Phân tích tình hình sử dụng amikacin tại khoa hồi sức cấp cứu bệnh viện nhi thanh hóa

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THẢO

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
AMIKACIN TẠI KHOA HỒI SỨC CẤP CỨU
BỆNH VIỆN NHI THANH HÓA

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI - 2017


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THẢO

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
AMIKACIN TẠI KHOA HỒI SỨC CẤP CỨU
BỆNH VIỆN NHI THANH HÓA

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH: Dược lý – Dược lâm sàng
MÃ SỐ: 60720405

Người hướng dẫn khoa học: GS.TS. Hoàng Thị Kim Huyền

HÀ NỘI - 2017


LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành luận văn này, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới
GS.TS. Hoàng Thị Kim Huyền, người thầy đã tận tình dạy dỗ, chỉ bảo, tạo
mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt thời gian nghiên cứu.
Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học và
Bộ môn Dược lý – Dược lâm sàng – Trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo
điều kiện và hỗ trợ tôi hoàn thành chương trình đào tạo thạc sỹ.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ths.BS. Ngô Việt Hưng – Trưởng khoa Hồi
sức cấp cứu, người đã rất nhiệt tình chỉ dạy và giúp đỡ tôi trong quá trình làm
luận văn.
Đồng thời tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới tập thể y, bác sĩ, điều dưỡng
khoa Hồi sức cấp cứu và tập thể phòng Kế hoạch tổng hợp đã tạo điều kiện
thuận lợi cho tôi trong quá trình thu thập số liệu.
Tôi xin cảm ơn Ban lãnh đạo bệnh viện, DSCK II. Bùi Thị Cẩm
Nhung – Trưởng khoa Dược, cùng tập thể khoa Dược đã tạo điều kiện cho
tôi được đi học.
Và cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới bố, mẹ, chồng, anh chị em đã
luôn động viên, giúp đỡ tôi trong cuộc sống và suốt quá trình học tập.
Hà Nội, ngày 27 tháng 3 năm 2017
Học viên

Nguyễn Thị Thảo

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN ............................................................................... 3
1.1. Tổng quan về Aminoglycosides và Amikacin........................................ 3
1.1.1. Đặc tính dược động học của Amikacin........................................... 3
1.1.2. Đặc tính dược lực học của Amikacin.............................................. 5
1.2. Giám sát điều trị các Aminoglycosides ................................................ 10
1.3. Một số xét nghiệm đánh giá tình trạng nhiễm khuẩn ........................... 11
1.4. Sử dụng Amikacin trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận .............. 15
1.5. Các khuyến cáo hiện hành về sử dụng Amikacin cho trẻ em ............... 18
1.5.1. Khuyến cáo theo BNFC ................................................................ 18
1.5.2. Theo khuyến cáo của WHO model formulary for children 2010 . 18
1.5.3. Theo tóm tắt hướng dẫn sử dụng Amikacin của Anh ................... 19
1.5.4. Antibiotic essentials 2015 ............................................................. 20
1.5.5. Dược thư quốc gia Việt Nam ........................................................ 20
1.6. Các nghiên cứu trong nước và nước ngoài ........................................... 21
1.6.1. Các nghiên cứu nước ngoài........................................................... 21
1.6.2. Các nghiên cứu trong nước ........................................................... 22
Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 24
2.1. Đối tượng nghiên cứu ........................................................................... 24
2.2. Phương pháp nghiên cứu ...................................................................... 24
2.2.1. Cỡ mẫu và cách lấy mẫu ............................................................... 25
2.2.2. Nội dung nghiên cứu ..................................................................... 26
2.2.3. Sơ đồ nghiên cứu .......................................................................... 28
2.3. Phương pháp xử lý số liệu .................................................................... 29
Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................ 30

3.1. Khảo sát đặc điểm bệnh nhân và vi khuẩn trong mẫu nghiên cứu ....... 30
3.1.1. Khảo sát đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ................... 30
3.1.2. Đặc điểm vi khuẩn trong mẫu nghiên cứu .................................... 33
3.2. Phân tích việc sử dụng Amikacin điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn .. 37
3.2.1. Phân tích việc sử dụng Amikacin trên bệnh án hồi cứu ............... 37
3.2.2. Quan sát trực tiếp việc thực hành Amikacin trên lâm sàng .......... 46
Chƣơng 4. BÀN LUẬN ................................................................................. 50
4.1. Về đặc điểm bệnh nhân và vi khuẩn trong mẫu nghiên cứu ................ 50
4.2. Về việc sử dụng Amikacin điều trị nhiễm khuẩn ................................. 54
4.2.1. Phân tích việc sử dụng Amikacin trên bệnh án hồi cứu ............... 54
4.2.2. Quan sát trực tiếp việc sử dụng amikacin trên lâm sàng .............. 63
KẾT LUẬN .................................................................................................... 67
KIẾN NGHỊ ................................................................................................... 69
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
ADR

Adverse Drug Reaction (Phản ứng có hại của thuốc)

AGs

Aminoglycosides

AKI

Acute Kidney Injury (tổn thương thận cấp)

BMI

Body mass index (Chỉ số khối cơ thể)

BN

Bệnh nhân

BNFC

Bristish National Formulary for children
(Dược thư Anh dùng cho trẻ em)

CDC

Centers for disease control and prevention

CI

Confidence intervals (Khoảng tin cậy)

CLcr

Clearance creatinine (Độ thanh thải creatinine)

CLSI

The Clinical And Laboratory Standards Institute
(Viện tiêu chuẩn lâm sàng và Xét nghiệm Hoa Kỳ)

Cpeak

Nồng độ đỉnh

Cs

Cộng sự

CVVHDF

Continuous VenoVenous HemoDiaFiltration
(Lọc và thẩm tách máu liên tục tĩnh mạch – tĩnh mạch)

ESBL

Extended Spectrum Beta Lactamase

EUCAST

European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing
(Ủy ban Châu Âu về thử nghiệm độ nhạy cảm của kháng sinh)

Gr(-)

Gram âm

Gr(+)

Gram dương

HACEK

Haemophilus, Actinobacillus, Cardiobacterium hominus, Eikenella
corrodens, Kingella

HSCC

Hồi sức cấp cứu

ICU

Intensive care unit (Đơn vị chăm sóc đặc biệt)


IV

Intravenous (tiêm tĩnh mạch)

Ke

Hệ số tốc độ thải trừ

MBC

Minimum Bactericidal Concentration
(Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu)

MDD

Multiple-Daily Dose (Chế độ liều nhiều lần mỗi ngày)

MIC

Minimum Inhibitory Concentration (Nồng độ ức chế tối thiều)

NK

Nhiễm khuẩn

ODD

Once-daily Dose (Chế độ liều một lần một ngày)

OR

Odds ratio (Tỷ suất chênh)

PAE

Post Antibiotic Effects (Tác dụng hậu kháng sinh)

PCT

Procalcitonin

PK

Pharmacokinetics (Dược động học)

PK/PD

Pharmacokinetic/Pharmacodynamic

SD

Standard deviation (Độ lệch chuẩn)

TB

Trung bình

TDM

Therapeutic Drug Monitoring (Giám sát sử dụng thuốc)

TƢQĐ 108

Trung ương quân đội 108

VAP

Ventilator Associated Pneumonia
(Viêm phổi liên quan đến thở máy)

Vd

Volume of distribution (Thể tích phân bố)

VK

Vi khuẩn

WHO

World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới)


DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1. Phân loại mức độ nhạy cảm với Amikacin của một số vi khuẩn. 12
Bảng 1.2. Điều chỉnh liều theo độ thanh thải creatinine ............................... 16
Bảng 1.3. Khoảng cách liều dùng amikacin dựa vào nồng độ creatinine huyết
thanh và độ thanh thải creatinine .................................................. 17
Bảng 1.4. Liều dùng ban đầu của amikacin theo hướng dẫn Sanford .......... 17
Bảng 2.1. Phân loại mức độ suy thận theo độ thanh thải creatinine ............. 26
Bảng 3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân .................................................... 30
Bảng 3.2. Các kháng sinh phối hợp với amikacin......................................... 41
Bảng 3.3. Kết quả phân lập vi khuẩn theo mẫu bệnh phẩm .......................... 34
Bảng 3.4. Kết quả kháng sinh đồ của Amikacin biện giải theo tiêu chuẩn CLSI .. 36
Bảng 3.5. Việc sử dụng kháng sinh ban đầu dựa trên xét nghiệm procalcitonin.38
Bảng 3.6. Việc lựa chọn amikacin theo kết quả kháng sinh đồ .................... 39
Bảng 3.7. Thời gian sử dụng Amikacin của bệnh nhân ................................ 42
Bảng 3.8. Chế độ dùng amikacin trong mẫu nghiên cứu .............................. 43
Bảng 3.9. Liều dùng (mg/kg) trung bình của Amikacin theo mức độ suy thận .. 45
Bảng 3.10. Ảnh hưởng của các yếu tố đến liều dùng mg/kg .......................... 45
Bảng 3.11. Phân loại sai sót trong từng quan sát ............................................ 46
Bảng 3.12. Tỷ lệ phần trăm các lỗi thường gặp .............................................. 47
Bảng 3.13. Các yếu tố liên quan đến sai sót trong thực hành trên lâm sàng .. 49

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân ............................... 31
Biểu đồ 3.2.

Vị trí nhiễm khuẩn của bệnh nhân .......................................... 32

Biểu đồ 3.3.

Kết quả xét nghiệm vi khuẩn .................................................. 33

Biều đồ 3.4.

Phân lập vi khuẩn theo mẫu bệnh phẩm ................................. 35

Biểu đồ 3.5.

Kết quả kháng sinh đồ biện giải theo CLSI ............................ 37

Biểu đồ 3.6.

Vị trí của Amikacin trong phác đồ điều trị ............................. 40

Biểu đồ 3.7.

Mối liên quan giữa liều dùng amikacin và cân nặng .............. 44


ĐẶT VẤN ĐỀ
Đề kháng kháng sinh đang là vấn đề lớn toàn cầu. Kê đơn không hợp lý
kháng sinh là một trong những nguyên nhân gây nên việc tăng đề kháng

kháng sinh. Theo định nghĩa của tổ chức y tế thế giới (WHO, 1985), việc sử
dụng thuốc hợp lý có nghĩa là bệnh nhân được nhận thuốc phù hợp với tình
trạng lâm sàng, ở liều phù hợp với từng cá nhân trong khoảng thời gian đủ và
có chi phí thấp nhất cho bệnh nhân và xã hội.
Amikacin là kháng sinh phổ rộng nhóm Aminoglycosides (AGs) được
chỉ định điều trị những nhiễm trùng nghiêm trọng trong thời gian ngắn do
dòng vi khuẩn Gram âm nhạy cảm bao gồm cả các chủng Pseudomonas. Mặt
khác Aminosid là nhóm kháng sinh có khoảng điều trị hẹp và nguy cơ gặp tác
dụng phụ cao [3], [99]. Vì vậy khi sử dụng Amikacin cần thực hiện giám sát
điều trị nhằm đảm bảo sử dụng thuốc hiệu quả và an toàn.
Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu về Amikacin đã chỉ ra việc giám sát điều
trị Amikacin không được thực hiện thường quy. Theo kết quả nghiên cứu của
Micard và cs [61] có đến 50% bệnh nhân điều trị hơn 5 ngày nhưng không
được giám sát nồng độ thuốc, trong một nghiên cứu khác cũng chỉ ra phần lớn
các bệnh nhân không được điều chỉnh liều theo chức năng thận [74].
Hiện nay, tại Việt Nam việc sử dụng Amikacin ngày càng gia tăng. Tuy
nhiên chỉ có ít nghiên cứu về Amikacin, đặc biệt trên đối tượng trẻ Nhi [5],
[8]. Do đó, trong khi chưa có biện pháp giám sát nồng độ thuốc thì các biện
pháp bảo đảm sử dụng đúng liều lượng và cách dùng là rất cần thiết.
Bệnh viện Nhi Thanh Hóa với đặc thù là bệnh viện chuyên khoa Nhi nên
việc điều trị cần có nhiều lưu ý vì trẻ em là những cơ thể đang phát triển có
những đặc điểm về giải phẫu và sinh lý khác người lớn. Hơn nữa, các bệnh
nhân được chuyển tới khoa HSCC đều ở trong tình trạng bệnh nặng, có chức
năng sống bị đe dọa cần phải hỗ trợ nên yêu cầu bác sỹ phải điều trị rất khẩn
1


trương và kịp thời. Vì vậy, việc kiểm tra, đánh giá lại quá trình sử dụng thuốc
là quan trọng nhằm giảm thiểu những sai sót có thể mắc phải và nâng cao hiệu
quả khi sử dụng. Đặc biệt, Amikacin là thuốc dự trữ, hạn chế sử dụng, chỉ sử

dụng khi các thuốc khác trong nhóm điều trị không có hiệu quả và phải được
hội chẩn (trừ trường hợp cấp cứu) [2].
Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu "Phân tích tình hình sử dụng
Amikacin tại khoa Hồi Sức Cấp Cứu – Bệnh viện Nhi Thanh Hóa" với
hai mục tiêu như sau:
1. Khảo sát về đặc điểm bệnh nhân và vi khuẩn gây bệnh trong mẫu
nghiên cứu.
2. Phân tích về việc sử dụng Amikacin điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn
tại khoa Hồi Sức Cấp Cứu - Bệnh viện Nhi Thanh Hóa.

2


Chƣơng 1. TỔNG QUAN

1.1. Tổng quan về Aminoglycosides và Amikacin
Các Aminoglycoside có cấu trúc heterosid gồm phần đường và phần
genin. Tuy nhiên, tỷ lệ phần genin nhỏ so với phần đường cồng kềnh và thân
nước. Aminoglycosides là một lựa chọn quan trọng cho điều trị những nhiễm
trùng đe dọa tính mạng ở những bệnh nhân nguy kịch.
1.1.1. Đặc tính dược động học của Amikacin
Cũng như các Aminosid khác Amikacin hấp thu qua đường tiêu hóa kém
nên sinh khả dụng đường uống thấp (<10%). Đường tiêm bắp có sinh khả
dụng cao hơn (xấp xỉ 100%). Vì thế sử dụng thuốc bằng đường tiêm là cần
thiết để đạt đủ nồng độ thuốc điều trị. Amikacin có thể được sử dụng theo
đường tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch hoặc truyền tĩnh mạch. Nồng độ đỉnh đạt
được sau 30 phút nếu truyền tĩnh mạch trong 30 phút và sau 1 giờ nếu tiêm
bắp. Nồng độ đáy nên được đo ngay trước khi dùng liều tiếp theo [3], [60].
Sau khi tiêm bắp 1 liều đơn 7,5mg/kg Amikacin cho người lớn có chức năng
thận bình thường nồng độ đỉnh huyết tương 17-25mcg/ml đạt được trong 45

phút đến 2 giờ. Khi truyền tĩnh mạch với liều 7,5mg/kg trong 30 phút, nồng
độ đỉnh của thuốc trung bình 38mcg/ml đạt ngay sau khi tiêm truyền, giảm
xuống 18mcg/ml 1 giờ sau và 0,75mcg/ml 10 giờ sau [3]. Khi tiêm tĩnh mạch
chậm aminosid, đồ thị đường cong biểu diễn nồng độ thuốc trong huyết thanh
theo thời gian giảm theo 3 pha. Pha phân bố (pha α) xảy ra khi kháng sinh
trong máu phân bố vào các mô, pha thải trừ (pha β) bắt đầu khi nồng độ thuốc
trong máu và mô gần cân bằng, lúc này thuốc bắt đầu thải trừ ra khỏi cơ thể,
cuối cùng là pha giải phóng thuốc từ mô (pha γ) xảy ra khi nồng độ thuốc
trong huyết thanh rất thấp (<0,5mcg/ml), lúc này Aminosid liên kết với mô sẽ
được giải phóng vào máu để bài tiết ra khỏi cơ thể [21].

3


Do tính chất phân cực nên Aminosid qua màng sinh học kém do đó nồng
độ thuốc ở mô thấp ngoại trừ ở ống lượn gần của thận [51]. Sau khi tiêm 10
giờ với liều khuyến cáo, nồng độ điều trị được tìm thấy trong xương, tim, túi
mật và mô phổi, ngoài ra thuốc còn tập trung đáng kể ở nước tiểu, mật, đờm,
dịch tiết phế quản, kẽ, màng phổi. Khả năng phân bố của Amikacin vào dịch
não tủy và phổi là kém. Ở trẻ nhỏ nồng độ trong dịch não tủy của thuốc chỉ
bằng khoảng 10-20% nồng độ thuốc của huyết thanh. Tuy nhiên nồng độ này
có thể tăng lên 50% trong trường hợp màng não bị viêm. Thẩm phân máu và
màng bụng loại bỏ được amikacin [3]. Trong đường hô hấp tỷ lệ nồng độ thuốc
ở dịch lót phế nang trên nồng độ thuốc huyết thanh của amikacin cao hơn so
với nồng độ thuốc ở mô phổi (50%), dịch tiết phế quản (20-60%), và đờm
(20%) [24].
Sau khi tiêm thể tích phân bố của Aminosid xấp xỉ thể tích dịch ngoại
bào. Đối với người lớn không béo phì có chức năng thận bình thường
(clearance creatinine > 80ml/phút) thì thời gian bán thải trung bình của
Aminosid là 2 giờ (1,5-3 giờ), thể tích phân bố trung bình là 0,26l/kg (0,20,3 l/kg) [23]. Ở trẻ sơ sinh sinh non dưới 34 tuần thai, do có lượng nước lớn

hơn người trưởng thành [91] nên thể tích phân bố lớn hơn (0,5-0,6 l/kg).
Hơn nữa, ở đối tượng này thận chưa hoàn thiện nên clearance Aminosid
giảm. Thể tích phân bố tăng, clearance Aminosid giảm nên thời gian bán
thải trung bình cũng tăng (6-10h). Đối với trẻ sơ sinh đủ tháng có thể tích
phân bố khoảng 0,4 -0,5 l/kg và thời gian bán thải 4-5 giờ. Nhưng đối với trẻ
6 tháng, thể tích phân bố khoảng 0,3-0,4 l/kg và thời gian bán thải ngắn hơn
khoảng 2-3 giờ. Giá trị này duy trì đến khi trẻ được 2 tuổi. Từ 2 tuổi trở đi
thể tích phân bố, clearance, thời gian bán thải của trẻ tăng dần và bằng các
giá trị ở người lớn khi trưởng thành (12-14 tuổi). Thời gian bán thải của
Aminosid tăng cùng với sự tăng mức độ suy thận và có thể kéo dài hơn 24
giờ đối với bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối [57].
4


Amikacin là chất tan dễ trong nước có thể tích phân bố nhỏ nên sự thay
đổi dịch ngoại bào ảnh hưởng rất lớn đến thể tích phân bố của thuốc so với
những thuốc tan trong nước khác có thể tích phân bố lớn. Với bệnh nhân bị
sốt do nhiễm trùng từ 24 giờ trở lên thì sẽ mất đi một lượng nước đáng kể nên
có thể tích phân bố thấp hơn. Đối với bệnh nhân bị bỏng nặng (>40%) có thể
làm thay đổi dược động học của Amikacin [25]. Trong 48 đến 72 giờ đầu, tốc
độ chuyển hóa tăng nên tốc độ lọc cầu thận cũng tăng, điều này làm tăng
clearance Aminosid. Do đó thời gian bán thải của Amikacin ở bệnh nhân
bỏng trung bình xấp xỉ 1,5 giờ. Nếu bệnh nhân đạt được cân bằng dịch như
bình thường thì thể tích phân bố không thay đổi. Nhưng do da bị tổn thương
nên những bệnh nhân này có thể bị mất nước đặc biệt nếu bị sốt trên 24 giờ.
Điều này làm giảm thể tích phân bố của Amikacin. Vì vậy đối với những
bệnh nhân này nên thường xuyên giám sát nồng độ thuốc huyết thanh để đảm
bảo không gây độc tính.
Liên kết với protein huyết tương thấp (<5%) [31], [45].
Ở người lớn có chức năng thận bình thường, 94-98% liều đơn, tiêm bắp

hoặc tĩnh mạch đào thải không biến đổi qua cầu thận trong vòng 24 giờ [3].
Do đó thay đổi chức năng thận ảnh hưởng rất nhiều đến dược động học của
aminosid [19]. Hằng số tốc độ thải trừ (ke) của Aminosid tỷ lệ thuận với
clearance. Điều này được thể hiện qua phương trình ke(h-1) = 0,00293 * Clcr
(ml/phút) + 0,014. Phương trình này được dùng để ước tính hằng số tốc độ
thải trừ của Aminosid khi bệnh nhân sử dụng liều Aminosid ban đầu [75].
1.1.2. Đặc tính dược lực học của Amikacin
* Cơ chế tác dụng và sự đề kháng của vi khuẩn
Amikacin là kháng sinh bán tổng hợp họ Aminoglycoside. Cũng như các
Aminosid khác, Amikacin gắn không phục hồi vào tiểu đơn vị 30S của
ribosom vi khuẩn, tham gia vào quá trình phiên mã gen và ức chế tổng hợp
protein. Quá trình gắn phân tử thuốc vào ribosome là quá trình phụ thuộc
5


năng lượng và oxy. Do đó, hoạt tính Amikacin bị giảm nhiều trong môi
trường kỵ khí. Tác dụng của Aminosid trên các chủng vi khuẩn khác nhau là
khác nhau đặc biệt trên các chủng vi khuẩn gram dương và tác dụng mạnh
hơn khi sử dụng cùng các chất ức chế tổng hợp vách tế bào như Betalactam,
Vancomycin [62]. Tác dụng diệt khuẩn của Aminosid không thể giải thích
được bằng cơ chế ức chế tổng hợp protein vì các kháng sinh ức chế tổng hợp
protein như Tetracycline, Chloramphenicol không có tác dụng diệt khuẩn.
Như vậy cơ chế về tác dụng diệt khuẩn của Aminosid vẫn chưa rõ ràng và còn
cần nhiều nghiên cứu để làm rõ.
Cơ chế đề kháng của Aminosid đã được nghiên cứu cụ thể trong các
nghiên cứu của Bryan và Davies [30], [37]. Vi khuẩn có thể kháng Aminosid
theo ba cơ chế: đột biến ribosome dẫn đến dẫn đến giảm ái lực với tiểu đơn vị
30S (hay gặp đối Streptomycin), giảm vận chuyển thuốc vào trong tế bào
(thường gặp đối với chủng Staphylococci và Pseudomonas) hoặc sử dụng các
enzyme biến đổi thuốc qua trung gian plasmid. Trong đó cơ chế tạo ra các

enzyme tác động vào vị trí nào đó của phân tử chất kháng sinh làm mất hiệu lực
kháng sinh là phổ biến nhất [68]. Những enzyme này bao gồm ba
acetyltransferase, bốn adenyltransferase, năm phosphotransferase. Enzymes
bất hoạt Aminosid có tính đặc hiệu. Gentamicin và Tobramycin bị bất hoạt
bởi ít nhất năm enzymes, điều này có thể do sự kháng chéo giữa hai kháng
sinh này. Ngược lại, bằng việc sử dụng nhóm thế N-(4-amino 2hydroxybutyryl), một nhóm thế có tác dụng bảo vệ chống lại tác động của
enzyme vi khuẩn nên amikacin chỉ bị bất hoạt bởi 1 trong số các enzymes
này. Vì thế có tới 80% chủng vi khuẩn đã kháng các Aminoglycoside khác
vẫn bị Amikacin diệt in vitro.
Theo thông báo của Ban giám sát quốc gia về tính kháng thuốc của vi
khuẩn của BYT Việt Nam năm 2002: Mức độ kháng Amikacin của E.coli là
7,5%, của loài Enterobacter là 24,4%, của loài Klebsiella là 18,1%, của loài
6


Citrobacter là 19,2%, của loài Proteus là 10,7%, của loài S.aureus là 20,8%,
của Moraxella catarrhalis là 0%, P. aeruginosa là 33%, loài Acinetobacter là
46,7%, S. viridans là 85,4%, S. pyogenes là 67,2% [3].
* Phổ tác dụng
Aminosid có tác dụng đối với nhiều vi khuẩn gram âm ưa khí và một số vi
khuẩn gram dương ưa khí, mycobacteria và thường được sử dụng trong những
nhiễm trùng nghiêm trọng như nhiễm khuẩn xương khớp, nhiễm khuẩn ổ bụng,
nhiễm khuẩn đường hô hấp, nhiễm khuẩn da và mô mềm, nhiễm khuẩn
đường tiểu, nhiễm khuẩn huyết, viêm màng não, bệnh nhân sốt giảm bạch cầu,
viêm nội tâm mạc do tụ cầu…[64]. Trong các Aminosid thì Amikacin là
kháng sinh chỉ được sử dụng khi vi khuẩn đã kháng các kháng sinh khác trong
nhóm. Một số chủng vi khuẩn gram âm ưa khí thường ưu tiên sử dụng
Aminkacin như Acinetobacter, Citrobacter, Enterobacter, E.coli, Klebsiella,
Proteus, Providencia, Pseudomonas, Salmonella, Serratia và Shigella.
* Phối hợp Amikacin trong phác đồ điều trị

Một Beta-lactam phối hợp với một Aminoglycoside cho kết quả hiệp
đồng do Beta-lactam làm mất vách tạo điều kiện cho Aminoglycoside dễ dàng
xâm nhập vào tế bào và phát huy tác dụng [4].
Các Aminoglycoside thường được dùng kết hợp với Beta lactam trong
những nhiễm trùng gây ra bởi vi khuẩn gram âm để mở rộng phổ tác dụng
[20], và là một trong ít liệu pháp hiện có để điều trị những vi khuẩn đa kháng
thuốc như vi khuẩn sinh ESBLs (extended spectrum beta lactamase) [47].
Những hướng dẫn gần đây về điều trị nhiễm trùng được khuyến cáo sử dụng
liệu pháp kết hợp, đặc biệt ở bệnh nhân sốc nhiễm trùng hoặc nghi ngờ
P.aeruginosa [73]. Gần đây, Delannoy và cs đã nhận thấy rằng liệu pháp kết
hợp aminoglycosides trong thời gian ngắn cho nhiễm trùng nghiêm trọng mắc
phải tại ICU tăng khả năng sống sót và giảm thời gian thở máy [38]. Trong
một phân tích gộp, Kumar và cs cũng đã chỉ ra rằng liệu pháp kết hợp có
7


Aminoglycosides làm tăng tỷ lệ sống sót ở những bệnh nhân phơi nhiễm với
sốc nhiễm trùng do nhiều nguyên nhân khác nhau [53]. Tránh điều trị đơn độc
bằng Aminoglycoside trong điều trị các viêm phổi mắc phải trong bệnh viện
do hoạt tính của Aminoglycoside bị giảm đi khi có tình trạng giảm oxy mô,
xác bạch cầu đa nhân trung tính và nhiễm toan tại chỗ, mà các tình trạng này
thường nổi trội trong viêm phổi mắc phải tại bệnh viện [31].
* Độc tính của Amikacin
Cơ chế về độc tính trên thận của Amikacin có liên quan đến việc ức
chế phospholipases trong tế bào của ống lượn gần. Amikacin được bài tiết
bởi thận và thuốc được hấp thu bởi tế bào ống thận theo cơ chế có thể bão
hòa khi nồng độ thuốc quá 15μg/ml [69]. Nhiều nghiên cứu lâm sàng đã chỉ ra
rằng độc tính thận thường gặp khi bệnh nhân tồn tại trước suy giảm chức năng
thận , đái tháo đường, dùng cùng các thuốc độc tính với thận khác hoặc kéo dài
liệu trình điều trị [69]. Bệnh nhân ở ICU có những yếu tố nguy cơ nghiêm trọng

cho tổn thương thận cấp tính (AKI) bao gồm sốc giảm lưu lượng máu, dùng
thuốc lợi tiểu hoặc chất cản quang, có bệnh thận mạn tính trước khi vào ICU
[65]. Triệu chứng lâm sàng thường xảy ra sau ít nhất một tuần điều trị và
được đặc trưng bằng việc giảm tốc độ lọc cầu thận. Mặc dù việc cá thể hóa
liều dùng theo các thông số dược động học được đề nghị để làm giảm độc
tính trên thận nhưng Leehey và cs [55] đã không thể tìm ra được mối tương
quan nào về độc tính và việc sử dụng chế độ liều như vậy. Hạn chế điều trị
bằng Aminoglycoside quá hai tuần giúp làm giảm thiều nguy cơ gây độc đối
với thận của Aminoglycoside [31].
Độc tính trên tai của Aminoglycoside có thể xảy ra khi nồng độ đỉnh của
thuốc cực kỳ cao/kéo dài. Tăng nồng độ đỉnh của thuốc xảy ra có lúc không đi
kèm với độc tính trên tai [31]. Biểu hiện về rối loạn ốc tai và độc tính trên tiền
đình có thể xảy ra trong quá trình điều trị hoặc ngay cả khi đã kết thúc điều trị
4-6 tuần [76]. Không giống như độc tính trên thận, độc tính trên tai là không
8


phục hồi. Việc đánh giá độc tính trên tai gặp nhiều khó khăn do các nguyên
nhân như không có tiêu chuẩn để xác định độc tính trên tai gây ra do thuốc,
đánh giá lâm sàng về rối loạn chức năng tiền đình ở bệnh nhân nhập viện gần
như là không thể.
Nhược cơ cũng là tác dụng không mong muốn (ADR) có thể gặp khi sử
dụng aminoglycoside do tác dụng ức chế dẫn truyền thần kinh – cơ. ADR này
ít gặp nhưng tỷ lệ tăng lên khi sử dụng phối hợp với thuốc mềm cơ cura (do
đó cần lưu ý ngừng kháng sinh trước ngày người bệnh cần phẫu thuật). Tác
dụng liệt cơ hô hấp có thể gặp nếu tiêm tĩnh mạch trực tiếp do tạo nồng độ
cao đột ngột trong máu; vì vậy kháng sinh này chỉ được truyền tĩnh mạch
(truyền quãng ngắn) hoặc tiêm bắp [4].
*. Chế độ dùng Amikacin
Amikacin có đặc điểm là có tác dụng hậu kháng sinh (post antibiotic

effect – PAE), nghĩa là hoạt tính diệt khuẩn vẫn còn sau khi nồng độ thuốc
trong huyết thanh đã xuống dưới nồng độ ức chế tối thiểu. Đặc tính này có thể
giải thích hiệu quả của thuốc dùng một lần trong ngày [3] mặc dù thời gian
bán thải ngắn. Tác dụng hậu kháng sinh có thể kéo dài từ 0.5 đến 8 giờ [34]
và thay đổi phụ thuộc vào các yếu tố như chủng vi khuẩn gây bệnh, khoảng
thời gian sử dụng thuốc và nồng độ amikacin thu được.
Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng, việc đưa tổng liều vào 1 lần làm gia tăng
tỷ lệ bệnh nhân đạt được giá trị Cpeak/MIC từ 8-10 và hiệu quả có thể cải
thiện. Khi dùng chế độ liều mới này, độc tính trên thận cũng có xu hướng
giảm so với chế độ liều kinh điển.
Chỉ định liều 1 lần/ngày (ODD) của Aminoglycosides trong điều trị
nhiễm trùng nghiêm trọng được chấp nhận rộng rãi bởi vì nó đạt nồng độ đỉnh
cao hơn chế độ liều nhiều lần trong ngày (MDD) và liên quan đến nguy cơ
AKI thấp hơn [35]. Khi dùng Aminoglycoside theo phác đồ liều dùng
1lần/ngày, các tế bào ống thận có đủ thời gian giữa các khoảng thời gian dùng
9


liều để làm giảm nồng độ thuốc trong tế bào và vì vậy giúp tránh được độc
tính của thuốc đối với thận [31].
1.2. Giám sát điều trị các Aminoglycosides
Mục tiêu Giám sát điều trị thuốc (TDM) đối với các kháng sinh nhóm
Aminoglycosides là giảm thiểu độc tính và đạt hiệu quả điều trị tối đa. Điều
trị thành công những nhiễm trùng nghiêm trọng yêu cầu có thể đạt đến nồng
độ điều trị đỉnh trong khi nồng độ đáy vẫn duy trì ở mức thấp sẽ tránh được
độc tính trên thận. TDM amikacin có thể giảm độc tính trên thận. Hơn nữa,
Amikacin được sử dụng rộng rãi như là liệu pháp điều trị kinh nghiệm ở trẻ
em. Liệu pháp điều trị ở trẻ em hiệu quả khi dùng đường tĩnh mạch, thường
được chỉ định 1 hoặc 2 lần/ngày. Có sự kết hợp thuốc khác với Amikacin để
tăng hiệu quả điều trị nhưng cũng tiềm ẩn nhiều phản ứng có hại. Do đó, cần

có liệu pháp giám sát điều trị thuốc để tránh phản ứng có hại của thuốc như
độc tính trên tai và thận và điều chỉnh liều cho phù hợp. Một chương trình
TDM có thể giảm rõ rệt tổng liều dùng Amikacin, điều này có thể giảm nguy
cơ tích lũy và độc tính.
Hoạt tính chống vi khuẩn của Aminoglycosides có quan hệ với nồng độ
đỉnh (Cpeak) sau khi tiêm thuốc [35]. Nói cách khác, khi tăng nồng độ thuốc thì
tỷ lệ vi khuẩn bị tiêu diệt cũng tăng lên. Khi sử dụng ở nồng độ cao phần lớn
các vi khuẩn bị tiêu diệt trong thời gian ngắn. Như vậy, khả năng làm sạch vi
khuẩn chỉ còn phụ thuộc vào nồng độ thuốc, không phụ thuộc vào thời gian vi
khuẩn tiếp xúc với thuốc [7], [42]. Đặc biệt, tỷ lệ giữa nồng độ đỉnh và nồng
độ ức chế tối thiểu (MIC) của vi khuẩn lớn hơn 8 có mối liên quan với tăng
khỏi lâm sàng ở những nhiễm trùng không phức tạp. Tuy nhiên, nhiễm trùng
nặng có thể thay đổi đáng kể đặc tính dược động học (PK) của
Aminoglycosides, với việc tăng thể tích phân bố (Vd), thay đổi độ thanh thải
làm giảm nồng độ thuốc [70]. Đối với vấn đề này, sử dụng liều cao hơn (25
đến 30 mg/kg) Amikacin được khuyến cáo là cần thiết để nhanh chóng đạt
10


được nồng độ thuốc điều trị, đặc biệt khi điều trị những dòng vi khuẩn ít nhạy
cảm [86], [43]. Thậm chí ở những bệnh nhân bị bỏng liều điều trị liều cao hơn
(38mg/kg) được đề nghị để đạt liệu pháp điều trị thuốc tối ưu [88]. Nếu dùng
liều Amikacin cao hơn liều chuẩn là bắt buộc để tối ưu hoạt tính chống vi
khuẩn thì có thể làm nâng nồng độ đáy, điều này có liên quan với tăng nguy
cơ độc tính, đặc biệt độc tính trên thận, vì những bệnh nhân này thường phơi
nhiễm với tổn thương thận cấp tính (AKI) nên góp phần làm thuốc tích lũy.
Hơn nữa ở những bệnh nhân như thế việc điều trị tăng huyết áp hoặc thay thế
thận có thể có tác động đáng kể đến thay đổi PK của thuốc qua thời gian, điều
này không thể tiên đoán được nếu TDM không được thực hiện thường xuyên.
Như vậy giám sát sử dụng thuốc nên được thực hiện ở những bệnh nhân có

thời gian sử dụng Amikacin dài ngày, có chức năng thận suy giảm hoặc cần
sử dụng liều cao hơn bình thường trong những nhiễm trùng nặng. Tuy nhiên,
thậm chí khi nồng độ thuốc huyết thanh được giám sát chặt chẽ thì vẫn có thể
xuất hiện độc tính ở một vài bênh nhân.
1.3. Một số xét nghiệm đánh giá tình trạng nhiễm khuẩn
1.3.1. Độ nhạy cảm của một số vi khuẩn đối với Amikacin
Xét nghiệm kiểm tra độ nhạy cảm của vi khuẩn là một công cụ tốt để xác
định loại kháng sinh nào có thể điều trị thành công với một nhiễm trùng mặc
dù trong những ca cấp cứu bác sĩ phải bắt đầu điều trị ngay lập tức, trước khi
có kết quả xét nghiệm vi khuẩn.
Hiện nay có hai tiêu chuẩn lớn trên thế giới biện giải mức độ nhạy cảm
của vi khuẩn là Viện tiêu chuẩn Lâm sàng và xét nghiệm Hoa kỳ (CLSI) và
Ủy ban châu Âu về thử nghiệm độ nhạy cảm của kháng sinh (EUCAST). Tuy
nhiên hai tiêu chuẩn này cũng có nhiều điểm không thống nhất. Bảng 1.1
trình bày tiêu chuẩn phân loại mức độ nhạy cảm hay đề kháng của một số vi
khuẩn với Amikacin của CLSI [33] và EUCAST [98].

11


Bảng 1.1. Phân loại mức độ nhạy cảm với Amikacin của một số vi khuẩn.
Nồng Đƣờng kính vô khuẩn Đƣờng kính vô khuẩn
Vi khuẩn

độ

(mm)(EUCAST[98])

(mm) (CLSI [33])

(μg)

S≥

R<

S≥

I

R≤

Enterobacteriaceae

30

18

15

17

15-16

14

Pseudomonas spp.

30

18

15

17

15-16

14

Acinetobacter spp.

30

18

15

17

15-16

14

Staphylococcus aureus

30

18

16

-

-

-

Ghi chú: S: Nhạy cảm, I: Trung gian, R: Đề kháng
Hoạt tính kháng khuẩn của Amikacin chủ yếu chống các vi khuẩn Gram
âm ưa khí. Thuốc không có tác dụng chống các vi khuẩn kỵ khí và không có
tác dụng trong môi trường acid hoặc có áp suất oxygen thấp. Thuốc có tác
dụng hạn chế đối với đa số vi khuẩn Gram dương. Streptococcus pneumoniae
và S. Pyogenes kháng thuốc mạnh. Amikacin tác dụng hiệp đồng với
Penicillin để ức chế S. Faecalis hoặc alpha-Streptococcus, với các Beta
lactam chống Pseudomonas (aztreonam, imipenem, ceftazidim..) để ức chế
Pseudomonas, với Metronidazole hoặc các thuốc chống vi khuẩn kỵ khí khác
để ức chế vi khuẩn kỵ khí [3].
Năm 2016, Sutherland và cs [85] đã tiến hành nghiên cứu thử nghiệm in
vitro về hiệu lực của Amikacin và một số thuốc so sánh chống lại E.coli, K.
pneumoniae và P. aeruginosa phân lập từ máu và bệnh phẩm đường hô hấp.
Kết quả cho thấy, Amikacin ở nồng độ cao có tác dụng điều trị những nhiễm
khuẩn gây ra bởi Enterobacteriaceae, E.coli, K. pneumoniae gồm cả những
dòng sinh ESBLs. Xét với E.coli và K. pneumoniae nghiên cứu đã cho thấy
amikacin có MIC50 và MIC90 tương ứng là 4 và 16 mg/l. Hơn nữa 96% vi

12


sinh vật có MIC ≤ 16mg/l và gần như 99% vi sinh vật có MICs ≤ 64mg/l mặc

dù đã kháng đồng thời cả Beta lactam và Fluoroquinolone. Trong một nghiên
cứu được thực hiện bởi Sader và cs [72] về phân tích hoạt động in vitro của
amikacin chống lại vi khuẩn phân lập được tập hợp từ những bệnh nhân viêm
phổi bao gồm cả VAP ở 62 bệnh viện cho kết quả là MIC50 và MIC90 tương
ứng là 1 và 32 mg/l chống lại K.pneumoniae. Một nghiên cứu điều tra E.coli
ở 66 trung tâm y tế Canada đã báo cáo MIC50 và MIC90 của Amikacin tương
ứng là ≤ 2 và 4 mg/l [95]. Đối với P. aeruginosa, kết quả cho thấy MIC50 và
MIC90 của amikacin tương ứng là 8 và 16 mg/l. Hơn nữa, 95% vi sinh vật có
MICs ≤ 16 mg/l và gần như tất cả vi sinh vật (97%) có MICs ≤ 32 mg/l [85].
Kết quả này cũng tương tự khi so sánh với nghiên cứu của Sader và cs [72]
MIC50 và MIC90 tương ứng là 4 và 8 mg/l. Một nghiên cứu khác, phân tích dữ
liệu tương tự từ 127 vi khuẩn phân lập ở những bệnh viện Canada cho kết quả
MIC50 và MIC90 tương ứng là 4 và 16 mg/l [94].
1.3.2. Xét nghiệm Procalcitonin
PCT là tiền chất của hormon calcitonin, nhưng PCT và calcitonin là hai
proteins khác nhau. Calcitonin được sản xuất duy nhất bởi tế bào C của tuyến
giáp khi phản ứng với các kích thích của nội tiết tố, trong khi PCT có thể
được sản xuất bởi nhiều loại tế bào và ở nhiều cơ quan khác nhau khi đáp ứng
với các kích thích tiền viêm đặc biệt là những sản phẩm của vi khuẩn. Ở
người khỏe mạnh nồng độ PCT dưới 0.05mcg/l, nhưng nồng độ PCT có thể
tăng lên tới 1000mcg/l ở bệnh nhân nhiễm trùng nghiêm trọng hoặc sốc
nhiễm khuẩn. Thông thường khi nồng độ PCT lớn hơn 0.05mcg/l được xem là
giá trị bất thường và gợi ý cho một hội chứng nhiễm trùng. …

13


Procalcitonin (PCT) là một chỉ điểm sinh học dùng để chẩn đoán nhiễm
khuẩn. So với các thông số khác để đánh giá trình trạng nhiễm khuẩn thì PCT
có lợi thế là xuất hiện sớm và đặc hiệu cao cho tình trạng nhiễm khuẩn.

Trong nhiễm khuẩn, nồng độ PCT tăng và có thể phát hiện được sau 2
giờ, CRP bắt đầu tăng sau khoảng 6 giờ. Trong khi đó Cytokine có thể tăng
sớm hơn nhưng thời gian phân hủy nhanh, kỹ thuật định lượng khó khăn hơn
nên ít được sử dụng. Khi tình trạng nhiễm khuẩn được phục hồi, nồng độ PCT
trở về như giá trị bình thường.
* Nồng độ PCT tăng trong một số trường hợp không do nhiễm khuẩn:
- Trẻ sơ sinh dưới 48 giờ tuổi
- Ngày đầu tiên sau một chấn thương lớn, phẫu thuật lớn, bỏng nặng,
hoặc sử dụng các thuốc kích thích giải phóng cytokines
- Bệnh nhân nhiễm nấm xâm lấn, các đợt nhiễm ký sinh trùng sốt rét
Plasmodium falciparum malaria cấp tính
- Bệnh nhân bị sốc tim kéo dài hoặc nặng, ung thư phổi tế bào nhỏ,….
* Nồng độ PCT thấp trong một số trường hợp:
14


- Giai đoạn sớm của nhiễm khuẩn
- Nhiễm khuẩn tại chỗ
- Viêm nội tâm mạc chưa cấp tính
PCT chủ yếu được sử dụng để đánh giá ở những bệnh nhân nhiễm trùng
đường hô hấp, tuy nhiên, nó cũng có thể được sử dụng ở những bệnh nhân
nặng như nhiễm khuẩn huyết hoặc nhiễm trùng nghiêm trọng [27], [84]. Sử
dụng giá trị PCT có thể giảm 35% bệnh nhân nhiễm trùng đường hô hấp dưới
phải sử dụng kháng sinh [26].
1.4. Sử dụng Amikacin trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận
Không giống như Betalactam, Aminosid là kháng sinh phụ thuộc nồng
độ và có khoảng điều trị hẹp. Vì vậy, với bệnh nhân suy thận cần có chế độ
liều phù hợp để hạn chế độc tính.
* Theo tóm tắt hướng dẫn sử dụng Amikacin của Anh [99]
Với bệnh nhân rối loạn chức năng thận có thể điều chỉnh liều theo hai

cách a) chỉ định liều bình thường nhưng kéo dài khoảng đưa thuốc, hoặc b)
giảm liều sử dụng và giữ nguyên khoảng đưa thuốc. Cả hai phương pháp đều
dựa vào giá trị độ thanh thải creatinine (Clcr) hoặc Creatinine huyết thanh của
bệnh nhân bởi vì những giá trị này có mối tương quan với thời gian bán thải
của aminoglycoside ở bệnh nhân có rối loạn chức năng thận.
a) Sử dụng liều bình thường nhưng kéo dài khoảng thời gian giữa hai liều:
Nếu giá trị Clcr không có và tình trạng bệnh nhân ổn định, khoảng thời gian
giữa các liều cho liều đơn bình thường (liều cho bệnh nhân chức năng thận
bình thường là 7.5mg/kg mỗi 12h) có thể được tính toán bằng cách nhân nồng
độ creatinine huyết thanh với 9. Ví dụ, nồng độ creatinine huyết thanh là
2mg/100ml, liều đơn được khuyến cáo (7.5mg/kg) nên được chỉ định mỗi 18
giờ. Do chức năng thận có thể thay đổi đáng kể trong suốt quá trình điều trị
nên nồng độ creatinine nên được kiểm tra thường xuyên và điều chỉnh liều
điều trị khi cần thiết.
15


b) Giảm liều và giữ nguyên khoảng thời gian giữa hai liều: Khi chức
năng thận bị suy giảm và với mong muốn chỉ định tiêm Amikacin vào
khoảng thời gian cố định, liều dùng nên được giảm. Ở những bệnh nhân này,
nồng độ amikacin huyết thanh nên được đo để đảm bảo chỉ định chính xác
và tránh nồng độ huyết thanh quá thừa. Nếu xét nghiệm huyết thanh là
không được thực hiện, tình trạng bệnh nhân ổn định, giá trị creatinine huyết
thanh và Clcr là thông số chỉ điểm sẵn có nhất về mức độ suy thận để sử
dụng như là hướng dẫn cho liều dùng. Đầu tiên liệu pháp điều trị bắt đầu
được chỉ định liều bình thường, 7.5mg/kg như là một liều tải. Liều này giống
liều được khuyến cáo bình thường cho bệnh nhân có chức năng thận bình
thường. Đề xác định liều duy trì mỗi 12h, liều tải nên được giảm với tỷ lệ
giảm Clcr bệnh nhân như sau:
Clcr được quan sát (ml/phút)x liều tải được tính (mg)

Liều duy trì mỗi 12h =

Clcr bình thường (ml/phút)

* Theo antibiotic essential [31], khi dùng Aminoglycoside cho bệnh nhân
bị suy thận, bắt đầu bằng liều khởi đầu thường dùng, sau đó giảm tới liều duy
trì tương ứng với mức rối loạn chức năng thận dựa trên độ thanh thải của
creatinine. Liều dùng Amikacin được điều chỉnh theo độ thanh thải creatinine
như bảng 1.2.
Bảng 1.2. Điều chỉnh liều theo độ thanh thải creatinine [31]
Độ thanh thải

Liều dùng

Creatinine
50-80 ml/phút

500mg (IV) mỗi 24h hoặc 7.5 mg/kg (IV) mỗi 24h

10-50 ml/phút

500mg (IV) mỗi 48h hoặc 7.5 mg/kg (IV) mỗi 48h

<10ml/phút

250mg (IV) mỗi 48h hoặc 3.75 mg/kg (IV) mỗi 48h

16