Xây dựng mô hình dược động học quần thể của kháng sinh meropenem trên các bệnh nhân điều trị tại bệnh viện đa khoa tỉnh phú thọ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THU THỦY

XÂY DỰNG MÔ HÌNH DƯỢC ĐỘNG
HỌC QUẦN THỂ CỦA KHÁNG SINH
MEROPENEM TRÊN CÁC BỆNH NHÂN
ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN
ĐA KHOA TỈNH PHÚ THỌ

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2017


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THU THỦY

XÂY DỰNG MÔ HÌNH DƯỢC ĐỘNG
HỌC QUẦN THỂ CỦA KHÁNG SINH
MEROPENEM TRÊN CÁC BỆNH NHÂN
ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN

ĐA KHOA TỈNH PHÚ THỌ
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ DƯỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ 60720405
Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS Nguyễn Thị Liên Hương
ThS.NCS Đinh Đức Thành

HÀ NỘI 2017


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, tôi xin phép được bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:
PGS.TS. Nguyễn Thị Liên Hương - Trưởng Bộ môn Dược Lâm sàng, Trường Đại học Dược
Hà Nội. Cô đã tận tình hướng dẫn về cả kiến thức và phương pháp luận, luôn sát sao, động
viên, nâng đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành luận văn tốt nghiệp này.
Tôi xin trân trọng cảm ơn ThS.NCS. Đinh Đức Thành đã luôn hỗ trợ, giúp đỡ và tạo
mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện đề tài.
Tôi xin trân trọng cảm ơn TS.Thái Hoài Thu – người đã luôn tận tình giúp đỡ và cho
tôi những lời khuyên quý báu trong suốt quá trình thực hiện luận văn này.
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám đốc Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ, BSCK II.
Ngô Hữu Hà – Trưởng khoa Hồi sức tích cực – Chống độc, BSCK II. Đinh Đức Thắng –
Trường khoa Nội tổng hợp và và tập thể các bác sĩ, điều dưỡng Khoa Hồi sức tích cực –
Chống độc, Khoa Nội tổng hợp, Khoa Huyết học – Truyền máu, Phòng Kế hoạch tổng hợp
đã giúp đỡ và tạo điều kiện cho tôi nghiên cứu và hoàn thành luận văn này.
Tôi xin trân trọng cảm ơn Bộ môn Hóa Phân tích – Độc chất, trường Đại học Dược
Hà Nội, đặc biệt là PGS.TS Phạm Thị Thanh Hà và ThS. Vũ Ngân Bình đã luôn hỗ trợ tôi
trong quá trình thực hiện đề tài.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ nhiệt tình của các thầy cô giáo bộ môn
Dược lâm sàng – Trường đại học Dược Hà Nội, đặc biệt là TS. Phạm Thị Thúy Vân, TS. Vũ

Đình Hòa, ThS. Hoàng Hà Phương, ThS. Đồng Thị Xuân Phương, ThS. Trịnh Trung Hiếu
là những người đã giúp đỡ, chia sẻ, luôn cho tôi những lời khuyên quý báu trong suốt quá trình
học tập và hoàn thành luận văn này.
Luận văn tốt nghiệp của tôi sẽ không thể hoàn thành nếu thiếu sự động viên, giúp đỡ
của Bố mẹ và Em gái Nguyễn Vân Anh – những người đã luôn bên cạnh, nâng đỡ tôi trong
cuộc sống và học tập.
Cảm ơn những người bạn của tôi, đặc biệt là DS.Nguyễn Lê Trang, BS. Nguyễn Thị
Hằng, DS.Nguyễn Thị Thủy, ĐD.Trần Thị Quỳnh, Em Trần Thị Thu Trang vì đã luôn bên
tôi và giành cho tôi sự động viên to lớn những lúc tôi khó khăn nhất.
Cảm ơn DS. Phạm Quang Huy – người thương của tôi, người đã giành cho tôi những
tình cảm và sự quan tâm vô cùng đặc biệt, luôn luôn sát cánh, ủng hộ tôi trong cuộc sống và
học tập.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 04/04/2017
Học viên

Nguyễn Thị Thu Thủy


MỤC LỤC
DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ
Chương 1.

TỔNG QUAN ...................................................................................... ..3

1.1.Tổng quan về phương pháp dược động học quần thể ...............................................3
1.1.1.Khái quát về dược động học quần thể ................................................................. ..3

1.1.2.Phương pháp mô hình hóa dược động học quần thể ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến
tính (NLMEM) ................................................................................................................6
1.1.2.1.

Thuật ngữ mô hình hóa ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính ...........................6

1.1.2.2.

Các cấu thành của mô hình dược động học quần thể .....................................7

1.1.2.3.

Căn cứ lựa chọn và thẩm định lại mô hình dược động học quần thể ...........10

1.2.Tổng quan về dược động học kháng sinh meropenem ............................................15
1.2.1.Dược động học meropenem trên đối tượng người tình nguyện khỏe mạnh........ 15
1.2.1.1.

Quá trình dược động học của meropenem ....................................................15

1.2.1.2.

Mô hình và các thông số dược động học ......................................................17

1.2.2.Dược động học meropenem trên các đối tượng đặc biệt ..................................... 18
1.2.3.Dược động học meropenem trong các tình trạng bệnh lý ................................... 22
1.2.3.1.

Các yếu tố thuộc ảnh hưởng tới dược động học meropenem ......................22

1.2.3.2.

Các thông số dược động học của meropenem trong một số bệnh lý ...........29

Chương 2.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................... 32

2.1.Tổng quan hệ thống các nghiên cứu dược động học quần thể của kháng sinh
meropenem ....................................................................................................................32
2.1.1.Đối tượng nghiên cứu .......................................................................................... 32
2.1.2.Phương pháp nghiên cứu ..................................................................................... 32
2.1.2.1.

Chiến lược tìm kiếm và lựa chọn nghiên cứu...............................................32

2.1.2.2.

Chiết xuất dữ liệu .........................................................................................33

2.2.Xây dựng mô hình dược động học quần thể của kháng sinh meropenem trên các
bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ ...............................................33


2.2.1.Đối tượng nghiên cứu .......................................................................................... 33
2.2.1.1.

Tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ ..................................................33

2.2.1.2.

Thuốc sử dụng trong mẫu nghiên cứu ..........................................................34

2.2.2.Phương pháp nghiên cứu ..................................................................................... 34
2.2.2.1.

Quy trình nghiên cứu ....................................................................................34

2.2.2.2.

Phương pháp xử lý số liệu ............................................................................39

Chương 3.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................................. 40

3.1.Tổng quan hệ thống các nghiên cứu dược động học quần thể của kháng sinh
meropenem ....................................................................................................................40
3.1.1.Quy trình lựa chọn và loại trừ các nghiên cứu .................................................... 40
3.1.2.Đặc điểm đối tượng trong các nghiên cứu .......................................................... 40
3.1.2.1.

Đặc điểm đối tượng bệnh nhân trong các nghiên cứu ..................................40

3.1.2.2.

Đặc điểm thuốc sử dụng trong các nghiên cứu ............................................43

3.1.3.Đặc điểm phương pháp nghiên cứu ..................................................................... 45
3.1.3.1.

Phương pháp lấy mẫu, xử lý và định lượng .................................................45

3.1.3.2.

Phương pháp và phần mềm phân tích số liệu ...............................................49

3.1.4.Kết quả nghiên cứu .............................................................................................. 54
3.1.4.1.

Mô hình dược động học cơ bản ....................................................................54

3.1.4.2.

Mô hình dược động học có yếu tố dự đoán ..................................................55

3.2.Xây dựng mô hình dược động học quần thể của kháng sinh meropenem trên các
bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ ...............................................59
3.2.1.Đặc điểm mẫu nghiên cứu ................................................................................... 59
3.2.2.Đặc điểm lấy mẫu và kết quả định lượng ............................................................ 61
3.2.3.Xây dựng mô hình dược động học quần thể........................................................ 62
3.2.3.1.

Xây dựng mô hình dược động học cơ bản....................................................62

3.2.3.2.

Xây dựng mô hình dược động học quần thể có yếu tố dự đoán ...................66

3.2.3.3.

Thẩm định mô hình dược động học cuối cùng .............................................69

Chương 4.

BÀN LUẬN .......................................................................................... 71

4.1.Tổng quan hệ thống các nghiên cứu dược động học quần thể của kháng sinh
meropenem ....................................................................................................................71


4.1.1.Bàn luận về đối tượng và phương pháp nghiên cứu ............................................ 71
4.1.1.1.

Đặc điểm đối tượng trong các nghiên cứu....................................................71

4.1.1.2.

Bàn luận về phương pháp nghiên cứu ..........................................................72

4.1.2.Bàn luận về kết quả nghiên cứu .......................................................................... 75
4.1.2.1.

Bàn luận về mô hình dược động học cơ bản ................................................75

4.1.2.2.

Bàn luận về các thông số trong mô hình ......................................................76

4.1.2.3.

Bàn luận về công thức sử dụng trong ước tính tốc độ lọc cầu thận .............87

4.2.Xây dựng mô hình dược động học quần thể của kháng sinh meropenem trên các
bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ ................................................90
4.2.1.Bàn luận về đối tượng và phương pháp nghiên cứu ............................................ 90
4.2.1.1.

Bàn luận về đối tượng nghiên cứu ................................................................90

4.2.1.2.

Bàn luận về phương pháp nghiên cứu ..........................................................92

4.2.2.Bàn luận về kết quả nghiên cứu .......................................................................... 97
4.2.2.1.

Bàn luận về mô hình dược động học cơ bản ................................................97

4.2.2.2.

Bàn luận về mô hình dược động học cuối cùng và các thông số dược động

học

......................................................................................................................99

4.2.2.3.

Bàn luận về tính tin cậy và dự đoán của mô hình ......................................103

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
-2LL
AdjBW
LBW
IBW
TBW
CG
AIC
BIC
SD
CL
Clcr
Q
Cindpred
Cpoppred
Cobs
NPDE
SE
RSE
IWRES
PWRES
Vp
Vc
Vd
Vss

T1/2
T1/2α
T1/2β

-2 log likelihood
Cân nặng hiệu chỉnh (Adjusted body weight)
Cân nặng lean (Lean body weight)
Cân nặng lý tưởng (Ideal body weight)
Cân nặng thực (Total body weight)
Công thức Cockcroft&gault
Điểm Akaike information criterion
Điểm Bayesian information criterion
Độ lệch chuẩn (Standard deviation)
Độ thanh thải
Độ thanh thải creatinin
Độ thanh thải giữa các ngăn
Nồng độ dự đoán bởi thông số cá thể
Nồng độ dự đoán bởi thông số quần thể
Nồng độ quan sát
Phân bố sai số dự đoán có hiệu chỉnh (Normalized prediction
distribution error)
Sai số chuẩn (Standard error)
Sai số chuẩn tương đối (Relative standard error)
Sai số dự đoán bởi thông số cá thể có trọng số (Individual weighted
residual error)
Sai số dự đoán bởi thông số quần thể có trọng số (Population weighted
residual error )
Thể tích ngăn ngoại vi
Thể tích ngăn trung tâm
Thể tích phân bố

Thể tích phân bố ở trạng thái cân bằng
Nửa đời thải trừ
Nửa đời phân bố
Nửa đời thải trừ


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Ưu và nhược điểm của dược động học truyền thống và quần thể ..................6
Bảng 1.2: Ý nghĩa thống kê của test likelihood ratio ....................................................12
Bảng 1.3: Các phương pháp thẩm định mô hình dược động học quần thể ...................14
Bảng 1.4: Các thông số dược động học meropenem trên người khỏe mạnh.................18
Bảng 1.5: Các thông số dược động học trên các mức chức năng thận ..........................20
Bảng 1.6: Liều khuyến cáo theo chức năng thận...........................................................21
Bảng 1.7: Các thông số dược động học của thuốc trong một số tình trạng bệnh lý ......30
Bảng 2.1: Các từ khóa tìm kiếm trong tổng quan hệ thống...........................................32
Bảng 3.1: Đặc điểm đối tượng bệnh nhân trong các nghiên cứu ..................................41
Bảng 3.2: Các chế độ liều áp dụng trong các nghiên cứu .............................................43
Bảng 3.3: Cách dùng thuốc trong các nghiên cứu .........................................................44
Bảng 3.4: Đặc điểm về thiết kế lấy mẫu trong các nghiên cứu .....................................45
Bảng 3.5: Các thời điểm lấy mẫu trong các nghiên cứu................................................47
Bảng 3.6: Phương pháp xây dựng mô hình dược động học cơ bản ..............................50
Bảng 3.7: Các yếu tố đự đoán được phân tích trong 29 nghiên cứu .............................52
Bảng 3.8: Các phương pháp thẩm định áp dụng trong 29 nghiên cứu ..........................53
Bảng 3.9: Kết quả xây dựng mô hình dược động học cơ bản .......................................54
Bảng 3.10: Các yếu tố dự đoán có ý nghĩa trong 29 nghiên cứu .................................55
Bảng 3.11: Tóm tắt các thông số và phương trình cuối cùng trong các nghiên cứu .....57
Bảng 3.12: Tóm tắt đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ............................59
Bảng 3.13: Đặc điểm dùng thuốc trên bệnh nhân .........................................................60
Bảng 3.14: Tóm tắt đặc điểm lấy mẫu ...........................................................................61
Bảng 3.15: Kết quả khi khớp dữ liệu nồng độ thuốc – thời gian với mô hình ..............62

Bảng 3.16: Kết quả khớp dữ liệu với mô hình 2 ngăn, các thông số phân bố chuẩn ....63
Bảng 3.17: Kết quả đánh giá các mô hình mô tả sai số dự đoán ...................................63
Bảng 3.18: Các thông số quần thể ước tính từ mô hình cơ bản ....................................64
Bảng 3.19: Kết quả đánh giá các chỉ số phản ánh chức năng thận ...............................66
Bảng 3.20: Kết quả kiểm tra tính cộng tuyến của các cặp yếu tố liên tục.....................66
Bảng 3.21: Kết quả kiểm tra tính cộng tuyến của các yếu tố liên tục – phân hạng ......66
Bảng 3.22: Kết quả khi thêm các yếu tố dự đoán vào mô hình.....................................67
Bảng 3.23: Các thông số quần thể ước tính từ mô hình cuối cùng ...............................68


DANH MỤC HÌNH VẼ
Hình 2.1. Tóm tắt quy trình nghiên cứu ........................................................................34
Hình 2.2. Các bước xây dựng mô hình có yếu tố dự đoán ............................................37
Hình 3.1. Quy trình lựa chọn và loại trừ nghiên cứu.....................................................40
Hình 3.2. Diễn biến nồng độ thuốc – thời gian của 113 mẫu máu ................................62
Hình 3.3. Biểu đồ biểu diễn Cobs theo Cpoppred (bên trái) và Cindpred (bên phải) ..............64
Hình 3.4. Biểu đồ theo thời gian, theo nồng độ dự đoán và biểu đồ phân bố của PWRES,
IWRES, NPDE ..............................................................................................................65
Hình 3.5. Biểu đồ Visual predictive check (VPC) ........................................................65
Hình 3.6. Biểu đồ biểu diễn nồng độ quan sát theo nồng độ dự đoán bởi thông số quần
thể (bên trái) và bởi thông số cá thể (bên phải) .............................................................69
Hình 3.7. Biểu đồ theo thời gian, theo nồng độ dự đoán và biểu đồ phân bố của PWRES,
IWRES, NPDE ..............................................................................................................70
Hình 3.8. Biểu đồ Visual predictive check (VPC) ........................................................70
Hình 4.1. Tương quan độ thanh thải creatinin và độ thanh thải meropenem ..............100


ĐẶT VẤN ĐỀ
Meropenem là kháng sinh có hoạt phổ rộng, hiện nay được coi là kháng sinh dự
trữ trong điều trị các nhiễm khuẩn nặng và nhiễm khuẩn do các chủng vi khuẩn đa kháng

[20], [71], [95]. Quần thể bệnh nhân đích của meropenem thường là các bệnh nhân nặng,
đa bệnh lý. Ở các bệnh nhân này, đặc tính dược động học của thuốc, đặc biệt của kháng
sinh thân nước như meropenem thường biến đổi và có thể dao động nhiều giữa các bệnh
nhân, thậm chí biến đổi trên chính bệnh nhân trong quá trình điều trị. Hậu quả của sự
biến đổi này là bệnh nhân có thể giảm phơi nhiễm với thuốc, không đạt được nồng độ
điều trị tối ưu, giảm hiệu quả lâm sàng, đặc biệt là làm tăng khả năng xuất hiện các
chủng vi khuẩn đề kháng thuốc [18], [19], [94], [111], [119]. Các nghiên cứu dược động
học có thể tiến hành trên chính quần thể bệnh nhân đích sẽ giúp chỉ ra chính xác xu
hướng và mức độ biến đổi của dược động học meropenem. Đây cũng sẽ là căn cứ tốt
nhất để thiết kế được chế độ liều thực sự tối ưu, đặc biệt khi tích hợp được các yếu tố
lâm sàng, cận lâm sàng có thể lý giải cho sự biến đổi này.
Dược động học quần thể (population pharmacokinetics) là môn khoa học nghiên
cứu về nguồn gốc của sự biến thiên nồng độ thuốc giữa các cá thể thuộc quần thể đích
điều trị của thuốc nghiên cứu [4], [6], [61]. Trên thế giới, nghiên cứu dược động học
quần thể của kháng sinh meropenem trên đối tượng trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ của nhóm tác
giả Parker và cộng sự, năm 1995 đã mở đầu cho một loạt các nghiên cứu dược động học
quần thể sau này của kháng sinh meropenem [110]. Kết quả của một số nghiên cứu dược
động học truyền thống cũng như dược động học quần thể đã chỉ ra sự dao động dược
động học meropenem tương đối lớn giữa các đối tượng bệnh nhân đặc thù khác nhau
[52], [93], [105], [116], [130], [140]. Cho tới nay vẫn chưa có nghiên cứu dược động
học quần thể nói chung, dược động học quần thể meropenem nói riêng nào được thực
hiện trên đối tượng bệnh nhân Việt Nam. Xây dựng được một mô hình dược động học
quần thể trên các bệnh nhân Việt Nam sẽ giúp phản ánh chính xác dược động học của
thuốc cũng như có thể chỉ ra được các yếu tố ảnh hưởng tới sự dao động dược động học
giữa các cá thể.
Nghiên cứu của chúng tôi được tiến hành trong bối cảnh đã có nhiều mô hình
dược động học quần thể được thiết lập trước đó đồng thời đã có sẵn nhiều phần mềm hỗ

1

trợ tối ưu hóa thiết kế nghiên cứu dược động học/dược lực học quần thể [49], [96], [107],
[117], [134]. Thông số đầu vào các phần mềm tối ưu hóa là các thông tin dược động học
về số ngăn mô hình, các thông số, mức dao động giữa các thông số, các biểu thức mô tả
sự dao động này cũng như biểu thức mô tả sai số dự đoán của mô hình. Các thông số
nhập đầu vào càng sát với quần thể bệnh nhân nghiên cứu, chương trình lấy mẫu thiết
kế sẽ càng tối ưu và phản ánh tốt dược động học của thuốc. Do vậy, một tổng quan hệ
thống tất cả các nghiên cứu dược động học quần thể của meropenem không chỉ giúp
mang lại một cái nhìn toàn diện về tất cả các mô hình đã được xây dựng và các phương
pháp đã áp dụng để xây dựng được mô hình này, mà đây còn là một cơ sở quan trọng để
có thể giúp thiết kế được chương trình lấy mẫu phù hợp trong nghiên cứu. Biết được các
yếu tố dự đoán đã được chỉ ra ảnh hưởng đáng kể tới các thông số dược động học của
thuốc không chỉ giúp chúng tôi trong thiết kế thu thập thông tin phù hợp mà còn giúp
tránh phải phân tích một số yếu tố dự đoán một cách không cần thiết.
Vì vậy, để có được cái nhìn tổng quát về các mô hình dược động học quần thể
của meropenem đã được xây dựng trên thế giới và xây dựng được mô hình dược động
học quần thể của thuốc trên chính đối tượng bệnh nhân Việt Nam, chúng tôi tiến hành
nghiên cứu “Xây dựng mô hình dược động học quần thể của kháng sinh meropenem trên
các bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ” với hai mục tiêu sau:
1.

Tổng quan hệ thống được các nghiên cứu dược động học quần thể của kháng sinh

meropenem.
2.

Xây dựng được mô hình dược động học quần thể của kháng sinh meropenem trên

các bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ.

2


Chương 1.

TỔNG QUAN

1.1.

Tổng quan về phương pháp dược động học quần thể

1.1.1.

Khái quát về dược động học quần thể
Dược động học quần thể là môn khoa học nghiên cứu về nguồn gốc của sự biến

thiên nồng độ thuốc giữa các cá thể thuộc quần thể đích điều trị liều của thuốc nghiên
cứu [4], [6], [61].
Mô hình hóa bằng dược động học quần thể không phải là một phương pháp mới
mà thực ra đã được xây dựng và phát triển từ những năm 1972 bởi nhóm nghiên cứu
Sheiner và cộng sự [91], [98].
Trước đây, các thông số quần thể được ước tính chủ yếu thông qua hai phương
pháp, gọi là dược động học truyền thống. Thứ nhất là phương pháp “naïve pooled
approach” (tạm dịch là gộp dữ liệu thô), trong đó tất cả dữ liệu nồng độ thuốc trong máu
của bệnh nhân được gộp lại để khớp mô hình dược động học. Nhược điểm của phương
pháp gộp dữ liệu thô là không chỉ ra và lý giải được sự dao động về dược động học giữa
các cá thể cũng như mối liên hệ giữa các thông số này với các đặc điểm bệnh nhân [6],
[43]. Thứ hai là phương pháp “two-stage approach” (tạm dịch là tiếp cận hai giai đoạn).
Trong giai đoạn đầu tiên, các thông số dược động học cá thể sẽ được ước tính dựa trên
dữ liệu thu được từ chương trình lấy mẫu đầy đủ. Sau đó, trong giai đoạn thứ hai, thông

số quần thể sẽ được ước tính thông qua thông kê mô tả trung bình và độ lệch chuẩn của
các thông số cá thể trên. Trong giai đoạn thứ hai này, mối liên hệ giữa đặc điểm bệnh
nhân – các thông số dược động học cũng có thể được thiết lập thông qua các kĩ thuật hồi
quy [6], [43]
Phương pháp này có một số hạn chế. Thứ nhất, để có thể ước tính thông số cho
từng cá thể, dược động học truyền thống thường áp dụng các chương trình lấy mẫu đầy
đủ với số mẫu lớn trên mỗi bệnh nhân. Chính vì số mẫu lớn trên mỗi bệnh nhân này mà
các quần thể đặc biệt như trẻ em, người cao tuổi, bệnh nhân ung thư, bệnh nhân AIDS
hay bệnh nhân nặng không phải đối tượng hướng đến của dược động học truyền thống.
Cũng chính vì yêu cầu chương trình lấy mẫu đầy đủ, mà các thông số bị ước tính sẽ sai
lệch đi nếu vì một lý do nào đó mất mẫu. Thứ hai, thiết kế nghiên cứu dược động học
truyền thống thường nghiêm ngặt với tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ chặt chẽ nhằm hạn

3


chế sự khác biệt quá mức dược động học giữa các cá thể. Trong khi đó trên thực tế lâm
sàng, sự khác biệt về dược động học giữa các cá thể là tất yếu thậm chí khác biệt đáng
kể. Vì thế việc thiết kế quá nghiệm ngặt lại là một yếu điểm của nghiên cứu dược động
học truyền thống trong việc phản ánh thực sự đặc điểm dược động học trên quần thể
bệnh nhân đích mà thuốc hướng tới [6], [23], [45]. Phương pháp này cũng thường ước
tính phương sai quá mức một cách hệ thống mặc dù ước tính trung bình khá tốt. Cùng
trục tiếp cận hai giai đoạn này, phương pháp tiếp cận hai giai đoạn toàn thể (global twostage approach) và tiếp cận Bayesian hai giai đoạn lặp lại (Iterative two-stage Bayesian
approaches – IT2B) cũng đã được phát triển nhằm cải thiện một số hạn chế của phương
pháp hai giai đoạn [3], [6], [43], [98], [115].
Sau đó, phương pháp dược động học quần thể (population pharmacokinetics)
phát triển bởi tác giả Sheiner và cộng sự, năm 1972 đã khắc phục được các vấn đề trên.
Mục đích ban đầu khi nhóm tác giả phát triển phương pháp này là nhằm xử lý các dữ
liệu dược động học với chương trình lấy mẫu không đầy đủ (sparse data) thu thập từ quá
trình theo dõi thuốc trong điều trị [91]. Tuy nhiên ngay sau đó, phương pháp này đã

được mở rộng ra nhằm mô hình hóa dược động học – dược lực học quần thể và trở thành
một công cụ quan trọng trong nghiên cứu phát triển thuốc. Một trong những công cụ
được áp dụng phổ biến nhất trong dược động học quần thể đó là phương pháp NLMEM
(nonlinear mixed effects model, tạm dịch là mô hình hóa ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến
tính). Đây cũng là phương pháp được đề cập xuyên suốt trong tổng quan này.
Một số đặc điểm của dược động học quần thể đồng thời cũng là ưu điểm so với
dược động học truyền thống bao gồm [6], [23], [45], [122]:
Một là, về đối tượng nghiên cứu:
-

Tập trung hơn vào quần thể bệnh nhân đích thực tế dùng thuốc trên lâm sàng vì

vậy sẽ phản ánh chính xác hơn dược động học của thuốc trên bệnh nhân thực sự dùng
thuốc, so với dược động học truyền thống nói chung [6], [23], [124].
Hai là, về thiết kế nghiên cứu:
-

Thiết kế dùng thuốc và lấy mẫu linh hoạt, không quá chặt chẽ và nghiêm ngặt

[23], [45]. Các mẫu đều có thể được thu thập và được phân tích dù bệnh nhân dùng các
mức liều khác nhau, ở những thời điểm khác nhau cho tiện lợi.

4


-

Số lượng mẫu lấy mỗi bệnh nhân trong dược động học quần thể cũng thường ít

hơn, do vậy có thể nghiên cứu trên các nhóm quần thể như trẻ sơ sinh, bệnh nhân nặng,

bệnh nhân AIDS, bệnh nhân ung thư - các đối tượng mà thường không thể lấy quá nhiều
mẫu do các vấn đề liên quan đến đạo đức và y tế [6], [23], [45], [122].
Ba là, về phân tích số liệu:
-

Dược động học quần thể phân tích được cả dữ liệu từ chương trình lấy mẫu đầy

đủ (rich data) và chương trình lấy mẫu không đầy đủ (sparse data) [45], [75].
-

Uớc tính thông số quần thể, thông số cá thể, dao động cá thể và phương sai chính

xác hơn. Phương pháp cũng giúp đo lường tính chính xác của thông số thông qua ước
lượng sai số chuẩn [45], [122]. .
-

Đo lường và lý giải được sự khác biệt dược động học giữa các cá thể. Thoạt đầu,

thuật ngữ “quần thể” có thể gây hiểu nhầm rằng các đặc tính cá thể không được tính
đến. Tuy nhiên, dữ liệu cá thể có vai trò quan trọng, thể hiện trong phân tích ảnh hưởng
của yếu tố thuộc về đặc điểm nhân khẩu học, bệnh lý, thuốc và can thiệp đi kèm (được
gọi là các yếu tố dự đoán – covariates) tới dược động học của thuốc [45], [75].
-

Ước lượng được mức dao động của cá thể theo thời gian [45], [75].

-

Ước lượng được mức độ dao động giữa các cá thể không giải thích được bởi các

yếu tố dự đoán trong quần thể nghiên cứu [45].
-

Ước tính tốt hơn mức độ khác biệt giữa nồng độ thuốc quan sát và nồng độ thuốc

dự đoán bởi các thông số trong mô hình, hay gọi là sai số dự đoán (residual error). Sai
số này thường liên quan đến các yếu tố như: sai số phân tích, sai số về thời gian, sai số
đo lường, sai sót trong tuân thủ, sai số do tính thiếu đặc hiệu của mô hình và một số
nguồn sai số chưa rõ khác [122].
Bên cạnh các ưu điểm trên, dược động học quần thể cũng có một số hạn chế như:
phân tích thống kê phức tạp, xây dựng mô hình tốn nhiều thời gian và công sức, cần có
kĩ năng và đào tạo trong phiên giải kết quả [45].
Bảng 1.1 dưới đây tóm tắt các ưu, nhược điểm nổi bật của dược động học truyền
thống và dược động học quần thể [23], [32].

5


Bảng 1.1: Ưu và nhược điểm của dược động học truyền thống và quần thể

Ưu
điểm

Nhược
điểm

1.1.2.

Dược động học truyền thống
Dược động học quần thể

• Thường cần số lượng đối tượng khá • Thường trên các bệnh nhân đích (thực
ít
sự dùng thuốc)
• Thiết kế lấy mẫu thường cố định, • Có thể giúp thiết kế nghiên cứu linh
giống nhau ở tất cả đối tượng
hoạt trong khi đang điều trị
• Thống kê quen thuộc, tính toán đơn • Ít mẫu/mỗi bệnh nhân
giản
• Tiết kiệm chi phí hơn
• Phân biệt được khác biệt giữa các cá
thể, khác biệt trong cá thể theo thời
gian và sai số dự đoán của mô hình
• Phần mềm mô hình hóa có sẵn
• Đối tượng không đại diện cho quần • Số lượng bệnh nhân lớn hơn
thể bệnh nhân
• Phân tích thống kê phức tạp
• Ít tiến hành trên trẻ em
• Cần thu thập, biên soạn và kiểm tra
• Cần nhiều mẫu (thường > 10
lượng lớn dữ liệu
mẫu/bệnh nhân)
• Xây dựng mô hình tốn nhiều công
sức, tốn thời gian và cần chuyên sâu
• Thường không theo dõi và lượng
hóa được ảnh hưởng của yếu tố dự • Khó khăn trong xử lý dữ liệu mất (ví
đoán (covariate) tới dược động học
dụ: các yếu tố dự đoán trên tất cả bệnh
nhân)

Phương pháp mô hình hóa dược động học quần thể ảnh hưởng hỗn hợp phi

tuyến tính (NLMEM)

1.1.2.1. Thuật ngữ mô hình hóa ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính
Phương pháp NLMEM (non-linear mixed effects model) là phương pháp đã được
áp dụng rất nhiều trong các nghiên cứu dược động học quần thể. Đây cũng chính là
phương pháp cốt lõi trong nhiều phần mềm sử dụng phổ biến hiện nay.
Thuật ngữ phi tuyến tính (non-linear) trong phương pháp muốn chỉ đến mối liên
quan giữa biến phụ thuộc và biến độc lập là mối quan hệ không tuyến tính.
Thuật ngữ ảnh hưởng hỗn hợp (mixed effects) bao gồm hai loại thông số cấu thành nên
mô hình, đó là thông số ảnh hưởng cố định (fixed effects parameter) và thông số ảnh
hưởng ngẫu nhiên (random effects parameter) [91], [132], [144].
+) Fixed effects parameter (tạm dịch là thông số ảnh hưởng cố định) là trị số
thông số dược động học quần thể, được kí hiệu là theta (). Theta () có giá trị như nhau
với tất cả các cá thể [132].
6


+) Random effects parameter (hay random variability, random error tạm dịch là
thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên) bao gồm thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên ở cấp độ thông
số () và thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên ở cấp độ quan sát ().
Thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên ở cấp độ thông số giúp mô tả hai mức độ khác
biệt:
i)

Khác biệt thông số dược động học giữa các cá thể (interindividual
variability hoặc between-subject variability). Đây là mức độ khác biệt của
các thông số cá thể so với thông số chung của quần thể. Sự khác biệt này
bản chất là do sự khác biệt sinh lý, bệnh lý giữa các cá thể.

ii)

Khác biệt thông số theo thời gian trong mỗi cá thể (interoccasion
variability, between occasion variability).

Thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên ở cấp độ quan sát, hay còn gọi là sai số dự đoán
hoặc nhiễu. Thông số này mô tả sự khác biệt giữa nồng độ mô hình dự đoán và nồng độ
quan sát thực. Sai số ngẫu nhiên này có thể do một số yếu tố như sai lệch trong đo lường,
ghi chép nồng độ, thời gian; sai số định lượng; hoặc các yếu tố khác trong đó có tính
thiếu đặc hiệu của mô hình. Các thuật ngữ khác được dùng để chỉ sự khác biệt này là:
intraindividual, within-subject variability, residual intraindividual [132]
1.1.2.2. Các cấu thành của mô hình dược động học quần thể
Mô hình dược động học quần thể ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính gồm có ba
mô hình con, hay còn gọi là sub-model [144]. Tương ứng với ba mô hình này cũng là
các bước chính trong xây dựng mô hình dược động học quần thể.
Sub-model 1: Mô hình dược động học cấu trúc (structural sub-model).
Mô hình dược động học cấu trúc đặc trưng bằng số ngăn, số bậc và các thông số
dược động học tương ứng như độ thanh thải, thể tích phân bố. Xây dựng mô hình dược
động học cấu trúc cũng chính là bước đầu tiên trong xây dựng mô hình dược động học
quần thể. Trong đó, dữ liệu nồng độ thuốc – thời gian lần lượt được khớp với các mô
hình nhằm tìm ra mô hình khớp dữ liệu tốt nhất. Các thông số dược động học quần thể
và thông số cá thể sẽ được ước tính và đặc trưng cho mô hình cấu trúc này.

7


Sub-model 2: Mô hình thống kê (Statistical sub-model)
Mô hình thống kê giúp mô tả ảnh hưởng ngẫu nhiên (random effects) bao gồm:
dao động thông số giữa các cá thể, dao động thông số trong mỗi cá thể theo thời gian,
và sai số dự đoán của mô hình.
i)

Mô hình mô tả dao động thông số giữa các cá thể hay mô tả đặc tính phân
bố của thông số:
Sau khi lựa chọn được mô hình dược động học cấu trúc tốt nhất trong các mô

hình được khớp, các thông số quần thể cũng như thông số cho riêng từng cá thể sẽ được
ước tính. Các thông số cá thể thông thường sẽ không bằng thông số quần thể do liên
quan đến sự khác biệt sinh lý, bệnh lý. Vì vậy mô hình mô tả sự dao động thông số này
sẽ được thiết lập. Thông số ngẫu nhiên giúp mô tả sự dao động giữa Pi (thông số P của
cá thể thứ i) và Ppop (thông số điển hình của quần thể) được gọi là ղ. Biến này đặc trưng
cho từng thông số của từng cá thể, được giả định có trung bình là 0 và phân bố chuẩn
với phương sai ɷ2. Một số biểu thức có thể mô tả sự khác biệt này như: mô hình cộng
(thể hiện các thông số phân bố chuẩn), mô hình mũ (thể hiện các thông số phân bố log
chuẩn) hay mô hình tỉ lệ [70], [132]. Các biểu thức giữa Pi và Ppop như sau:
-

Mô hình cộng (Additive model): Pi = Ppop + ղi

-

Mô hình tỉ lệ (Constant coefficient of variation (CCV) hoặc Proportional
model): Pi = Ppop x (1 + ղi)

ii)

Mô hình mũ (Exponential model): Pi = P x exp(ղi)
Mô hình mô tả dao động thông số trong mỗi cá thể theo thời gian:
Các thông số dược động học không chỉ khác biệt giữa các cá thể, mà còn có thể

khác biệt trong mỗi cá thể theo thời gian. Sự dao động này sẽ được mô tả tích hợp vào

mô hình mô tả dao động thông số giữa các cá thể [144]. Biểu thức có thể mô tả dao động
của thông số P của cá thể i, tại thời điểm k có thể được biểu diễn như sau:
Pik = Ppop + ղi + ik
với  là biến đặc trưng cho dao động thông số của cá thể theo thời gian.
iii)

Sai số dự đoán của mô hình:
Sử dụng thông số dược động học quần thể, các thông số dược động học cá thể và

các phương trình toán học của mô hình vừa xây dựng, áp các thời điểm lấy mẫu thực sẽ

8


thu được các trị số nồng độ, được gọi là nồng độ dự đoán của mô hình. Nồng độ dự đoán
của mô hình có hai loại: nồng độ dự đoán bởi các thông số quần thể, và nồng độ dự đoán
bởi các thông số cá thể.
Nồng độ quan sát thực và nồng độ dự đoán bởi mô hình thường không bao giờ
trùng khít nhau. Hai lý do chính dẫn tới điều này đó là: thứ nhất, do mô hình được xây
dựng cho quần thể chứ không phải cho bất cứ cá thể nào, và luôn tồn tại sự khác biệt
giữa các cá thể; thứ hai, do sai số về định lượng, đo lường và một số sai số chưa rõ khác
[132]. Vì vậy, các biểu thức thống kê cũng sẽ được thiết lập để mô tả mối liên quan giữa
hai trị số nồng độ này. Thông số ngẫu nhiên giúp mô tả sự dao động giữa nồng độ dự
đoán bởi thông số cá thể (Cpred) và nồng độ quan sát (Cobs) là epsilon (ε). Biến này đặc
trưng cho từng quan sát của từng cá thể, giả định phân bố chuẩn với trung bình 0 và
phương sai σ2.
Một số biểu thức có thể mô tả sự khác biệt này bao gồm [70], [85]:
-

Mô hình cộng (Additive residual error model): Cobs = Cpred + ε

-

Mô hình tỉ lệ (Constant coefficient of variation residual error model): Cobs =
Cpred + Cpred x ε

-

Mô hình kết hợp số dư cộng tỉ lệ (Additive plus CCV model hoặc Additive and
Proportional model): Cobs = Cpred + Cpred x ε1 + ε2

-

Mô hình mũ hoặc log hóa (Exponential model hoặc log-error model):
LOG(Cobs)= LOG(Cpred ) + ε1

Sub-model 3: Mô hình có yếu tố dự đoán (covariate sub-model)
Yếu tố dự đoán (covariate) là các yếu tố có thể ảnh hưởng tới sự khác biệt các
thông số dược động học giữa các cá thể. Các yếu tố dự đoán có thể là yếu tố thuộc về
nhân khẩu học, lâm sàng, cận lâm sàng và các can thiệp điều trị trên bệnh nhân mà được
cho rằng có khả năng ảnh hưởng tới dược động học thuốc.
Ba mục đích chính của việc xây dựng mô hình có yếu tố dự đoán là: i) giải thích
sự dao động ngẫu nhiên của các thông số giữa các cá thể; ii) hiểu được nguyên nhân của
sự dao động, từ đó có thể áp dụng thiết lập liều, hiệu chỉnh liều cho những nhóm đối
tượng bệnh nhân đặc thù; iii) cải thiện đặc tính dự đoán (predictive performance) của

9


mô hình, không chỉ với dữ liệu bệnh nhân được phân tích, mà còn cải thiện được tính

dự đoán cho các mô phỏng sau này và các quần thể bệnh nhân khác [91].
Phương pháp được áp dụng nhiều trong việc tích hợp các yếu tố dự đoán vào xây
dựng mô hình dược động học quần thể là phương pháp stepwise với hai bước chính là
forward addition (hoặc forward inclusion) và backward elimination (hoặc backward
exclusion), tương ứng với đó các yếu tố dự đoán lần lượt được đưa vào và loại bỏ khỏi
mô hình. Test Likelihood Ratio và chỉ số OFV (-2LL) là căn cứ để ra quyết định giữ
hoặc loại bỏ một yếu tố dự đoán [144]. Bên cạnh đó, có một số phương pháp khác áp
dụng bao gồm: WAM algorithm, genetic algorithm, full covariate models [70].
Tùy thuộc vào loại yếu tố dự đoán mà các biểu thức mô tả mối liên quan giữa
yếu tố dự đoán và thông số sẽ có dạng khác nhau [91], [144].
1.1.2.3. Căn cứ lựa chọn và thẩm định lại mô hình dược động học quần thể
❖ Căn cứ thống kê
Căn cứ lựa chọn mô hình dược động học xuất phát từ bản chất phương pháp sử
dụng để ước tính các thông số. Cách ước tính thông số phổ biến nhất trong mô hình hóa
dược động học ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính (NLMEM) là maximum likelihood
(tạm dịch là tối đa hóa xác suất). Thuật ngữ “likelihood” chỉ khả năng/xác suất mà mà
các nồng độ quan sát được mô tả chính xác bởi mô hình được khớp [132]. Kí hiệu xác
suất này là L, Y là nồng độ thuốc đo lường (nồng độ quan sát), Ŷ là nồng độ thuốc dự
đoán bởi mô hình cho quan sát tương ứng, 2 là phương sai sai số dự đoán của mô hình,
n là số quan sát, trị số L và -2LL (-2log likelihood) được tính theo phương trình sau:

Tối đa hóa xác suất đồng thời với tối thiểu hóa -2LL. Chỉ số -2LL càng thấp, mô
hình khớp dữ liệu càng tốt, hay nói cách khác mô hình càng có tính dự đoán tốt [132],
[144]. Trị số -2LL còn được gọi là OFV (objective function value).
Xuất phát từ trị số -2LL, hai chỉ số thống kê khác là AIC (Akaike information
criterion) và BIC (Bayesian information criterion) cũng được sử dụng trong đánh giá
10


các mô hình. Gọi Np là số thông số của mô hình, N là số lượng quan sát; biểu thức tính

AIC, BIC lần lượt là:

Hai chỉ số AIC và BIC khác -2LL ở điểm hai chỉ số này có tính đến số thông số
của mô hình và số quan sát (với BIC). Chỉ số -2LL có khả năng ước tính quá cao khả
năng khớp của mô hình do chỉ số này thường giảm khi các mô hình phức tạp hơn và
nhiều thông số hơn [98].
Vì vậy AIC, BIC được cho là phù hợp hơn để so sánh các mô hình cấu trúc hơn
(structural model) hoặc so sánh các mô hình không lồng nhau (non-nested model) do
trong biểu thức có tính đến các thông số [98]. Dù kết quả chênh lệch -2LL giữa hai mô
hình không lồng nhau không có ý nghĩa thống kê thì chỉ số chênh lệch AIC cũng có thể
được sử dụng để so sánh [144].
Như vậy, OFV (hay -2LL), AIC và BIC là 3 thông số thống kê chính được sử
dụng trong khớp mô hình. Ý nghĩa của trị số BIC như sau: BIC > 10 – bằng chứng rất
mạnh mẽ ủng hộ mô hình có BIC thấp hơn, 6 – 10: bằng chứng mạnh, 2 – 10 bằng chứng
ủng hộ, 0 – 2: bằng chứng yếu. Sự giảm BIC ít nhất bằng 2 được coi là ngưỡng phù hợp
để quyết định lựa chọn mô hình có BIC thấp hơn. Trị số AIC càng thấp, mô hình khớp
dữ liệu càng tốt [98]. Chỉ số BIC được cho là phù hợp hơn nếu dữ liệu hạn chế [98].
Trong đánh giá các yếu tố dự đoán, mô hình thêm yếu tố dự đoán và mô hình cơ
bản trước đó sẽ được so sánh nhằm xác định xem liệu yếu tố dự đoán có ý nghĩa để giải
thích sự dao động của thông số tương ứng hay không. Test thống kê sử dụng đó là
Likelihood Ratio [70]. Hai mô hình lồng nhau (nested model), trong đó mô hình chứa
yếu tố dự đoán quan tâm là mô hình “full”, mô hình trước đó khi chưa thêm yếu tố dự
đoán quan tâm là “reduced” sẽ được so sánh. Trị số được so sánh giữa hai mô hình đó
là tỉ số Likelihood (Lfull/Lreduced) hoặc so sánh giữa -2LLfull và -2LLreduced. Phân bố của 2Log (Lfull//Lreduced) = -2LLfull – (-2LLreduced) tuân theo phân bố chi bình phương, với bậc
tự do của phân bố chính là sự chênh lệch số lượng thông số giữa hai mô hình. Tùy số
thông số chênh lệch giữa hai mô hình là bao nhiêu mà mức chênh lệch -2LL= -2LLfull

11

-(-2LLreduced) có ý nghĩa thống kê sẽ khác nhau. Bảng 1.2 dưới đây tóm tắt trị số -2LL
hay cũng chính là OFV tối thiểu cần có để đạt được ý nghĩa thống kê tương ứng với
các bậc tự do khác nhau.
Test Likelihood Ratio cũng có vai trò giúp xác định tính ý nghĩa thống kê của các
thông số mô hình. Các chỉ số AIC, BIC cũng có thể được so sánh trong đánh giá yếu tố
dự đoán [30].
Bảng 1.2: Ý nghĩa thống kê của test likelihood ratio
P < 0.05

P< 0.01

P<0.001

Df=1

3.841

6.635

10.828

Df=2

5.991

9.210

13.816

Df=3

7.815

11.345

16.266

*Kí hiệu: df (degree of freedom): bậc tự do
Một số chỉ số thống kê khác bao gồm [125], [144]:
-

Các chỉ số liên quan đến ước tính thông số: sai số chuẩn khi ước tính thông số

(standard error, SE), sai số chuẩn tương đối khi ước tính thông số (relative standard
error, RSE), mức độ dao động của thông số (coefficient of variation, %CV).
-

Các chỉ số liên quan đến dự đoán nồng độ quan sát: sai số dự đoán (prediction

error, PE), sai số dự đoán trung bình (mean prediction error, MPE hay mean error, ME),
trung bình tổng bình phương sai số dự đoán (mean squared error, MSE), căn bậc hai
tổng bình phương sai số dự đoán (root mean square error, RMSE) .
Công thức tính các chỉ số này như sau:

❖ Thẩm định mô hình
Thẩm định mô hình (model evaluation, model qualification, model validation)
chính là đánh giá tính dự đoán của mô hình bao gồm đánh giá mô hình và các thông số
ước tính của nó [6]. Các phương pháp chính để thẩm định mô hình, với mức chất lượng
tăng dần bao gồm: thẩm định nội cơ bản, thẩm định nội nâng cao và thẩm định ngoại
[6], [29], [32], [44], [70], [125], [129], [144].

12


Các biểu đồ đánh giá tính khớp mô hình (Goodness-of-fit) là bước đầu tiên và cơ
bản trong thẩm định mô hình. Các biểu đồ chủ yếu trong đánh giá tính khớp tốt của mô
hình là các biểu đồ dựa trên dữ liệu nồng độ, bao gồm:
-

Biểu đồ khớp cá thể (individual fits) trong đó thể hiện tính khớp của các nồng độ

quan sát với đường cong nồng độ - thời gian dựng lên dựa trên thông số quần thể và
thông số cá thể.
-

Biểu đồ nồng độ quan sát – nồng độ dự đoán biểu diễn mối tương quan giữa nồng

độ quan sát thực và nồng độ dự đoán bởi thông số quần thể và thông số cá thể.
-

Biểu đồ sai số dự đoán biểu diễn sai số dự đoán bởi thông số quần thể có trọng

số, sai số dự đoán bởi thông số cá thể có trọng số theo thời gian và theo nồng độ dự
đoán. Mức độ lớn của sai số dự đoán phụ thuộc vào thang đo lường, vì vậy hiệu chỉnh
sai số dự đoán theo độ lệch chuẩn giúp nhìn nhận được tính khớp của mô hình. WRES
lý tưởng sẽ tuân theo phân bố chuẩn, với trung bình bằng 0 và tốt nhất là dao động trong
khoảng -2 đến + 2SD. Đây là khoảng phân vị thứ 5th và 95th của phân bố chuẩn. WRES
được chia thành hai loại là PWRES và IWRES. Sự lệch một cách hệ thống WRES theo
thời gian chỉ ra mô hình cấu trúc cơ bản chưa tối ưu và sai lệch WRES một cách hệ
thống theo nồng độ dự đoán chỉ ra mô hình thống kê sai số dự đoán chưa tối ưu [98].

Phân loại các phương pháp thẩm định mô hình được trình bày trong bảng 1.3
dưới đây.

13


Bảng 1.3: Các phương pháp thẩm định mô hình dược động học quần thể
Thẩm định nội cơ bản
1. Vẽ biểu đồ đánh giá tính khớp mô hình (Goodness-of-fit)
2. Data splitting: Ngẫu nhiên chia dữ liệu thành hai phần trong đó một phần dữ liệu
dùng để xây dựng mô hình, và một phần dữ liệu dùng để thẩm định lại mô hình cuối
cùng.
3. Kĩ thuật tái lấy mẫu (resampling techniques)
Kĩ thuật Bootstrap, jack-knife: Tái lấy mẫu một lượng lớn dữ liệu. Khoảng tin cậy
95% của các thông số này được so sánh thông số ước tính từ mô hình cuối cùng.
Cross-validation: Là kĩ thuật data splitting lặp lại giúp đánh giá tính tin cậy của mô
hình cuối cùng và khả năng dự đoán dữ liệu của mô hình này. Dữ liệu ngẫu nhiên chia
thành (n) phần bằng nhau. Ước tính thông số của mô hình trên (n-1) phần và thông số
này được dùng để dự đoán dữ liệu của phần còn lại. Quá trình này lặp lại (n) lần để
đánh giá tính dự đoán với toàn bộ dữ liệu.
4.Case deletion diagnosis:
Loại bỏ bệnh nhân và khớp mô hình xây dựng với bệnh nhân này nhằm mục đích phát
hiện các cá thể có thể ảnh hưởng tới mô hình [129].
Thẩm định nội nâng cao dựa trên mô phỏng
5. VPC (visual predictive checks): So sánh nồng độ quan sát và các khoảng phân vị
của nồng độ dự đoán từ quần thể bệnh nhân mô phỏng
6. NPC (numerical predictive checks) : So sánh phân bố tích lũy thực (empirical
cumulative distribution function) của các nồng độ quan sát và phân bố tích lũy theo
lý thuyết thu được từ mô phỏng
7. NPDE (normalized predictions distribution error): Biểu đồ biểu diễn phân bố thực

và phân bố theo lý thuyết dựa trên dữ liệu mô phỏng của của số dư trọng số.
Thẩm định ngoại
7. Sử dụng mô hình cuối cùng để thẩm định dữ liệu ngoại (dữ liệu từ nghiên cứu khác).

14


1.2.

Tổng quan về dược động học kháng sinh meropenem
Theo hướng dẫn của FDA về Dược động học quần thể (1999); trước khi tiến hành

một nghiên cứu dược động học quần thể cần đảm bảo đã biết rõ các đặc điểm dược động
học cơ bản của thuốc trên người cũng như mô hình dược động học cơ bản của thuốc [6].
Đó là bởi vì các dữ liệu từ chương trình lấy mẫu không đầy đủ trong dược động học
quần thể có thể sẽ cung cấp không đủ thông tin để phân biệt được giữa các mô hình dược
động học. Dược động học quần thể là một công cụ hữu ích trong việc phát hiện và đánh
giá mức độ ảnh hưởng của các yếu tố có thể dẫn tới sự dao động của thuốc giữa các cá
thể. Vì vậy, biết trước một số yếu tố thuộc sinh, bệnh lý và điều trị có thể ảnh hưởng tới
dược động học của thuốc sẽ giúp thiết kế thu thập dữ liệu phù hợp trong nghiên cứu
dược động học quần thể. Phương pháp định lượng đủ độ nhạy và đặc hiệu cao có sẵn
với thuốc quan tâm cũng là điều kiện tiền đề để việc thực hiện một nghiên cứu dược
động học quần thể là khả thi [6].
Ở Việt Nam, Bộ Môn Hóa Phân tích – trường Đại học Dược Hà Nội đã xây dựng,
thẩm định và công bố phương pháp định lượng đồng thời ba kháng sinh carbapenem
trong huyết tương người. Có sẵn phương pháp định lượng có đủ độ nhạy và độ đặc hiệu
là một thuận lợi để triển khai các nghiên cứu dược động học quần thể của kháng sinh
meropenem ở Việt Nam.
Trong phần tổng quan này, các đặc điểm dược động học cơ bản của meropenem
trên đối tượng tình nguyện khỏe mạnh và một số tình trạng bệnh lý sẽ được tóm tắt. Bên

cạnh đó, tổng quan cũng tóm tắt một số yếu tố sinh lý, bệnh lý và can thiệp điều trị mà
có thể ảnh hưởng tới dược động học của kháng sinh thân nước như meropenem.
1.2.1.

Dược động học meropenem trên đối tượng người tình nguyện khỏe mạnh

1.2.1.1. Quá trình dược động học của meropenem
❖ Hấp thu
Meropenem là một kháng sinh thân nước, hấp thu kém qua đường tiêu hóa. Dạng
dược dụng hiện nay của meropenem là dạng bột pha tiêm truyền tĩnh mạch. Bên cạnh
đó, meropenem cũng có thể dùng qua đường tiêm bắp [97]. Nửa đời thải trừ meropenem
khi tiêm bắp được ghi nhận cao hơn so với khi tiêm truyền tĩnh mạch, điều này chủ yếu

15


do tốc độ hấp thu vào tuần hoàn chung chậm hơn chứ không phải do kéo dài nửa đời
thải trừ thực sự.
Sau khi truyền tĩnh mạch liều 500 mg, 1000 mg và 2000 mg trong 30 phút, nồng
độ thuốc tối đa trong máu đạt được và AUC tương ứng là 23, 49 và 115 μg/mL và 39,3;
62,3 và 153 μg.h/mL. Truyền liều 500 mg và 1000 mg trong 5 phút, trị số nồng độ tối
đa thu được lần lượt là 52 và 112 μmol/mL [42]. Một nghiên cứu khác trên đối tượng
khỏe mạnh cũng đã chỉ ra nồng độ đỉnh đạt được trong huyết tương khi dùng các liều
500 mg truyền 30 phút; 500 mg truyền 5 phút; 1000 mg truyền 30 phút, 1000 mg truyền
5 phút lần lượt là: 24,6±4,3; 52,2±9,9; 54,8±6,8; 112±22 mg/L [74]. Sau khi truyền liều
500 mg trong 1 giờ, nồng độ đỉnh meropenem đạt được tại thời điểm 1 giờ (khi kết thúc
truyền) là 23,35±2,23 mg/L. Sau 8h, nồng độ giảm xuống chỉ còn 0,10 mg/L [1]. Sau
khi truyền meropenem liều 1000 mg trong 1 giờ, liều lặp lại, nồng độ đỉnh tại trạng thái
cân bằng của thuốc đạt được là 44,0±2,6 mg/L [1].
❖ Phân bố:

Meropenem liên kết protein huyết tương thấp, xấp xỉ khoảng 2% [47], [97]. Sự
liên kết này độc lập với nồng độ thuốc [42]. Thể tích phân bố của thuốc ở trạng thái cân
bằng (Vss) khoảng 21 L, dao động 11 - 27 L [102] hay khoảng 12,5 – 20,7 L [97].
Điều này cho thấy thuốc phân bố chủ yếu vào khu vực ngoại bào – tương tự như
phần lớn các kháng sinh β-lactam khác, trong đó có cả imipenem. Thuốc thấm vào các
mô và dịch cơ thể tốt, bao gồm: phổi, dịch tiết phế quản, mật, dịch não tủy, da, mô phụ
khoa, cơ, dịch tiết màng bụng [42]. Thuốc phân bố rộng rãi tới phần lớn các cơ quan,
trong đó nồng độ cao nhất đạt được ở thận, máu và nước tiểu [97]. Nồng độ thuốc trong
gan, phổi, da, đại tràng, tuyến tiền liệt, tuyến giáp,....xấp xỉ khoảng một nửa nồng độ
thuốc huyết thanh. Tuy nhiên, nồng độ meropenem ở não và dịch não tủy khá thấp.
Meropenem có thể qua được hàng rào nhau thai của chuột, tuy nhiên nồng độ này thấp
và không đáng kể so với nồng độ trong máu mẹ [97].
❖ Chuyển hóa và thải trừ:
Meropenem là một kháng sinh carbapenem có nhóm β-methyl ở vị trí C số 1.
Nhóm 1β-methyl này giúp meropenem tương đối ổn định với enzym dehydropeptidase1 (DHP-1) ở thận khi so sánh với các kháng sinh carbapenem khác. Đây cũng chính là

16