Đánh giá hiệu quả docetaxel trong điều trị bước 2 ung thư phổi không tế bào nhỏ tại bệnh viện ung bướu hà nội

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI
-----***-----

TRN NGUYấN BO

ĐáNH GIá HIệU QUả DOCETAXEL TRONG
ĐIềU TRị BƯớC 2 UNG THƯ PHổI KHÔNG Tế BàO NHỏ
TạI BệNH VIệN UNG BƯớU Hà NộI
Chuyờn ngnh : Ung th
Mó s

: 60720149

LUN VN THC S Y HC

Ngi hng dn khoa hc:
PGS.TS. PHM DUY HIN

H NI - 2015


LỜI CẢM ƠN
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám Hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học
trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học
tập và nghiên cứu.
Tôi xin gửi đến PGS.TS. Phạm Duy Hiển – thầy hướng dẫn sự kính
trọng và long biết ơn sâu sắc của một người học trò. Người thầy đã dìu dắt tôi,

giành nhiều thời gian tận tình hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập,
nghiên cứu và hoàn thành luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn những lời nhận xét quý báu , những góp ý
xác đáng của PGS. TS. Nguyễn Văn Hiếu, chủ tịch hội đồng và các thầy cô
trong hội đồng. Xin gửi tới các thấy, cô và gia đình lời cảm ơn chân thành
Xin khắc sâu những kiến thức chuyên môn, những bài học kinh nghiệm
mà các thầy, cô trong Bộ môn Ung thư – Trường Đại học Y Hà Nội đã đem
sức mình truyền đạt cho các thế hệ sau.
Tôi xin bày tỏ long cảm ơn của tôi tới Ban Giám Đốc, Phòng kế hoạch
tổng hợp, Khoa nội 1 và các phòng, khoa Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội đã tạo
điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và thực hiện luận văn.
Tôi cũng xin chia sẻ nỗi đau đớn, sự mất mát mà bệnh nhân và người
thân của họ không may phải trải qua.
Xin khắc ghi trong tim mình những gì mà gia đình, bạn bè, đồng
nghiệp, những người luôn bên tôi để có được thành công ngày hôm nay.
Một lần nữa, tôi xin cảm ơn tình cảm ơn tình cảm , sự giúp đỡ nhiệt
tình của thầy cô, đồng nghiệp, bạn bè và người thân.
Hà Nội ngày 27/10/2015
Trần Nguyên Bảo


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Trần Nguyên Bảo, cao học khóa 22, Trường Đại học Y Hà nội,
chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng
dẫn của PGS.TS Phạm Duy Hiển.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt nam.
3. Các số liệu và thong tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhân và chấp nhận của cơ sở nơi

nghiên cứu.
Hà Nội, ngày 27 tháng 10 năm 2015
Người viết cam đoan

Trần Nguyên Bảo


CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ASCO

: Hiệp hội lâm sàng ung thư quốc gia Mỹ
(American society of clinical oncology)

BN

: Bệnh nhân

CEA

: Kháng nguyên biểu mô phôi
(Carcinoembryonic Antygen)

ECOG

: Liên hiệp hội ung thư học phía đông
(Eastern Cooperative Oncology Group

GĐ

: Giai đoạn

MBH

: Mô bệnh học

MBH

: Mô bệnh học

RECIST

: Đánh giá đáp ứng của u đặc
(Response Evaluation Criteria in solid tumors)

UICC

: Ủy ban phòng chống ung thư quốc tế
(International Union Against Cancer Committee)

UT

: Ung thư

UTBM

: Ung thư biểu mô

UTP

: Ung thư phổi

UTPKTBN : Ung thư phổi không tế bào nhỏ
UTPTBN

: Ung thư phổi tế bào nhỏ

WHO

: Tổ chức Y tế thế giới
(World Health Orgnization)

TKI

: Ức chế Phân tử nhỏ
(Tyrosine Kinase Inhibitor)

T

: Khối u (Tumor)

N

: Hạch (Node)

M

: Di căn (metastasis)


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi (UPT) là bệnh lý ác tính thường gặp nhất và là nguyên
nhân tử vong hàng đầu do ung thư ở nhiều nước trên thế giới[1],[2]. Theo
Globocan năm 2012 ghi nhận toàn thế giới có khoảng 1,81 triệu ca mới mắc
(chiếm 12,9% tổng số bệnh nhân ung thư) và tử vong là 1,35 triệu ca [1],[2].
Tại Mỹ, ước tính trong năm 2014 có khoảng 224.210 ca mới mắc và 108,210
người chết vì UTP [3]. Ở Việt Nam, ghi nhận ung thư giai đoạn 2008-2010
tại 15 tỉnh thành UTP gặp hàng đầu ở nam giới và thứ 3 trong các UT ở nữ
giới [4].
Theo phân loại của Tố chức y tế thế giới (WHO), UTP được chia làm 2
nhóm chính là ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) và ung thư phổi
tế bào nhỏ (UTPTBN), trong đó UTPKTBN chiếm 80-85% [5],[6],[7].
Ba phương pháp điều trị chính là phẫu thuật, tia xạ, nội khoa. Việc áp
dụng một, hai hay ba phương pháp tùy thuộc vào giai đoạn bệnh, mô bệnh
học và nhiều yếu tố khác [3],[5],[7],[8],[9].
Tuy nhiên gần 50% trường hợp UTPKTBN được chẩn đoán ở giai đoạn
tiến xa hay di căn. Ở giai đoạn này người ta đã xác lập lợi ích của hóa trị so
với chăm sóc nâng đỡ đơn thuần, phác đồ sử dụng thường là một kết hợp giữa
platinum và một thuốc thế hệ thứ ba (pacclitaxel, docetaxel, gemcitabin và
vinorelbin) và gần đây là kết hợp với Bevacizumab hoặc điều trị bằng TKI.
Các phác đồ hóa chất đã kéo dài thời gian sống thêm và cải thiện được chất
lượng sống của nhiều người bệnh [10],[11],[12],[13],[14],[15]. Theo thống kê
một nửa số bệnh nhân ung thư hoặc là không đáp ứng với điều trị hoặc là sớm
bị tái phát bệnh khi sử dụng đa hóa trị liệu tích cực. Những bệnh nhân này sẽ
đối mặt với rất nhiều triệu chứng ảnh hưởng tới chất lượng sống của người
bệnh. 30-40% số bệnh nhân này tổng trạng vẫn còn tốt, thích hợp với điều trị


2

tích cực nhằm kéo dài thời gian sống và nâng cao chất lượng sống cho người
bệnh [16],[17].
Từ những năm 2000 có nhiều nghiên cứu lớn về điều trị bước hai trong
UTPKTBN và Docetaxel là thuốc đầu tiên được chấp nhận trong điều trị bước
hai. Docetaxel đã chứng minh được có hiệu quả và an toàn với bệnh nhân ung
thư phổi giai đoạn muộn đã thất bại với hóa trị bước 1 có chứa Platinum. Một
số nghiên cứu như TAX 317 và TAX 320 đã chứng minh Docetaxel giúp cải
thiện tỷ lệ đáp ứng từ 6% đến 11% kéo dài thời gian sống thêm 6 tháng và cải
thiện chất lượng sống của bệnh nhân [18],[19],[20].
Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội trong những năm gần đây đã sử dụng
Docetaxel trong điều trị bước 2 cho ung thư phổi không tế bào nhỏ đã thất bại
với hóa chất trước đó nhưng chưa có nghiên cứu đánh giá hiệu quả của thuốc.
Vì vậy tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Đánh giá hiệu quả Docetaxel trong
điều trị bước 2 ung thư phổi không tế bào nhỏ tại Bệnh viện Ung Bướu
Hà Nội” nhằm hai mục tiêu:
1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của ung thư phổi
không tế bào nhỏ đã thất bại với điều trị hóa chất bước 1 tại Bệnh viện
Ung Bướu Hà Nội (2013-2015).
2. Đánh giá hiệu quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ bước 2 bằng
Docetaxel.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. DỊCH TỄ HỌC

Ung thư phổi (UPT) là bệnh lý ác tính thường gặp nhất và là nguyên

nhân tử vong hàng đầu do ung thư ở nhiều nước trên thế giới [1],[2]. Theo
thống kê của Globocan năm 2012, có 1,8 triệu trường hợp mới mắc (chiếm
12,9% tổng số bệnh nhân ung thư), 58% trong số đó xảy ra ở các khu vực
kém phát triển. Đây là bệnh ung thư phổ biến nhất ở nam giới trên toàn thế
giới (1,2 triệu trường hợp, chiếm 16,7% tổng số ung thư ở nam giới). Tỷ lệ
mắc chuẩn theo tuổi cao nhất ở Trung và Đông Âu (53,5/100.000 nam giới),
Đông Á (50,4/100.000 nam giới). Đáng chú ý là tỷ lệ mắc thấp nhất được
quan sát thấy ở Trung và Tây Phi (2,0 và 1,7 trên 100.000 nam giới). Ở phụ
nữ, tỷ suất thường thấp hơn và khác nhau tùy theo địa dư, chủ yếu là phản ánh
mối liên quan với hút thuốc lá. Do đó, tỷ lệ cao nhất là Bắc Mỹ (33,8/100.000
nữ giới) và Bắc Âu (23,7/100000 nữ giới) và tỷ lệ thấp nhất ở Tây và Trung
Phi (1,1 và 0,8 trên 100000 nữ giới, tương ứng) [1],[2].
Ung thư phổi là nguyên nhân phổ biến nhất gây tử vong do ung thư trên
toàn thế giới, ước tính chiếm 1/5 các trường hợp tử vong do ung thư hàng
năm (1,59 triệu người chết, 19,4% của tổng số tử vong do ung thư) [1],[2].
Tại Việt Nam, ghi nhận ung thư trong dự án quốc gia phòng chống ung
thư năm 2008-2010 tỷ lệ mắc UTP chuẩn theo tuổi ở nam đã tăng từ
29,3/100.000 dân (2000) lên 35,1/100.000 dân (2010) và từ 6,5/100.000 dân
(2000) lên 13,9/100.000 dân (2010) ở nữ. Tại Hà Nội, thành phố có tỷ lệ UTP
mắc chuẩn theo tuổi cao nhất, tỷ lệ này là 39,9/100.000 dân (giai đoạn 20042008) ở nam và 13,2/100.000 dân (giai đoạn 2004-2008) ở nữ [4],[21],[22].


4

1.2. BỆNH SINH VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ:

- Thuốc lá: hút thuốc là nguyên nhân của phần lớn UTP. Những người
hút thuốc lá có nguy cơ bị UTP cao gấp 10 lần so với những người không hút,
đặc biệt những người hút trên 1 bao thuốc 1 ngày thì nguy cơ tăng lên 15-20
lần. Nguy cơ mắc tăng theo số lượng thuốc hút trong mỗi ngày, số năm hút

thuốc, tuổi bắt đầu hút. Sau khi ngừng thuốc lá 10-15 năm thì nguy cơ mắc
UTP sẽ hạ thấp bằng nguy cơ mắc bệnh của người không hút thuốc lá. Hút
thuốc lá thụ động có tỷ lệ UT khoảng 25% và nguy cơ bị ung thư phổi lên tới
50% [4],[7],[23],[24],[25].
 Tuổi: UTP hay gặp ở lứa tuổi 35-75, với đỉnh cao ở lứa tuổi 55-65 [4],[7].
 Giới: Nam nhiều hơn nữ, tỷ lệ nam/nữ khoảng 6:1.Tại Việt Nam, từ
trước năm 1994 tỷ lệ mắc nam/nữ khoảng 8:1; hiện nay tỷ lệ này chỉ còn 4:1
[2],[4],[21],[22].
 Các yếu tố môi trường
+ Ô nhiễm môi trường: Do những chất thải công nghiệp, chất thải từ
động cơ ô tô, xe máy xả vào không khí, các chất phóng xạ, arsen, hydrocarbon.
+ Một số chất hóa học:
● Khí Radon: những người thợ mỏ, người bị phơi nhiễm cao với khí
radon có khả năng tăng nguy cơ bị ung thư phổi.
● Chất gây UT như amiăng, benryllium, ête, hydrocarbon thơm đa vòng,
crôm, nickel và những hợp chất asen vô cơ.
- Bệnh lý mãn tính ở phổi: các nốt vôi hóa, các sẹo cũ, tổn thương lao,
các viêm phế quản mạn có dị sản dạng biểu bì.
- Gen: Người ta thấy các nhiễm sắc thể bị mất đoạn trong nhiều tế bào
UTP, nổi bật là sự mất nhiễm sắc thể vùng 3p21. Genp53, gen đã được nghiên
cứu rộng rãi trong UTPKTBN, đã bị biến đổi trong mọi típ của UTP.


5

1.3. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG

1.3.1. Triệu chứng lâm sàng
Một số bệnh nhân không có biểu hiện triệu chứng lâm sàng mà tình cờ
được chụp X quang phát hiện thấy khối u phổi (5%-10%). Còn lại, đại đa số

các ung thư phổi được phát hiện ở giai đoạn muộn với các biểu hiện lâm sàng
phong phú và được chia thành 4 loại [5],[7],[8]:
* Các triệu chứng do sự phát triển tại chỗ, tại vùng của khối u:
- Các u ở trung tâm thường gây ra ho, ho ra máu, các triệu chứng bít tắc
phế quản và gây viêm phế quản tắc nghẽn.
- Các khối u ở ngoại vi thường không biểu hiện triệu chứng lâm sàng khi
còn nhỏ. Khi các u lớn thường có biểu hiện ho, đau ngực do viêm phổi bội nhiễm.
- Các triệu chứng do khối u xâm lấn vào trung thất:
+ Đau do xâm lấn màng phổi hoặc lồng ngực: đau dai dẳng và cố định
một vùng thành ngực.
+ Khàn tiếng hoặc giọng đôi khi khối u xâm lấn vào dây thần kinh
quặt ngược.
+ Nấc, khó thở do tổn thương dây thần kinh phế vị và dây thần kinh hoành.
+ Khó nuốt do u chèn ép xâm lấn thực quản.
+ Phù cổ mặt hoặc phù áo khoác do u chèn ép tĩnh mạch chủ trên (bên
phải) hoặc thân tĩnh mạch cánh tay đầu (bên trái) gây phù hố thượng đòn trái.
+ Hội chứng pancoast - Tobias: đau vai và cánh tay cùng bên với dị
cảm vùng da chi phối bởi đốt sống cổ 7 (C7) và ngực 1 (D1) do u xâm lấn
đỉnh phổi gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay.
+ Hội chứng Claude- Bernard-Horner: sụp mi, co đồng tử, lác ngoài,
đau vai gáy do u đỉnh phổi xâm lấn hạch thần kinh giao cảm và đám rối thần
kinh vùng cổ.


6

+ Đau và tiêu xương do ung thư xâm lấn.
+ Tràn dịch màng phổi ác tính.
* Các hội chứng cận u:
- Các hội chứng nội tiết:

+ Hội chứng tiết hormon chống bài niệu không phù hợp ADH (SIADH)
gây hạ natri trong huyết thanh, có thể dẫn tới lú lẫn, ngủ lịm hay co giật.
+ Hội chứng tăng tiết ACTH: sút cân, tăng huyết áp, phù, giảm kali
huyết, ACTH huyết thanh cao.
+ Tăng Calci huyết
+ Hội chứng do tăng HCG: biểu hiện lâm sàng là chứng vú to ở nam
giới và dậy thì sớm ở nữ giới.
+ Tăng các hormon khác: Calcitonin, prolactin, serotonin, insulin.
 Các hội chứng thần kinh:
+ Hội chứng Lambert – Eaton (hội chứng nhược cơ giả): viêm đa dây
thần kinh dẫn đến nhược cơ, yếu cơ gốc chi và mệt mỏi.
+ Bệnh thần kinh cảm giác bán cấp tính.
 Hội chưng Pierre Marie: to đầu chi, đau nhức phì đại xương khớp.
 Các hội chứng cận u biểu hiện ở da: viêm cơ da, dày lớp gai, chai hoặc
đa sừng hóa ở lòng bàn tay và gót chân.
 Các biểu hiện ở tim mạch, huyết học: viêm nội tâm mạc huyết tắc
không nhiễm khuẩn, huyết tắc ở xa, tình trạng máu nhanh đông chiếm 10-15%.
Số lượng tiểu cầu tăng, tăng sinh sợi huyết 54% các trường hợp.
 Các biểu hiện ở thận: viêm cầu thận màng và các hội chứng về thận.
*Các triệu chứng di căn: UTPKTBN có thể di căn tới bất kỳ vị trí nào
trên cơ thể nhưng phổ biến nhất là di căn não, xương, gan.


7

*Các triệu chứng toàn thân:
- Chán ăn, gày sút cân là triệu chứng phổ biên
- Thiếu máu, sốt
Tuy nhiên, các triệu chứng lâm sàng UTPKTBN thường không đặc hiệu
nên chỉ có ý nghĩa gợi ý cho chẩn đoán [5],[6],[7],[8].

1.3.2. Cận lâm sàng
1.3.2.1. Chẩn đoán hình ảnh
- Chụp Xquang phổi thường thẳng- nghiêng:
Chụp Xquang phổi thường có thể xác định được vị trí, kích thước, hình
thái tổn thương (u và hạch). Các hình ảnh kèm theo như xẹp phổi, viêm phổi,
áp xe, tràn dịch màng phổi, tiêu xương sườn bệnh lý. Phim Xquang thường
cho phép phát hiện khối u có kích thước >2cm.
 Chụp C.T Scanner:
+ Đối với u nguyên phát: có thể phát hiện được khối u < 1 cm nhưng
cũng không thấy được tổn thương <0.5 cm.
+ Đối với hạch: Trên phim CT thấy hạch < 1 cm là hạch bình thường
không cần soi trung thất, hạch > 1 cm cần soi trung thấy trước khi cắt bỏ khối
u nguyên phát. Hạch > 2 cm chắc chắn là hạch di căn [26].
 Chụp MRI:Cho thấy những tổn thương < 0,5 cm và nhiều ổ tổn
thương cùng lúc[26].
 Chụp SPECT: SPECT phổi, đặc biệt SPECT-CT là công cụ chẩn đoán
không xâm nhập sử dụng đồng vị phát tia gamma để ứng dụng xạ hình (99mm
Tc MIBI), có giá trị trong chẩn đoán đánh giá di căn hạch trung thất để xác
định giai đoạn ung thư phổi, giúp chúng ta dự báo khả năng đáp ứng và theo
dõi đáp ứng điều trị. Độ nhạy là 85,7%-89,8%, độ đặc hiệu 100%, độ chính
xác trên 90%. Xạ hình xương là một ưu việt của SPECT giúp chẩn đoán di
căn xương [27].


8

 Chụp PET-CT: Độ nhạy và độ đặc hiệu của phương pháp này là 85%
đến 90%. Phương pháp này giúp chúng ta đánh giá chính xác giai đoạn
và phát hiện những tổn thương di căn [28],[29].
 Siêu âm ổ bụng: tìm di căn, hạch ổ bụng.

 Chụp CT Scanner hoặc MRI sọ não:trong trường hợp nghi ngờ di
căn não.
1.3.2.2. Nội soi phế quản: Là phương pháp tương đối phổ biến và rẻ tiền, cho
phép quan sát được tổn thương qua đó lấy được bệnh phẩm làm tế bào học,
mô bệnh học và đánh giá khả năng phẫu thuật. Tuy nhiên, nội soi phế quản
ống mềm chỉ soi được đến nhánh phế quản thứ 6 (vùng trung tâm và vùng
giữa), không thấy được tổn thương ngoại vi.
1.3.2.3. Xét nghiệm mô bệnh học: Giúp chẩn đoán xác định, phân loại mô
bệnh học, phân độ mô học.
- Trước phẫu thuật: có thể sinh thiết qua nội soi phế quản, hoặc có thể
sinh thiết kim nhỏ xuyên thành ngực có sự hướng dẫn của CT Scanner hay lấy
bệnh phẩm qua nội soi trung thất.
- Xét nghiệm MBH bệnh phẩm sau phẫu thuật.
1.3.2.4. Tế bào học: Xét nghiệm tế bào học các bệnh phẩm như: đờm, dịch
chải rửa phế quản, chất quét tổn thương qua soi phế quản, phiến đồ áp các
mảnh sinh thiết, bệnh phẩm sau phẫu thuật, chọc hút kim nhỏ xuyên thành
phế quản hoặc chọc hút kim nhỏ xuyên thành ngực. Với các trường hợp di căn
hạch, xương hoặc dưới da, xét nghiệm tế bào học giúp chẩn đoán gián tiếp.
1.3.2.5. Xét nghiệm khác
- Xét nghiệm kháng nguyên biểu mô phôi CEA: có giá trị trong tiên
lượng và theo dõi nhưng ít giá trị trong chẩn đoán do độ nhạy và đặc hiệu kém [7].
- Xét nghiệm chất chỉ điểm Cyfra 21-1: có giá trị trong chẩn đoán và
theo dõi kết quả điều trị của UTPKTBN típ tế bào vảy và típ biểu mô tuyến.


9

Độ nhạy trong chẩn đoán UTP là từ 41%-68%, giá trị ngưỡng là từ 3,33,6ng/ml [7].
- Các xét nghiệm phân tử: mới được phát triển và đã được sử dụng
trong UTP, có giá trị trong định hướng và dự báo đáp ứng với điều trị nhắm

trúng đích.
+ Test xác định đột biến EGFR: EGFR thường được tìm thấy trên bề
mặt của tế bào mô và thường bộc lộ quá mức trong nhiều loại ung thư, trong
đó có ung thư phổi. Đột biến EGFR (đặc biệt trên exon 18, exon 19 và 21)
tương ứng với khả năng có lợi ích lâm sàng từ các TKIs của EGFR và là điều
kiện tiên quyết cho chỉ định điều trị bước 1 UTPKTBN giai đoạn III-IV[30].
+ Test đột biến Kras: Thường có sự loại trừ lẫn nhau giữa đột biến Kras
và đột biến EGFR. Đột biến Kras thường đi đôi với kháng với liệu pháp
EGFR-TKIs.Đây cũng là một yếu tố hữu ích cho sự lựa chọn đối tượng sử
dụng các TKIs [31].
+ Ngoài ra còn có các test FISH xác định mức độ nhân lên của EGFR,
test IHC xác định sự bộc lộ quá mức của các EGFR, test AML4-ALK… đang
được nghiên cứu một cách sâu sắc hơn giá trị của từng test trong ứng dụng
lâm sàng với điều trị nhắm trúng đích phân tử của tế bào [31],[32].
 Các xét nghiệm máu: công thức máu, sinh hóa máu.
1.3.3. Chẩn đoán xác định
Chẩn đoán lâm sàng phối hợp với chụp Xquang ngực thẳng nghiêng, CT
Scanner, soi phế quản và sinh thiết u, nếu không có kết quả nên chọc hút xuyên
thành ngực vào khối u lấy bệnh phẩm làm chẩn đoán MBH hoặc tế bào học.


10

1.4. CHẨN ĐOÁN GIAI ĐOẠN

Xếp loại lâm sàng TNM và phân chia giai đoạn theo AJCC năm 2007
(tái bản lần thứ 7)[33].
*Xếp loại TNM
T: khối u nguyên phát
T0 : không tìm thấy u nguyên phát

Tx : chưa thấy u nguyên phát, chỉ có chẩn đoán tế bào (+)
Tis: ung thư tại chỗ.
T1: đường kính u ≤ 3 cm xung quanh là tổ chức lành. Soi phế quản chưa
thấy tổn thương phế quản cuống thùy, chỉ ở phân thùy hoặc xa hơn.
T1a: Đường kính u ≤2 cm
T1b: Đường kính u >2cm nhưng ≤ 3cm
T2: khối u >3cm nhưng ≤ 7 cm hoặc khối u dù nhỏ nhưng tổn thương
phế mạc tạng, gây xẹp phổi hoặc viêm phổi do bít tắc phế quản vùng
rốn phổi. Soi phế quản thấy tổn thương phế quản thùy hoặc phế quản
gốc cách carina ≥ 2cm.
T2a: Đường kính u >3 nhưng ≤ 5cm
T2b: Đường kính u >5 nhưng ≤ 7 cm.
T3: khối u có kích thước >7cm hoặc có xâm lấn thành ngực, cơ hoành,
phế mạc trung thất, màng ngoài tim. Soi phế quản thấy tổn thương phế
quản gốc, cách carina <2cm nhưng chưa xâm lấn carina.
T4: u mọi kích thước mà có xâm lấn trung thất, tim hoặc mạch máu lớn,
khí quản, thực quản, thân đốt sống, carina, u nhỏ ở thùy khác cùng bên.


11

N: hạch khu vực
N0: chưa có hạch khu vực.
N1: tổn thương hạch cạnh phế quản hoặc hạch rốn phổi cùng bên.
N2: tổn thương hạch trung thất cùng bên hoặc hạch dưới carina.
N3: tổn thương hạch trung thất đối bên, rốn phổi đối bên, hạch thượng
đòn hoặc hạch vùng cơ thang cùng bên hoặc đối bên.
M: di căn xa
M0: chưa có di căn xa
M1: có di căn xa

M1a: U vệ tinh ở thùy phổi đối bên, u màng phổi, tràn dịch màng
phổi hay màng tim ác tính có tế bào ung thư.
M2b: Di căn xa.
 Phân giai đoạn bệnh: Dựa vào hệ thống phân loại quốc tế về UTP đã
được sửa đổi và thông qua bởi AJCC và UICC. Gần đây được IASLC
(International Association of the Study of Lung Cancer) sửa đổi bổ
sung. Hệ thống phân loại mới nhất từ AJCC tái bản lần thứ 7[33]:
Bảng 1.1. Giai đoạn trong ung thư phổi không phải tế bào nhỏ
T

N0

N1

N2

N3

T1a

IA

IIA

IIIA

IIIB

T1b

IA

IIA

IIIA

IIIB

T2a

IB

IIA

IIIA

IIIB

T2b

IIA

IIB

IIIA

IIIB

T3

IIB

IIIA

IIIA

IIIB

T4

IIIA

IIIA

IIIB

IIIB

IV

IV

IV

IV

M1(a,b)


12

1.5. PHÂN LOẠI MÔ BỆNH HỌC

1.5.1. Phân loại mô bệnh học UTPKPTBN theo phân loại WHO (2004)[6],
gồm các típ sau:
+ Carcinoma vảy: biến thể nhú, tế bào sáng, tế bào nhỏ, dạng đáy.
+ Carcinoma tế bào nhỏ
Biến thể: carcinoma tế bào nhỏ tổ hợp
+ Carcinoma tuyến
- UTBM tuyến, típ hỗn hợp
- UTBM tuyến nang
- UTBM tuyến nhú
- UTBM tuyến tiểu phế quản, phế nang gồm: không chế nhầy, chế nhầy,
chế nhầy và không chế nhầy, hỗn hợp hoặc không xác định
- UTBM tuyến đặc có chế nhầy
Biến thể: UTBM tuyến phôi,UTBM tuyến nhầy dạng keo,UTBM tuyến
nang nhầy,UTBM tuyến tế bào nhẫn,UTBM tuyến tế bào sáng.
+ UTBM tế bào lớn
Biến thể:
- UTBM thần kinh nội tiết tế bào lớn: UTBM thần kinh nội tiết tổ hợp.
- UTBM dạng đáy.
- UTBM dạng lympho-biểu mô
- UTBM tế bào sáng
- UTBM tế bào lớn có phenotyp dạng cơ vân
+ UTBM tuyến vảy
+ UTBM đa hình:
- UTBM tế bào hình thoi.
- UTBM tế bào khổng lồ
- Carcino-sarcoma

13

- U nguyên bào phổi
+ U carcinoid:
- U carcinoid điển hình
- U carcinoid không điển hình
+ UTBM típ tuyến nước bọt
+ Carcinoma nang dạng tuyến
1.5.2. Phân loại mô bệnh học UTPKPTBN theo phân loại Hiệp hội ung
thư phổi quốc tế IASLC/ATS/ERS(2011) [34]:
a, Ung thư biểu mô tuyến
- Hình thái ung thư biểu mô tuyến rõ: gồm thành phần vi nhú, không có
trong phân loại của WHO. Nếu phát triển đơn thuần dạng Lepidic: không thể
loại trừ có thành phần xâm nhập.
- Hình thái ung thư biểu mô tuyến không rõ (hỗ trợ bằng hóa mô miễn dịch).
- Ung thư biểu mô thuyến với thành phần lepidic
- Ung thư biểu mô tuyến chế nhầy
- Ung thư biểu mô tuyến với dạng bào thai
- Ung thư biểu mô tuyến với dạng keo
- Ung thư biểu mô tuyến và tế bào nhẫn
b, Hình thái ung thư biểu mô
- Hình thái dạng biểu mô vảy rõ ràng
- Hình thái tế bào vảy không rõ ràng (hỗ trợ bởi hóa mô miễn dịch)
c, Ung thư biểu mô tế bào nhỏ
d, Ung thư biểu mô không tế bào nhỏ, không định danh khác(NOS)
e, Ung thư biểu mô không tế bào nhỏ với hình thái thần kinh nội tiết
(dương tính với dấu ấn thần kinh nội tiết).
f, Ung thư biểu mô không tế bào nhỏ với hình thái thần kinh nội tiết(âm
tính với dấu ấn thần kinh nội tiết).

14

g, Hình thái ung thư biểu mô tuyến và vảy
i, Hình thái ung thư biểu mô tuyến hoặc vảy nhưng hóa mô miễn dịch
mâu thuẫn (TTF1 và p63 dương tính) hoặc có thêm thành phần khác.
k, Ung thư biểu mô không tế bào nhỏ kém biệt hóa với thành phần ung
thư biểu mô tế bào thoi/hoặc tế bào khổng lồ.
Phân loại này, áp dụng trên sinh thiết nhỏ, hóa mô miễn dịch đóng vai
trò quan trọng [34] mà phân loại của WHO 2004 chưa làm được.
1.6. SỰ PHÁT TRIỂN CỦA UNG THƯ PHỔI:

Ung thư phổi nói chung và UTPKTBN là bệnh có tốc độ phát triển
tương đối nhanh, với thời gian nhân đôi khoảng 100 ngày. Diễn biến sinh học
của ung thư phổi về mặt triệu chứng là lan rộng và di căn . Mọi ung thư phổi
đều có xu hướng di căn mạnh nhưng cao nhất ở thể không biệt hóa và thấp
nhất ở dạng biểu bì.
Di căn bằng sự xâm lấn trực tiếp:
- Lan theo thành phế quản.
- Lan theo các khe lớn và khe nhỏ vào các thùy lân cận
- Lan vào các tĩnh mạch phổi và động mạch phổi.
- Lan vào màng phổi, cơ gian sườn, xương sườn, màng tim, cơ hoành
Di căn theo đường bạch mạch: vào các hạch bạch huyết ở cuống phế
quản thùy, rốn phổi, trạc khí phế quản, cạnh khí quản, hạch trên đòn và hạch
hố nách [5],[7].
Di căn theo đường máu vào các bộ phận khác như : xương, não, gan..
1.7. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ

Chỉ định điều trị UTPKPTBN phụ thuộc vào giai đoạn bệnh, chức năng

hô hấp và toàn trạng bệnh nhân. Các phương pháp điều trị chính là phẫu thuật,
tia xạ, hóa chất, trong đó điều trị bằng phẫu thuật là phương pháp mang lại kết


15

quả tốt nhất, tuy nhiên trên thực tế chỉ có khoảng 25% bệnh nhân đến viện ở
giai đoạn còn khả năng phẫu thuật được[3],[7],[8].
1.7.1. Điều trị theo giai đoạn
*Giai đoạn I:
- Cắt thùy phổi
- Xạ trị nếu diện cắt (+)
- Ở giai đoạn này, điều trị hóa chất bổ trợ không có tác dụng[3],[7],[8].
*Giai đoạn II:
- Phương pháp điều trị chính vẫn là phẫu thuật.
- Xạ trị hậu phẫu thường được chỉ định trong giai đoạn này, đặc biệt là
diện cắt (+).
- Điều trị hóa chất bổ trợ giúp kéo dài thêm thời gian sống thêm[3],[7],[8]
* Giai đoạn lan rộng tại chỗ (IIIA và IIIB)
- Giai đoạn IIIA:[3]
+ Sự lựa chọn tốt nhất là hóa trị liệu bổ sung tiếp theo cho xạ trị, sau đó
xét khả năng can thiệp phẫu thuật. Ở nhóm bệnh nhân giai đoạn IIIA có N2,
điều trị hóa chất tiền phẫu phác đồ có Cisplatin sẽ đưa số bệnh nhân có thể
mổ được lên 65-75% và tỷ lệ sống sau 3 năm là 27-28%.
+ Bệnh nhân giai đoạn IIIA có thể cắt bỏ hoàn toàn bằng phẫu thuật
nếu được bổ sung xạ trị hậu phẫu sẽ cải thiện được tỷ lệ tái phát tại chỗ nhưng
không cải thiện được thời gian sống thêm toàn bộ.
+ Đối với bệnh nhân không thể phẫu thuật lấy hoàn toàn u, xạ trị có tác
dụng điều trị làm giảm nhẹ bệnh, tỷ lệ sống sau 5 năm ở nhóm bệnh nhân này
là rất thấp. Một nghiên cứu cho thấy kết hợp điều trị hóa chất + tia xạ giảm

được 10% tỷ lệ chết so với nhóm được điều trị bằng tia xạ đơn thuần.


16

* Giai đoạn IIIB:[3]
+ Với T4N0-1 thì có thể điều trị hóa chất hoặc hóa xạ đồng thời trước
phẫu thuật.
+ Các trường hợp T1-3N3 hoặc T4N2-3 thì không có chỉ định phẫu thuật
mà điều trị tia xạ hoặc hóa chất.
+ Tia xạ rất có giá trị nhằm thuyên giảm triệu chứng ở những bệnh
nhân thể trạng yếu. Tuy nhiên, kết hợp với điều trị hóa chất giảm được 10%
tỷ lệ tử vong so với nhóm điều trị bằng tia xạ đơn thuần.
+ Với những BN giai đoạn IIIB không còn chỉ định phẫu thuật, người
ta có xu hướng điều trị hóa xạ đồng thời, sau đó điều trị hóa chất bổ sung[3].
* Giai đoạn IV:
Nhìn chung ở giai đoạn IIIB-IV, hóa chất có vai trò cải thiện thời gian
sống thêm của bệnh nhân và giảm nhẹ triệu chứng . Điều trị nhắm trúng đích
là phương pháp điều trị có tính chọn lọc cao đem lại hiệu quả điều trị tốt hơn
hạn chế độc tính từ thuốc độc tế bào, thích hợp cho điều trị bệnh nhân giai
đoạn muộn, người già, những bệnh nhân không dung nạp với hóa trị. Thuốc
độc tế bào kết hợp với thuốc điều trị đích (thuốc ức chế tăng sinh mạchBevacizumab) đã đem lại thời gian sống thêm kéo dài hơn so với hóa trị đơn
thuần. Việc quyết định điều trị phụ thuộc vào loại mô bệnh học, thể trạng của
bệnh nhân, tình trạng đột biến EGFR, KRAS…[3],[7],[8].
1.7.2. Điều trị bước 2 sau thất bại với hóa trị bước 1 ở bệnh nhân UTP
giai đoạn IIIb-IV
Tại thời điểm chẩn đoán có khoảng 2/3 số bệnh nhân ung thư phổi không
tế bào nhỏ được chẩn đoán ở giai đoạn IIIB-IV. Những bệnh nhân ở giai đoạn
này và có toàn trạng tốt , hóa chất kết hợp dựa trên nhóm Platinum là lựa chọn
chuẩn giúp cải thiện chất lượng cuộc sống, giảm triệu chứng liên quan đến

bệnh và kéo dài thời gian sống thêm so với chăm sóc hỗ trợ tốt nhất[10],[11].
Việc bổ sung Bevacizumab trong hóa trị liệu bước 1 hoặc dùng TKI trong


17

những trường hợp có đột biến EGFR(+) giúp tăng tỷ lệ đáp ứng, cải thiện thời
gian sống bệnh không tiến triển và sống còn toàn bộ so với hóa trị đơn thuần
[12],[13],[15]. Mặc dù vậy tất cả những bệnh nhân này sẽ tiến triển sau điều
trị bước 1, thường là trong vòng từ 3-6 tháng sau điều trị bước 1. Những bệnh
nhân này sẽ đối mặt với rất nhiều triệu chứng ảnh hưởng đến chất lượng cuộc
sống. 30-40% số bệnh nhân này tổng trạng vẫn còn tốt, thích hợp với điều trị
bước 2 [14],[16],[17].
Trước những năm 2000, không có bằng chứng về hiệu quả của việc điều
trị bước 2 đối với UTPKTBN. Sau này nhờ sự ra đời của một số hóa chất mới
và những thuốc điều trị đích với những cơ chế tác dụng mới, độc tính vừa
phải, hiệu quả đã được chứng minh, nên đã có những nghiên cứu trên nhóm
bệnh nhân này. Có rất nhiều loại thuốc được chỉ định cho điều trị bước 2
UTPKTBN: Docetaxel, Pemetrexate, Erlotinib, Gemcitabin, Nivolumab,
Pembrolizamab [35]. Trong đó Erlotinib, Docetaxel , Pemetrexate là thuốc
đầu tiên được FDA công nhận trong điều trị bước 2. Ngày nay với sự phát
triển của sinh học phân tử 1 số thuốc mới được chỉ định trong điều trị bước 2
như Nivolumab, Pembrolizamab.
+ Docetaxel là một Taxane bán tổng hợp. Docetaxel là thuốc đầu tiên
được FDA phê chuẩn cho điều trị bước 2 dựa trên 2 nghiên cứu phase III là
TAX 317 và TAX 320.
- Nghiên cứu TAX 317 tiến hành trên 204 bệnh nhân tại 35 trung tâm
trên toàn thế giới ban đầu so sánh Docetaxel với liều 100 mg/m2 mỗi 3 tuần
so với chăm sóc giảm nhẹ, tuy nhiên sau 5 trường hợp tử vong liều Docetaxel
được giảm xuống 75 mg/m2. Thời gian sống thêm trung bình tăng 2,9 tháng,

thời gian sống thêm bệnh không tiến triển cải thiện 3,9 tuần (p< 0,001) ở
nhóm bệnh nhân được điều trị bằng Docetaxel 75 mg/m2. Tỷ lệ bệnh nhân
sống 1 năm ở nhóm bệnh nhân dùng Docetaxel 75m/ mg/m2 cũng tốt hơn ở


18

nhóm được chăm sóc giảm nhẹ (37% so với 19%). Tỷ lệ giảm bạch cầu độ 3,4
ở nhóm bệnh nhân dùng Docetaxel 75mg/m2 là 67%. Tỷ lệ bệnh nhân bị nôn
gặp ở nhóm bệnh nhân dùng Docetaxel 75 mg/m2 là 36,4% [20].
- Nghiên cứu TAX 320 tiến hành trên 374 bệnh nhân so sánh nhánh 1
dùng Docetaxel 100mg/m2, nhánh 2 dùng Docetaxel 75 mg/m2 vơi nhóm
chứng (dùng vinorelbin đơn thuần hoặc phối hợp Ifosfamide). Tỷ lệ đáp ứng
là 6,7% cho nhóm dùng liều 75mg/m2, 10,8% cho nhóm dùng liều 100mg và
0,8% cho nhóm chứng. Kết quả giữa 2 liều Docetaxel cũng thống nhất như
nghiên cứu của nhóm Steperd, liều 75 mg/m2 cho kết quả cao hơn nhóm
chứng. Thời gian sống thêm 1 năm của các nhóm Docetaxel 75 mg/m2,
100mg/m2 và nhóm chứng lần lượt là 32%, 21% và 19%. Điều thú vị là 38%
bệnh nhân trước đó điều trị bằng Paclitaxel nhưng chưa nhận thấy có ảnh
hưởng có ý nghĩa về tỷ lệ đáp ứng cũng như thời gian sống thêm khi được
điều trị bằng Docetaxel sau đó. Kết luận này cho thấy Paclitaxel và Docetaxel
hoàn toàn không bị kháng chéo[19].
- Gần đây Camps đã ghi nhận kết quả bước đầu trong một nghiên cứu
phase III, so sánh giữa liều chuẩn 3 tuần/lần với liều hàng tuần. Thời gian
sống thêm 1 năm của 2 nhóm không khác nhau nhưng thời gian sống thêm
trung bình ở nhóm dùng liều 3 tuần/ lần thì cao hơn có ý nghĩa thống kê (7,1
tháng so với 5,4 tháng với p=0,04) [18].
- Tại Việt Nam năm 2008, theo ghi nhận của tác giả Hoàng Thị Anh
Thư, Vũ Văn Vũ, Đặng Thanh Hồng trên 30 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn
IIIB-IV hóa trị bước 2 bằng Docetaxel tại bệnh viện Ung bướu Sài Gòn cho tỷ

lệ đáp ứng một phần và ổn định là 80%, có 70% bệnh nhân giảm triệu chứng
liên quan đến bệnh. Trung vị thời gian sống còn, thời gian bệnh tiến triển lần
lượt là 10,2 tháng và 7,2 tháng [36].


19

Bảng 1.2. Một số nghiên cứu lâm sàng sử dụng
Docetaxel:[18],[19],[20],[35],[36]

Nghiên cứu

n

Shepherd(2000)

204

Fossela(2000)

373

Camp và CS
(2003)
Schuette và
CS(2006)
Hoàng Thị Anh
Thư(2009)

101

103
30

Phương pháp điều trị

Tỷ lệ
đáp
ứng

Docetaxel 100
Docetaxel 75
BSC
Docetaxel 100
Docetaxel 75
Vinorelbin/Ifosfamide
Docetaxel 3 tuần
Docetaxel hàng tuần
Docetaxel 3 tuần
Docetaxel hàng tuần
Docetacel 75mg

7,1
7,1
10,8
6,7
0,8
9,3
4,8
12,6
10,5

50

Thời
gian
sống
thêm
trung
bình(th
áng)
5,9
7,5
4,6
5,5
5,7
5,6
6,6
5,4
6,3
9,2
10,2

Sống
thêm
1
năm
(%)
19
37
11
21

32
19
27
22
39
27
35

+ Pemetrexate: Là một nhóm chống chuyển hóa kháng Folate mới với
cơ chế ức chế các enzyme liên quan đến tổng hợp Purin và Pyrimidine. Tác
dụng phụ hay gặp là suy tủy, mệt mỏi và tăng men gan. Pemetrexate đã được
FDA phê duyệt trong điều trị bước 2 ung thư phổi không tế bào dựa trên
nghiên cứu phase III của Hanna N (2004). Nghiên cứu được tiến hành trên
571 bệnh nhân so sánh Pemetrexated 500mg/m2 kết hợp với vitamin B12 và
acid folic với nhóm Docetaxel 75mg/m2 trên nhóm bệnh nhân đã thất bại với
hóa trị bước 1. Tỷ lệ đáp ứng là 9,1% ở nhóm dùng Pemetrexate so với 8,8%
dùng Docetaxel. Thời gian sống thêm trung bình là 8,3 tháng ở nhóm dùng
Pemetrexate so với 7,9 tháng ở nhóm dùng Docetaxel, sự khác biệt không có
ý nghĩa thống kê. Tuy nhiên nhóm dùng Pemetrexate ít độc tính hơn. Tỷ lệ hạ
bạch cầu hạt là 5% ở nhóm dùng Pemetrexate so với 40% ở nhóm dùng
Docetaxel. Tuy nhiên nhược điểm của Pemetrexate là chỉ dùng cho nhóm
bệnh nhân có mô bệnh học là Carcinoma vảy và giá thành điều trị rẻ hơn
trong nhóm điều trị Docetaxel[38].


20

Bảng 1.3. Một số nghiên cứu sử dụng Pemetrexate[38][39]
Nghiên
cứu

Hanal Etal
(2004)
Smit(2003)

n

PP điều trị

Tỷ lệ
đáp ứng

571

Docetaxel
Pemetrexate
Pemetrexate

8,8
9,1
9

79

Thời gian
sống thêm
trung bình
9,1
8,3
6,4

Sống thêm 1
năm
29,7
29,7
25

+ Erlotinib và Gefitinib: Như ta đã biết khối u phát triển được phụ thuộc
phần lớn vào hoạt động của các thụ thể trên bề mặt màng ngoài của tế bào,
những hoạt động này sẽ điều hòa những hoạt động phía bên trong tế bào như
quá trình sinh sản, chết theo chương trình, kết dính, tăng sinh mạch… Một
trong những gia đình của các thụ thể này là Tyrosin kinases bao gồm thụ thể
yếu tố phát triển biểu mô EGFR. Trong các tổ chức ung thư các gen mã hóa
các thụ thể này bị đột biến hay bị bộc lộ quá mức… Các thuốc điều trị đích
với cơ chế ức chế Tyrosin kinase EGFR đã được công nhận trong điều trị
bước 2 ung thư phổi không tế bào nhỏ là Gefitinib và Erlotinib [40], [41],
[42], [43].
Bảng 1.4. Một số thử nghiệm lâm sàng sử dụng thuốc ức chế TKI
Nghiên cứu
Shepherd

n
731

2005(BR21)

Tỷ lệ
đáp
ứng

Thời gian

sống thêm
trung bình

Erlotinib

8,9

6,7

Thời gian
sống thêm
bệnh không
tiến triển
4,6

Placebo

-

4,7

-

Phương pháp
điều trị

Tomoya

150

Erlotinib150

17

14,8

kawaguchi(2009)

151

Docetaxel 60

17,9

12,2

Grassino MC

222

Erloinib 150

12,1

8,2

2,9

Docetaxel75

15

5,4

2,4

(2013)(Taylor)


21

Những bệnh nhân dùng TKI có lợi thế là dùng đường uống, tác dụng phụ
trên huyết học ít, tác dụng phụ chủ yếu là nổi ban và tiêu chảy vì vậy có thể
dùng cho những bệnh nhân thể trạng kém và cao tuổi. Tuy nhiên nhược điểm
của TKI là giá thành cao.
+ Một câu hỏi đặt ra là liệu sử dụng phối hợp hai loại thuốc có tốt hơn sử
dụng một loại thuốc trong điều trị bước 2 ung thư phổi không tế bào nhỏ .
Một phân tích gộp phân tích 6 thử nghiệm lâm sàng , tiến hành trên 847 bệnh
nhân cho thấy: thời gian sống thêm trung bình ở nhóm sử dụng 1 thuốc là
34,7 tuần, nhóm sử dụng 2 thuốc là 37,3 tuần. Sự khác biệt không có ý nghĩa
thống kê. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển ở nhóm sử dụng 1 thuốc
là 11,7 tuần so với nhóm sử dụng 2 thuốc là 37,3 tuần, sự khác biệt có ý nghĩa
thống kê với p =0,009. Tỷ lệ đáp ứng ở nhóm sử dụng 1 thuốc là 7,3 % thấp
hơn ở nhóm sử dụng 2 thuốc là 15,1%, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với
p=0,004. Tuy nhiên bệnh nhân sử dụng phối hai thuốc có độc tính trên huyết
học độ 3,4 là 41% cao hơn nhóm sử dụng 1 thuốc là 25%, sự khác biệt có ý
nghĩa thống kê với P<0,001. Độc tính ngoài huyết học ở nhóm sử dụng 2
thuốc là 28% cao hơn nhóm sử dụng 1 thuốc là 22%, sự khác biệt có ý nghĩa
thống kê với p=0,034 [44].
Như vậy sử dụng hai thuốc phối hợp trong điều trị bước 2 ung thư phổi

không tế bào nhỏ tuy có tỷ lệ đáp ứng cao hơn sử dụng 1 thuốc nhưng thời
gian sống còn toàn bộ không có sự khác biệt mà độc tính lại nhiều hơn [44].
Tóm lại, trong các thử nghiệm lâm sàng tỷ lệ đáp ứng của Docetaxel,
Pemetrexate, Erlotinib và Gefitinib dao động từ 7-11%, thời gian sống thêm
trung bình là 6-8 tháng và thời gian sống thêm 1 năm khoảng 30%. Hiệu quả
dường như là tương đương giữa các thuốc, nhưng có sự khác biệt đáng kể
trong các độc tính. Bệnh nhân sử dụng Docetxel có độc tính trên huyết học
cao hơn nhóm sử dụng Pemetrexate và TKI. Độc tính ngoài huyết học của