NGHIÊN cứu bào CHẾ VIÊN KALI CLORID 600 mg PHÓNG THÍCH kéo dài

Tên đề tài luận án: NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN KALI CLORID 600 mg PHÓNG
THÍCH KÉO DÀI
Chuyên ngành: Công nghệ Dược phẩm
Mã số: 62.73.01.01
-----------------------Hình thức luận án: 129 trang
Đặt vấn đề 2 trang
Chương 1. Tổng quan tài liệu 27 trang
Chương 2. Đối tượng và PP nghiên cứu 13 trang
Chương 3. Kết quả 74 trang
Chương 4 Bàn luận 11 trang.
Kết luận và kiến nghị 2 trang
Tài liệu tham khảo gồm 94 TLTK trong số đó có 9 tài liệu tiếng Việt, còn lại là tiếng Anh
40 phụ lục
--------------------


ĐẶT VẤN ĐỀ
Ion kali là một cation chủ yếu của tế bào, có chức năng chính là duy trì p suất
thẩm thấu của tế bo. Ion kali cần thiết cho dẫn truyền xung động thần kinh, duy trì
hoạt động bình thường của cơ tim, no, cơ xương, chức năng thận và cân bằng kiềm
toan của cơ thể. Sự thiếu hụt kali của cơ thể thường xảy ra chậm trong các trường
hợp dùng lâu dài thuốc lợi tiểu thải kali, cường aldosteron, đái tháo đường nhiễm
acid, tiêu chảy nặng, loạn nhịp tim điều trị bằng digitalis [Error: Reference source
not found].
Biểu hiện của tình trạng giảm kali l nhịp tim nhanh bất thường, yếu cơ và đôi khi
làm liệt chi. Về mặt biến dưỡng, sự thiếu kali có thể làm cơ thể chậm phát triển,
làm giảm lượng somatidin C trong tuần hoàn và ức chế tổng hợp protein. Sự thiếu
ion kali cũng là một nguyên nhân dẫn đến bệnh cao huyết áp.
Để cung cấp kali trong trị liệu thường dùng kali aspartat, kali acetat, kali gluconat,
kali bicarbonat, kali clorid [Error: Reference source not found],…Thông thường,
khi nồng độ kali huyết giảm thường kèm theo tình trạng giảm clo huyết, nn kali

clorid thường được sử dụng nhiều hơn các dạng muối khác. Kali clorid là một
dược chất thuộc danh mục thuốc thiết yếu do Bộ Y tế Việt Nam ban hành lần thứ 4
năm 1999 [Error: Reference source not found].
Ngoại trừ những trường hợp khẩn cấp cần cung cấp kali qua đường tiêm thì sử
dụng thuốc bằng đường uống là cách dùng thuận lợi nhất cho bệnh nhân. Mặc dù
kali clorid hấp thu nhanh và tốt hơn các muối kali khác qua đường tiêu hóa nhưng
bệnh nhân cần phải uống thuốc lặp lại nhiều lần trong ngày vì khả năng giữ kali
của thận kém ngay cả khi cơ thể thiếu kali trầm trọng. Khi sử dụng đường uống,
thuốc viên dạng qui ước có kali clorid gây kích ứng hoặc tổn thương đường tiêu
hoá do sự phóng thích tập trung tại một nơi với nồng độ cao. Để khắc phục các
nhược điểm trên, dạng thuốc viên uống phóng thích kéo dài là dạng bào chế phù


hợp nhất cho dược chất kali clorid. Dược điển Anh và dược điển Mỹ cũng đ cĩ cc
chuyn luận về dạng thuốc ny [Error: Reference source not found],[Error:
Reference source not found].
Cho đến nay, trên thị trường thuốc Việt Nam các chế phẩm thuốc viên kali clorid
phóng thích kéo dài là các thuốc ngoại nhập như Kaleorid® LP 600 mg, Kaldyum.
Đề tài “NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN KALI CLORID 600 MG PHÓNG
THÍCH KÉO DÀI” được thực hiện nhằm nghiên cứu bào chế viên kali clorid 600
mg phóng thích kéo dài đạt độ hịa tan theo tiu chuẩn dược điển Anh 2005 và
tương đương sinh học với sản phẩm Kaleorid ® LP 600 mg (Leo Pharmaceutical
Products, Đan Mạch) đang lưu hành tại thị trường Việt Nam.
Để đạt được mục tiêu trên, các nội dung nghiên cứu được thực hiện gồm:
1. Nghin cứu bo chế vin Kali clorid 600 mg phĩng thích ko di ở qui mơ phịng
thí nghiệm.
2. Nghin cứu nng cấp cỡ lơ.
3. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và nghiên cứu độ ổn định của sản phẩm.
4. Nghiên cứu tương đương sinh học viên bao phim Kali clorid 600 mg phóng
thích kéo dài với viên Kaleorid® LP 600 mg.

Chương 4

BN LUẬN
4.1. VỀ NGHIN CỨU BO CHẾ VIN KALI CLORID 600 MG PTKD
4.1.1. VỀ NGHIN CỨU VIN NHN
Trong thiết kế một dạng thuốc PTKD dùng đường uống, các tính chất lý hĩa của
dược chất là một trong các yếu tố cần lưu ý trước tiên. Theo lý thuyết, cc dược
chất có độ tan rất cao và tốc độ tan nhanh thì khơng ph hợp vì khĩ lm giảm tốc độ


tan và làm chậm sự hấp thu của dược chất. Thông thường, dạng PTKD được thiết
kế với dược chất có độ tan trung bình v hơi khó tan. Các dược chất có độ tan trong
nước từ 0,1 mg/ml trở lên tương đối phù hợp. Cỡ liều cũng cần được xem xét vì
lượng dược chất trong dạng thuốc PTKD thường lớn hơn dạng qui ước. Đối với
thuốc có cỡ liều lớn (hơn 200mg) thường không thuận lợi khi điều chế dạng
PTKD vì thể tích thuốc qu lớn, gy khĩ khăn cho bệnh nhân khi uống [Error:
Reference source not found],[Error: Reference source not found].
Kali clorid là dược chất có độ tan trong nước rất cao (1g tan trong 2,8 ml nước ở
20oC), đồng thời hàm lượng 600 mg trong viên là khá lớn. Hai yếu tố này đưa đến
những bất lợi khi điều chế viên PTKD, địi hỏi phải lựa chọn t dược tạo khung đáp
ứng được hai tiêu chuẩn là làm giảm được tốc độ phóng thích dược chất, tỉ lệ sử
dụng thấp so với khối lượng viên để sản phẩm có kích thước phù hợp trong trị
liệu. Tá dược tạo khung được sử dụng trong nghiên cứu có khả năng làm chậm tốc
độ phóng thích của kali clorid. Với tỉ lệ tá dược tạo khung khoảng 8% so với khối
lượng viên, tỉ lệ kali clorid phóng thích trong thử nghiệm hịa tan đạt theo tiêu
chuẩn dược điển Anh ở giờ thứ nhất và giờ thứ hai và quá chậm ở giờ thứ 6. Với tỉ
lệ tá dược tạo khung 4-6 %, tốc độ phóng thích kali clorid từ viên nhân tại các thời
điểm giờ 1, 2, 6 đều đạt theo tiêu chuẩn của dược điển Anh, tuy nhiên đạt ở giới
hạn cao. Viên nhân có khối lượng lý thuyết 633,5 mg, hm lượng kali clorid là 600
mg, tỉ lệ tá dược là 4,34% đáp ứng được hai tiêu chí là phóng thích chậm và khối

lượng không vượt quá yêu cầu.
Viên nhân kali clorid hầu như cịn nguyn vẹn sau thử nghiệm hồ tan, vin cĩ cấu trc
khung khơng tan v khơng bo mịn trong mơi trường thử. Động học phóng thích
dược chất từ viên nhân thu được trong nghiên cứu phù hợp với lý thuyết về cơ chế
phóng thích dược chất từ một khung trơ không tan và được xác định bởi phương
trình Higuchi. Dược chất ban đầu được hịa tan trực tiếp từ bề mặt của vin vo mơi
trường và sau đó được phóng thích qua các kênh khuếch tán hình thnh do chính cc
tiểu phần kali clorid đ hịa tan tạo thnh. Tốc độ hịa tan từ vin nhn cịn bị tc động


bởi yếu tố bề mặt của viên và cấu trúc xốp của viên. Để giảm thiểu sự thay đổi hai
yếu tố này, trong quá trình dập vin, cần phải xc định giới hạn về chỉ tiêu độ cứng
của viên. Trong nghiên cứu này, độ cứng của viên nhân trong khoảng 170 -230 N
không ảnh hưởng đến tốc độ hịa tan của viên. Mặt khác, do thuốc được thiết kế
thêm màng bao nên tiêu chuẩn về độ mài mịn của vin nhn cũng cần kiểm sốt vì vin
nn trong qu trình bao phim phải chịu tc động của lực cơ học và nhiệt độ. Viên nén
trong nghiên cứu này có độ mài mịn nhỏ hơn 0,2% so với đề nghị độ mài mịn nn
nhỏ hơn 0,3%.
4.1.2. VỀ MNG BAO PHĨNG THÍCH KO DI
Ở dạng viên nén, khi vào cơ thể, dược chất kali clorid có thể tiếp xúc trực tiếp với
niêm mạc đường tiêu hóa ở dạng tinh thể và gây tổn thương đường tiêu hóa. Để
hạn chế tác dụng phụ này, kali clorid phải được phóng thích ra khỏi dạng bào chế
ở dạng dung dịch, nghĩa là quá trình hịa tan tinh thể kali clorid xảy ra trong vin v
dung dịch được khuếch tán ra ngoài. Màng bao được thiết kế cho dạng thuốc này
nhằm hai mục đích là làm chậm sự phóng thích của thuốc, đồng thời giúp cho
thuốc phóng thích ra ở dạng dung dịch theo suốt chiều dài của đường tiêu hóa.
Để đạt được mục đích trên, màng bao PTKD đ được nghiên cứu để kiểm soát tốc
độ phóng thích dược chất, đặc biệt là làm giảm tốc độ phóng thích ở giai đoạn đầu
khi viên tiếp xúc với môi trường thử. Các nghiên cứu đ thực hiện cho thấy cả 2
loại polyme được chọn là Eudragit RL 100 và ethyl cellulose đều có khả năng tạo

màng bao điều chỉnh tốc độ phóng thích kali clorid. Các công thức dịch bao được
thiết kế đơn giản, hạn chế sử dụng các dung môi hữu cơ được nhà sản xuất khuyên
dùng cho hai chất bao trong nghiên cứu như isopropanol, aceton. So sánh với hệ
chất bao phân tán trong nước thì cc cơng thức dịch bao trong nghiên cứu thể hiện
tính ưu việt là cho phép lựa chọn loại và tỉ lệ chất hóa dẻo thích hợp, cho phép
phối hợp vào dịch bao các polyme thứ cấp để điều chỉnh tốc độ phóng thích của
dược chất ra khỏi màng bao như trường hợp phối hợp HPMC vào dịch bao EC với
các tỉ lệ khc nhau.


Trong hệ thống PTKD cấu trúc màng bao, dược chất có thể phóng thích theo cơ
chế áp suất thẩm thấu hay khuếch tán, đặc biệt đối với dược chất kali clorid là một
dược chất có độ tan cao và dung dịch có thể tạo ra một áp suất thẩm thấu để đẩy
thuốc qua mng bao.
Đối với màng bao EC, cơ chế phóng thích dược chất phụ thuộc vào tỉ lệ phối hợp
giữa EC và HPMC. Tỉ lệ EC trong hỗn hợp EC:HPMC từ 76% trở lên sẽ tạo ra hệ
thống PTKD theo cơ chế thẩm thấu [Error: Reference source not found]. Tỉ lệ EC
trong hỗn hợp polyme đ khảo st từ 35-50 % cho dược chất phóng thích qua màng
bao theo cơ chế khuếch tán. Bằng phương pháp khảo sát hình ảnh mng bao sau thử
nghiệm hịa tan đ quan st được sự hình thnh của cc lỗ v knh khuếch tn trn mng bao
do cc phn tử HPMC hịa tan trong nước tạo thành.
Công thức dịch bao và tỉ lệ lớp bao được xác định ở qui mô phịng thí nghiệm thực
hiện trong nồi bao 40 cm khơng cĩ cnh đảo và chuyển sang thiết bị bao phim
chuyên dụng cho kết quả không có sự thay đổi lớn. Quy trình bao phim ở giai
đoạn nâng cấp thực hiện trên 3 lô với cỡ lô 15 kg thể hiện sự đồng nhất giữa các
viên trong cùng một lô và lô-lô, cho phép khẳng định tính khả thi của việc triển
khai sản xuất viên kali clorid PTKD tại xí nghiệp dược phẩm ở Việt Nam.
Các màng phim PTKD thường được áp dụng để bao vi hạt, tinh thể dược chất,
phức hợp dược chất-chất trao đổi ion vì cĩ ưu điểm là tránh được nguy cơ phóng
thích dược chất ồ ạt. Kỹ thuật bao viên nén dễ dàng hơn bao các tiểu phần, tuy

nhiên ít được sử dụng vì nếu mng bao trn vin nn khơng hồn chỉnh sẽ gy hiện tượng
toàn bộ liều sẽ được phóng thích trong một thời điểm. Để giải quyết vấn đề này,
sản phẩm trong nghiên cứu này đ ứng dụng phối hợp linh hoạt mng bao PTKD trn
vin nn cĩ cấu trúc khung tạo sự phóng thích dược chất được kiểm soát không chỉ
bằng một cơ chế mà bằng nhiều cơ chế khác nhau để tránh nguy cơ phóng thích ồ
ạt (dose dumping) [Error: Reference source not found].

4.2. VỀ XY DỰNG TIU CHUẨN
4.2.1. VỀ CHỌN PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG


Đối với nguyên liệu kali clorid, các dược điển Mỹ, dược điển Anh và dược điển
Việt Nam sử dụng phương pháp định lượng gián tiếp ion clorid bằng phương pháp
hóa học, dùng chỉ thị màu để xác định điểm kết thúc. Phương pháp cần lượng mẫu
thử khoảng 130-200 mg kali clorid.
Để định lượng kali clorid trong các chế phẩm, các dược điển Anh và dược điển Mỹ
sử dụng phương pháp định lượng trực tiếp ion kali bằng phương pháp AAS hoặc
AES. Đây là các phương pháp có giới hạn phát hiện thấp và độ nhạy cao. Hai
phương pháp này có ưu điểm là chỉ cần một lượng mẫu rất nhỏ cũng có thể định
lượng được kali và đặc biệt hữu hiệu trong trường hợp thuốc có nhiều thành phần.
Tuy nhiên, đối với các mẫu thử có nồng độ cao cần phải thực hiện pha long mẫu,
đặc biệt là phương pháp AAS trong dược điển Mỹ phải pha long mẫu thử đến 4000
lần mới đo được. Để thực hiện các phương pháp này phải có trang thiết bị tương
ứng và thời gian xử lý mẫu.
Trong nghiên cứu này, phương pháp chuẩn độ điện thế được áp dụng để định
lượng kali clorid trong chế phẩm. Đây là một phương pháp định lượng hóa học
được sử dụng nhằm xác định điểm tương đương chính xác hơn so với phương php
dng chỉ thị màu. Phương pháp chuẩn độ điện thế xác định lượng ion clorid trong
dung dịch thử, từ đó suy ra lượng kali clorid có trong môi trường thử. Tuy không
phải là một phương pháp định lượng trực tiếp, nhưng phương pháp này cũng cho

những kết quả chính xác và đ được Dược Điển Anh sử dụng để định lượng kali
clorid phóng thích từ viên tác dụng kéo dài trong thử nghiệm độ hoà tan. Mặt
khác, viên kali clorid có hàm lượng 600 mg nên việc áp dụng phương pháp hóa
học hoặc chuẩn độ điện thế không gặp khó khăn về lượng mẫu thử. Phương pháp đ
được thẩm tra bởi Viện Kiểm Nghiệm Thuốc TP. HCM.
Ưu điểm của phương pháp chuẩn độ điện thế trong nghiên cứu là định lượng
nhanh hơn phương pháp dùng chỉ thị màu, cho phép định lượng chính xác với
trang thiết bị đơn giản, phổ biến tại các phịng kiểm nghiệm v khơng mất nhiều
thời gian.


4.2.2. VỀ TIÊU CHUẨN TỐC ĐỘ PHÓNG THÍCH DƯỢC CHẤT
Lượng dược chất phóng thích ở nhiều thời điểm khác nhau là tiêu chí quan trọng
trong kiểm tra chất lượng thuốc phóng thích kéo dài. Đối với các thuốc phóng
thích kéo dài, tiêu chuẩn về độ phóng thích dược chất thường được xây dựng trên
ít nhất 3 hoặc 4 thời điểm, mỗi thời điểm tương ứng với một khoảng giới hạn
phần trăm cho lượng dược chất phóng thích so với hàm lượng hoạt chất trong
viên. Thời điểm đầu tiên phải qui định thường là giờ thứ nhất, nhằm kiểm soát và
phát hiện trường hợp thuốc phóng thích quá nhanh do thiết kế chưa phù hợp hoặc
qui trình sản xuất khơng ổn định. Thời điểm cuối cùng thường qui định ở mức tối
thiểu là 75% hoặc 80% để đảm bảo dược chất được phóng thích một lượng đủ cho
tác dụng trị liệu. Các thời điểm giữa (1 hoặc 2 thời điểm) xác định hình dạng của
đường biểu diễn phóng thích hoạt chất [Error: Reference source not found].
Đối với thuốc PTKD chứa kali clorid, hiện có 2 tiêu chuẩn về độ hịa tan tương đối
khác nhau: USP chỉ qui định 1 thời điểm là sau 2 giờ lượng dược chất phóng thích
không quá 35%; dược điển Anh qui định tại 3 thời điểm là 1 giờ không quá 50%;
sau 2 giờ trong khoảng 25 – 75 % và sau 6 giờ không ít hơn 75%. Do đó, tiêu
chuẩn về độ hịa tan đ được đề xuất và thực hiện theo tiêu chuẩn của dược điển
Anh vì vừa đảm bảo đủ 3 điểm kiểm soát đối với 1 thuốc PTKD vừa phù hợp với
tốc độ phóng thích dược chất của thuốc đối chiếu.

4.3. VỀ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN BAO PHIM KALI CLORID 600 MG
PTKD


Thử nghiệm độ ổn định theo phương pháp lo hố cấp tốc là phương pháp kinh điển
đ được ứng dụng để xác định tuổi thọ và ước tính tuổi thọ của sản phẩm phục vụ
cho hồ sơ đăng ký sản xuất v lưu hành thuốc. Ưu điểm của phương pháp là cho
phép ước tính được tuổi thọ của thuốc trong thời gian nghiên cứu ngắn. Tuy nhiên,
nhược điểm chính của phương pháp là kết quả tính toán chỉ là số liệu tham khảo vì
thuốc được bảo quản trong điều kiện không đúng so với điều kiện thực tế. Do đó,
kết quả thử độ ổn định dài hạn ở điều kiện nhiệt độ và độ ẩm bình thường vẫn phải
được thực hiện để xác định chính xác tuổi thọ của chế phẩm. Một nhược điểm
khác là phương pháp lo hố cấp tốc chỉ xc định tuổi thọ căn cứ vào hàm lượng dược
chất qua ngoại suy bằng các phương trình tốn học đ được thiết lập. Đối với thuốc
phóng thích kéo dài, ngoài hàm lượng thì cịn một tiu chuẩn quan trọng l độ hoà
tan của dược chất. Độ hoà tan của dược chất phải không thay đổi hoặc chỉ thay đổi
ở một mức chấp nhận được theo giới hạn của dược điển hoặc tiêu chuẩn cơ sở.
Cho đến nay chưa có một phương pháp ngoại suy nào được ứng dụng để ước tính
độ hoà tan của dược chất căn cứ vào số liệu thu được từ thử nghiệm lo hố cấp tốc.
Kali clorid là một dược chất vô cơ nên rất khó bị phân huỷ ngay cả khi bảo quản ở
nhiệt độ cao, nên sau 6 tháng lưu mẫu ở điều kiện nhiệt độ 40 ± 2 oC và độ ẩm
tương đối 75 ± 5% hàm lượng kali trong viên thay đổi trong khoảng 99,02100,71% so với hàm lượng ban đầu và không theo qui luật nhất định. Các giá trị
này vẫn trong phạm vi sai số của phép định lượng. Do hàm lượng kali clorid của
thuốc hầu như không thay đổi nên các phương trình Van’t Hoff v Arrhenius khơng
p dụng để ước tính tuổi thọ. Tương tự, trong điều kiện nhiệt độ và độ ẩm bình
thường, hàm lượng kali clorid trong thuốc chênh lệch khoảng ± 1% so với hàm
lượng ban đầu.


Tốc độ phóng thích dược chất của thuốc trong cả 2 điều kiện bảo quản bình

thường và lo hĩa cấp tốc được so sánh với tốc độ phóng thích dược chất ban đầu
cho các giá trị f2 đều đạt trong khoảng 50-100, do đó, kết luận tốc độ phóng thích
dược chất không thay đổi theo thời gian bảo quản. Căn cứ kết quả thu được trong
thời gian bảo quản ở điều kiện thực, kết luận thuốc thử nghiệm có tuổi thọ ít nhất
36 tháng.

4.4. VỀ ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC VIÊN BAO PHIM
KALI CLORID 600 MG PTKD
4.4.1. VỀ SO SÁNH ĐỘ HỊA TAN CỦA THUỐC ĐỐI CHIẾU VÀ THUỐC
NGHIÊN CỨU
Độ hịa tan của thuốc PTKD l một tiu chí quan trọng trong đánh giá chất lượng
dạng thuốc. Tuy nhiên, các Dược điển chỉ qui định phải thử dạng thuốc trong 1
hoặc tối đa là 2 môi trường thử, đôi khi môi trường thử chỉ đơn giản là nước cất.
Các qui định này đủ để xác định chất lượng của thuốc và đánh giá được độ ổn định
của qui trình trong sản xuất thuốc phĩng thích ko di. Sự phĩng thích thuốc trong cơ
thể thường phức tạp hơn so với thử nghiệm hịa tan in vitro, vì thuốc phải di
chuyển trong đường tiêu hóa qua nhiều vùng khác nhau và tốc độ di chuyển biến
đổi rất nhiều tùy thuộc vào kích cỡ viên thuốc, cấu trúc viên, thể trạng của người
sử dụng thuốc (đói, no, ảnh hưởng của lượng thức ăn có trong đường tiêu hóa, các
bệnh có liên quan đến đường tiêu hóa…), các hoạt động hoặc tư thế của người
bệnh sau khi uống thuốc [Error: Reference source not found]. Kết quả thử độ
phóng thích hoạt chất của thuốc thử nghiệm và thuốc đối chiếu trong 4 môi
trường khác nhau đều cho kết quả tương tự như nhau xét trên giá trị của hệ số f2.
Mặt khác, khi xét riêng từng sản phẩm, cả 2 thuốc đều phóng thích với một tốc
độ gần như nhau trong các môi trường khác nhau, chứng tỏ sự phóng thích kali
clorid từ cả 2 thuốc đều không bị ảnh hưởng bởi pH của môi trường thử nghiệm.
Kết quả này là một điều kiện để đảm bảo cho thuốc phóng thích với một tốc độ ổn
định khi di chuyển qua nhiều vùng pH khác nhau của đường tiêu hóa.
4.4.2. VỀ PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG ION KALI TRONG NƯỚC TIỂU

Để định lượng ion kali trong các thử nghiệm in vitro v in vivo, các phương pháp
thường được sử dụng nhất là phương pháp quang kế ngọn lửa và phương pháp
quang phổ hấp thụ hoặc quang phổ phát xạ nguyên tử. Phương pháp định lượng
bằng cách sử dụng các điện cực chọn lọc ion đ được phát hiện và bắt đầu được sử
dụng trong các ngành hóa học và môi trường từ năm 1900 [Error: Reference
source not found]. Các thiết bị dựa trên nguyên tắc điện cực chọn lọc ion đ được
cải tiến nhiều để có thể sử dụng trong y học [Error: Reference source not found].
Phương pháp ISE đ được đưa vào chương trình huấn luyện v được sử dụng tại các
bệnh viện Hoa Kỳ để đo nồng độ ion kali trong huyết thanh và nước tiểu [ Error:
Reference source not found],[Error: Reference source not found]. Các nghiên cứu
so sánh đ được thực hiện và cho thấy phương pháp ISE có độ chính xác và độ
đúng tương đương với phương pháp quang kế ngọn lửa [Error: Reference source
not found].
Các thế hệ mới nhất của ISE đ được thiết kế thành 1 hệ thống để có thể đo đuợc
cùng một lúc 3 ion là K+,Na+ v Cl-. Hệ thống ISE l một hệ thống tích hợp dng
trong cc phịng thí nghiệm hiện đại có khả năng đo mẫu với tốc độ rất nhanh và có
độ chính xác và độ đúng phù hợp khi đo ion kali có trong dịch sinh học. Các mẫu
được phân tích tự động và liên tục với sự trợ giúp của chương trình phn tích mẫu
tự động. Lượng mẫu cần cho phân tích trên máy ADVIA rất nhỏ (28 mcl), tốc độ
phân tích cao (24 giây/mẫu, tương ứng 150 mẫu/ giờ). Với khả năng phân tích
nhanh, sự định lượng kali trong nghiên cứu các thông số dược động học sẽ thuận
lợi vì cĩ thể định lượng được mẫu trong ngày, tránh được hiện tượng thay đổi hàm
lượng khi mẫu được bảo quản quá lâu.
4.4.3. VỀ ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC THUỐC CHỨA DƯỢC
CHẤT LÀ CHẤT NỘI SINH TRONG CƠ THỂ
Các thuốc dùng đường uống với dược chất là chất có sẵn trong cơ thể thường rất
khó đánh giá sinh khả dụng bằng lượng thuốc có trong máu vì cc số liệu thu được
trong máu thường dao động rất nhiều so với lượng thuốc bài tiết qua nước tiểu
[Error: Reference source not found]. Sự đánh giá lượng thuốc được hấp thu càng

khó khăn hơn trong trường hợp dược chất là những chất thiên nhiên có nhiều trong
khẩu phần ăn hoặc có sẵn trong cơ thể. Trong trường hợp dược chất là chất có sẵn
trong cơ thể, một nguyên tắc chung phải thực hiện là xác định lượng chất có sẵn
trước sau đó mới cho dùng thuốc. Vấn đề càng phức tạp hơn đối với ion kali là
một chất có sẵn trong cơ thể với lượng lớn và là một thành phần có trong thức ăn.
Do đó trong nghiên cứu xác định tương đương sinh học thuốc viên chứa kali
clorid, tiêu chuẩn hóa khẩu phần ăn là một yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến kết
quả nghiên cứu. Đồng thời, lượng thuốc dùng cho người tình nguyện phải đủ lớn
để lượng ion kali trong dịch sinh học sau khi dùng thuốc phải tăng r rệt so với
trước khi dùng thuốc. Các nghiên cứu đ thực hiện đối với kali clorid đều cho dùng
liều lớn gấp 5 (40 mEq) [Error: Reference source not found],[Error: Reference
source not found] hoặc gấp 10 lần (80 mEq) [Error: Reference source not found],
[Error: Reference source not found] so với liều bình thường. Do tính chất phức tạp
của nghiên cứu tương đương sinh học của các thuốc chứa kali clorid, cơ quan FDA
đ cĩ hướng dẫn riêng về thử nghiệm tương đương sinh học cho dạng viên nang và
viên nén phóng thích kéo dài, trong đó qui định bắt buộc cho liều thử nghiệm phải
là 80 mEq.
Rmax, Tmax, Ae

0-24

, Ae

0-48,

Kel v t1/2 của 2 thuốc đ được xác định trên người tình

nguyện khỏe mạnh.

Lượng thuốc bài tiết tích luỹ trong 24 giờ (Ae 0-24) của thuốc thử nghiệm và thuốc
đối chiếu lần lượt là 43,52 ± 10,19 mEq và 44,34 ± 11,81 mEq tương ứng với tỉ lệ
phục hồi 54,40 % và 55,43 % so với liều uống (80 mEq). Lượng thuốc bài tiết tích
luỹ trong 48 giờ (Ae0-48) của thuốc thử nghiệm và thuốc đối chiếu lần lượt là 55,42
± 16,79 mEq và 55,45 ± 18,48 mEq, tương ứng với tỉ lệ phục hồi là 69,27 % và
69,31 %. Số liệu phần trăm tỉ lệ phục hồi thật ra chưa thể hiện được đúng sinh khả
dụng của thuốc vì tính chất thải trừ v phn bố của kali trong cơ thể rất phức tạp.
Các nghiên cứu được thực hiện trước đây cho kết quả tỉ lệ phục hồi của viên nang
kali clorid PTKD đạt 50,8 % trong 24 giờ và kali clorid dạng dung dịch uống cũng
chỉ đạt 53,9% trong 24 giờ [Error: Reference source not found].


Tốc độ bài tiết tối đa của thuốc thử nghiệm thấp hơn số liệu tương ứng của thuốc
đối chiếu (5,56 mEq/giờ so với 6,12 mEq/giờ) do đó thời gian đạt tốc độ bài tiết
tối đa của thuốc thử nghiệm (3,79 giờ) ngắn hơn tốc độ bài tiết tối đa của thuốc đối
chiếu (4,54 giờ). Mặc dù có những khác biệt về tốc độ bài tiết và thời gian đạt tốc
độ bài tiết tối đa, các kết quả phân tích thống kê theo chuẩn mực của FDA cho
phép kết luận 2 thuốc tương đương sinh học với nhau.

KẾT LUẬN
1. Đ nghin cứu bo chế thnh cơng vin bao Kali clorid 600 mg phĩng thích ko di đạt
tiêu chuẩn độ hịa tan theo dược điển Anh và tương đương sinh học với viên
Kaleorid® LP 600 mg . Tốc độ phóng thích dược chất từ chế phẩm được kiểm
soát bởi sự kết hợp của 2 cơ chế là khuếch tán qua khung và khuếch tán qua
màng bao.
2. Đ nghin cứu nng cấp cỡ lơ bằng 1/10 lơ sản xuất tương đương với 15 kg. Sản
phẩm đạt tiêu chuẩn về cỡ lô và chất lượng để dùng trong nghiên cứu độ ổn
định và tương đương sinh học.
3. Đ xy dựng tiu chuẩn cơ sở cho viên bao Kali clorid 600 mg phóng thích kéo
dài. Bản tiêu chuẩn cơ sở đ được Viện Kiểm Nghiệm Thuốc TP.HCM thẩm tra

và áp dụng để phân tích v kiểm nghiệm sản phẩm.
4. Đ nghin cứu theo di độ ổn định của chế phẩm bằng phương pháp lo hĩa cấp tốc
v phương pháp bảo quản ở nhiệt độ và độ ẩm bình thường. Kết quả nghiên cứu
xác định tuổi thọ của thuốc nghiên cứu ít nhất là 36 tháng ở điều kiện bảo quản
bình thường.


5. Đ hồn thnh đánh giá tương đương sinh học của sản phẩm. Nghiên cứu đ được
thực hiện theo đúng những qui định hiện hành. Kết quả đ xc nhận sản phẩm
tương đương sinh học với viên Kaleorid ® LP 600 mg (Leo Pharmaceutical
Products, Đan Mạch). Kết quả nghiên cứu đ được nghiệm thu của Sở Khoa
Học và Công Nghệ TP. HCM theo đề tài cấp thành phố “Đánh giá tương đương
sinh học viên kali clorid 600 mg phóng thích kéo dài”.


KIẾN NGHỊ
Các kết quả nghiên cứu là những cơ sở khoa học để thực hiện công đoạn tiếp
theo của công trình l triển khai sản xuất.

NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN
Dạng bào chế thuốc viên uống PTKD có kali clorid đến nay vẫn chưa sản xuất
được trong nước vì một thuốc PTKD cần phải được nghiên cứu kỹ lưỡng để
chứng minh tính an toàn, hiệu quả, đặc biệt là tác dụng kéo dài của dạng thuốc.
Luận án nghiên cứu bào chế viên Kali clorid 600 mg PTKD là một đóng góp
mới trong nghiên cứu dạng thuốc generic PTKD. Công trình đ thực hiện nghin
cứu hồn chỉnh, đầy đủ về bào chế và sinh dược học của viên Kali clorid 600
mg phóng thích kéo dài trong lĩnh vực phát triển công nghệ sản xuất dược
phẩm trong nước.
Lần đầu tiên một thuốc viên PTKD được nghiên cứu kết hợp hai cấu trúc là
cấu trúc khung và màng bao được công bố tại Việt Nam. Công thức thuốc được

xây dựng với một tỉ lệ tá dược rất thấp mà vẫn đạt được hiệu quả PTKD cho
một dược chất có độ tan cao và cỡ liều cao, đây là một thành công trong lĩnh
vực bào chế, đồng thời là một đóng góp mới.
Nghiên cứu tương đương sinh học bằng phương pháp đo lường nồng độ thuốc
bài tiết trong nước tiểu là công trình đầu tiên được thực hiện tại Việt Nam.
Luận án đ xy dựng phương pháp kiểm nghiệm kali clorid trong chế phẩm
thuốc viên PTKD phù hợp với điều kiện thực tiễn tại Việt Nam. Phương pháp
định lượng thực hiện dễ dàng và nhanh chóng tại các phịng kiểm nghiệm của
cc xí nghiệp dược phẩm để kiểm tra chất lượng của sản phẩm trong quá trình


sản xuất. Phương pháp định lượng đ được thẩm tra của cơ quan chuyên môn, vì
vậy cĩ độ tin cậy cao.
Nghin cứu tương đương sinh học của viên Kali clorid PTKD với thuốc đối
chiếu là Kaleorid® LP 600 mg trn NTN khỏe mạnh Việt Nam l một cơng trình
nghin cứu mới, chưa từng công bố trên thế giới.