CẬP NHẤT ĐIỀU TRỊ SUY TIM MẠN BẰNG THUỐC, 2017

Cập nhật điều trị
suy tim mạn bằng thuốc

TS Hồ Huỳnh Quang Trí
Viện Tim TP HCM



2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment
of acute and chronic heart failure


Giảm tử vong bởi thuốc ƯCMC và thuốc chẹn 
trong các TNLS điều trị suy tim tâm thu mạn
% tử vong sau 1 năm

16

CIBIS II
MERIT-HF

SOLVD (1991)

14

(1999)

12
10
8
6

15.6

4

12.4

11.9

7.8

diuretic
digoxin
ACE-I

diuretic
digoxin

2
0

diuretic
digoxin

diuretic
digoxin
ACE-I

McMurray Heart 1999

ACE-I + β-blocker


Khuyến cáo chung về thuốc chẹn  trong suy tim
Trừ khi có chống chỉ định hoặc không dung nạp thuốc,
một thuốc chẹn  (bisoprolol, metoprolol succinate,

carvedilol, nebivolol) được khuyến cáo dùng cho tất cả
bệnh nhân suy tim tâm thu mạn, ổn định, có triệu chứng

nhằm giảm nguy cơ tử vong và nhập viện vì suy tim.

ESC 2016, ACCF/AHA 2013


Bệnh nhân nào cần được điều trị bằng thuốc chẹn ?
• PSTM ≤ 40%.
• Triệu chứng suy tim từ nhẹ đến nặng (NYHA II-IV) (Bệnh nhân
RLCN thất trái không triệu chứng sau NMCT cũng có chỉ định
dùng thuốc chẹn ).
• Đang dùng liều tối ưu một thuốc ƯCMC/chẹn thụ thể

angiotensin (và thuốc kháng aldosterone nếu có chỉ định).
• Tình trạng lâm sàng ổn định (không phải tăng liều lợi tiểu
hoặc nhập viện vì suy tim tăng nặng gần đây).

ESC 2016, ACCF/AHA 2013


Các chống chỉ định

• Hen phế quản (Bệnh phổi mạn tắc nghẽn không phải là
chống chỉ định).

• Bloc nhĩ-thất độ II hoặc III, hội chứng nút xoang bệnh (nếu
không có máy tạo nhịp), nhịp xoang chậm có triệu chứng.

ESC 2016, ACCF/AHA 2013


Dùng thuốc chẹn  trong suy tim như thế nào?
Bắt đầu bằng liều thấp:

• Liều đầu: bisoprolol 1,25 mg/ngày, metoprolol CR/XL 12,5 mg/ngày,
carvedilol 3,125 mg x 2/ngày, nebivolol 1,25 mg/ngày.
Điều chỉnh tăng liều chậm:
• Hẹn bệnh nhân tái khám mỗi 2-4 tuần để điều chỉnh liều. Không tăng
liều nếu có dấu hiệu suy tim tăng nặng, hạ HA có triệu chứng (choáng
váng) hoặc mạch quá chậm (< 50/phút).
• Nếu không có các vấn đề trên, tăng gấp đôi liều thuốc mỗi lần tái
khám cho đến khi đạt liều đích (bisoprolol 10 mg/ngày, metoprolol
CR/XL 200 mg/ngày, carvedilol 25-50 mg x 2/ngày, nebivolol 10
mg/ngày) hoặc liều tối đa bệnh nhân dung nạp được.
ESC 2016, ACCF/AHA 2013


Điều kiện dùng thuốc chẹn 
trong các nghiên cứu điều trị suy tim mạn
(CIBIS II, MERIT-HF, COPERNICUS)
• Bệnh nhân không có quá tải tuần hoàn (phù, ran ẩm đáy phổi).
• Bệnh nhân không có hạ HA (HA tâm thu < 90 mm Hg).

• Bệnh nhân không có suy thận nặng (creatinin/HT > 2,8 mg/dl),
không có rối loạn chức năng thận tiến triển (creatinin/HT  > 0,5
mg/dl trong vòng 2 tuần).
• Bệnh nhân không phải nhập viện vì suy tim tăng nặng, không phải
truyền thuốc tăng co bóp hoặc thuốc dãn mạch đường TM trong

vòng 1 tuần trước.


Tóm tắt về liệu pháp chẹn bêta trong suy tim
Đối tượng:
• Suy tim tâm thu mạn
• NYHA II  IV
• Tình trạng lâm sàng ổn định /Điều trị bằng ƯCMC (± lợi tiểu)

Thuốc:
•
•
•
•

Bisoprolol
Metoprolol succinate
Carvedilol
Nebivolol (Châu Âu)

Cách dùng:
• Start low & go slow

Thuốc kháng aldosterone trong điều trị suy tim
Nghiên cứu RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study)
1663 BN suy tim NYHA III-IV, EF ≤ 35%, đang điều trị bằng thuốc ƯCMC
1.00
.90
.80
.70
.60
.50
0

Survival (%)

Spironolactone
Placebo
RR = 0.70; P < 0.001

0

3

6

9

12 15 18 21 24 27 30 33 36
Months

Theo dõi trung bình: 24 tháng (nghiên cứu được ngưng trước thời hạn dự kiến)

Pitt B et al. N Eng J Med 1999;341:709-717.


Khuyến cáo chung về thuốc kháng aldosterone
trong điều trị suy tim
Một thuốc kháng aldosterone được khuyến cáo dùng cho những
bệnh nhân suy tim tâm thu mạn vẫn còn triệu chứng dù đã được
điều trị bằng một thuốc ƯCMC và một thuốc chẹn , nhằm giảm

nguy cơ tử vong và nhập viện vì suy tim (class I, MCC A).

ESC 2016, ACCF/AHA 2013


Thuốc kháng aldosterone
Điều kiện dùng trong suy tim
• Creatinin/HT ≤ 2,5 mg/dl ở nam và ≤ 2,0 mg/dl ở nữ, hoặc eGFR
> 30 ml/min/1,73 m2.
• K/máu < 5,0 mmol/l.
• Không dùng chung với viên bổ sung K hoặc lợi tiểu giữ K
(amiloride, triamterene).
• Không dùng eplerenone chung với các thuốc ức chế CYP3A4
mạnh (ketoconazole, itraconazole, nefazodone, clarithromycin,
telithromycin, ritonavir, nelfinavir).

• Thận trọng khi phối hợp với thuốc KVKS.

ESC 2016, ACCF/AHA 2013

Ivabradine trong điều trị suy tim
Nghiên cứu SHIFT

Tử vong tim mạch hoặc nhập viện vì suy tim

6558 bệnh nhân suy tim NYHA II-IV, EF ≤35%, nhịp xoang với TST ≥70/min
40

HR = 0.82 (0.75–0.90)
P < 0.0001

Placebo

18%

30

Ivabradine

20

10

0
0

6

12

18

Months
Swedberg K, et al. Lancet. 2010;online August 29.

24

30


Suy giảm chức năng tâm thu thất trái dẫn đến hoạt hóa
3 hệ thống thần kinh-hormone quan trọng
Sympathetic
nervous system
Epinephrine
Norepinephrine

Natriuretic peptide
system
NPRs

HF SYMPTOMS &
PROGRESSION

α1, β1, β2
receptors

Vasoconstriction
RAAS activity

Vasopressin
Heart rate
Contractility

NPs

Vasodilation
Blood pressure
Sympathetic tone
Natriuresis/diuresis
Vasopressin
Aldosterone
Fibrosis
Hypertrophy

Ang=angiotensin; AT1R=angiotensin II type 1 receptor;
HF=heart failure; NPs=natriuretic peptides; NPRs=natriuretic
peptide receptors; RAAS=renin-angiotensin-aldosterone system

Renin angiotensin
aldosterone system
Ang II

AT1R

Vasoconstriction
Blood pressure
Sympathetic tone
Aldosterone
Hypertrophy

Fibrosis

Levin et al. N Engl J Med 1998;339:321–8;
Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27–42;
Kemp & Conte. Cardiovascular Pathology 2012;365–371;
Schrier & Abraham. N Engl J Med 2009;341:577–85


Các peptide bài Na niệu (natriuretic peptide – NP)
có nhiều tác dụng có lợi trong suy tim
ANP và BNP phóng thích từ tim và CNP phóng thích từ nội mô mạch máu1

 Trương lực giao cảm2
 Vasopressin2
 Nhu cầu muối và nước2

ANP/BNP2
CNP
(endothelium)3

Dãn mạch;  độ cứng động mạch4
 Phì đại2,5–7
 Tăng sinh fibroblast4,8,9

 thải Na+/H2O2
 Aldosterone2
 Renin2

ANP=atrial natriuretic peptide; BNP=B-type
natriuretic peptide; CNP=C-type natriuretic peptide;

HF=heart failure

Hệ tuần hoàn2,3,4
 Sức cản mạch hệ thống4
 Áp lực động mạch phổi4
 Áp lực mao mạch phổi4
 Áp lực nhĩ phải4
1. Forssmann et al. Arch Histol Cytol 1989;52 Suppl:293–315; 2. Levin et al. N Engl J Med 1998;339;321–8;
3. Lumsden et al. Curr Pharm Des 2010;16:4080–8; 4. Langenickel & Dole. Drug Discovery Today: Ther Strateg
2012;9:e131–9; 5. Gardner et al. Hypertension 2007;49:419–26;
6. Tokudome et al. Circulation 2008;117;2329–39; 7. Horio et al. Endocrinology 2003;144:2279–84;
8. D'Souza et al. Pharmacol Ther 2004 ;101:113–29; 9. Cao & Gardner. Hypertension 1995;25:227–34;


Neprilysin bất hoạt hóa nhiều hoạt chất
có ái lực khác nhau với enzym này
Chuyển hóa peptide bài Na niệu và peptide vận mạch khác* bởi NEP1–9

Ái lực
với NEP

ANP and CNP
Ang II

Ý nghĩa thực hành của ức chế NEP



Cơ chất tác động của NEP có những
hoạt tính sinh học đối nghịch nhau10



Tác dụng chung tùy thuộc vào tác
dụng cộng gộp của ức chế NEP trên
từng cơ chất10



Lợi ích của tăng hoạt tính peptide bài
Na niệu bởi ức chế NEP có thể bị giảm
đi do tăng Ang II lưu hành11



Khi ức chế NEP, nhất thiết phải ức chế
đồng thời hệ RAA2,11,12

Ang I
Adrenomedullin
Substance P
Bradykinin
Endothelin

NEP
Chất chuyển hóa
không có
Hoạt tính

BNP

*Not an exhaustive list of all neprilysin substrates; the most relevant substrates for cardiovascular physiology are listed

Ang=angiotensin; ANP=atrial natriuretic
peptide; BNP=B-type natriuretic peptide;
CNP=C-type natriuretic peptide;
NEP=neprilysin; NP=natriuretic peptide;
RAAS=renin angiotensin aldosterone system

1. Erdos, Skidgel. FASEB J 1989;3:145–51; 2. Levin et al. N Engl J Med 1998;339;321–8; 3. Stephenson et al. Biochem
J 1987;243:183–7; 4. Lang et al. Clin Sci 1992;82:619–23; 5. Kenny et al. Biochem J 1993;291:83–8; 6. Skidgel et al.
Peptides 1984;5:769–76; 7. Abassi et al. Metabolism 1992;41:683–5; 8. Murphy et al. Br J Pharmacol 1994;113:137–42;
9. Jiang et al. Hypertens Res 2004;27:109–17; 10. Langenickel & Dole. Drug Discovery Today: Ther Strateg
2012;9:e131–9; 11. Richards et al. J Hypertens 1993;11:407–16; 12. Ferro et al. Circulation 1998;97:2323–30


Neprilysin có ái lực cao với ANP và CNP, và ái lực thấp với BNP
Atrial natriuretic peptide
(ANP)

C-type natriuretic peptide
(CNP)

H2N

B-type natriuretic peptide
(BNP)
H2N

H2N

HOOC-

HOOCHOOC-

 Neprilysin có ái lực cao với cả ANP lẫn CNP1,3
 Ức chế neprilysin làm tăng các tác dụng của ANP và CNP,1 dẫn đến:
– Dãn mạch
– ↑ lợi niệu/bài Na niệu
– ↓ tăng sinh
– ↓ phì đại
– ↓ Aldosterone
– ↓ trương lực giao cảm
– ↓ tiền tải tim
– ↑ trữ máu ở tĩnh mạch

 BNP ít bị phân hủy bởi neprilysin
hơn so với ANP và CNP1,3

 BNP giảm khi neprilysin và hệ RAA
bị ức chế đồng thời1,2

 Giảm BNP phản ánh sự cải thiện
huyết động ở bệnh nhân suy tim4

 Neprilysin không thủy phân
NT-proBNP1

 NT-proBNP là một dấu ấn sinh học
hữu ích giúp đánh giá hiệu quả của
liệu pháp ức chế neprilysin1

ANP=atrial natriuretic peptide; BNP=B-type natriuretic peptide;
CNP=C-type natriuretic peptide; HFrEF=heart failure with reduced ejection
1. Langenickel & Dole. Drug Discovery Today: Ther Strateg 2012;9:e131–9
fraction; NT-proBNP=N-terminal pro B-type natriuretic peptide;
2. Averkov et al. Presented at AHA Scientific Sessions, November 2010;
RAAS=renin angiotensin aldosterone system
3. Von Lueder et al. Circ Heart Fail 2013;6:594–605; 4. Solomon et al. Lancet 2012;380:1387–95


LCZ696: thuốc đầu tiên trong nhóm ARNI
(Angiotensin receptor neprilysin inhibitor)
 LCZ696 là một thuốc mới vừa có tác dụng ức chế
neprilysin vừa có tác dụng chẹn thụ thể AT11–3

 LCZ696 là một phức hợp muối gồm hai nửa (với
tỉ lệ mol 1:1) đều có hoạt tính:2,3

– sacubitril (AHU377) – một tiền chất; được
chuyển hóa tiếp thành chất ức chế neprilysin
LBQ657, và

– valsartan – một thuốc chẹn thụ thể AT1

ARNI=angiotensin receptor neprilysin inhibitor;
AT1=angiotensin II type 1

Cấu trúc 3D của LCZ6962

1. Bloch, Basile. J Clin Hypertens 2010;12:809–12; 2. Gu et al. J Clin Pharmacol

2010;50:401–14; 3. Langenickel & Dole. Drug Discov Today: Ther Strateg 2012;9:e131–9


LCZ696 vừa ức chế NEP (qua LBQ657)
và chẹn thụ thể AT1 (qua valsartan)
LCZ696
ANP, CNP và các
peptide vận mạch khác*

Hệ RAA
Angiotensinogen
(tổng hợp ở gan)

Sacubitril
(AHU377; tiền chất)

Inactive
fragments

LBQ657
(Ức chế NEP)

Ang I

O

O

Tăng cường
Dãn mạch

 HA
 Trương lực giao cảm
 Aldosterone
 Xơ hóa
 Phì đại
 Bài Na niệu/lợi tiểu

Ang II

Valsartan

N

Thụ thể AT1

OH

Ức chế

O
HN
N

OH

O

N

HO

O

*Neprilysin substrates listed in order of relative affinity for NEP: ANP, CNP, Ang II, Ang I,
adrenomedullin, substance P, bradykinin, endothelin-1, BNP
Ang=angiotensin; ANP=atrial natriuretic peptide; AT1=angiotensin II type 1; BNP=B-type
natriuretic peptide; CNP=C-type natriuretic peptide; NEP=neprilysin; RAAS=renin
angiotensin aldosterone system

N NH

Co mạch
 HA
 Trương lực giao cảm
 Aldosterone
 Xơ hóa
 Phì đại

Levin et al. N Engl J Med 1998;339:321–8;
Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27–42;
Schrier & Abraham N Engl J Med 2009;341:577–85;
Langenickel & Dole. Drug Discov Today: Ther Strateg 2012;9:e131–9;
Feng et al. Tetrahedron Letters 2012;53:275–6


• Mục tiêu nghiên cứu: Đánh giá liệu LCZ696 có hiệu quả cao hơn
enalapril trong giảm tử vong do nguyên nhân tim mạch/nhập viện vì
suy tim ở bệnh nhân suy tim tâm thu mạn hay không.

N Engl J Med 2014;371:993-1004.

PARADIGM-HF: Thiết kế nghiên cứu
Randomization
n=8442

Double-blind
Treatment period

Single-blind active
run-in period

LCZ696 200 mg BID‡
Enalapril
10 mg BID*

LCZ696
100 mg BID†

LCZ696
200 mg BID‡

Enalapril 10 mg BID§

2 Weeks

1–2 Weeks

2–4 Weeks

Median of 27 months’ follow-up

On top of standard HFrEF therapy (excluding ACEIs and ARBs)

*Enalapril 5 mg BID (10 mg TDD) for 1–2 weeks followed by enalapril 10 mg BID (20 mg TDD) as an optional starting run-in dose for
those patients who are treated with ARBs or with a low dose of ACEI; †200 mg TDD; ‡400 mg TDD; §20 mg TDD.
McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2013;15:1062–73; McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2014;16:817–25;
McMurray, et al. N Engl J Med 2014; ePub ahead of print: DOI: 10.1056/NEJMoa1409077.


PARADIGM-HF: Tiêu chuẩn chọn bệnh
 Suy tim mạn NYHA II–IV với EF ≤40%*
 Tăng BNP (hoặc NT-proBNP) như sau:
• ≥150 (hoặc ≥600 pg/mL), hoặc

• ≥100 (hoặc ≥400 pg/mL) và nhập viện vì suy tim tâm thu trong 12 tháng trước
 ≥4 tuần ổn định với điều trị bằng một thuốc ƯCMC hoặc chẹn thụ thể angiotensin#,
và một thuốc chẹn β
 Thuốc đối kháng aldosterone phải được xem xét dùng cho tất cả bệnh nhân (điều trị
với một liều ổn định ≥4 tuần, nếu có dùng)
*Mức EF sau đó đã được giảm xuống ≤35% theo một điều chỉnh trong qui trình chọn bệnh
#Liều tương ứng với enalapril ≥10 mg/ngày

McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2013;15:1062–73


PARADIGM-HF: Tiêu chuẩn loại trừ
 Tiền sử phù mạch
2

 eGFR <30 mL/min/1.73 m lúc tầm soát, chấm dứt run-in enalapril hoặc phân ngẫu nhiên,
hoặc giảm >35% eGFR giữa thời điểm tầm soát và chấm dứt run-in enalapril hoặc giữa

thời điểm tầm soát và phân ngẫu nhiên

 K/huyết thanh >5.2 mmol/L lúc tầm soát HOẶC >5.4 mmol/L lúc chấm dứt run-in enalapril
hoặc lúc chấm dứt run-in LCZ696

 Buộc phải điều trị bằng cả ƯCMC lẫn chẹn thụ thể angiotensin
 Tụt HA có triệu chứng, HATT <100 mmHg lúc tầm soát, HOẶC HATT <95 mmHg lúc
chấm dứt run-in enalapril hoặc lúc phân ngẫu nhiên

 Hiện đang suy tim cấp mất bù
 Tiền sử bệnh phổi nặng
 Hội chứng mạch vành cấp, đột quị, TIA, phẫu thuật tim mạch lớn, can thiệp mạch vành
hoặc mạch cảnh qua da trong vòng 3 tháng trước

McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2013;15:1062–73


PARADIGM-HF: Các tiêu chí đánh giá
• TCĐG chính: chết do nguyên nhân tim mạch hoặc nhập viện vì
suy tim.
• TCĐG tính an toàn: các biến cố ngoại ý nặng, tăng K/máu, tụt
HA có triệu chứng, tăng creatinine/huyết thanh, phù mạch.