BS tri dieu tri chong huyet khoi trong benh ly tim mach (2013) compatibility mode

Điều trò chống huyết khối
trong các bệnh lý tim mạch

TS BS Hồ Huỳnh Quang Trí
Viện Tim TP HCM


Xơ vữa động mạch (atherosclerosis)
và huyết khối xơ vữa (atherothrombosis)
Thrombosis

UA
MI

ACS

Ischemic
stroke/TIA
Vascular death

Stable angina
UA=unstable angina; MI=myocardial infarction;
ACS=acute coronary syndrome; TIA=transient ischemic attack
1. Adapted from Libby P. Circulation 2001;104:365–372.
2. Drouet L. Cerebrovasc Dis 2002;13(Suppl 1):1–6.



Huyết khối tónh mạch và huyết khối trong buồng tim
Bộ ba Virchow (Virchow’s Triad)
Ứ trệ tuần hoàn :

- Bệnh van tim (hẹp van 2 lá)
- Rung nhó
- Huyết khối tónh mạch sâu


Cụ cheỏ ủoõng maựu (taùo huyeỏt khoỏi fibrin)


Huyết khối động mạch # huyết khối tónh mạch
1) Huyết khối động mạch:
 Xuất hiện trên nền xơ vữa động mạch
 Cơ chế: Hoạt hóa tiểu cầu tại chỗ rạn vỡ mảng xơ vữa  tạo
huyết khối tiểu cầu. Huyết khối fibrin hình thành thứ phát trên
huyết khối tiểu cầu
 Điều trò: chống tiểu cầu + chống đông
2) Huyết khối tónh mạch và trong buồng tim:
 Xuất hiện trên nền ứ trệ tuần hoàn + tăng đông
 Cơ chế: hoạt hóa đông máu  tạo huyết khối fibrin
 Điều trò: chống đông


Điều trò chống huyết khối
(antithrombotic therapy)
1) Điều trò chống tiểu cầu (antiplatelet therapy): aspirin,
clopidogrel, prasugrel, ticagrelor
2) Điều trò chống đông (anticoagulant therapy):
 Heparin không phân đoạn (unfractionated heparin – UFH)
 Heparin trọng lượng phân tử thấp (low-molecular-weight
heparin – LMWH)
 Fondaparinux

 Thuốc kháng vitamin K
 Thuốc ức chế trực tiếp thrombin (uống): dabigatran
 Thuốc ức chế trực tiếp Xa (uống): rivaroxaban. apixaban


Heparin không phân đoạn


Hỗn hợp không đồng nhất những chuỗi mucopolysaccharide có
chiều dài rất khác nhau (do đó có TLPT khác nhau : 3.000 –
30.000 Da, trung bình 15.000 Da).



Đïc tìm thấy trong các hạt của các dưỡng bào (mast cells) và
các tế bào bạch cầu đa nhân ái kiềm của động vật có vú.



Năm 1916 McLean phát hiện heparin có hoạt tính chống đông.



Heparin KPĐ dùng trong y khoa được trích ly từ màng nhày
ruột của heo hoặc bò.



Hoạt tính heparin KPĐ được biểu thò bằng đơn vò quốc tế.

Cơ chế tác dụng của heparin KPĐ
Heparin thể hiện tác dụng
chống đông với sự tham gia
của một protein huyết tương
là antithrombin III (AT III).
Heparin đóng vai trò như một
trạm để AT III và thrombin
(hoặc yếu tố đông máu khác)
kết hợp với nhau  Yếu tố
đông máu bò bất hoạt hóa.


Ñöôøng noäi sinh

Ñöôøng chung


Heparin KPĐ: Dược động học


Dùng qua đường tiêm TM hoặc tiêm dưới da.



Với cùng một liều bolus và cùng một liều duy trì trong
24 giờ, khi dùng đường tiêm dưới da tỉ lệ bệnh nhân
được chống đông hữu hiệu chỉ bằng ½ so với khi dùng
đường tiêm TM.

Heparin KPĐ: Dược động học (2)
Sau khi được tiêm vào cơ thể, một
phần heparin gắn vào đại thực bào,
tế bào nội mô và protein huyết tương
(ngoài AT III)  Cần dùng bolus để
bão hòa các vò trí gắn này.

Thời gian bán loại thải của heparin
tùy thuộc liều dùng.
Heparin liều thấp được loại thải chủ
yếu trong đại thực bào và tế bào nội
mô (do khử polymer).
Heparin liều cao được thải thêm qua
đường thận (chậm hơn).


Heparin KPĐ: Các chế độ liều dùng
Chế độ liều cao (full-dose): ngăn sự lan rộng của huyết khối
đã hình thành. Cần theo dõi xét nghiệm đông máu.
- Điều trò huyết khối TM sâu, thuyên tắc ĐMP : Tiêm TM bolus
80 đơn vò/kg + truyền TM 18 đơn vò/kg/giờ.
- Điều trò huyết khối tắc ĐMV (hội chứng mạch vành cấp) : Tiêm
TM 60-70 đơn vò/kg (tối đa 5000 đơn vò) + truyền TM 12-15
đơn vò/kg/24 giờ.
 Chế độ liều thấp (low-dose): ngừa huyết khối. Tiêm dưới da
200 đơn vò/kg/ngày (chia 2 lần). Không ảnh hưởng đến đông
máu  không cần theo dõi bằng xét nghiệm đông máu.


Heparin KPĐ: Theo dõi điều trò khi dùng liều cao


Xét nghiệm đông máu dùng để theo dõi điều trò bằng heparin:
aPTT (activated partial thromboplastin time).



Ứng với nồng độ trò liệu của heparin trong máu (0,3 – 0,7 đơn
vò/ml), aPTT bệnh nhân thường gấp 1,5 – 2,5 lần aPTT chứng.



Kiểm tra aPTT 6 giờ sau khi tiêm bolus heparin và tùy theo kết
quả aPTT điều chỉnh vận tốc truyền.



Trong quá trình điều trò kiểm tra đònh kỳ aPTT (mỗi 6 – 12
giờ).


Heparin KPĐ: Tác dụng phụ


Loãng xương, rụng tóc lông: khi dùng heparin kéo dài (> 2 tháng).



Chảy máu (từ màng nhày, từ vết thương, vết mổ, chỗ chích ca-tê-te,
tiểu ra máu, xuất huyết não): thường do aPTT > 3 chứng.
Xử trí chảy máu: ngưng heparin. Nếu muốn hóa giải tác dụng heparin
ngay: tiêm protamin (1 mg protamin cho 100 đơn vò heparin KPĐ).



Giảm tiểu cầu nặng do cơ chế miễn dòch (HIT – heparin-induced
thrombocytopenia): Tiểu cầu < 50.000/mm3, xuất hiện 3–15 ngày sau
khi bắt đầu heparin (sớm hơn nếu trước đây bệnh nhân có dùng
heparin).
Biểu hiện: tắc mạch (do huyết khối tiểu cầu) ± chảy máu.


Heparin KPĐ: Chống chỉ đònh


Tạng chảy máu



Tiền căn giảm tiểu cầu do heparin



Loét dạ dày tiến triển



Viêm màng ngoài tim cấp



Tăng huyết áp ác tính


Heparin trọng lượng phân tử thấp
Khử polymer heparin
KPĐ (bằng tác nhân
hóa học hoặc enzym)
 heparin TLPTT.

Các chuỗi mucopolysaccharide của heparin TLPT thấp ngắn
hơn so với các chuỗi mucopolysaccharide của heparin KPĐ
 TLPT thấp hơn so với heparin KPĐ (2000-9000 Da, trung
bình 4000-6000 Da).


Cơ chế tác dụng của heparin KPĐ và heparin TLPTT
Chỉ những chuỗi có ≥ 18 gốc
saccharide mới tạo phức hợp
được với thrombin

 Heparin KPĐ ức chế
thrombin lẫn yếu tố Xa
nhưng heparin TLPT thấp ức
chế chủ yếu Xa (tỉ lệ chống
Xa / chống IIa > 1)

Heparin TLPT thấp: đơn vò hoạt tính
và theo dõi điều trò


Hoạt tính của heparin TLPT thấp được biểu thò bằng đơn vò
chống Xa.



Heparin TLPT thấp ít ảnh hưởng đến aPTT (Sự kéo dài aPTT
phản ánh hoạt tính chống thrombin).



Trong thực hành, liều heparin TLPT thấp được tính theo cân
nặng (suy ra từ các thử nghiệm lâm sàng). Khi dùng heparin
TLPT với liều tính theo cân nặng được khuyến cáo, không cần
phải theo dõi điều trò bằng các xét nghiệm đông máu.



Xét nghiệm để theo dõi điều trò bằng heparin TLPT thấp là
nồng độ chống Xa: chỉ dùng cho một số trường hợp đặc biệt
như bệnh nhân suy thận hay béo phì nặng.


Heparin TLPT thấp: Dược động học



Độ khả dụng sinh học đạt gần 100% sau tiêm dưới da.



Sau tiêm dưới da : Hoạt tính chống Xa đạt đỉnh sau 3-5 giờ,
thời gian bán loại thải 3-6 giờ.



Được loại thải chủ yếu ở thận  Thời gian bán loại thải  ở
bệnh nhân suy thận.



So với heparin KPĐ, heparin TLPT thấp :

- Ít gắn với tiểu cầu hơn  Kháng thể phụ thuộc heparin ít xuất
hiện hơn  Nguy cơ giảm tiểu cầu thấp hơn.
- Ít gắn với tế bào osteoblast ở xương hơn  Ít gây hoạt hóa tế
bào hủy xương hơn  Nguy cơ loãng xương thấp hơn.


Heparin TLPT thấp: vấn đề dùng trong suy thận
và hóa giải tác dụng


Nguy cơ chảy máu tăng khi dùng heparin TLPT thấp cho bệnh
nhân có độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút.



Điều trò chống đông cho bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 30
ml/phút: ưu tiên dùng heparin KPĐ truyền TM.



Protamine không hóa giải hoàn toàn tác dụng chống Xa. Khi cần
hóa giải khẩn tác dụng của heparin TLPT thấp, tiêm 1 mg
protamine cho mỗi 100 đơn vò chống Xa nếu heparin TLPT thấp
được tiêm trong vòng 8 giờ trước và 0,5 mg protamine cho mỗi
100 đơn vò chống Xa nếu heparin KPĐ được tiêm > 8 giờ trước.


Các heparin TLPT thấp hiện đang được dùng
trong lâm sàng
Biệt dược

TLPT trung bình Tỉ lệ chống Xa
/chống Iia

Ardeparin

Normiflo

6000

1,9

Dalteparin

Fragmin

6000

2,7

Enoxaparin

Lovenox

4200

3,8

Nadroparin

Fraxiparin

4500

3,6

Reviparin

Clivarine

4000

3,5

Tinzaparin

Innohep

4500

1,9


Cơ chế tác dụng chống đông của heparin KPĐ,
heparin TLPTT và fondaparinux


Cơ chế tác dụng chống đông của heparin KPĐ,
heparin TLPTT và fondaparinux


Cụ cheỏ taực duùng cuỷa fondaparinux
Intrinsic
pathway

Extrinsic
pathway

Antithrombin
AT

AT

Fondaparinux

Recycled

AT

Xa

Xa

II

IIa

Fibrinogen

THROMBIN
Fibrin clot

Olson et al. J Biol Chem 1992;267:12528-38
Turpie et al. N Engl J Med 2001;344:619-25