Đánh giá kết quả điều trị bệnh nhân ung thư vú hai bên giai đoạn I, II tại Bệnh viện K

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

PHAN THANH DƯƠNG

Đánh giá kết quả điều trị bệnh nhân ung thư vú
hai bên giai đoạn I, II tại Bệnh viện K

Chuyên ngành : Ung thư
Mã số

: NT. 62722301

LUẬN VĂN BÁC SỸ NỘI TRÚ

Người hướng dẫn:
TS. LÊ HỒNG QUANG

HÀ NỘI – 2017


LỜI CẢM ƠN
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu nhà trường, phòng Đào tạo
Sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội; Ban giám đốc Bệnh viện K, các khoa
phòng Bệnh viện K, đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi rất nhiều trong toàn bộ
quá trình học tập.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Bộ môn Ung thư trường Đại học Y Hà
Nội, khoa Ngoại B, khoa Nội 5 Bệnh viện K, đã tạo điều kiện thuận lợi giúp

tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài.
Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới :
PGS - TS. Nguyễn Văn Hiếu - Nguyên Trưởng Bộ môn Ung thư Trường
Đại học Y Hà Nội, PGS - TS. Lê Văn Quảng - Trưởng Bộ môn Ung thư, PGS
- TS. Vũ Hồng Thăng - Phó Trưởng Bộ môn Ung thư là những người đã tận
tình dạy dỗ, cung cấp cho tôi những kiến thức, phương pháp luận và cho tôi
những lời khuyên bổ ích giúp tôi hoàn thành luận văn này.
TS. Lê Hồng Quang - Trưởng khoa Ngoại B - Bệnh viện K. Người thầy
đã hết lòng giúp đỡ, dìu dắt và hết lòng hướng dẫn tôi trong suốt quá trình
học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các thầy cô trong Bộ môn đã giúp đỡ, động
viên và đóng góp những ý kiến qúy báu trong quá trình hoàn thành luận văn.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới cha mẹ, người đã sinh thành, dưỡng dục,
yêu thương tôi để tôi có được ngày hôm nay, xin cảm ơn tới toàn thể gia đình,
bạn bè, những người đã luôn động viên, giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong
quá trình học tập, nghiên cứu.
Hà Nội, ngày 12 tháng 09 năm 2017
Học viên
Phan Thanh Dương


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Phan Thanh Dương, học viên bác sĩ nội trú khóa 39 Trường Đại
học Y Hà Nội, chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của Thầy: TS. Lê Hồng Quang.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi

nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 12 tháng 09 năm 2017
Học viên

Phan Thanh Dương


CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN
AJCC
ASCO
BI-RADS
BMI
BRCA1
BRCA2
CA 15-3
CAP
CHEK 2
ER
FISH
H&E
Her2
HR
IHC
IRR
MRI
NSABP
OR
PET/CT
PR

RR
SEER
SIR
TNM
WHO
(-)
(+)
95% CI

American Joint Committee on Cancer
(Ủy ban Liên kết chống Ung thư Hoa Kỳ)
American Society of Clinical Oncology
Breast Imaging Reporting and Data System
Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể)
Breast cancer 1
Breast cancer 2
Carbohydrate antigen 15-3 (Kháng nguyên carbohydrate 15-3)
College of American Pathologists
Checkpoint kinase 2
Estrogen receptor (Thụ thể Estrogen)
Fluorescence in situ hybridization
(Phương pháp lai tại chỗ gắn huỳnh quang)
Hematoxyli & Eosin
Human Epidermal Growth factor receptor 2
(Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô ở người 2)
Hazard ratio
Immunohistochemistry (Hóa mô miễn dịch)
Incidence rate ratio (Tỷ lệ xuất độ)
Magnetic Resonnace Imaging (Cộng hưởng từ)
National Sủgical Adjuvant Breast and Bowel Project

(Dự án quốc gia điều trị bổ trợ ung thư vú và ruột của Hoa Kỳ)
Odds ratio (Tỷ suất chênh)
Positron Emission Tomography / Computed Tomography
(Chụp Positron cắt lớp)
Progesteron receptor (Thụ thể Progesteron)
Relative risk (Nguy cơ tương đối)
Surveillance, Epidemiology, and End – Results
(Theo dõi, Dịch tễ học và Kết quả cuối)
Standardized incidence ratios (Tỷ lệ mắc chuẩn)
Tumor - Node – Metastasis (Khối u - Hạch - Di căn)
World Health Organization (Tổ chức y tế thế giới)
Âm tính
Dương tính
95% Confidence interval (Khoảng tin cậy 95%)


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
CHƯƠNG 1......................................................................................................3
TỔNG QUAN...................................................................................................3
1.1. Vài nét về lịch sử....................................................................................3
Ung thư vú được ghi nhận từ khoảng 3000 năm trước công nguyên............3
Trường hợp sớm nhất về ung thư vú hai bên được mô tả bởi William Nisbet
năm 1800, tuy nhiên chủ đề này không được quan tâm cho đến tận thế kỷ
XX [14].........................................................................................................3
Năm 1921, Kilgore báo cáo nhóm bệnh nhân ung thư vú hai bên đầu tiên
[3]. Kể từ đó, có rất nhiều nghiên cứu về tỷ lệ, yếu tố nguy cơ và tiên lượng
ung thư vú hai bên được tiến hành................................................................3
Năm 1984, Chaudary đã đề xuất tiêu chuẩn chẩn đoán ung thư vú nguyên
phát thứ hai [4]. Tiêu chuẩn này hiện nay vẫn được áp dụng trong các

nghiên cứu và ứng dụng lâm sàng.................................................................3
1.2. Khái niệm ung thư vú hai bên................................................................3
1.3. Phân loại ung thư vú hai bên..................................................................4
1.4. Tình hình dịch tễ....................................................................................5
1.5. Bệnh sinh ung thư vú.............................................................................7
Đa số trường hợp ung thư vú xâm nhập phát sinh từ tế bào biểu mô lót mặt
trong thùy hoặc ống dẫn sữa của tuyến vú. Các ung thư xuất phát từ các
thành phần khác của tuyến vú rất hiếm gặp. Do vậy, khi nhắc đến ung thư
vú là nói đến ung thư biểu mô của vú. Các tế bào biểu mô này bị ung thư
hóa, nhân lên với tốc độ khoảng 60 ngày một chu kỳ. Ban đầu, các tế bào
nhân lên nhưng chưa phá vỡ màng đáy. Nếu bệnh được phát hiện ở giai
đoạn này, người ta gọi là ung thư biểu mô tại chỗ. Về sau, khối u phát triển


phá vỡ màng đáy, trở thành ung thư xâm nhập. Từ ổ ung thư nguyên phát,
bệnh lan rộng bằng các cách sau:..................................................................7
Xâm lấn trực tiếp: sự xâm lấn trực tiếp thường phân nhánh, cho hình ảnh
hình sao đặc trưng khi phẫu tích bệnh phẩm và trên phim X-quang vú. Nếu
không điều trị, u sẽ phát triển ra da ở nông và cân cơ ngực ở sâu................7
Phát triển dọc theo các ống trong tuyến vú: có thể gây tổn thương toàn bộ
vú, điển hình là ung thư vú thể viêm.............................................................7
Theo đường bạch huyết: thông qua mạng lưới mạch bạch huyết dày đặc,
ung thư vú lan tới các chặng hạch trong đó hạch nách là vị trí hay gặp bởi
đây là vị trí chính dẫn lưu bạch huyết của vú. Từ đây tế bào ung thư tiếp tục
đi lên các hạch thượng đòn rồi đi vào hệ tĩnh mạch. Các hạch vú trong cũng
thường bị di căn, sau đó tới các hạch trung thất............................................7
Theo đường máu: thường tới xương, phổi, gan, não. Khoảng 20 – 30% các
bệnh nhân hạch nách âm tính nhưng có di căn xa chứng tỏ di căn theo
đường máu là chủ yếu ở các bệnh nhân này [28]..........................................7
1.6. Các yếu tố nguy cơ của ung thư vú hai bên...........................................8

1.7. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của ung thư vú hai bên...............13
Biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng bao gồm các biểu hiện của từng
bên vú tổn thương giống như ung thư vú một bên................................13
1.7.1. Đặc điểm lâm sàng......................................................................13
1.7.2. Đặc điểm cận lâm sàng...............................................................15
1.8. Chẩn đoán ung thư vú ung thư vú hai bên...........................................17
1.8.1. Chẩn đoán xác định.....................................................................17
1.8.2. Chẩn đoán giai đoạn bệnh...........................................................17
1.8.3. Chẩn đoán mô bệnh học và hóa mô miễn dịch...........................17
1.9. Điều trị ung thư vú...............................................................................18
1.9.1. Điều trị phẫu thuật.......................................................................19


- Phẫu thuật bảo tồn: chỉ cắt rộng vùng mô có u và vét hạch nách bên
vú tổn thương. Phẫu thuật bảo tồn chỉ được thực hiện khi khối u nhỏ,
đơn ổ, không ở vùng trung tâm. Phương pháp này giúp giữ lại được
tuyến vú, có ý nghĩa về thẩm mỹ..........................................................19
- Phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên: cắt toàn bộ tuyến vú, để lại
cơ ngực, vét hạch nách bên vú tổn thương. Phương pháp này hạn chế
tàn phá so với phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn theo Halsted trước đây
(cắt cả cơ ngực tới sát xương sườn)......................................................19
- Phẫu thuật tạo hình: tái tạo lại tuyến vú sau cắt bỏ bằng các phương
pháp khác nhau (vạt cơ, đặt túi ngực...)................................................19
- Phẫu thuật sạch sẽ: loại bớt tổn thương tại vú ở giai đoạn muộn, đặc
biệt các tổn thương u vú vỡ, loét, chảy máu... ảnh hưởng đến chất lượng
cuộc sống của bệnh nhân.......................................................................19
1.9.2. Điều trị tia xạ...............................................................................19
1.9.3. Điều trị hệ thống..........................................................................20
1.10. Tóm lược tình hình nghiên cứu ung thư vú hai bên...........................22
CHƯƠNG 2....................................................................................................25

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...................................25
2.1. Đối tượng nghiên cứu...........................................................................25
Đối tượng nghiên cứu gồm tất cả bệnh nhân ung thư vú hai bên giai đoạn I,
II tại bệnh viện K từ tháng 1/2013 đến tháng 7/2017..................................25
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn....................................................................25
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ.......................................................................26
2.1.3. Địa điểm và thời gian nghiên cứu...............................................26
2.2. Phương pháp nghiên cứu......................................................................26
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.....................................................................26
2.2.2. Xác định cỡ mẫu nghiên cứu.......................................................26


2.2.3. Các bước tiến hành......................................................................26
2.2.4. Các thông tin cần thu thập...........................................................27
2.2.5. Các tiêu chí được sử dụng để đánh giá trong nghiên cứu...........28
2.2.6. Xử lý số liệu................................................................................29
2.2.7. Đạo đức nghiên cứu....................................................................29
CHƯƠNG 3....................................................................................................32
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.............................................................................32
3.1. Đặc điểm chung....................................................................................32
3.1.1. Tuổi.............................................................................................32
3.1.2. Phân bố theo nhóm tuổi...............................................................32
3.1.3. Tiền sử gia đình...........................................................................32
Nhận xét: Có 12,5% bệnh nhân có tiền sử gia đình bị ung thư vú..............33
3.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng........................................................33
3.2.1. Đặc điểm lâm sàng......................................................................33
3.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng...............................................................36
Nhận xét: Sự tương đồng về ER, Her-2/neu không có sự khác biệt, trong
khi sự tương đồng PR của ung thư vú hai bên đồng thời cao hơn hẳn ung
thư vú hai bên không đồng thời (p = 0,012)................................................45

3.3. Đánh giá kết quả điều trị......................................................................46
3.3.1. Phương pháp điều trị...................................................................46
Nhận xét: Hầu hết bệnh nhân đều được phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn
biến đổi..................................................................................................46
3.3.2. Đánh giá tái phát.........................................................................46
Min 46
Max 46
± SD.....................................................................................................46
Thời gian theo dõi.................................................................................47


7

47

28

47

14,12 ± 5,81...........................................................................................47
Nhận xét: Khoảng thời gian theo dõi trung bình là 14 tháng (7 – 28
tháng).....................................................................................................47
Nhận xét: Không có sự khác biệt về thời gian sống thêm không bệnh theo
tình trạng ER ung thư vú nguyên phát đầu tiên........................52
CHƯƠNG 4....................................................................................................53
BÀN LUẬN 53
4.1. Đặc điểm chung....................................................................................53
4.1.1. Phân bố theo tuổi.........................................................................53
4.1.2. Tiền sử gia đình...........................................................................54
4.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng........................................................54

4.2.1. Đặc điểm lâm sàng......................................................................54
4.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng...............................................................57
4.3. Đánh giá kết quả điều trị......................................................................66
4.3.1. Phương pháp điều trị...................................................................66
4.3.2. Đánh giá tái phát.........................................................................67
KẾT LUẬN 72
Nghiên cứu trên 32 bệnh nhân ung thư vú hai bên giai đoạn I, II (18 đồng
thời và 14 không đồng thời) với thời gian theo dõi trung bình 14
tháng, chúng tôi rút ra những kết luận sau:..............................72
1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư vú hai bên................................72
KIẾN NGHỊ....................................................................................................73
TÀI LIỆU THAM KHẢO..............................................................................74
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Giới hạn thời gian để phân loại ung thư vú hai bên...............................4
theo các tác giả [20]................................................................................................4
Bảng 1.2. Tỷ lệ ung thư vú hai bên theo các nghiên cứu [13], [10], [25], [26], [27]
.................................................................................................................................6
Bảng 1.3. Một số phác đồ hóa chất bổ trợ thường dùng [75]..............................21
Trường hợp Her (-)................................................................................................21
Trường hợp Her (+)...............................................................................................21
Ưu tiên...................................................................................................................21
4AC – 4P (Doxorubicin/Cyclophosphomide/.........................................................21
Paclitaxel)..............................................................................................................21
Ưu tiên...................................................................................................................21
4AC – 4TH (Doxorubicin / Cyclophosphomide / Paclitaxel / Trastuzumab).........21
4AC – 4T + Trastuzumab + Pertuzumab..............................................................21
4TC (Docetaxel/Cyclophosphomide)....................................................................21

6TCH ( Docetaxel / Carboplatin / Trastuzumab )..................................................21
Phác đồ khác.........................................................................................................21
4AC (Doxorubicin/Cyclophosphomide).................................................................21
6TC + Trastuzumab + Pertuzumab.......................................................................21
6TAC (Docetaxel/Doxorubicin/..............................................................................21
Cyclophosphomide)...............................................................................................21
Phác đồ khác.........................................................................................................21
4AC – 4TH ( Doxorubicin / Cyclophosphomide / Docetaxel / Trastuzumab).......21
6CMF (Cyclophosphomide/...................................................................................21
Methotrexate/5-Fu)................................................................................................21
4AC – 4T (Doxorubicin / Cyclophosphomide / Docetaxel) + Trastuzumab +
Pertuzumab...........................................................................................................21
4AC – 4T (Doxorubicin/Cyclophosphomide/Docetaxel).......................................21
4TC (Docetaxel/Cyclophosphomide) + Trastuzumab...........................................21
8EC ( Epirubicin / Cyclophosphomide).................................................................21
3FEC + 3 ( Pertuzumab + Trastuzumab + Docetaxel )........................................21
3FEC + 3 ( Pertuzumab + Trastuzumab + Paclitaxel ).........................................21
Paclitaxel + Trastuzumab......................................................................................21


4 ( Pertuzumab + Trastuzumab + Docetaxel ) + 3 FEC.......................................21
4 ( Pertuzumab + Trastuzumab + Paclitaxel) + 3 FEC.........................................21
Bảng 1.4. Các thuốc điều trị nội tiết......................................................................22
Bảng 3.1. Tuổi trung bình ung thư vú hai bên......................................................32
Bảng 3.2: Tiền sử gia đình....................................................................................32
Bảng 3.3: Vị trí ung thư vú nguyên phát thứ nhất................................................34
Bảng 3.4: Vị trí u trong vú......................................................................................34
Bảng 3.5: Kích thước ung thư vú hai bên.............................................................34
Bảng 3.6. Số lượng u............................................................................................36
Bảng 3.7: Đặc điểm X-quang vú 2 bên.................................................................36

Bảng 3.8: Đặc điểm u trên X-quang tuyến vú.......................................................36
Bảng 3.9: Đặc điểm tế bào học ung thư vú hai bên.............................................38
Bảng 3.10: Đặc điểm mô bệnh học ung thư vú hai bên......................................38
Bảng 3.11. Sự tương quan mô bệnh học giữa hai bên........................................38
Bảng 3.12: Tình trạng thụ thể nội tiết....................................................................39
Bảng 3.13. Sự biểu lộ quá mức Her-2/neu...........................................................39
Bảng 3.14. Phân loại phân tử bằng phương pháp hóa mô miễn dịch.................40
Bảng 3.15: Sự thay đổi tình trạng thụ thể nội tiết và sự biểu lộ quá mức Her2/neu......................................................................................................................40
Bảng 3.16. Sự tương đồng theo phân loại phân tử bằng phương pháp hóa mô
miễn dịch................................................................................................................41
Bảng 3.17: Giai đoạn ung thư vú hai bên.............................................................43
Bảng 3.18. Tuổi mắc ung thư vú nguyên phát thứ hai theo ER...........................43
Bảng 3.19. Khoảng thời gian giữa hai lần ung thư theo ER................................43
Bảng 3.20: Phương pháp điều trị ung thư vú hai bên..........................................46
Bảng 3.21. Thời gian theo dõi...............................................................................46
Bảng 3.22: Tỷ lệ tái phát ung thư vú hai bên theo thời gian................................47
Bảng 4.1. Khoảng thời gian phát hiện ung thư vú thứ hai theo các nghiên cứu
[9],[10],[13],[86],[87]...............................................................................................55
Bảng 4.2. Tỷ lệ sống thêm không bệnh cuả bệnh nhân ung thư vú trong nghiên
cứu của các tác giả trong nước [84], [118], [119].................................................70
Phân loại giai đoạn ung thư vú............................................................................90
Phân loại phân tử bằng phương pháp hóa mô miễn dịch...................................94


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 1.1. Tỷ lệ mắc và tử vong của ung thư vú (tính trên 100.000 phụ nữ)
tại các khu vực trên thế giới (Nguồn GLOBOCAN 2012) [1].....6
Trong y văn, tỷ lệ ung thư vú hai bên chiếm từ 2 đến 11% trong số bệnh nhân
ung thư vú [24].............................................................................6
Tác giả

7

Năm báo cáo......................................................................................................7
Tỷ lệ (%)

7

Carmichael 7
2002

7

6,9% (135/1945)................................................................................................7
Takahashi 7
2004

7

3,8% ( 46/1214).................................................................................................7
Beinart

7

2007

7

6,9% (771/11234)...............................................................................................7
Kheirelseid 7

2011

7

4,4% (112/2524).................................................................................................7
Jobsen

7

2015

7

8% (323/4025)...................................................................................................7
Biểu đồ 3.1: Phân bố theo nhóm tuổi..............................................................32
Nhận xét: Nhóm tuổi hay gặp nhất là từ 40 – 60 tuổi.....................................32
Biểu đồ 3.2. Khoảng thời gian phát hiện ung thư vú thứ 2............................33


Biểu đồ 3.3: So sánh sự tương đồng về các thông số mô học của ung thư vú
hai bên giữa ung thư vú hai bên đồng thời và không đồng thời 44
Biểu đồ 3.4: So sánh sự tương đồng về thụ thể nội tiết và Her-2/neu giữa ung
thư vú hai bên đồng thời và không đồng thời............................45
Biểu đồ 3.5. Thời gian sống thêm không bệnh theo loại ung thư vú hai bên..48
Biểu đồ 3.6. Thời gian sống thêm không bệnh theo nhóm tuổi......................49
Biểu đồ 3.7. Thời gian sống thêm không bệnh theo khoảng thời gian phát
hiện ung thư vú thứ hai..............................................................50
Biểu đồ 3.8. Thời gian sống thêm không bệnh theo tình trạng di căn hạch...51
Biểu đồ 3.9. Thời gian sống thêm không bệnh theo tình trạng ER ung thư vú
nguyên phát thứ nhất.................................................................52

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Kết quả phân tích trên hóa mô miễn dịch tình trạng bộc lộ ER, PR,
Her-2/neu và Ki-67 ( Nhóm Luminal A: ER (+) 100%, PR (+)
90%, Her-2/neu (-), Ki-67 bộc lộ 1%; Nhóm Basal-like: ER và
PR (-), Her-2/neu (-), Ki-67 bộc lộ trên 70%) [72], [73], [74].....18


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư vú là bệnh ung thư hay gặp nhất ở phụ nữ nhiều nước trên
thế giới và là nguyên nhân gây tử vong do ung thư hàng đầu ở nữ giới [1].
Theo GLOBOCAN năm 2012, trên toàn thế giới có 1.671.000 ca mới mắc
và có 522.000 phụ nữ tử vong do ung thư vú. Tại Mỹ năm 2011, khoảng
233.000 ca mới mắc và 44.000 ca tử vong vì ung thư vú [1]. Tại Việt Nam,
có 11.067 trường hợp mới mắc, chiếm 20,3% trong số các ung thư ở nữ giới,
trong đó có 4.671 trường hợp tử vong, chiếm 13%. Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi
là 23/100.000 dân [1]. Ung thư vú hai bên gặp ở 4 – 20% bệnh nhân ung thư
vú nguyên phát được phẫu thuật [2]. Năm 1921, nhóm bệnh nhân ung thư vú
hai bên đầu tiên đã được Kilgore báo cáo [3]. Khi xuất hiện tổn thương ung
thư tại vú đối bên, rất khó để phân biệt đó là tổn thương di căn hay là ung
thư nguyên phát thứ hai. Năm 1984, Chaudary và cộng sự đã đề xuất tiêu
chuẩn chẩn đoán ung thư vú nguyên phát thứ hai, và đưa ra hướng phân
biệt dựa vào tiêu chuẩn giải phẫu bệnh [4]. Những nguy cơ liên quan với
ung thư vú hai bên bao gồm: ung thư vú có tính gia đình, ung thư vú trẻ tuổi,
ung thư vú đa ổ và tiếp xúc tia xạ [5].
Về đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng, trong ung thư vú hai bên, các
nghiên cứu trên thế giới cho thấy không có sự khác biệt đáng kể giữa ung thư
vú phải và trái. So với ung thư vú một bên, ung thư vú hai bên đồng thời

thường biểu hiện khối u nhỏ hơn, thể tiểu thùy xâm nhập hay gặp hơn, độ mô
học thấp hơn, tỷ lệ thụ thể nội tiết dương tính cao hơn và sự bộc lộ quá mức
Ki67 thấp hơn [6].
Hiện nay, còn nhiều tranh luận về khía cạnh sinh học và phương pháp
điều trị ung thư vú hai bên [7], [8]. Điều quan trọng là xác định ung thư vú
đối bên là tổn thương di căn hay nguyên phát. Trong thực hành, hầu hết các


2

nhà lâm sàng điều trị theo hướng tổn thương hai bên nguyên phát và cũng
chưa có một báo cáo rõ ràng nào đánh giá kết quả của chiến lược điều trị này.
Một vài bài báo cho thấy tiên lượng của ung thư vú hai bên xấu hơn so với
ung thư vú một bên [9], [10], [11], [12], [13].
Tại Việt Nam, hiện chưa có một báo cáo nào về đặc điểm cũng như kết
quả điều trị ung thư vú hai bên. Từ những lý do trên, chúng tôi tiến hành
nghiên cứu đề tài: “Đánh giá kết quả điều trị bệnh nhân ung thư vú hai bên
giai đoạn I, II tại Bệnh viện K” nhằm hai mục tiêu:
1)

Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ung thư vú
hai bên giai đoạn I,II tại Bệnh viện K từ tháng 1/2013 đến tháng 7/2017.

2)

Đánh giá kết quả điều trị ung thư vú hai bên giai đoạn I, II tại Bệnh viện
K từ tháng 1/2013 đến tháng 7/2017.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Vài nét về lịch sử
Ung thư vú được ghi nhận từ khoảng 3000 năm trước công nguyên.
Trường hợp sớm nhất về ung thư vú hai bên được mô tả bởi William
Nisbet năm 1800, tuy nhiên chủ đề này không được quan tâm cho đến tận thế
kỷ XX [14].
Năm 1921, Kilgore báo cáo nhóm bệnh nhân ung thư vú hai bên đầu
tiên [3]. Kể từ đó, có rất nhiều nghiên cứu về tỷ lệ, yếu tố nguy cơ và tiên
lượng ung thư vú hai bên được tiến hành.
Năm 1984, Chaudary đã đề xuất tiêu chuẩn chẩn đoán ung thư vú
nguyên phát thứ hai [4]. Tiêu chuẩn này hiện nay vẫn được áp dụng trong các
nghiên cứu và ứng dụng lâm sàng.
1.2. Khái niệm ung thư vú hai bên
Ung thư vú đối bên là ung thư vú nguyên phát thứ hai hoặc là tổn
thương di căn của ung thư nguyên phát đầu tiên. Chaudary và cộng sự đã đề
xuất tiêu chuẩn chẩn đoán ung thư vú nguyên phát thứ hai bao gồm:
1. Có bằng chứng của sự thay đổi tại chỗ ở vú đối bên.
2. Khối u ở vú đối bên được coi là tổn thương nguyên phát mới nếu mô
bệnh học khác biệt với khối u vú nguyên phát thứ nhất.
3. Ung thư ở vú thứ hai được coi là một tổn thương nguyên phát mới nếu
độ mô học cao hơn tổn thương ban đầu.
4. Nếu không có sự khác biệt về mô bệnh học, tổn thương vú đối bên
được coi là một tổn thương độc lập khi không có bằng chứng của di căn tại
chỗ, tại vùng và di căn xa của khối u vú cùng bên [4].


4

1.3. Phân loại ung thư vú hai bên
Ung thư vú hai bên được phân thành ung thư vú hai bên đồng thời và
không đồng thời. Năm 1971, Haagensen đưa ra khái niệm về khoảng thời gian
giữa hai lần xuất hiện khối u [15]. Khoảng thời gian này thay đổi theo quan
niệm của từng tác giả, từ 1 tháng, đến 5 năm [16], [17], [18]. Tại Argentina,
Uriburu định nghĩa ung thư vú hai bên đồng thời khi khối u thứ hai xuất hiện
trong vòng 12 tháng [19]. Một số nhà lâm sàng khác cũng đồng ý với quan
điểm này, nhưng định nghĩa này không phải là tiêu chuẩn, và một số tác giả
khác đề nghị khoảng thời gian ngắn hơn.
Bảng 1.1. Giới hạn thời gian để phân loại ung thư vú hai bên
theo các tác giả [20]
Khoảng thời gian

Tác giả

Cùng một thời điểm

Kilgore; Robins and Berg; Leis

1 tháng

Prior and Waterhouse ; Healey; Gollamudi; Yeatm an

3 tháng

Carmichael; Intra; Hartman

68 ngày

Mose

6 tháng

Haagensen; McCredie; De La Rochefordiere;
Broet; Verkooijen

1 năm

Al-Jurf; Uriburu; Hislop;Heron; Kaas ; Quan

5 năm

Bloom

Ung thư vú hai bên đồng thời có thể phân chia thêm thành hai nhóm.
Nhóm thứ nhất bao gồm những bệnh nhân biểu hiện dấu hiệu hoặc triệu
chứng ở cả hai vú, nhóm thứ hai bao gồm ung thư vú đối bên không sờ thấy
và được chẩn đoán dựa vào kết quả của chẩn đoán hình ảnh. Trong sự vắng
mặt của sàng lọc, ung thư vú thứ hai có thể được chẩn đoán muộn hơn và
được phân loại như ung thư vú hai bên không đồng thời. Tỷ lệ ung thư vú hai
bên phụ thuộc lớn vào sự phát triển của chẩn đoán hình ảnh. Nhiều nghiên


5

cứu khác nhau đánh giá sự phổ biến của ung thư vú đối bên được phát hiện
bằng chụp cộng hưởng từ (MRI) là 2 – 6% [21], [22], [23]. Kết quả của một
phân tích lớn cho thấy rằng khi sàng lọc dựa trên MRI, ung thư vú đối bên
được tìm thấy ở 4% trong số 3253 bệnh nhân, 2/3 là ung thư xâm nhập và 1/3
là thể nội ống [21].

Trong nghiên cứu của chúng tôi, ung thư vú hai bên được xác định là
đồng thời khi ung thư vú đối bên được xác định trong vòng 6 tháng sau ung
thư vú đầu tiên. Ung thư vú đối bên chẩn đoán trên 6 tháng được định nghĩa là
ung thư vú không đồng thời.
1.4. Tình hình dịch tễ
Ung thư vú là loại ung thư hay gặp nhất ở phụ nữ trên thế giới. Theo số
liệu ghi nhận của GLOBOCAN 2012, trên toàn thế giới có 1.677.000 trường
hợp ung thư vú mới được chẩn đoán chiếm 25,1% trong tổng số các loại ung
thư. Tỷ lệ mắc ung thư vú có sự khác biệt nhau theo các vùng địa lý khác nhau.
Tỷ lệ mắc ung thư vú thấp nhất ở Trung Phi với 26,8/100.000 dân, trong khi đó,
ở Bắc Mỹ tỷ lệ này là cao nhất với 91,6/100.000 dân. Tử vong do ung thư vú
đứng hàng thứ 5 trong số các bệnh ung thư (522.000 trường hợp), nhưng nếu chỉ
tính đến các ung thư ở nữ giới thì ung thư vú là nguyên nhân gây tử vong hàng
đầu ở các nước kém phát triển (324.000 trường hợp, chiếm 14,3%) và đứng hàng
thứ 2 ở các nước phát triển (198.000 trường hợp, chiếm 15,4%) sau ung thư phổi
[1].
Tại Việt Nam, theo số liệu ghi nhận của GLOBOCAN 2012, trong số các
bệnh ung thư ở nữ giới, tỷ lệ mắc mới của ung thư vú là cao nhất với
23/100.000 dân và tỷ lệ tử vong đứng hàng thứ 3 với 9,9/100.000 sau ung thư
phổi và ung thư gan [1].


6

Biểu đồ 1.1. Tỷ lệ mắc và tử vong của ung thư vú (tính trên 100.000 phụ
nữ) tại các khu vực trên thế giới (Nguồn GLOBOCAN 2012) [1].
Trong y văn, tỷ lệ ung thư vú hai bên chiếm từ 2 đến 11% trong số bệnh
nhân ung thư vú [24].
Bảng 1.2. Tỷ lệ ung thư vú hai bên theo các nghiên cứu
[13], [10], [25], [26], [27]

7

Tác giả

Năm báo cáo

Tỷ lệ (%)

Carmichael

2002

6,9% (135/1945)

Takahashi

2004

3,8% ( 46/1214)

Beinart

2007

6,9% (771/11234)

Kheirelseid

2011

4,4% (112/2524)

Jobsen

2015

8% (323/4025)

1.5. Bệnh sinh ung thư vú
Đa số trường hợp ung thư vú xâm nhập phát sinh từ tế bào biểu mô lót
mặt trong thùy hoặc ống dẫn sữa của tuyến vú. Các ung thư xuất phát từ các
thành phần khác của tuyến vú rất hiếm gặp. Do vậy, khi nhắc đến ung thư vú
là nói đến ung thư biểu mô của vú. Các tế bào biểu mô này bị ung thư hóa,
nhân lên với tốc độ khoảng 60 ngày một chu kỳ. Ban đầu, các tế bào nhân lên
nhưng chưa phá vỡ màng đáy. Nếu bệnh được phát hiện ở giai đoạn này,
người ta gọi là ung thư biểu mô tại chỗ. Về sau, khối u phát triển phá vỡ màng
đáy, trở thành ung thư xâm nhập. Từ ổ ung thư nguyên phát, bệnh lan rộng
bằng các cách sau:
• Xâm lấn trực tiếp: sự xâm lấn trực tiếp thường phân nhánh, cho hình ảnh
hình sao đặc trưng khi phẫu tích bệnh phẩm và trên phim X-quang vú.
Nếu không điều trị, u sẽ phát triển ra da ở nông và cân cơ ngực ở sâu.
• Phát triển dọc theo các ống trong tuyến vú: có thể gây tổn thương toàn
bộ vú, điển hình là ung thư vú thể viêm.
• Theo đường bạch huyết: thông qua mạng lưới mạch bạch huyết dày
đặc, ung thư vú lan tới các chặng hạch trong đó hạch nách là vị trí hay
gặp bởi đây là vị trí chính dẫn lưu bạch huyết của vú. Từ đây tế bào ung
thư tiếp tục đi lên các hạch thượng đòn rồi đi vào hệ tĩnh mạch. Các
hạch vú trong cũng thường bị di căn, sau đó tới các hạch trung thất.

• Theo đường máu: thường tới xương, phổi, gan, não. Khoảng 20 – 30%


8

các bệnh nhân hạch nách âm tính nhưng có di căn xa chứng tỏ di căn
theo đường máu là chủ yếu ở các bệnh nhân này [28].
1.6. Các yếu tố nguy cơ của ung thư vú hai bên
Hiểu biết về nguy cơ của ung thư vú đối bên còn rất ít. Một nghiên cứu
tại Thụy Điển cho thấy nguy cơ ung thư vú đối bên tại thời điểm 10 năm sau
chẩn đoán ung thư vú một bên là 8% ở những bệnh nhân không sử dụng
Tamoxifen [29]. Một nghiên cứu khác lại cho thấy nguy cơ ung thư vú hai bên
không đồng thời khoảng 0,4% sau 30 năm theo dõi [30]. Trong một nghiên
cứu tương tự khác tại Hà Lan, nguy cơ ung thư vú đối bên sau 6 năm theo dõi
trung bình là 0,4%/năm [31]. Tổng hợp từ 16 nghiên cứu thuần tập, nguy cơ
ung thư vú đối bên hàng năm là 0,4-0,8% [24]. Tỷ lệ nguy cơ ung thư vú đối
bên này phụ thuộc rất nhiều yếu tố:
Tuổi của bệnh nhân tại thời điểm chẩn đoán
Nghiên cứu tại Thụy Điển cho thấy phụ nữ mắc ung thư vú từ 30-34 tuổi
có nguy cơ ung thư vú đối bên cao hơn phụ nữ đã mãn kinh [32]. Một nghiên
cứu cộng đồng tại Hà Lan cho kết quả tỷ lệ mắc chuẩn hóa của ung thư vú đối
bên là 11,4 ở phụ nữ dưới 35 tuổi và 1,5 ở phụ nữ từ 60 tuổi trở lên [31]. Ở
những bệnh nhân ung thư vú có thụ thể nội tiết dương tính, tỷ lệ nguy cơ (HR:
hazard ratio) cho nguy cơ ung thư vú đối bên cao hơn ở phụ nữ dưới 30 tuổi
tại thời điểm chẩn đoán đầu tiên (43,8; 95% CI: 27,1-66,9) so với phụ nữ 70
tuổi (1,85; 95% CI :1,71-1,96) [33]. Như vậy, tuổi mắc ung thư vú càng trẻ
càng có nguy cơ cao ung thư vú đối bên.
Tiền sử gia đình
Phụ nữ không có đột biến BRCA1 và BRCA2, tiền sử gia đình có người
mắc ung thư vú một bên hay hai bên cũng có nguy cơ phát triển ung thư vú

đối bên. Một câu hỏi đặt ra là tiền sử gia đình có ung thư vú hai bên liệu có là
yếu tố nguy cơ cao hơn ung thư vú một bên. Trong một nghiên cứu mới đây,
tất cả đối tượng tham gia nghiên cứu đều không biết tình trạng đột biến, 45


9

người có tiền sử gia đình ung thư vú ở thế hệ thứ nhất và thứ hai nguy cơ ung
thư vú đối bên tăng gấp 3 lần (OR: 2,8; 95% CI: 1,6–4,9) [34]. Trong nghiên
cứu loại bỏ phụ nữ ung thư vú hai bên có đột biến BRCA1 hay BRCA2, phụ
nữ có tiền sử trong gia đình có người ung thư vú tăng nguy cơ ung thư vú đối
bên, đặt biệt ở phụ nữ trẻ tuổi [35]. Đặc biệt, phụ nữ được chẩn đoán ung thư
vú lần đầu ở tuổi ≤ 55 và có mẹ hay chị em gái mắc ung thư vú, nguy cơ ung
thư vú hai bên sau 10 năm là 15,6%, tăng 3 lần so với phụ nữ không có tiền
sử gia đình [35].
Các yếu tố nguy cơ kinh điển
Một vài yếu tố ảnh hưởng đến tỷ lệ ung thư vú đối bên được chỉ ra trong
nghiên cứu WECARE [36], [37], [38], [39], [40]. Kinh nguyệt lần đầu từ 13
tuổi trở lên (OR: 0,78; 95% CI: 0,62–0,97), mang thai 2-3 lần (OR: 0,63; 95%
CI: 0,45– 0,87) đều là các yếu tố bảo vệ [36], [37]. Thường xuyên uống rượu
bất kỳ số lượng đều tăng đáng kể nguy cơ ung thư vú đối bên (OR: 1,3; 95%
CI: 1,0–1,6). Hút thuốc lá không làm tăng nguy cơ [38]. Không sử dụng
hormone thay thế cũng như không sử dụng thuốc tránh thai là các yếu tố nguy
cơ ung thư vú đối bên [39]. Béo phì (BMI >30kg/m2) là yếu tố nguy cơ ung
thư vú đối bên trong những bệnh nhân mãn kinh có thụ thể Estrogen (ER:
Estrogen receptor) âm tính ở khối u nguyên phát (RR: 5,64; 95% CI: 1,76–
18,1), khi so sánh với phụ nữ có chỉ số khối cơ thể bình thường hay thấp hơn
(BMI ≤25 kg/m2) [40]. Tuy nhiên, trong những phụ nữ chưa mãn kinh hoặc đã
mãn kinh có ER (+) không có mối liên quan giữa BMI và nguy cơ ung thư vú
đối bên [40].

Các tổn thương lành tính của tuyến vú
Giả sử rằng ung thư vú hai bên có thể dự đoán trước được trên các nhóm
bệnh nhân có nguy cơ cao mà các bệnh lý lành tính là tổn thương tiền ung thư
vú, vậy thì các bệnh lý lành tính sẽ thường gặp trên nhóm ung thư vú hai bên


10

hơn là nhóm bệnh nhân mắc ung thư vú một bên. Điều này không đúng với
thực tế. Ví dụ, một nghiên cứu thất bại trong việc chứng minh rằng ung thư biểu
mô thể nội ống lan rộng là đặc điểm riêng hay gặp trong ung thư vú hai bên [6].
Mô vú tăng đậm độ là yếu tố nguy cơ cho cả ung thư vú và ung thư vú tái phát
tại chỗ, tuy nhiên điều đó chưa được chứng minh là yếu tố nguy cơ của ung thư
vú đối bên [41], [42]. Mặt khác, giảm mật độ mô vú sau thời điểm chẩn đoán
ung thư thứ nhất thường gặp ở bệnh nhân ung thư vú đã mãn kinh hoặc sử dụng
Tamoxifen đều làm giảm nguy cơ ung thư vú ở bên còn lại [43].
Mô bệnh học
Có 2 câu hỏi được đặt ra: thứ nhất là liệu nguy cơ ung thư vú đối bên có
phụ thuộc vào mô bệnh học của khối u nguyên phát, thứ hai là khi nào ung
thư vú đối bên giống nhau về đặc điểm mô bệnh học, thụ thể nội tiết và đột
biến gen. Kết quả từ nhiều nghiên cứu cho thấy nguy cơ ung thư vú đối bên
thường gặp với thể tiểu thùy xâm nhập hơn là thể ống xâm nhập [6], [31],
[44]. Những nghiên cứu này so sánh giữa đặc điểm mô bệnh học của ung thư
vú một bên so với ung thư vú hai bên và nghiên cứu tiến cứu trên những
nhóm bệnh nhân gồm nhiều loại mô bệnh học khác nhau. Tăng nguy cơ ung
thư vú đồng thời bên đối diện thường gặp trong thể tiểu thùy xâm nhập [31].
Trên thực tế, 15% ung thư vú hai bên đồng thời là thể tiểu thùy xâm nhập so
với 9% trong ung thư vú một bên (p = 0,001) [6]. Điều này chưa thật rõ ràng
khi ở ung thư vú hai bên không đồng thời. Trong một nghiên cứu hồi cứu
2.855 bệnh nhân ung thư vú một bên được theo dõi sau 7 năm, nguy cơ ung

thư vú đối bên là 20,9% với thể mô bệnh học là tiểu thùy xâm nhập so với
11,2% thể mô bệnh học là ống xâm nhập [44], [45]. Nhiều nghiên cứu cho
thấy nguy cơ ung thư vú đối bên thường gặp ở nhóm ER âm tính hơn là nhóm
ER dương tính. Tuy nhiên hầu hết bệnh nhân có ER dương tính được điều trị
Tamoxifen, và nhóm ER âm tính thì không điều trị. Điều trị Tamoxifen làm


11

giảm nguy cơ ung thư vú đối bên do vậy kết quả trên cần có sự điều chỉnh lại
vai trò của Tamoxifen với ung thư vú đối bên. Trong một nghiên cứu lớn cho
thấy tình trạng HER-2/NEU không có vai trò trong dự báo nguy cơ ung thư
vú đối bên, trong khi một số nghiên cứu khác ghi nhận Her-2/neu dương tính
trong 71% của 13 trường hợp ung thư vú hai bên và 35% trong 101 trường
hợp ung thư vú một bên (p<0,001) [46].
Sự phù hợp mô học
Nhiều nghiên cứu cho thấy luôn luôn có tỉ lệ phù hợp lớn trong ung thư
vú hai bên về tình trạng ER [33], [46], [47], [48], [49], [50]. Hầu hết đều là
nghiên cứu tiến cứu sử dụng dữ liệu của SEER. Các nhà nghiên cứu đã
chứng minh rằng trên các bệnh nhân ung thư vú nguyên phát thứ nhất có thụ
thể nội tiết âm tính thì nguy cơ ung thư thứ hai có tình trạng thụ thể nội tiết
âm tính lớn hơn gấp 10 lần (SIR: 9,8; 95% CI: 9,0–10,7), trong khi đó nguy
cơ thụ thể nội tiết dương tính chỉ là 2 lần (SIR: 1,8; 95% CI: 1,8–2,1). Dữ
liệu đối với bệnh nhân ung thư vú nguyên phát thứ nhất có ER dương tính khó
đánh giá hơn do vai trò của điều trị Tamoxifen. Kết quả trên dựa trên nhóm
không điều trị Tamoxifen nghiên cứu trên 30.617 bệnh nhân ung thư vú hai
bên từ dữ liệu SEER cho thấy có sự phù hợp về tình trạng ER (OR: 7,6; 95%
CI: 7,0–8,4) [51]. Sự phù hợp này là lớn nhất trong nhóm ung thư vú hai bên
chẩn đoán trong vòng 1 tháng và tỉ suất chênh là 3,7 trong chẩn đoán sau ≥ 10
năm. Sự phù hợp này cũng được nhận thấy đối với sự biểu lộ thụ thể

Progesterone (PR: Progesterone receptor) (OR: 4,2; 95% CI: 3,9–4,6) và độ
mô học cũng như dưới típ mô bệnh học tuy nhiên với OR thấp hơn. Nhóm
bệnh nhân nữ < 50 tuổi có sự phù hợp về tình trạng ER lớn hơn nhóm bệnh
nhân > 50 tuổi [51]. Sự phù hợp về ER thường gặp trong nhóm bệnh nhân có
đột biến BRCA1 hoặc BRCA2 [52]. Không có nghiên cứu nào cho thấy có sự
phù hợp về đột biến gen p53 giữa các nhóm bệnh nhân [52].
Tóm lại có thể kết luận rằng có sự phù hợp về đặc điểm mô học của ung


12

thư vú hai bên tuy nhiên sự phù hợp này chưa đủ lớn để kết luận là do ung thư
vú một bên di căn sang bên còn lại hơn nữa các yếu tố phù hợp cũng không
phải là yếu tố nguy cơ của ung thư vú đối bên, chỉ có thể mô bệnh học là tiểu
thùy xâm nhập là yếu tố nguy cơ của ung thư vú hai bên tuy nhiên nó có giá
trị nhiều trong ung thư vú hai bên đồng thời hơn là trong ung thư vú hai bên
không đồng thời.
Đột biến gen
BRCA1 và BRCA2
Người mang đột biến BRCA nguy cơ ung thư vú đối bên khoảng
2,5%/năm, hay gần 36% sau 15 năm theo dõi kể từ thời điểm chẩn đoán [53],
[54]. Mang đột biến BRCA1 và BRCA2 làm tăng nguy cơ ung thư vú đối bên
lần lượt là 4,5 và 3,4 lần [55]. Một vài yếu tố ảnh hưởng ung thư vú đối bên ở
những bệnh nhân có đột biến BRCA1 và BRCA2 bao gồm tuổi mắc bệnh,
tiền sử gia đình, phẫu thuật cắt buồng trứng, điều trị Tamoxifen [53], [54],
[56], [57], [58].Trong một nghiên cứu lớn ở những phụ nữ mang đột biến
BRCA1 tại Đức, nguy cơ tích lũy ung thư vú đối bên sau 25 năm theo dõi là
63% ở phụ nữ dưới 40 tuổi, so với 20% ở phụ nữ trên 50 tuổi [56].
CHEK2
Đột biến CHEK2 gặp ở 1% phụ nữ châu Âu [59]. Trong nghiên cứu

WECARE, chỉ 7/708 (1,0%) phụ nữ ung thư vú hai bên và 10/1.396 (0,7%)
phụ nữ ung thư vú một bên mang đột biến này [60].
Ảnh hưởng của các phương pháp điều trị
Nhiều phương pháp điều trị trong ung thư vú có tác dụng làm giảm nguy
cơ ung thư vú đối bên bao gồm điều trị nội tiết Tamoxifen, kháng Aromatase,
hóa chất, tia xạ [29], [61], [62], [63], [64]. Cả Tamoxifen và kháng Aromatase
đều có tác dụng làm giảm ung thư vú đối bên. Điều trị Tamoxifen với liều
khuyến cáo làm giảm 50% nguy cơ ung thư vú đối bên và có tác dụng ít nhất