Giám sát sự lưu hành của virus cúm mùa tại một số tỉnh miền bắc việt nam,

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƢỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI
-------------------------------------

NGUYỄN PHƢƠNG ANH

GIÁM SÁT SỰ LƢU HÀNH CỦA VIRUS CÚM
MÙA
TẠI MỘT SỐ TỈNH MIỀN BẮC VIỆT NAM,
2012 - 2013
LUẬN VĂN THẠC SĨ KỸ THUẬT
Chuyên ngành: Công Nghệ Sinh học

HÀ NỘI – 2015


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƢỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI
-------------------------------------

NGUYỄN PHƢƠNG ANH

GIÁM SÁT SỰ LƢU HÀNH CỦA VIRUS CÚM MÙA
TẠI MỘT SỐ TỈNH MIỀN BẮC VIỆT NAM,
2012-2013
Chuyên ngành: Công Nghệ Sinh học

LUẬN VĂN THẠC SĨ KỸ THUẬT
Chuyên ngành: Công Nghệ Sinh học

NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC

1. TS. NGUYỄN LÊ KHÁNH HẰNG
2. PGS.TS. KHUẤT HỮU THANH

HÀ NỘI - 2015
i


CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM
Độc lập – Tự do – Hạnh phúc

BẢN XÁC NHẬN CHỈNH SỬA LUẬN VĂN THẠC SĨ
Họ và tên tác giả luận văn : NGUYỄN PHƢƠNG ANH
Đề tài luận văn: “Giám sát sự lƣu hành của virus cúm mùa tại một số tỉnh
miền Bắc Việt Nam, 2012-2013.”
Chuyên ngành: Công nghệ sinh học
Mã số SV: CB130690
Tác giả, Ngƣời hƣớng dẫn khoa học và Hội đồng chấm luận văn xác
nhận tác giả đã sửa chữa, bổ sung luận văn theo biên bản họp Hội đồng ngày
21/10/2015 với các nội dung sau:
1. Chỉnh sửa các thuât ngữ.
2. Chỉnh sửa bảng, hình, biểu đồ.
3. Chỉnh sửa tài liệu tham khảo.
4. Bổ sung hình ảnh kết quả nghiên cứu.
Ngày 30 tháng 10 năm 2015
Giáo viên hƣớng dẫn

Tác giả luận văn

Nguyễn Phƣơng Anh

TS. Nguyễn Lê Khánh Hằng

CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG

ii


LỜI CAM ĐOAN
Tôi Nguyễn Phương Anh xin chịu hoàn toàn trách nhiệm về những số liệu và
kết quả trong luận văn này. Tôi xin cam đoan nội dung luận văn là kết của của sự
tìm tòi, nghiên cứu và sự tham gia trực tiếp của mình trong quá trình nghiên cứu.
Những số liệu, kết quả trong luận văn là trung thực và không sao chép từ bất cứ
luận văn hoặc đề tài nào trước đó.
Luận văn dưới sự hướng dẫn của TS. Nguyễn Lê Khánh Hằng và PGS.TS
Khuất Hữu Thanh
HỌC VIÊN

Nguyễn Phƣơng Anh

iii


LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành luận văn này, tôi xin trân trọng cảm ơn:


Ban Giám hiệu, Viện Công nghệ Sinh học- Công nghệ thực phẩm và

Viện Đào tạo Sau Đại học, Trƣờng Đại học Bách khoa Hà Nội.


Ban Giám đốc, Ban chủ nhiệm khoa Virus, Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung

Ƣơng.
Đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập.
Tôi xin gửi tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Thầy hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Lê
Khánh Hằng, Phó trưởng Khoa Virus, Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương đã tận tình chỉ
bảo, dìu dắt và truyền đạt cho tôi những kinh nghiệm quý báu trong suốt quá trình nghiên
cứu từ những bước đầu tới khi hoàn thành luận văn, tạo mọi điều thuận lợi để tôi được học
tập, nâng cao và mở rộng kiến thức để tôi có được kết quả như ngày hôm nay. Tôi cũng xin
gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến PSG. TS Khuất Hữu Thanh, Phó GĐ Trung tâm
Nghiên cứu và phát triển Công nghệ Sinh học, Viện Công nghệ Sinh học- Công nghệ thực
phẩm, Trường Đại học Bách khoa Hà Nội đã hướng dẫn tôi những kiến thức chuyên ngành
và lòng nhiệt tình trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn các Thầy Cô giáo Viện Công nghệ Sinh học- Công nghệ
thực phẩm đã cho tôi những kiến thức chuyên ngành quý báu và tạo mọi điều kiện tuận lợi
để tôi hoàn thành khóa học.
Tôi xin trân trọng gửi lời cám ơn tới PGS. TS. Lê Thị Quỳnh Mai, Phó Viện trưởng
Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương, TS. Hoàng Vũ Mai Phương, Trưởng Khoa Virus, Viện
Vệ sinh Dịch tễ Trung ương cùng các bạn đồng nghiệp công tác tại Phòng Thí nghiệm
Cúm, Phòng thí nghiệm Các tác nhân virus đặc biệt lây truyền từ động vật sang người,
Khoa Virus, Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương đã nhiệt tình giúp đỡ và ủng hộ tôi trong
suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn.
Tôi xin được gửi lời cảm ơn sâu sắc tới Gia đình, bạn bè và những người thân trong
gia đình đã luôn bên cạnh giúp đỡ, ủng hộ và động viên tôi trên con đường sự nghiệp khoa
học để tôi đạt được thành quả ngày hôm nay.
Hà Nội, ngày 10 tháng 09 năm 2015
NGUYỄN PHƢƠNG ANH

iv

MỤC LỤC
Trang phụ bìa………………………………………………………………………i
Bản xác nhận chỉnh sửa luận văn Thạc sĩ………………………………….……ii
Lời cam đoan……………………………………………………………………....iii
Lời cảm ơn…………………………………………………………………………iv
Mục lục…………………………………………………………….…………….....v
Danh mục các chữ viết tắt…………………………………………………….….vi
Danh mục các bảng…………………………………………………………..…..vii
Danh mục các hình, sơ đồ…………………………………………………….…viii
MỞ ĐẦU ....................................................................................................................1
CHƢƠNG 1................................................................................................................3
TỔNG QUAN ............................................................................................................3
1.1. TÌNH HÌNH DỊCH CÚM TRÊN THẾ GIỚI ..................................................3
1.2. TÌNH HÌNH DỊCH CÚM TẠI VIỆT NAM ....................................................5
1.2.1. Dịch cúm mùa ............................................................................................5
1.2.2. Dịch cúm A/H5N1......................................................................................6
1.3. VIRUS CÚM .......................................................................................................6
1.3.1. Đặc điểm chung ..........................................................................................6
1.3.2. Hình thái và cấu trúc virion virus cúm .......................................................7
1.3.3. Cấu trúc phân tử và chức năng ...................................................................9
1.3.4. Cơ chế nhân lên của virus cúm ................................................................11
1.4. SỰ TIẾN HÓA CỦA VIRUS CÚM ................................................................12
1.4.1. Sự tiến hóa của virus cúm A ....................................................................12
1.4.2. Sự tiến hóa của virus cúm B .....................................................................13
1.5. BIỂU HIỆN LÂM SÀNG VÀ SINH BỆNH HỌC BỆNH CÚM .................14
1.5.1. Biểu hiện lâm sàng của bệnh cúm ...........................................................14
1.5.2. Sinh bệnh học bệnh cúm .........................................................................15
1.6. ĐIỀU TRỊ VÀ DỰ PHÒNG BỆNH CÚM .....................................................15

v


1.6.1. Các thuốc kháng virus .............................................................................15
1.6.2. Dự phòng .................................................................................................17
1.7. CHẨN ĐOÁN VIRUS HỌC............................................................................20
1.7.1. Phát hiện virus cúm bằng phƣơng pháp RT-PCR ....................................20
1.7.2. Phƣơng pháp phân lập chủng virus cúm ..................................................20
1.7.3. Phƣơng pháp định týp virus .....................................................................21
1.7.4. Phƣơng pháp xác định trình tự gen (Sequence) .......................................21
1.8. GIÁM SÁT SỰ LƢU HÀNH VIRUS CÚM TẠI VIỆT NAM .....................22
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................24
2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU .........................................................................24
2.1.1. Định nghĩa ca bệnh ...................................................................................24
2.1.2. Cỡ mẫu, thời gian và địa điểm thu thập ...................................................24
2.2. VẬT LIỆU.........................................................................................................25
2.2.1. Mẫu bệnh phẩm ........................................................................................25
2.2.2. Các chủng virus cúm ................................................................................25
2.2.3. Sinh phẩm và hóa chất..............................................................................25
2.2.4. Trang thiết bị và dụng cụ ..........................................................................28
2.3. PHƢƠNG PHÁP ..............................................................................................28
2.3.1. Phƣơng pháp giám sát virus cúm mùa .....................................................28
2.3.2. Qui trình thực hiện xét nghiệm virus cúm................................................29
2.3.3. Phản ứng di truyền phân tử (RT-PCR) .....................................................30
2.3.4. Phân lập virus ...........................................................................................32
2.3.5. Định týp virus bằng phản ứng ngăn ngƣng kết hồng cầu (HI) .................34
2.3.6. Giải trình tự gen .......................................................................................36
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ............................................................41
3.1. KẾT QUẢ XÉT NGHIỆM MẪU BỆNH PHẨM CỦA BỆNH NHÂN HỘI

CHỨNG CÚM BẰNG PHƢƠNG PHÁP RT-PCR .............................................41
3.2. KẾT QUẢ PHÂN LẬP VÀ KHUẾCH ĐẠI VIRUS CÚM MÙA TẠI MIỀN
BẮC VIỆT NAM, 2012- 2013 .................................................................................45

vi


3.3. ĐẶC TÍNH KHÁNG NGUYÊN CỦA VIRUS CÚM MÙA TẠI MIỀN BẮC
VIỆT NAM, 2012- 2013 ..........................................................................................46
3.4. ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN VÀ PROTEIN CÁC VIRUS CÚM A LƢU
HÀNH TẠI MIỀN BẮC VIỆT NAM, 2012-2013.................................................50
3.4.1. Đặc điểm di truyền và protein HA virus cúm A/H1N1pdm09 ................51
3.4.2. Đặc điểm di truyền và protein HA virus cúm A/H3N2 ...........................57
KẾT LUẬN ..............................................................................................................63
KIẾN NGHỊ .............................................................................................................64
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

vii


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ADN

Acid Deoxy Ribonucleic

ARN

Acid Ribonucleic

CDC

Centers for Disease Control and Prevention (Trung tâm phòng chống
và kiểm soát bệnh tật Hoa Kỳ)

HA

Hemaglutination Assay (Phương pháp ngưng kết hồng cầu)

HI

Hemaglutination Inhibition test (Phản ứng ngăn ngưng kết hồng cầu)

ILI

Influenza like illness (Hội chứng cúm)

Kb

Kilobase

MDCK

Madin- Darby Canine Kidney Cells (Tế bào thận chó thường trực)

PCR

Polymerasa Chain Reaction (Phản ứng tổng hợp chuỗi polymerase)

Pdm

Pandemic (Đại dịch)

PTN

Phòng thí nghiệm

QIV

Quadrivalent Influenza Vaccine (Vắc xin gồm 4 thành phần virus
H1N1, H3N2, B/Yamagata và B/Victoria)

RNP

Phức hợp Ribonucleoprotein

TCYTTG

World Health Oganization (Tổ chức Y tế Thế giới)

viii


DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1. Các phân đoạn ARN của virus cúm và chức năng .....................................9
Bảng 1.2. Nguồn gốc virus cúm gây ra các vụ đại dịch cúm thế kỷ XX- đầu thế kỷ
XXI ............................................................................................................................13
Bảng 2.1. Số mẫu bệnh phẩm của bệnh nhân hội chứng cúm thu thập đƣợc theo địa

điểm giám sát, 2012-2013 .........................................................................................24
Bảng 3.1. Kết quả xác định sự lƣu hành của virus cúm tại miền Bắc Việt Nam, 2012
- 2013 bằng phƣơng pháp RT – PCR……………………………………….....…...41
Bảng 3.2. Kết quả xác định các phân týp virus cúm bằng phƣơng pháp RT-PCR ..42
Bảng 3.3. Kết quả phân lập virus cúm mùa tại Miền Bắc Việt Nam, 2012-2013 ....45
Bảng 3.4. Kết quả định týp virus cúm mùa bằng phƣơng pháp HI, 2012-2013 ...... 46
Bảng 3.5. So sánh kháng nguyên virus cúm mùa tại miền Bắc Việt Nam với thành
phần vắc xin cúm tại Bắc và Nam Bán cầu theo khuyến cáo của CYTTG,
2012-2013..................................................................................................................48
Bảng 3.6. Số lƣợng virus cúm A phân tích phân đoạn gen HA ...............................51
Bảng 3.7. Vị trí các axit amin thay đổi trên protein HA virus cúm A/H1N1pdm09,
2012-2013..................................................................................................................55
Bảng 3.8. So sánh độ tƣơng đồng axit amin trên protein HA virus cúm
A/H1N1pdm09 giữa các virus nghiên cứu và chủng dự uyển vắc xin, 2012-2013 ..55
Bảng 3.9. Vị trí các axit amin thay đổi trên protein HA1 của virus cúm A/H3N2,
2012-2013..................................................................................................................61
Bảng 3.10. So sánh độ tƣơng đồng axit amin trên protein HA1 virus cúm A/H3N2
giữa các virus nghiên cứu và chủng dự tuyển vắc xin, 2012-2013 ...........................61

ix


DANH MỤC HÌNH, SƠ ĐỒ

Hình 1.1. Mô hình cấu trúc virion virus cúm .............................................................7
Hình 1.2. Cấu trúc phức hợp RNP của virus cúm ......................................................8
Hình 1.3. Chu trình nhân lên của virus cúm .............................................................11
Hình 1.4. Cơ chế tác dụng của thuốc kháng virus ....................................................16
Hình 3.1. Sự lƣu hành của virus cúm mùa tại miền Bắc Việt Nam, 2012-2013 ......43
Hình 3.2. Sự lƣu hành của virus cúm mùa tại miền Bắc Việt Nam, 2009-2013 ......44

Hình 3.3. Tỷ lệ lƣu hành các dòng kháng nguyên virus cúm mùa theo năm ...........47
Hình 3.4. Sản phẩm phân đoạn gen HA của virus cúm A/H1N1pdm09 sau PCR ...52
Hình 3.5. Cây gia hệ HA virus cúm A/H1N1pdm09 tại miền Bắc Việt Nam,
2012-2013..................................................................................................................53
Hình 3.6. Sản phẩm phân đoạn HA1 của virus cúm A/H3N2 sau PCR...................57
Hình 3.7.

Cây gia hệ HA1 virus cúm A/H3N2 tại miền Bắc Việt Nam,

2012-2013..................................................................................................................60
SƠ ĐỒ
Sơ đồ 2.1. Qui trình thực hiện xét nghiệm................................................................29

x


MỞ ĐẦU
Hàng năm tại các nƣớc nhiệt đới và cận nhiệt đới, virus cúm (Influenza
virus) gây ra các vụ dịch/ đại dịch cúm với tỷ lệ mắc và tử vong cao [34]. Nguyên
nhân các vụ dịch/ đại dịch cúm là do có sự thay đổi đặc tính kháng nguyên của virus
cúm. Các biến đổi trong vật liệu di truyền (đột biến) hoặc sự pha trộn các phân đoạn
gen của virus cúm A khác nhau khi chúng đồng nhiễm trên cùng một tế bào dẫn tới
sự thay đổi kháng nguyên. Trong đó, bao gồm những thay đổi nhỏ kháng nguyên
(antigenic drift) hoặc thay đổi lớn kháng nguyên (antigenic shift) [12, 26]. Từ đầu
thế kỷ XX đến nay đã có 5 đại dịch cúm đƣợc ghi nhận trong lịch sử là: đại dịch
cúm Tây Ban Nha năm 1918 (A/H1N1), đại dịch cúm châu Á năm 1957 (A/H2N2),
đại dịch cúm Hồng Kông năm 1968 (A/H3N2), đại dịch cúm Nga năm
1977(A/H1N1) và đại dịch cúm A/H1N1pdm xuất hiện năm 2009 tại rất nhiều quốc
gia và các vùng lãnh thổ. Các đại dịch này xảy ra hầu hết do xuất hiện virus cúm
mới nhờ hiện tƣợng trao đổi và tích hợp vật liệu di truyền giữa virus cúm ngƣời và

virus cúm trên các loài động vật [30, 51]. Gần đây nhất, virus cúm A/H7N9 lây từ
gia cầm sang ngƣời tại Trung Quốc (3/2013 đến nay) đã làm tăng mối quan ngại
cho sức khỏe cộng đồng.
Tại Việt Nam, hội chứng cúm (Influenza like illness- ILI) là một trong 26
bệnh truyền nhiễm có tỷ lệ mắc cao nhất trong các bệnh truyền nhiễm. Các nghiên
cứu đã đƣợc triển khai trong những năm qua đã cho phép có những thông tin cơ bản
nhất về sự lƣu hành, mức độ nguy hiểm, tính nổi trội của một số chủng virus cúm
lƣu hành. Với đặc tính dễ lây truyền và nguy cơ tiềm tàng bùng phát dịch của các
virus cúm, yêu cầu phải có sự chủ động giám sát virus học tại các bệnh viện cũng
nhƣ trong cộng đồng để có thể phát hiện sớm, điều trị, cách ly kịp thời, khống chế
sự lây lan của bệnh. Với những gánh nặng bệnh do virus cúm gây ra, việc triển khai
nghiên cứu, giám sát sự lƣu hành, đặc điểm di truyền cũng nhƣ đặc tính kháng
nguyên của virus cúm mùa tại Việt Nam là vấn đề cấp thiết. Để nối tiếp các nghiên
cứu trƣớc đây, chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu:

1


“Giám sát sự lưu hành của virus cúm mùa tại một số tỉnh miền Bắc Việt Nam,
2012-2013”
Với mục tiêu:
1.

Xác định căn nguyên của các vụ dịch cúm trong giai đoạn 2012-2013.

2.

Giám sát di truyền học và đặc tính kháng nguyên của các virus cúm mùa tại

miền Bắc Việt Nam trong giai đoạn 2012-2013.

2


CHƢƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1.

TÌNH HÌNH DỊCH CÚM TRÊN THẾ GIỚI
Dịch xảy ra trên một phạm vi rộng lớn với ít nhất hai Châu lục khác nhau và

diễn biến nhanh trong một thời gian ngắn đƣợc gọi là đại dịch. Đại dịch cúm là một
trong những đại dịch để lại nhiều dấu ấn nhất, với tỷ lệ tấn công từ 20-40% dân số
trên thế giới và tỷ lệ tử vong rất đáng kể. Các đại dịch cúm xảy ra với chu kỳ từ 1040 năm/ 1 lần.
Trong thế kỷ XX đã ghi nhận 4 đại dịch cúm trên ngƣời xảy ra
Đại dịch cúm “Tây Ban Nha” (1918-1919): gây ra do chủng virus cúm
A/H1N1, xuất hiện với 3 đợt dịch. Đầu tiên, dịch cúm xuất hiện ở Tây Ban Nha vào
mùa xuân năm 1918, sau đó lan sang châu Âu (Miền Tây nƣớc Pháp) vào cuối
tháng 8/1918 và bắt đầu lan ra toàn thế giới, đỉnh cao từ tháng 9-11/1918. Đợt dịch
thứ 3 xuất hiện vào mùa xuân năm 1919. Trong thời gian diễn ra dịch bệnh ƣớc tính
1/3 dân số Mỹ có biểu hiện bệnh, tỷ lệ tử vong ƣớc tính là 2,5%. Tỷ lệ này ở Nam
Mỹ và Châu Âu là 0,3-1,0%. Các trƣờng hợp tử vong hầu hết ở nhóm tuổi từ 15-35,
khác với những vụ dịch cúm khác là tỷ lệ tử vong tập trung chủ yếu ở trẻ nhỏ và
ngƣời cao tuổi [32].
Đại dịch cúm “Châu Á” (1957): xuất hiện vào tháng 2/1957 tại Miền Nam
Trung Quốc và lan sang Singapore và Hồng Kông tháng 3-4/1957. Đến tháng
5/1957, căn nguyên dịch đƣợc xác định là virus cúm A/H2N2 phân lập tại Nhật
Bản. Dịch xuất hiện thành 2 đợt: đợt 1 xảy ra tại Mỹ và Anh vào tháng 10/1957 và
đợt 2 vào tháng 1/1958. Trong thời gian diễn ra dịch, ƣớc tính có 70.000 trƣờng hợp
tử vong tại Mỹ và hơn 1 triệu trƣờng hợp tử vong trên toàn thế giới. Lứa tuổi mắc

chủ yếu là từ 5-19 tuổi [32].
Đại dịch cúm “Hồng Kông” (1968): sau 11 năm, virus cúm A/H3N2 gây dịch
xuất hiện đầu tiên tại Hồng Kông vào tháng 6/1968 thay thế cho virus cúm A/H2N2
năm 1957. Dịch đã lan truyền trên toàn thế giới vào mùa đông năm 1968, 1969, 1970
với tỷ lệ tấn công khoảng 40% dân số, tập trung chủ yếu từ 10-14 tuổi [32].

3


Đại dịch cúm “Nga” (1977): dấu hiệu đầu tiên của vụ dịch cúm đƣợc phát
hiện vào tháng 5/1977 tại Trung Quốc, sau đó từ tháng 11/1977- 1/1978 dịch xuất
hiện tại Nga và lan sang Mỹ cũng nhƣ các nƣớc khác trên thế giới trong mùa đông
tiếp theo. Căn nguyên của dịch đƣợc xác định là virus cúm A/H1N1 (A/USSR/77)
có độ tƣơng đồng cao với các chủng virus lƣu hành vào đầu những năm 1950. Đối
tƣợng mắc cúm chủ yếu là lứa tuổi trẻ (< 25 tuổi) [32].
Từ đầu thế kỷ XXI cho tới nay ghi nhận 1 đại dịch cúm xảy ra trên ngƣời
Đại dịch cúm A/H1N1pdm09: bệnh nhân đầu tiên nhiễm virus cúm mới
đƣợc phát hiện vào đầu tháng 3 năm 2009 tại Mexico, sau đó phát triển thành dịch
lan sang các nƣớc châu Mỹ, rồi bùng phát trên toàn cầu. Căn nguyên của dịch là do
sự trao đổi gen giữa chủng virus cúm A/H1N1 dòng Âu –Á gây bệnh trên lợn và
chủng A/H1N1 dòng Bắc Mỹ năm 1998 (chủng trao đổi và tích hợp bậc 3) [8].
Dịch cúm A/H5N1 cuối thế kỷ XX và đầu thế kỷ XXI
Mặc dù không phải đại dịch nhƣng dịch virus cúm gia cầm lây truyền sang
ngƣời A/H5N1 xuất hiện đầu tiên tại các nƣớc Châu Á đã gây ra những mối lo ngại
lớn trên toàn thế giới. Dịch xuất hiện tại Hồng Kông vào tháng 5/1997 và tháng 1112/1997, có 18 trƣờng hợp mắc, trong đó có 6 trƣờng hợp tử vong. Tất cả các
trƣờng hợp mắc này đều liên quan đến việc tiếp xúc, chăm sóc trực tiếp gia cầm
sống. Đến tháng 2/2003, tại Hồng Kông đã xác định đƣợc thêm 2 trƣờng hợp nhiễm
virus cúm A/H5N1, trong đó 1 trƣờng hợp tử vong. Việt Nam là nƣớc thứ hai trên
thế giới xuất hiện virus cúm A/H5N1 trên ngƣời, sau đó Thái Lan, Indonesia,
Campuchia…

Dịch cúm A/H5N1 trên gia cầm đã xuất hiện tại một số nƣớc Châu Á từ
tháng 6/2003 nhƣ: Việt Nam, Indonesia, Thái Lan mặc dù chƣa có những thông báo
chính thức tại thời điểm đó. Và sau đó, lan truyền sang các nƣớc khác trên thế giới
nhƣ Campuchia, Lào, Nhật Bản, Hàn Quốc…dẫn tới việc tiêu hủy hơn 100 triệu con
gia cầm tại các nƣớc này. Virus cúm gia cầm đã lan sang các châu lục khác nhƣ
Châu Âu, Châu Mỹ, Trung Đông… [32].

4


1.2.

TÌNH HÌNH DỊCH CÚM TẠI VIỆT NAM

1.2.1. Dịch cúm mùa
Hội chứng cúm (Influenza like illness- ILI) là một trong 26 bệnh truyền
nhiễm có tỷ lệ mắc cao nhất trong các bệnh truyền nhiễm gây dịch ở Việt Nam. Vai
trò của virus cúm trong ILI cũng nhƣ gánh nặng bệnh do virus cúm gây ra nhƣ:
viêm phổi cấp tính, ảnh hƣởng của virus cúm đối với phụ nữ trong 3 tháng đầu
mang thai… và với sức khỏe cộng đồng tại Việt Nam vẫn chƣa có những nghiên
cứu và thống kê chính xác.
Bắt đầu từ năm 2001, việc giám sát chủ động sự lƣu hành của virus cúm đã
đƣợc triển khai tại Hà Nội. Theo Niên giám thống kê các bệnh truyền nhiễm 20012005, tỷ lệ hội chứng cúm trung bình trong 5 năm (2001-2005) là 20.404/100.000
dân, đứng đầu trong 10 bệnh có tỷ lệ mắc cao nhất tại Việt Nam [1-5]. Việt Nam có
khí hậu nhiệt đới: ở Miền Nam có 2 mùa (mùa mƣa và mùa khô), Miền Bắc có khí
hậu cận nhiêt đới ấm với 4 mùa rõ rệt (mùa xuân, mùa hạ, mùa thu, mùa đông), còn
Miền Trung có khí hậu nhiệt đới gió mùa. Với đặc điểm vịa trí địa lý và khí hậu
khác nhau do đó giữa các vùng miền cũng có tỷ lệ mắc bệnh cúm khác nhau: Miền
Bắc và Tây Nguyên có tỷ lệ mắc cao hơn Miền Trung và Miền Nam (Chương trình
giám sát Cúm Quốc Gia).

Các đại dịch cúm A trên thế giới đã xâm nhập vào Việt Nam và lan rộng ra
hầu hết các tỉnh thuộc Miền Bắc Việt Nam trong những năm 1957-1958 với chủng
cúm A/H2N2 và năm 1968-1969 với chủng cúm A/H3N2. Cuối tháng 5 năm 2009,
Việt Nam ghi nhận ca mắc cúm A/H1N1pdm đầu tiên. Số ca mắc tăng nhanh, đến
tháng 12 năm 2009 đã có hơn 10.000 mẫu bệnh phẩm nghi nhiễm cúm
A/H1N1pdm09 đƣợc gửi đến PTN Cúm, viện Vệ sinh Dịch tễ Trung Ƣơng [8].
Từ năm 2006 đến nay, Viện VSDTTƢ đã bƣớc đầu thiết lập và triển khai hệ
thống giám sát cúm trọng điểm để phát hiện và xác định các chủng virus cúm gây
bệnh hàng năm ở 15 điểm giám sát trong toàn quốc. Từ năm 2006-2013, tỷ lệ bệnh
nhân hội chứng cúm đƣợc xét nghiệm dƣơng tính với virus bằng phƣơng pháp RTPCR là 21%. Kết quả giám sát cho thấy virus cúm lƣu hành đồng thời các chủng

5


cúm mùa khác nhau. Khác với virus cúm A là các phân týp A/H3N2 hoặc A/H1N1
có thể là căn nguyên chính trong mỗi năm và xuất hiện xen kẽ giữa các năm, virus
cúm B lại lƣu hành hàng năm (Nguồn từ Chương trình giám sát Cúm Quốc GiaViện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương do CDC- Mỹ tài trợ).
1.2.2. Dịch cúm A/H5N1
Cuối năm 2003 và đầu năm 2004, dịch cúm A/H5N1 đã xuất hiện tại Việt
Nam. Trƣờng hợp mắc cúm A/H5N1 trên ngƣời đầu tiên tại Việt Nam là bệnh nhân
tại Hà Nam vào ngày 26 tháng 12 năm 2003. Kể từ trƣờng hợp mắc đầu tiên cho tới
năm 2014 tại Việt Nam có 127 trƣờng hợp đƣợc xác định nhiễm cúm A/H5N1,
trong đó có 64 ca tử vong [54]. Từ tháng 12/2004 đến nay, dịch xuất hiện ở 61 tỉnh
trong cả nƣớc với số gia cầm đã tiêu hủy là 50 triệu con trong tổng số 300 triệu gia
cầm mắc bệnh.
1.3.

VIRUS CÚM

1.3.1. Đặc điểm chung

Virus cúm thuộc họ Orthomyxoviridae, bao gồm 5 nhóm virus: virus cúm A,
virus cúm B, virus cúm C, virus Thogoto và virus Isa. Trong đó, virus cúm A lƣu
hành phổ biến trên gia cầm, ngƣời và các động vật khác nhƣ lợn, ngựa, hải cẩu…, là
căn nguyên gây nên các đại dịch lớn trên toàn cầu. Virus cúm B và C chỉ lƣu hành
chủ yếu ở ngƣời và thƣờng chỉ gây nên các vụ dịch vừa và nhỏ.
Virus cúm A đƣợc chia thành các phân týp (subtype) dựa vào cấu trúc kháng
nguyên bề mặt là HA (haemagglutinin) và NA (neuraminidase). Kháng nguyên HA
đƣợc biết đến với 16 phân týp khác nhau từ H1 đến H16, kháng nguyên NA đƣợc
chia thành 9 phân týp khác nhau từ N1 đến N9. Virus cúm A gây bệnh cho ngƣời
đƣợc biết đến chủ yếu là virus cúm có kháng nguyên bề mặt là H1, H2, H3 và N1,
N2. Đầu những năm 2000, một phân týp cúm mới có nguồn gốc từ gia cầm đã gây
bệnh cho ngƣời, đó là virus cúm A/H5N1.
Danh pháp quốc tế đƣợc qui định cho virus cúm A đƣợc viết nhƣ sau: A/ nơi
phân lập/ mã số PTN/ năm phân lập/ phân týp kháng nguyên (ví dụ:
A/Vietnam/IS02395/2012 (H3N2)).

6


Virus cúm B đƣợc phân chia thành 2 dòng kháng nguyên phân biệt vào
những năm 1980, đó là dòng B/Victoria (B/Victoria/2/87-lineage viruses) và dòng
B/Yamagata (B/Yamagata/16/88- lineage viruses). Các dòng virus này đƣợc đặt tên
sau khi xuất hiện các đại diện đầu tiên là B/Victoria/2/87- like virus và
B/Yamagata/16/88- like virus [44].
Danh pháp quốc tế sử dụng cho virus cúm B cũng tƣơng tự nhƣ virus cúm A,
tuy nhiên sự thay đổi về kháng nguyên bề mặt của virus cúm B hầu nhƣ không quan
sát đƣợc. Vì vậy, virus cúm B đƣợc đặt tên không có sự tham gia của kháng nguyên
bề mặt HA và NA (ví dụ: B/Vietnam/IS02010/2012).
1.3.2. Hình thái và cấu trúc virion virus cúm
Virus cúm có hình dáng rất đa dạng: hình cầu, hình trứng hoặc đôi khi có

hình sợi kéo dài tới 2000nm, đƣờng kính trung bình từ 80-120 nm. Các virion của
virus cúm A và B có vỏ ngoài bao bọc. Vỏ ngoài virus có bản chất là protein có
nguồn gốc từ màng tế bào chất của vật chủ, bao gồm một số glycoprotein và một số
protein dạng trần không đƣợc glycosyl hóa.

Hình 1.1. Mô hình cấu trúc virion virus cúm
*Nguồn: />
7


Trên bề mặt vỏ ngoài đính các gai glycoprotein, đó là các kháng nguyên
haemagglutinin (HA) và neuraminidase (NA). Virus cúm C chỉ có 1 gai
glycoprotein. Protein HA gây ngƣng kêt hồng cầu, có vai trò quyết định trong việc
gắn virus vào tế bào chủ, protein NA có chức năng phá vỡ liên kết giữa virus và tế
bào chủ để giải phóng virus ra khỏi tế bào nhiễm. Tỉ lệ HA/NA là 4/1 (hình 1.1).
Nucleoprotein (NP) và 3 enzyme polymerase (PB2, PB1, PA) là thành phần
của yếu phức hợp ribonucleoprotein (RNP) xoắn ở bên trong của virus (hình 1.2).
Protein M1 nằm dƣới lớp lipit kép và liên kết với RNP của lõi virus, là
protein có nhiều nhất trong virion.
Protein NS2 tạo thành phức hợp với protein M1 [43, 55], là mối liên hệ cần
thiết trong chu trình sống của virus để giải phóng phức hợp RNP từ nhân [39].

Hình 1.2. Cấu trúc phức hợp RNP của virus cúm
* Nguồn: />
8


1.3.3. Cấu trúc phân tử và chức năng
Hệ gen của virus cúm A, B gồm 8 phân đoạn và của virus cúm C là 7 phân
đoạn ARN sợi đơn âm, có chiều dài khoảng 10 đến 15kb. Mỗi phân đoạn mã hóa

cho 1 hoặc 2 protein cấu trúc hoặc không cấu trúc.
Bảng 1.1. Các phân đoạn ARN của virus cúm và chức năng [47]
Phân
đoạn

Kích
Protein

ARN
1

thƣớc

Chức năng

(bp)
PB2

2341

Tìm thấy trong quá trình tổng hợp ARN thông tin (mRNA).
Đóng vai trò làm enzyme phiên mã: gắn kết, kéo dài, tham

2

PB1

2341

gia vào quá trình sinh tổng hợp virus thế hệ mới trong tế bào

chủ.

3
4

5

PA
HA
(Heamagglutinin)
NP
(nucleoprotein)

2233

Kéo dài phiên mã.

1778

Ngƣng kết hồng cầu, bám gắn xâm nhập vào tế bào chủ.
Là thành phần protein chủ yếu của phức hợp RNP, chứa một

1565

trong các kháng nguyên đặc hiệu týp, phân biệt týp cúm A,
B, C.
Phân tử có cấu trúc tetramer, thủy phân bằng protease, cho
phép virus tiến qua lớp niêm dịch tới các tế bào của đƣờng

NA

6

(Neuraminidase)

1413

NB

hô hấp trong quá trình nhiễm trùng.
Loại bỏ phân tử axít sialic của phân tử HA từ các virion mới
đƣợc tổng hợp, làm lộ HA ra ngoài, tăng khả năng nhiễm

(=M2)

trùng.
M1: là kháng nguyên đặc hiệu týp, có chức năng ổn định cấu

7

M1-M2
(matrixprotein)

1027

trúc virus, điều khiển hoạt tính RNA- polymerase và tham
gia vào quá trình lắp ráp virus (70%).
M2: kênh ion, cởi áo và lắp ráp thành phần virus

8

NS1-NS2

890

Là protein không cấu trúc, kết thúc quá trình tổng hợp
protein của tế bào chủ, chỉ có trong tế bào nhiễm virus.

9


Nghiên cứu về hoạt động chức năng của các protein của virus cúm trong quá
trình nhân lên và sao chép trong tế bào chủ cho thấy:
Protein HA gồm 1742-1778 nucleotide mã hóa cho 562-566 axit amin, có
khả năng gây ngƣng kết hồng cầu, gắn với thụ thể chứa axít sialic trên bề mặt tế
bào, giúp virus xâm nhập vào tế bào. Protein HA tồn tại dƣới 2 dạng: dạng tiền thân
không phân tách là HA0 hoặc dạng phân tách là HA1 và HA2 liên kết với nhau bởi
cầu nối disunfua (S-S). Sự phân tách chính là điều kiện quyết định để virus có khả
năng lây truyền và do vậy, liên quan đến độc tính và khả năng lây truyền của virus
[48]. HA1 gồm 319-326 axít amin, HA2 gồm 221-222 axít amin. Tùy thuộc vào
phân týp HA, số lƣợng các axít amin bị phân tách giữa HA1 và HA2 là từ 1 đến 6.
Ngoài ra, vị trí axít amin trên gen HA có vai trò gắn với thụ thể tế bào chủ cũng
đóng vai trò quan trọng trong việc lây truyền virus cúm. Virus cúm gia cầm gắn vào
thụ thể trên tế bào chủ tại ví trí 2,3 (Saα- 2,3Gal), virus cúm ngƣời gắn vào thụ thể
trên tế bào chủ tại vị trí 2,6 (Saα- 2,6Gal), trong khi virus cúm lợn gắn đƣợc cả 2 vị
trí (Saα- 2,3Gal) và (Saα- 2,6Gal) [28]. Vị trí axít amin trên gen HA gắn thụ thể
nằm ở vùng ngoại biên các tiểu đơn vị phân tử, cấu trúc có tính đồng dạng cao giữa
các phân týp [46, 52].
Protein NA gồm 1413 nucleotide mã hóa cho 453 axít amin. NA có bản chất
là một enzyme đóng vai trò nhƣ một mắt xích quan trọng trong viêc giải phóng
virus từ tế bào nhiễm và lan trải virus trong đƣờng hô hấp. Đột biến axít amin tại

một số vị trí nhất định (275, 295 ở NA N1 hay 274, 292, 294 ở NA N2…) đƣợc cho
là những đột biến liên quan đến sự kháng hay giảm độ nhạy của thuốc kháng virus
(Osetamivir và Zaramivir), sự đột biến này đƣợc cho là kết quả của quá trình cạnh
tranh sinh học [13, 22, 23, 27, 29]. Để xác định ảnh hƣởng của những đột biến này,
các thử nghiệm sinh học trong phòng thí nghiệm (in-vitro) hoặc thử nghiệm trên
động vật (in-vivo) đƣợc áp dụng. Nếu sự kháng thuốc này vẫn đƣợc xác định sau
khi virus nhân lên trên các động vật thí nghiệm chứng tỏ những đột biến này có
trong vật liệu di truyền của virus. Ngƣợc lại, nếu không xác định đƣợc đột biến này
trong quá trình nhân lên trên động vật thí nghiệm chứng tỏ đây là đột biến tự nhiên
[22, 42].

10


1.3.4. Cơ chế nhân lên của virus cúm

Hình 1.3. Chu trình nhân lên của virus cúm
* Nguồn: />Đầu tiên, virus sẽ gắn vào các thụ thể đặc hiệu trên màng sinh chất nhờ gai
glycoprotein HA theo nguyên tắc khóa - chìa. Các thụ thể đặc hiệu có bản chất là
các axít sialic (N-acetyl neuraminic acid - NANA). Sau đó virus xâm nhập vào bên
trong tế bào theo cơ chế nhập bào. Các virion virus ấn sâu vào trong màng tế bào
tạo hốc rồi khép lại tạo túi nội bào hay bọng (endosome) nằm bên trong tế bào chất.
Bơm proton trong endosome vận chuyển H+ vào làm cho pH trong endosome giảm
xuống 5, pH thấp tạo điều kiện cho protein F (fusion) chồi lên cắm vào màng
endosome nhƣ chiếu neo, kéo vỏ ngoài virus sát với endosome và tiến hành dung
hợp với màng endosome để giải phóng nuclecapsid vào tế bào chất. Sự hợp nhất
này chỉ xảy ra khi phân tử HA tiền thân (HA0) phân tách thành HA1 và HA2 nhờ
protease phổ biến là furin. Phân tử HA2 có đầu – N đóng vai trò hòa tan trung gian
giữa vỏ virus và màng nội bào (hình 1.3). Protein M2 ở virus cúm A hay còn gọi là
kênh ion (ion- channels) cũng đóng vai trò quan trọng trong quá trình thay đổi pH

và dung hợp này.

11


Hầu hết các virus ARN tiến hành sao chép trong tế bào chất vì chúng có thể
mã hóa cho tất cả các enzyme cần cho sao chép genome mà không cần đến các
enzyme của tế bào nằm trong nhân, nhƣng đối với virus cúm, chúng lại cần bộ máy
cắt nối của tế bào nên genome của chúng phải đƣợc đƣa vào nhân. Sau khi hợp nhất
màng, nucleocapsid đƣợc vận chuyển vào trong nhân tế bào. Trong nhân, sợi ARN
(-) ban đầu đƣợc làm khuôn để tổng hợp nên sợi ARN (+) theo cơ chế bổ sung
[cRNA (+)] nhờ enzyme RNA – polymerase phụ thuộc ARN của virus. Chính các
cRNA (+) này lại đƣợc dung làm khuôn để tổng hợp các sợi ARN (-) mới là nguyên
vật liệu di truyền của virus. Các sợi ARN (-) đƣợc tạo thành này là một sợi hoàn
chỉnh về độ dài (có độ dài đủ - full length RNA), không đƣợc mũ hóa ở đầu 5’ và
không đƣợc adenyl hóa ở đầu 3’. Các ARN (-) mới này một phần đƣợc phiên mã
thành các mRNA (+) ngắn hơn. Sau đó, quá trình dịch mã thành các protein với các
chức năng khác nhau xảy ra ở tế bào chất. Các protein này bao gồm 7 protein cấu
trúc PB1, PB2, PA, HA, NA, NP, M1 và 3 protein không cấu trúc NS1, NS2 và M2
đối với virus cúm A và 1 protein không cấu trúc NB đối với virus cúm B. Các
protein NS1, M1 và NP đƣợc vận chuyển vào nhân kết hợp với sợi ARN (-) mới
tổng hợp để hình thành nên nucleocapsid, sau đó đƣợc vận chuyển ra tế bào chất. Tại
đây, các protein HA, NA, M2 đƣợc chuyển qua lƣới nội chất tới bộ máy Golgi, tƣơng
tác với nhau, bao bọc nucleocapsid, khởi đầu cho việc nảy chồi của virus. Hạt virion
mới đƣợc hình thành bằng cách nảy chồi từ màng sinh chất. Phân tử NA phân cắt axít
sialic giải phóng virus ra khỏi tế bào chủ để bắt đầu một chu trình lây nhiễm mới.
1.4.

SỰ TIẾN HÓA CỦA VIRUS CÚM

1.4.1. Sự tiến hóa của virus cúm A
Ở virus cúm A có thể xảy ra các biến đổi trong vật liệu di truyền (đột biến –
mutation), hoặc có sự pha trộn các phân đoạn gen của virus cúm A khác nhau khi
cùng đồng nhiễm trên một tế bào (trao đổi và tích hợp – reassortment). Hệ quả của
nó là sự thay đổi kháng nguyên: thay đổi nhỏ kháng nguyên (antigenic drift) hoặc
thay đổi lớn kháng nguyên (antigenic shift). Nguyên nhân của sự biến đổi này là do
virus cúm A có đối tƣợng gây nhiễm rất đa dạng và phong phú nhƣ gia cầm, thủy

12


cầm, chim di cƣ, động vật có vú và ngƣời nên vật liệu di truyền ARN của virus luôn
chịu tác động của vật chủ trong quá trình xâm nhập vào bên trong tế bào, tiến hành
phiên mã, nhân lên, tích hợp, nảy chổi và giải phóng virus mới ra khỏi tế bào vật chủ.
Sự biến đổi trong vật liệu di truyền của virus cúm A chính là nguyên nhân gây ra các
vụ dịch lẻ tẻ hay đại dịch cúm cho nhân loại trên toàn cầu. Động lực cho sự tiến hóa
của virus cúm A chính là những thay đổi trong vật liệu di truyền của nó [20].
Bảng 1.2. Nguồn gốc virus cúm gây ra các vụ đại dịch cúm thế kỷ XX- đầu thế
kỷ XXI [30]
Virus cúm
H1N1
(1918)

Nguồn gốc
Có nguồn gốc từ virus cúm gia cầm, do đột biến tại các điểm quan
trọng liên quan đến khả năng thích nghi trên vật chủ là ngƣời (gen
HA).

H2N2

Do trao đổi tích hợp (reassortment) giữa virus cúm ngƣời và virus cúm

(1957)

gia cầm: virus cúm mới có gen HA và NA của gia cầm.

H3N2

Do trao đổi tích hợp (reassortment) giữa virus cúm ngƣời và virus cúm

(1968)

gia cầm: virus cúm mới có gen HA và gen PB1 của gia cầm.

H1N1

Virus cúm mới tái tạo lại từ virus cúm A/H1N1 đã lƣu hành vào đầu

(1977)

năm có thể là do sơ xuất trong phòng thí nghiệm.

H1N1

Do trao đổi và tích hợp bậc 3 giữa chủng virus cúm A/H1N1 dòng Bắc

(2009)

Mỹ 1998 và chủng virus cúm A/H1N1 dòng Á –Âu gây bệnh trên lợn.

1.4.2. Sự tiến hóa của virus cúm B
Đối tƣợng gây nhiễm ở virus cúm B ít hơn rất nhiều so với virus cúm A, chỉ lƣu
hành ở ngƣời và hải cẩu. Do đó sự tiến hóa của virus cúm B cũng xảy ra với tần suất
thấp hơn [36, 37]. Hiện nay trên thế giới lƣu hành 2 dòng virus cúm B là dòng
B/Victoria/2/87-like virus và dòng B/Yamagata/16/88-like virus, trong đó dòng virus
lƣu hành chủ yếu ở khu vực Đông Nam Á là B/Victoria/2/87-like virus còn dòng
B/Yamagata/16/88-like virus lƣu hành trên khắp thế giới trong thế kỷ XX [44, 45].

13


1.5.

BIỂU HIỆN LÂM SÀNG VÀ SINH BỆNH HỌC BỆNH CÚM
Bệnh cúm là bệnh viêm đƣờng hô hấp cấp tính gây nên bởi virus cúm.

Những biểu hiện lâm sàng đầu tiên của bệnh nhân nhiễm cúm chỉ xuất hiện sau giai
đoạn ủ bệnh. Những dấu hiệu này thƣờng rất dễ nhầm với các bệnh nhiễm trùng
đƣờng hô hấp khác nhƣ á cúm, hợp bào đƣờng hô hấp… Chính vì vậy, để phân biệt
chẩn đoán sớm những trƣờng hợp nhiễm virus cúm cần kết hợp các biểu hiện lâm
sàng và các yếu tố dịch tễ liên quan.
1.5.1. Biểu hiện lâm sàng của bệnh cúm
Thời gian ủ bệnh của các bệnh nhân nhiễm virus cúm thƣờng từ 2-4 ngày,
tùy thuộc vào nồng độ virus cũng nhƣ tình trạng miễn dịch của mỗi ngƣời. Bệnh
nhân không có biểu hiện triệu chứng trong giai đoạn ủ bệnh.
Sau thời gian ủ bệnh là giai đoạn khởi phát, bệnh nhân mắc virus cúm mùa
thƣờng có biểu hiện lâm sàng nhƣ sau:
-

Sốt đột ngột từ 380C đến 400C: là dấu hiệu điển hình nhất, thƣờng

xuất hiện ngay ngày đầu tiên, sau đó giảm dần vào ngày thứ 2 hoặc 3 và khỏi vào
ngày thứ 6 của bệnh.
-

Đau đầu, đau mỏi toàn thân, cơ thể rất mệt và yếu.Đồng thời xuất

hiện những dấu hiệu viêm đƣờng hô hấp nhƣ ho khan, đau họng, viêm mũi.
Đặc điểm lâm sàng bệnh cúm mùa giữa trẻ em và ngƣời lớn hầu nhƣ không
có sự khác biệt. Ngƣời già có thể sốt cao, mệt mỏi không kèm theo triệu chứng hô
hấp, trong khi trẻ em có thể sốt cao, co giật kèm theo triệu chứng nhƣ viêm tai giữa,
buồn nôn và nôn cũng thƣờng xảy ra.
Biến chứng thƣờng gặp nhất của virus cúm mùa là viêm phổi, trong đó viêm
phổi do bội nhiễm vi khuẩn là tình trạng phổ biến nhất và viêm phổi nguyên phát là
dạng trầm trọng nhất. Bệnh cúm kèm theo bội nhiễm vi khuẩn làm cho bệnh nặng
lên nhiều lần [6]. Trong đó các vụ dịch thƣờng có dạng kết hợp viêm phổi virus và
vi khuẩn. Ngoài ra còn có các biến chứng khác nhƣ viêm cơ, hội chứng sốc nhiễm
độc, hội chứng Rey [14].

14