
Cơ chế ức chế miễn dịch của Cyclosporine là tác dụng chính, bằng
cách gắn với một phân tử protein trong bào tương, gọi là cyclophilin, hình

thành một phức hợp ngăn cản con đường truyền tín hiệu quan trọng cho sự
nhân lên của tế bào lymphocyte. Cụ thể là CsA ngăn sự tăng sinh tế bào
Lympho T bằng cách ức chế hoạt tính phosphatase của enzym được kích hoạt
bởi Ca2+, tên là calcineurin. Calcineurin là một protein serine threonine
phosphatase phụ thuộc calcium. Một số yếu tố phiên mã hoạt hóa calcineurin
qua phản ứng dephosphoryl hóa, quan trọng nhất là yếu tố nhân của lympho T
hoạt hóa (nuclear factor of activated T-lymphocytes NFATs). Khi phức hợp
CsA-cyclophilin được hình thành sẽ ức chế phản ứng dephosphoryl của NFAT,
nên ngăn cản quá trình di chuyển của NFAT từ bào tương vào nhân tế bào để
khởi động sự phiên mã của gen Interleukin-2. Do vậy, CsA ức chế sự hoạt hóa
quá trình tăng sinh của Lympho T, được cho là tham gia quá trình đáp ứng viêm
tại cầu thận gây xơ hóa cầu thận từng phần và giảm chức năng thận trong bệnh
hội chứng thận hư .
Một số nghiên cứu khác cho rằng Cyclosporine có khả năng phục hồi
tính chất chọn lọc điện tích của màng đáy cầu thận nên giảm sự thấm qua
màng đáy .

Hình 1.4: Cơ chế tác dụng của Cyclosporine
Nguồn: Cambridge University Press, 2000


15

1.2.4. Dược động học của Cyclosporine
Dược động học của thuốc trải qua 4 giai đoạn:
Giai đoạn hấp thu: sau khi bệnh nhân uống Cyclosporine, thuốc vào máu
đạt nồng độ tối đa (viết tắt là Cmax). Bình thường, đạt Cmax trong 2-3h đầu sau
uống thuốc và phù hợp thời gian ức chế calcineurin nhất. Thời gian tương ứng
với nồng độ thuốc Cyclosporine thấp nhất trong máu gọi là thời gian T0.
Giai đoạn phân bố: trong huyết tương, 90% lượng thuốc Cyclosporine

gắn với protein, chủ yếu là lipoprotein, albumin, globulin. Trong máu, thuốc
được phân bố vào hồng cầu, bạch cầu.
Giai đoạn chuyển hóa: CsA được chuyển hóa chủ yếu bởi hệ thống
enzyme cytochrome P450 3A tại gan. Ngoài ra, thuốc cũng được chuyển hóa
bởi hệ cytochrome P450 3A4 tại ruột và chất đồng vận chuyển ngược Pglycoprotein trong lớp niêm mạc ruột.
Giai đoạn thải trừ: thuốc được thải chủ yếu qua đường mật, 5% thuốc
thải qua nước tiểu. Thời gian bán thải trong huyết tương (T1/2) là 6,4 - 8,7 giờ.
1.2.5. Các yếu tố ảnh hưởng tác dụng của Cyclosporine
Sự hấp thu CsA bị ảnh hưởng bởi các yếu tố sau: nhu cầu hòa tan
Cyclosporine trong dịch mật, sự có mặt hay không có mặt thức ăn, thời
điểm trong ngày, chủng tộc, chức năng thận, thời gian thuốc đi qua đường
tiêu hóa (ví dụ: bệnh nhân bị tiêu chảy), hệ thần kinh tự chủ của đường tiêu
hóa,... ảnh hưởng diện tích dưới đường cong (AUC) trên 60%. Chuyển hóa
Cyclosporine bị ảnh hưởng bởi các bệnh gan và yếu tố khác trong hoạt
động hệ CYP540 3A4. Ngoài ra, dạng thuốc chứa dầu của Cyclosporine
(Sandimmune, Novartis Pharma) ảnh hưởng từ 1-89% tác dụng của thuốc.
Hiện nay, dạng nhũ dịch (microemulsion Neoral) đã cải thiện được nhược
điểm trên, dạng thuốc này không chỉ giúp tăng cường mà còn làm ổn định
sự hấp thu CsA.


16

1.2.6. Theo dõi nồng độ thuốc Cyclosporine
Việc theo dõi nồng độ Cyclosporine trong máu rất quan trọng vì
thuốc có chỉ số điều trị (therapeutic index) hẹp. Nghiên cứu đã chỉ ra ngộ
độc thận có liên quan liều thuốc và gây suy thận cấp ở bệnh nhân sau ghép
thận. Theo Inoue, điều trị CsA liều trung bình (3-5 mg/kg/ngày) cho 13
bệnh nhân HCTH trong 24 tháng thì có 7 trẻ bị ngộ độc thận .
Chỉ số theo dõi nồng độ thuốc: phương pháp đo AUC hoặc xác định

Cmax cho bệnh nhân HCTH cần lấy nhiều mẫu máu tại nhiều thời điểm khác
nhau . Trong thực hành lâm sàng, định lượng nồng độ CsA thấp nhất trong
máu (viết tắt là C0) được ưu tiên sử dụng vì chỉ cần lấy một mẫu máu của
bệnh nhân trước khi dùng liều thuốc tiếp theo. Nghiên cứu về dược động học
của Neoral trong lâm sàng cho thấy dạng thuốc này đạt cùng nồng độ C0 với
Sandimmune, nhưng đạt Cmax và AUC cao hơn . Ngoài ra, nồng độ CsA đạt
được trong 4 giờ đầu tiên (AUC0-4) có liên quan với nồng độ CsA trong
khoảng 12 giờ (AUC0-12). Đa số các nghiên cứu trên HCTH sử dụng phương
pháp theo dõi nồng độ C0 .
1.2.7. Tác dụng không mong muốn
Các tác dụng không mong muốn của CsA phân loại theo cơ quan/hệ thống:
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: tăng lipit máu, tăng acid uric máu,
tăng kali máu, giảm magie máu, biếng ăn.
Rối loạn hệ thần kinh: đau đầu, run, tăng dị cảm.
Rối loạn mạch máu: tăng huyết áp
Rối loạn hệ tiêu hóa: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau bụng, phì đại lợi.
Rối loạn hệ tiết niệu: giảm chức năng thận
Bất thường chức năng gan
Da: rậm lông
Cơ xương khớp: chuột rút, nhức gân xương.


17

1.3. Nghiên cứu Cyclosporine trong HCTH tiên phát thể phụ
thuộc Corticosteroid
Năm 1985, Tejani lần đầu tiên công bố kết quả điều trị Cyclosporine ở
trẻ bị HCTH tại buổi họp hàng năm lần thứ 18 của Hiệp hội Thận học của
Mỹ, sau đó xuất bản trên tạp chí Kidney International.
Năm 1986, Peter Hoyer và cộng sự tiến hành nghiên cứu đầu tiên về

điều trị CsA ở trẻ bị HCTH thể tái phát thường xuyên. Kết quả cho thấy
bệnh nhân điều trị Cyclosporine có số lần tái phát ít hơn và cần dùng ít
corticoid hơn.
Năm 1988, Tejani điều trị CsA liều 7 mg/kg/ngày cho 20 trẻ bị HCTH
bao gồm cả thể phụ thuộc và thể kháng thuốc Corticosteroid. Kết quả có 14
bệnh nhân đạt sự thuyên giảm với thuốc CsA, nồng độ albumin máu trung
bình tăng từ 2.1 g/dl tới 4.1 g/l (P< 0.00001); nồng độ cholesterol máu trung
bình giảm từ 394 mg/dl tới 184 mg/dl (P< 0.00001). Bệnh nhân duy trì sự
thuyên giảm của bệnh trong 12 tháng chiếm khoảng 40%.
Năm 1990, Kitano điều trị 18 trẻ bị HCTH thể phụ thuộc Corticosteroid
với Cyclosporine liều ban đầu 3-5 mg/kg/ngày đạt nồng độ CsA trong máu là
250-600ng/ml. Trong suốt 6 tháng điều trị không có bệnh nhân tái phát, có thể
ngừng corticoid. Sau ngừng CsA, 16/18 bệnh nhân bị tái phát, trong đó 14 trẻ
bị tái phát thường xuyên và trở nên phụ thuộc corticoid như trước điều trị
CsA.
Năm 1991, Peter Hoyer đề xuất liều Cyclosporine ban đầu cho trẻ bị
HCTH thể phụ thuộc corticoid là 150 mg/m2 da/ngày, liều duy trì dao động
trong khoảng 80-160 ng/ml để hạn chế tác dụng phụ trên thận.
Năm 1992, Neuhaus điều trị 9 bệnh nhân HCTH thể phụ thuộc corticoid
bằng Cyclosporine liều 4.1 mg/kg/ngày đạt nồng độ CsA trong máu là 220 ng/ml
trong 2-5 năm (trung bình 3.5 năm). Kết quả cho thấy tỷ lệ tái phát giảm từ 3.4


18

lần/bệnh nhân/năm trước Cyclosporine xuống 0.55 lần/bệnh nhân/năm sau
Cyclosporine. Khi ngừng CsA hoặc giảm liều dưới 2 mg/kg/ngày luôn có sự tái
phát; 4 bệnh nhân cần thêm prednisone liều thấp cách nhật. Về tổn thương mô
bệnh học, trước điều trị CsA tất cả trẻ đều có tổn thương tối thiểu; nhưng sau
CsA, 1 bệnh nhân chuyển sang tổn thương xơ hóa cầu thận từng phần ổ, ngộ độc

thận mức độ nhẹ ở hai bệnh nhân, mức độ vừa ở một bệnh nhân.
Năm 1992, Patrick Niaudet tiến hành thử nghiệm lâm sàng so sánh tác
dụng của Cyclosporine và chlorambucil ở trẻ mắc HCTH thể phụ thuộc
corticoid. Kết quả cho thấy tỷ lệ thuyên giảm tại thời điểm 24 tháng của nhóm
chlorambucil cao hơn nhóm Cyclosporine (45% so với 5%). Theo tác giả, trẻ
bị HCTH thể phụ thuộc corticoid nên được điều trị một đợt chlorambucil
trước khi điều trị CsA.
Năm 1993, Ponticelli thực hiện thử nghiệm lâm sàng so sánh tác dụng
của Cyclosporine và cyclophosphamide ở trẻ bị HCTH thể phụ thuộc
corticoid. Kết quả cho thấy hai thuốc đều có tác dụng giảm số lần tái
phát/năm và tổng liều lượng thuốc corticoid cần dùng/năm so với trước
điều trị; nhưng cyclophosphamide duy trì sự thuyên giảm ổn định hơn CsA
(20% trẻ ở nhóm Cyclosporine và 68% trẻ ở nhóm cyclophosphamide
không bị tái phát trong 2 năm).
Năm 1994, nghiên cứu của Hulton ở 40 trẻ bị HCTH thể phụ thuộc
corticoid cho thấy sự thuyên giảm do CsA không kéo dài sau khi ngừng thuốc,
đa số bệnh nhân bị tái phát sau đó vài tháng. Mặc dù CsA có đạt sự thuyên
giảm ở bệnh nhân có tổn thương tối thiểu, nhưng 40% bệnh nhân cần
Corticosteroid liều thấp để duy trì thuyên giảm.
Năm 1999, Inoue báo cáo CsA liều trung bình đạt nồng độ CsA trong
máu 100-150 ng/ml có thể gây tỷ lệ ngộ đôc thận cao sau 24 tháng, mặc dù


19

tổng liều Corticosteroid sau điều trị CsA giảm có ý nghĩa so với trước điều trị.
Sự thuyên giảm chiếm 37% sau 18 tháng và 54% sau 24 tháng.
Năm 2002, Vellore báo cáo hiện tượng kháng CsA thứ phát sau khi đã
đạt sự thuyên giảm bệnh lần đầu.
Năm 2008, Ishikura báo cáo điều trị CsA liều 4.7 mg/kg/ngày đạt nồng

độ CsA trong máu từ 60-80 ng/ml có tỷ lệ duy trì thuyên giảm cao hơn liều
CsA 2.5 mg/kg/ngày.
Năm 2012, Hiệp hội Thận học quốc gia Hoa Kỳ khuyến cáo sử dụng
CsA trong hướng dẫn thực hành lâm sàng bệnh cầu thận (KDIGO) . Thuốc ức
chế miễn dịch được chỉ định cho bệnh nhân HCTH thể phụ thuộc hoặc thường
xuyên tái phát bị tác dụng phụ nặng của Corticosteroid. Liều CsA ban đầu là
4-5 mg/kg/ngày, chia hai lần trong ngày, kéo dài tối thiểu 12 tháng và cần theo
dõi nồng độ thuốc trong máu. Trong KDIGO, sự đáp ứng điều trị của bệnh
nhân HCTH được chia thành 3 nhóm: thuyên giảm hoàn toàn, thuyên giảm
một phần và không thuyên giảm.
Năm 2013, Jutta

nghiên cứu so sánh tác dụng của Myclophenolate

mofetile (MMF) và Cyclosporine. Trong năm đầu tiên điều trị, CsA duy trì thời
gian không tái phát dài hơn MMF (p<0.05), nhưng MMF không có tác dụng
độc thận như CsA.
Năm 2015, Hibino điều trị phối hợp CsA và MMF ở bệnh nhân phụ
thuộc liều cao Corticosteroid (prednisone > 1 mg/kg giai đoạn cách nhật).
CsA tác dụng giảm liều Corticosteroid ở 31/38 bệnh nhân (82%), 7 bệnh nhân
còn lại đạt thuyên giảm khi thêm MMF.
Tại Việt Nam, trong vài năm gần đây, Cyclosporine đã được sử dụng
điều trị HCTH tiên phát ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Trung Ương và Bệnh viện
Nhi đồng I thành phố Hồ Chí Minh. Một số nghiên cứu về hiệu quả của


20

Cyclosporine ở bệnh nhi mắc HCTH thể kháng thuốc Corticosteroid của tác
giả Dương Thị Thúy Nga (2011), Trần Hữu Minh Quân (2013) .

1.3.1. Tác dụng không mong muốn
Những tác dụng không mong muốn của Cyclosporine là giảm chức
năng thận, cao huyết áp, phì đại lợi, rậm lông, tăng kali máu, giảm magie máu
. Theo Husseini , tỷ lệ gặp tác dụng phụ ở HCTH kháng corticoid cao hơn
HCTH phụ thuộc corticoid.
Cao huyết áp và giảm chức năng thận gặp ở 5 -10% trẻ em bị HCTH
thể phụ thuộc . Cao huyết áp xuất hiện sau 1-8 tuần bắt đầu điều trị CsA, kiểm
soát bằng thuốc lợi tiểu quai và thuốc chẹn kênh canxi .
Sau 12 tháng điều trị CsA, rậm lông gặp nhiều nhất (70% trường hợp),
phì đại lợi là 30% .
Ngộ độc thận do Cyclosporine là tác dụng phụ nguy hiểm nhất , gồm
hai loại cấp tính và mạn tính. Loại cấp tính do CsA gây co mạch máu đến thận
nên giảm chức năng thận, có thể phục hồi được, xuất hiện phụ thuộc liều CsA,
theo dõi bằng nồng độ creatinine máu . Loại mạn tính có biểu hiện giảm chức
năng thận không hồi phục, tổn thương tổ chức kẽ ống thận và xơ hóa cầu thận
tiến triển . Theo Hulton, mức lọc cầu thận giảm có ý nghĩa trong 3 tháng đầu,
sau đó duy trì ổn định trong thời gian điều trị CsA; nhưng không có mối liên
hệ giữa thay đổi mức lọc cầu thận và nồng độ CsA máu . Theo Iijima , tổn
thương tổ chức kẽ ống thận trên mô bệnh học gặp ở 30-40% trẻ em điều trị
CsA trên 1 năm, tỷ lệ này tăng lên 80% sau 4 năm điều trị.
Kết luận: Cyclosporine tạo sự thuyên giảm bệnh ở đa số trẻ bị
HCTH thể phụ thuộc Corticosteroid và duy trì sự thuyên giảm trong nhiều
năm, không những giảm tỷ lệ tái phát mà còn có thể ngừng thuốc corticoid.


21

Tuy nhiên, cần theo dõi nồng độ thuốc trong máu chặt chẽ để giảm nguy cơ
ngộ độc thận.
1.4. Yếu tố liên quan hiệu quả điều trị của Cyclosporine

1.4.1. Yếu tố liên quan sự thuyên giảm bệnh do CsA
Cyclosporine đã được công nhận về hiệu quả điều trị ở bệnh nhân
HCTH thể phụ thuộc, nhưng chưa có nhiều nghiên cứu về yếu tố tiên lượng
sự thuyên giảm với thuốc. Tác giả Iyengar cho rằng sự thuyên giảm với
Cyclosporine có liên quan với sự thuyên giảm với Corticosteroid hơn là liên
quan với đặc điểm mô bệnh học. Một số tác giả báo cáo tỷ lệ thuyên giảm với
Cyclosporine cao thấp khác nhau tùy theo các dạng tổn thương giải phẫu bệnh
khác nhau, như Niaudet có 48% bệnh nhân thể tổn thương tối thiểu (MCNS) và
30% thể xơ hóa cục bộ từng phần (FSGS) thuyên giảm; Singh có 59.5% bệnh
nhân FSGS và 83% bệnh nhân MCNS thuyên giảm. Trong nghiên cứu của
Iyengar, 86.2% bệnh nhân thể phụ thuộc Corticosteroid có thuyên giảm
Cyclosporine có sự khác biệt so với 41.7% bệnh nhân thể kháng thuốc
Corticosteroid thuyên giảm Cyclosporine với p = 0.003; 60.7% bệnh nhân thể
MCNS không thuyên giảm với Cyclosporine. Tuy nhiên, phân tích hồi quy đa
biến chỉ thấy thuyên giảm với Corticosteroid là yếu tố tiên lượng sự thuyên giảm
với Cyclosporine (χ2 8.6; OR = 95%, CI = 1.2-56.4, P = 0.003). Theo Hulton ,
100% bệnh nhân phụ thuộc Cyclosporine ở nhóm phụ thuộc Corticosteroid.
Theo Peter Hoyer , trẻ khởi phát HCTH dưới 7 tuổi và nồng độ protein
dưới 44 g/l có nguy cơ tái phát cao hơn và có tỷ lệ duy trì thuyên giảm cao
hơn với Cyclosporine (p=0.03) trong hai năm theo dõi.
1.4.2. Yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ Cyclosporine


22

Một số yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ Cyclosporine máu như nồng độ
cholesterol máu, thời gian uống Cyclosporine trước hay sau ăn, dạng bào chế
Cyclosporine, sự kết hợp thuốc và nhóm tuổi. Các tác giả Luciana dos Santos
Henriques , Ingulli

thông báo nồng độ lipit máu ảnh hưởng nồng độ

Cyclosporine máu. Theo Ingulii , bệnh nhân không thuyên giảm Cyclosporine
có nồng độ cholesterol cao hơn nhóm thuyên giảm, và phải tăng liều
Cyclosporine tới 10-14 mg/kg/ngày để đạt thuyên giảm nhưng không có dấu
hiệu ngộ độc thận. Ngoài ra, một số tác giả Nhật Bản

báo cáo uống

Cyclosporine trước bữa ăn có hiệu quả đạt nồng độ đỉnh trong máu nhanh hơn
và ổn định hơn sau bữa ăn. Theo Patrick Niaudet , Neoral (dạng vi nhũ tương
của CsA) gây tăng sinh khả dụng của CsA so với Sandimmun ở bệnh nhân
HCTH thể phụ thuộc ở giai đoạn thuyên giảm. Năm 2004, lần đầu tiên ElHusseini công bố phối hợp Ketoconazole liều thấp với CsA an toàn ở trẻ em,
giảm kinh phí điều trị CsA, có thể tăng đáp ứng CsA và ổn định chức năng thận.
Theo Katsumi, trẻ càng nhỏ tuổi thì liều CsA cần thiết càng cao hơn để đạt nồng
độ thuốc yêu cầu trong máu .


23

CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Bệnh nhân từ 3 tháng đến 18 tuổi được chẩn đoán HCTH tiên phát thể
phụ thuộc Corticosteroid và điều trị Cyclosporine tại khoa Thận – Lọc Máu,
bệnh viện Nhi Trung Ương từ năm 2012 đến năm 2015.
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân
Bệnh nhân từ 3 tháng đến 18 tuổi
Bệnh nhân được chẩn đoán HCTH tiên phát thể phụ thuộc Corticosteroid
theo tiêu chuẩn của Tổ chức Thận quốc gia Hoa Kỳ năm 2012 .

Điều trị và theo dõi Cyclosporine tại khoa Thận ít nhất 3 tháng.
Gia đình bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
Bệnh nhân bị HCTH do nguyên nhân thứ phát như lupus ban đỏ hệ
thống, Scholein Henoch, ngộ độc, sau nhiễm trùng, một số loại thuốc .
Bệnh nhân bị HCTH kháng thuốc Corticosteroid.
2.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán
Chẩn đoán HCTH tiên phát
Hội chứng thận hư tiên phát gồm tỉ số protein/creatinin niệu ≥ 200 mg/mmol,
albumin máu giảm ≤ 25 g/l, protein máu ≤ 56 g/l, mà không tìm thấy nguyên
nhân thứ phát.
Chẩn đoán HCTH thể phụ thuộc Corticosteroid
HCTH thể phụ thuộc Corticosteroid: bệnh nhân có hai lần tái phát liên
tiếp trong liệu pháp Corticosteroid, hoặc trong 14 ngày sau ngừng điều trị
2.3. Phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả hồi cứu
So sánh trước và sau điều trị Cyclosporine
Phương pháp chọn mẫu: chọn mẫu thuận tiện


24

2.4. Các chỉ số nghiên cứu
Đặc điểm chung của bệnh nhân
Giới: nam/nữ
Tuổi chẩn đoán HCTH (năm)
Tuổi bắt đầu dùng Cyclosporine (năm)
Thời gian dùng CsA (năm) được tính từ thời điểm kết thúc nghiên cứu
(09/2015) trừ đi thời điểm bắt đầu điều trị Cyclosporine.
Thuốc dùng trước CsA: chia 3 nhóm là Prednisolon đơn thuần (Pred),

Prednisolon kết hợp Cyclophosphamide (Pred + CYP), Prednsiolon kết hợp
Mycophenolate mofetile (Pred + MMF).
Liều lượng Cyclosporine (mg/kg/ngày) tại thời điểm khảo sát được xác
định bằng số viên Cyclosporine được kê tại thời điểm khảo sát nhân với 25
mg, chia cho cân nặng (kg) của bệnh nhân tại thời điểm khảo sát.
Triệu chứng lâm sàng:
Tiêu chuẩn mức độ phù: Không phù: khám lâm sàng không thấy phù, cân
nặng không thay đổi; Phù nhẹ: phù mặt và chân, cân nặng tăng ≤ 10% trọng
lượng cơ thể; Phù vừa: nhìn thấy phù rõ, cân nặng tăng 10-20% trọng lượng
cơ thể; Phù nặng: cân nặng tăng ≥ 20% trọng lượng cơ thể, kèm tràn dịch đa
màng như màng bụng, màng phổi, phù hạ nang (ở trẻ trai).
Đo huyết áp: cần chọn băng đo huyết áp phù hợp vòng cánh tay của trẻ
và đo ít nhất 2 lần.
Tiêu chuẩn chẩn đoán cao huyết áp ở trẻ em : Bình thường: huyết áp <
90 bách phân vị; Tiền cao huyết áp: huyết áp trong khoảng từ 90 đến 95 bách
phân vị; Cao huyết áp: huyết áp ≥ 95 bách phân vị.
Phân giai đoạn cao huyết áp: giai đoạn I khi huyết áp trong khoảng 95
đến 99 bách phân vị cộng 5 mmHg ; giai đoạn II khi huyết áp ≥ 99 bách phân
vị cộng 5 mmHg.


25

Đánh giá tình trạng đái máu: Đái máu đại thể là nước tiểu đỏ phát hiện
bằng mắt thường; đái máu vi thể: không phát hiện bằng mắt thường, làm xét
nghiệm hồng cầu niệu.
Cận lâm sàng:
Hồng cầu (HC) niệu: rải rác: <5 HC/vi trường; (+): 5-10 HC/vi trường;
(++): 10-20 HC/vi trường; (+++): > 20 HC/vi trường.
Tỷ số Protein/Creatinin niệu: Nồng độ protein niệu được định lượng

bằng phương pháp đỏ pyrogallol/molybdate trên máy phân tích hóa sinh tự
động AU 2700. Creatinin niệu được định lượng bằng phương pháp Jaffe động
học trên máy hóa sinh tự động AU 2700.
Xét nghiệm protein máu, albumin máu, cholesterol máu, creatinin máu,
điện giải đồ được làm trên máy Backman Coulter.
Đo nồng độ thuốc Cyclosporine máu (ng/ml): được đo trên máy Advia
Centaur Immunoassay System của hãng Siemen dựa trên nguyên lý kỹ thuật
miễn dịch hoá phát quang.
Các xét nghiệm sinh hóa được thực hiện tại khoa Huyết học, khoa Sinh
Hóa và phòng xét nghiệm của khoa Khám Bệnh, bệnh viện Nhi Trung Ương.
Mức độ thuyên giảm do CsA
 Thuyên giảm hoàn toàn: uPCR ≤20 mg/mmol trong 3 ngày liên tiếp.
 Thuyên giảm một phần: protein niệu giảm ≥ 50% so với giá trị ban
đầu, hoặc uPCR trong khoảng 20 đến 200 mg/mmol.
 Không thuyên giảm: không giảm protein niệu 50% so với giá trị ban
đầu, hoặc uPCR dai dẳng ≥ 200 mg/mmol.
Thời gian không tái phát: được xác định là khoảng thời gian từ lúc đạt
thuyên giảm đến tái phát lần thứ nhất sau dùng CsA .