Phân tích thực trạng sử dụng thuốc điều trị ung thư đại trực tràng tại bệnh viện đa khoa đức giang

BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

MAI HOÀI THƢƠNG

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG SỬ DỤNG THUỐC
ĐIỀU TRỊ UNG THƢ ĐẠI -TRỰC TRÀNG TẠI
BỆNH VIỆN ĐA KHOA ĐỨC GIANG

LUẬN VĂN DƢỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I

HÀ NỘI 2017


BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

MAI HOÀI THƢƠNG

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG SỬ DỤNG THUỐC
ĐIỀU TRỊ UNG THƢ ĐẠI -TRỰC TRÀNG TẠI
BỆNH VIỆN ĐA KHOA ĐỨC GIANG

LUẬN VĂN DƢỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I
CHUYÊN NGÀNH DƢỢC LÝ - DƢỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ: CK 60 72 04 05

Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Thị Liên Hƣơng
Thời gian thực hiện: từ 15/5/2017 đến 15/09/2017

HÀ NỘI 2017

LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn, tôi đã nhận đƣợc sự
hƣớng dẫn tận tình, sự giúp đỡ động viên của các Thầy Cô, đồng nghiệp, gia
đình và bạn bè.
Với tất cả sự kính trọng và biết ơn sâu sắc tôi xin chân thành cảm ơn
PGS.TS Nguyễn Thị Liên Hƣơng trƣởng Bộ môn Dƣợc lâm sàng - trƣờng
Đại học Dƣợc Hà Nội, là ngƣời thầy đã trực tiếp hƣớng dẫn, chỉ bảo và tận
tình giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn tốt nghiệp.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo Bộ môn Dƣợc lâm sàng và
bộ môn Dƣợc Lý – Trƣờng đại học Dƣợc Hà Nội, đã hƣớng dẫn cho tôi tiếp
cận những kiến thức cơ bản nhất giúp tôi định hƣớng và thực hiện nghiên cứu.
Tôi xin chân thành cảm ơn Bs.CKI Vũ Thị Thập trƣởng khoa Ung
Bƣớu – Bệnh viện đa khoa Đức Giang và toàn thể bác sĩ khoa Ung Bƣớu đã
nhiệt tình ủng hộ, động viên và cho tôi những ý kiến đóng góp quý báu trong
quá trình thực hiện luận văn.
Tôi xin cảm ơn các đồng nghiệp công tác tại khoa Dƣợc bệnh viện đa
khoa Đức Giang đã tận tình hỗ trợ công việc trong thời gian tôi học tập và
nghiên cứu. Cảm ơn Ban giám đốc bệnh viện đa khoa Đức Giang đã tạo điều
kiện cho tôi đƣợc tham gia lớp chuyên khoa I và thực hiện nghiên cứu.
Cuối cùng tôi muốn dành lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè, đồng
nghiệp những ngƣời luôn bên cạnh giúp đỡ tôi.
Tôi xin chân thành cảm ơn.
Hà Nội, ngày 10 tháng 9 năm 2017
Học viên

Mai Hoài Thƣơng

MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
với các mục tiêu: .............................................................................................. 2
Chƣơng 1. TỔNG QUAN ............................................................................... 3
1. 1. Tổng quan về ung thƣ đại trực tràng ................................................ 3
1.1.1. Dịch tễ học ...................................................................................... 3
1.1.2. Sinh học phân tử ung thư .............................................................. 3
1.1.3. Yếu tố liên quan đến cơ chế bệnh sinh ......................................... 4
1.1.4. Chẩn đoán lâm sàng ...................................................................... 4
1.1.5. Chẩn đoán cận lâm sàng [11] ........................................................ 5
1.1.6. Các giai đoạn bệnh [3],[5],[11]. .................................................... 6
1.2. Điều trị ung thƣ đại trực tràng ........................................................... 7
1.2.1. Nguyên tắc chung........................................................................... 7
1.2.2. Phẫu Thuật ..................................................................................... 8
1.2.3. Xạ trị ............................................................................................... 8
1.2.4. Hóa trị ............................................................................................. 8
1.2.5. Các thuốc điều trị ........................................................................... 9
1.2.6. Một số phác đồ hóa chất điều trị UTĐTT thường dùng ............ 16
1.2.7.Các thuốc sử dụng hỗ trợ ............................................................. 20
Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 22
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu......................................................................... 22
2.1.1.Tiêu chuẩn lựa chọn ..................................................................... 22
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ...................................................................... 22
2.1.3. Địa điểm và thời gian nghiên cứu ............................................... 22
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu................................................................... 23
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu: .................................................................... 23
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu: .................................................................... 25
2.2.3. Cách thức thu thập số liệu ........................................................... 25
2.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu...................................................................... 25

2.3.1. Mục Tiêu 1 .................................................................................... 25
2.3.2. Mục tiêu 2 ..................................................................................... 25
2.3.3.Mục tiêu 3 ...................................................................................... 26
2.4. Các công thức tính toán áp dụng trong nghiên cứu ....................... 26
2.5. Xác định liều lý thuyết khi sử dụng hóa trị ..................................... 28
2.6. Cách xác định tác dụng không mong muốn do thuốc .................... 28
Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................ 29
3.1. Đặc điểm bệnh nhân UTĐTT vào điều trị tại bệnh viện ................ 29
3.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới tính ....................................................... 29
3.1.2. Phân loại bệnh nhân theo vị trí ung thư..................................... 30


3.1.3. Phân loại bệnh nhân theo giai đoạn bệnh .................................. 30
3.1.4. Phân loại theo tình trạng di căn .................................................. 31
3.1.5. Phân loại bệnh nhân theo lý do nhập viện ................................. 32
3.2. Phân tích thực trạng sử dụng hóa chất trong điều trị UTĐTT ..... 32
3.2.1. Phương pháp điều trị ................................................................... 33
3.2.2. Đặc điểm phác đồ điều trị đầu tiên liên quan đến giai đoạn bệnh
................................................................................................................. 33
3.2.3. Đặc điểm về sử dụng phác đồ hóa trị liệu ................................... 34
3.2.4. Sự thay đổi phác đồ ...................................................................... 35
3.2.5. Đặc điểm về liều dùng .................................................................. 35
3.2.6. Phân tích nguyên nhân không tuân thủ chế độ liều .................. 37
3.2.7. Cách dùng ..................................................................................... 38
3.2.7.1. Dung môi pha thuốc ............................................................... 38
3.2.7.2. Thể tích và thời gian truyền ................................................... 39
3.2.8. Tác dụng không mong muốn khi dùng hóa trị ........................... 40
3.3. Phân tích các thuốc dùng phối hợp .................................................. 42
3.3.1. Các thuốc dùng phối hợp ............................................................. 42
3.3.2. Phân tích sử dụng thuốc dự phòng nôn ........................................ 43

Chƣơng 4. BÀN LUẬN ................................................................................. 45
4.1. Đặc điểm bệnh nhân .......................................................................... 45
4.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới tính ....................................................... 45
4.1.2. Phân loại bệnh nhân UTĐTT theo vị trí ..................................... 46
4.1.3. Phân loại bệnh nhân theo giai đoạn bệnh .................................. 46
4.1.4. Phân loại theo tình trạng di căn .................................................. 46
4.1.5. Phân loại bệnh theo nhu cầu điều trị.......................................... 47
4.2. Phân tích sử dụng hóa chất trong điều trị UTĐTT ........................ 49
4.2.1. Phương pháp điều trị ................................................................... 49
4.2.2. Đặc điểm phác đồ điều trị đầu tiên và giai đoạn bệnh ............... 50
4.2.3. Đặc điểm về phác đồ hóa trị liệu ................................................. 52
4.2.4. Phân tích thay đổi phác đồ trong quá trình điều trị ................... 54
4.2.5. Phân tích về đặc điểm liều dùng ................................................. 57
4.2.5.1. Liều dùng Oxaliplatin ............................................................ 57
4.2.5.2. Liều dùng Calcium folinat (leucovorin) ................................. 58
4.2.5.3. Liều dùng Fluorouracil .......................................................... 59
4.2.5.4. Liều dùng Irinotecan .............................................................. 60
4.2.5.5. Liều dùng của Cabecitabin .................................................... 60
4.2.5.6. Tổng kết .................................................................................. 60
4.2.6. Phân tích sử dụng thuốc không đúng theo liều khuyến cáo ..... 61
4.2.7. Phân tích về cách dùng thuốc ..................................................... 62
4.2.8. Phân tích về tác dụng không mong muốn khi dùng hóa trị ...... 63
4.3. Phân tích các thuốc dùng phối hợp .................................................. 64


4.3.1. Đặc điểm các thuốc dùng phối hợp ............................................. 64
4.3.2. Phân tích sử dụng thuốc dự phòng nôn ..................................... 66
Chƣơng 5. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................... 68
KẾT LUẬN ................................................................................................ 68
5.1. Đặc điểm của mẫu nghiên cứu ....................................................... 68

5.2. Đặc điểm sử dụng hóa chất ............................................................ 68
5.3. Đặc điểm thuốc dùng phối hợp với phác đồ hóa trị ...................... 69
KIẾN NGHỊ ............................................................................................... 69
TÀI LIỆU THAM KHẢO.
Tài liệu tham khảo tiếng Việt
PHỤ LỤC


DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
UT

Ung Thƣ

UTTT

Ung thƣ trực tràng

UTĐT

Ung thƣ đại tràng

UTĐTT

Ung thƣ đại tràng – trực tràng

BN

Bệnh nhân

BS

Bác sỹ

MT1

Mục tiêu 1

MT2

Mục tiêu 2

MT3

Mục tiêu 3

TDKMM

Tác dụng không mong muốn

NN1

Nguyên nhân 1

NN2

Nguyên nhân 2

NCCN

Mạng lƣới ung thƣ quốc gia Mỹ - National

Comprehensive Cancer Network

NSW

Viện ung thƣ New South Wale - Úc

DANH MỤC HÌNH
Hình 2.1

Quy trình mô tả đặc điểm bệnh nhân vào điều trị

Hình 2.2

Quy trình phân tích sử dụng thuốc điều trị ung thƣ đại
trực tràng


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1

Phân loại ung thƣ theo giai đoạn và TNM

Bảng 1.2

Phân loại nguy cơ gây nôn của hóa chất điều trị

Bảng 3.1

Đặc điểm bệnh nhân theo tuổi và giới tính

Bảng 3.2

Phân loại bệnh nhân theo vị trí ung thƣ

Bảng 3.3

Phân loại bệnh nhân theo giai đoạn bệnh

Bảng 3.4

Phân loại bệnh nhân theo tình trạng di căn

Bảng 3.5

Lý do nhập viện của bệnh nhân UTĐTT

Bảng 3.6

Các phƣơng pháp điều trị UTĐTT

Bảng 3.7

Đặc điểm lựa chọn phác đồ và giai đoạn bệnh

Bảng 3.8

Tỷ lệ sử dụng phác đồ điều trị

Bảng 3.9

Sự thay đổi phác đồ điều trị

Bảng 3.10

So sánh liều dùng thực tế với liều lý thuyết

Bảng 3.11

Nguyên nhân không tuân thủ chế độ liều

Bảng 3.12

Sự phù hợp về dung môi pha thuốc

Bảng 3.13

Đánh giá thể tích pha thuốc và thời gian sử dụng

Bảng 3.14

Tác dụng không mong muốn sau mỗi đợt hóa trị

Bảng 3.15

Sử dụng thuốc phối hợp với hóa trị

Bảng 3.16

Sử dụng thuốc dự phòng nôn

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thƣ đã và đang là vấn đề lớn đối với sức khỏe cộng đồng. Mỗi năm
trên toàn cầu có 14,1 triệu ngƣời mới mắc và trên 8,2 triệu ngƣời tử vong vì
căn bệnh này. Tại Việt Nam, có khoảng 135.000 – 180.000 ngƣời mới mắc và
95.000 – 135.000 ngƣời tử vong do ung thƣ hàng năm. Trong đó ung thƣ đại
trực tràng là ung thƣ phổ biến đứng thứ 3 về tỷ lệ mắc ở cả hai giới, đứng thứ
hai về tỷ lệ tử vong. Tại Việt Nam ƣớc tính năm 2010 trên cả nƣớc có khoảng
5434 ngƣời mới mắc đứng hàng thứ 4 ở cả hai giới [5],[9].
Điều trị phẫu thuật trong ung thƣ đại trực tràng vẫn là phƣơng pháp
chính để lấy bỏ khối u nguyên phát và nạo vét hạch vùng, tuy nhiên phẫu
thuật là biện pháp điều trị tại chỗ, để ngăn chặn sự tái phát lan tràn, di căn xa,
cần có phƣơng pháp điều trị toàn thân và hóa trị liệu đã giúp giải quyết đƣợc
vấn đề này. Điều trị hóa chất bổ trợ ngày càng trở lên quan trọng làm giảm tỷ
lệ tái phát di căn xa, tăng thời gian sống thêm cho ngƣời bệnh.[9]
Bệnh viện đa khoa Đức Giang là bệnh viện hạng I, trực thuộc Sở y tế
Hà Nội, để đáp ứng nhiệm vụ chăm sóc sức khỏe cho nhân dân, năm 2014 đã
đƣợc Sở y tế cho phép thành lập khoa Ung Bƣớu nhằm phục vụ điều trị và
chăm sóc giảm nhẹ, hiện nay trong điều trị bệnh nhân ung thƣ đại trực tràng,
bệnh viện đã tiến hành điều trị triệt căn (phẫu thuật) và điều trị bổ trợ bằng
hóa chất, bƣớc đầu cho thấy kết quả điều trị tốt. Tuy nhiên việc sử dụng thuốc
trong điều trị ung thƣ nói chung và ung thƣ đại – trực tràng nói riêng đối với
bệnh viện đa khoa Đức Giang mới chỉ là bƣớc đầu triển khai nên còn nhiều
bỡ ngỡ. Trong khi đó thuốc sử dụng điều trị thƣờng là những thuốc gây độc tế
bào, độc tính cao, khoảng điều trị hẹp, có nhiều tác dụng phụ…
Vì vậy, với mong muốn có cái nhìn khái quát những vấn đề liên quan
đến việc sử dụng thuốc trong điều trị ung thƣ đại – trực tràng đồng thời chỉ ra
những mặt đã đạt đƣợc và những mặt chƣa đạt đƣợc khi sử dụng thuốc, để
1

trao đổi với bác sỹ, nhằm cải thiện chất lƣợng điều trị đối với bệnh nhân ung
thƣ nói chung và bệnh nhân ung thƣ đại trực tràng nói riêng điều trị tại bệnh
viện đa khoa Đức Giang, chính vì vậy tôi lựa chọn chủ đề “Phân tích thực
trạng sử dụng thuốc điều trị ung thư đại- trực tràng tại bệnh viện đa khoa
Đức Giang”
với các mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm bệnh nhân ung thư đại trực tràng vào điều trị tại bệnh
viện trong năm 2016
2. Phân tích thực trạng sử dụng hóa chất về liều dùng, cách dùng trong
điều trị ung thư đại trực tràng.
3. Phân tích việc sử dụng thuốc hỗ trợ khi điều trị hóa trị ung thư đại
trực tràng tại bệnh viện đa khoa Đức Giang.

2


Chƣơng 1. TỔNG QUAN
1. 1. Tổng quan về ung thƣ đại trực tràng
1.1.1. Dịch tễ học
Ung thƣ đại tràng - trực tràng là loại ung thƣ phố biến. Tỷ lệ mắc bệnh
ở các nƣớc Tây Âu, Mỹ cao hơn ở các nƣớc Châu Á. Ở Việt Nam UTĐT-TT
đứng hàng thứ 5 ở cả hai giới sau ung thƣ phế quản, dạ dày, gan và ung thƣ
vú của nữ. Tại Hà Nội tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở nam giới là 13,9; ở nữ giới
là 10,1 trên 100000 dân. Ở TPHCM tỷ lệ mắc ở Nam giới là 12,5; ở nữ giới là
9 trên 100000 dân [11].
1.1.2. Sinh học phân tử ung thư
Ung thƣ là quá trình rối loạn tốc độ phân chia tế bào do tổn thƣơng
DNA, do đó Ung thƣ là một bệnh lý về gen. Thông thƣờng một tế bào bình
thƣờng để chuyển dạng sang tế bào ung thƣ phải trải qua một vài đột biến ở

một số gen nhất định. Quá trình này liên quan đến cả hệ thống gen tiền UT
(proto- oncogene) và gen ức chế UT (tumor suppressor gene). Gen tiền UT
mã hóa cho nhóm protein tham gia vào quá trình hình thành những chất
truyền tin trong quá trình dẫn truyền tín hiệu tế bào. Các chất truyền tin này sẽ
truyền tín hiệu “tiến hành phân bào” tới chính tế bào đó hay những tế bào
khác. Do vậy khi bị đột biến, các gen tiền UT sẽ biểu hiện quá mức các tín
hiệu phân chia tế bào và làm tế bào tăng sinh thừa thãi, lúc này trở thành
những gen UT (oncogene).
Khác với các gen UT, các gen ức chế UT mã hóa cho các chất truyền
tin hóa học nhằm giảm hoặc ngừng quá trình phân chia của tế bào khi phát
hiện thấy có sai hỏng về DNA. Đó là các enzym đặc biệt có thể phát hiện các
đột biến hay tổn thƣơng DNA đồng thời kích hoạt quá trình phiên mã của hệ

3


thống enzym sửa chữa DNA. Điều này nhằm hạn chế tối đa khả năng các sai
hỏng này đƣợc truyền cho thế hệ tế bào kế tiếp. Thông thƣờng, các gen ức chế
UT sẽ đƣợc kích hoạt khi có tổn thƣơng DNA xảy ra, nhƣng một số đột biến
có thể bất hoạt protein ức chế UT hoặc làm mất khả năng truyền thông tin của
nó. Điều này làm gián đoạn hoặc ngừng cơ chế sửa chữa DNA, khi đó những
tổn thƣơng DNA đƣợc tích lũy lại dần dần hình thành UT.
Các UT đƣợc gây ra bởi một loạt các đột biến, mỗi đột biến sẽ thay đổi
đặc tính của khối u theo cách nào đó. Điều kiện cần thiết để hình thành UT là
phải đột biến ở cả hai nhóm gen tiền UT và gen ức chế UT. Chỉ khi có đủ gen
tiền UT bị đột biến thành gen UT và có đủ gen ức chế khối u bị bất hoạt hoặc
tổn thƣơng lúc đó các tín hiệu cho tế bào phát triển vƣợt quá các tín hiệu điều
hòa thì sự phát triển tế bào sẽ nhanh chóng vƣợt khỏi tầm kiểm soát. [3]
1.1.3. Yếu tố liên quan đến cơ chế bệnh sinh
- Những yếu tố có liên quan đến bệnh nhƣ ăn nhiều chất béo

- Tiền sử gia đình có ngƣời mắc UT đại trực tràng
- Các tổn thƣơng tiền UT nhƣ: bệnh đa polyp có nguy cơ bị UT cao sau
20 tuổi, u nhung mao, viêm loét đại trực tràng và ống hậu môn mạn
tính có nguy cơ UT từ 20 -25%. Các polyp tuyến kích thƣớc lớn có
nguy cơ UT rất cao. [3]
1.1.4. Chẩn đoán lâm sàng
* Triệu chứng cơ năng
- Hội chứng lị: mót rặn, đau quặn bụng, đi ngoài phân nhầy mũi, hay gặp
ở ung thƣ đại tràng sigma, trực tràng và ống hậu môn.
- Hội chứng đi ngoài phân lỏng nhầy mũi: bán tắc ruột (chƣớng bụng đau
quặn, khi bài tiết đƣợc thì hết đau) hay gặp khối u ở đại tràng phải

4


- Hội chứng táo bón bán tắc ruột, tắc ruột thƣờng gặp ở Ung thƣ đại
tràng trái
* Triệu chứng thực thể
- Thăm trực tràng phát hiện khối u trực tràng, ống hậu môn.
- Khối u bụng
- Giai đoạn muộn có thể gặp các triệu chứng của bệnh lan tràn nhƣ tràn
dịch ổ bụng, gan to, nổi hạch thƣợng đòn…
- Các dấu hiệu toàn thân: mệt mỏi, thiếu máu, gầy sút cân [3]
1.1.5. Chẩn đoán cận lâm sàng [11]
- Nội soi đại trực tràng cho hình ảnh trực tiếp: tổn thƣơng dạng sùi,
loét, thâm nhiễm cứng hoặc dạng polyp. Kết hợp sinh thiết chẩn đoán mô
bệnh học qua nội soi.
- Chụp đại tràng có thuốc cản quang: hình ảnh hẹp lòng đại trực tràng,
giãn quai ruột trên u.
- Chụp CT- scaner hoặc cộng hƣởng từ (MRI) bụng: đánh giá u đại trực

tràng, sự xâm lấn xung quanh, phát hiện di căn hạch và các cơ quan khác
trong ổ bụng.
- Siêu âm ổ bụng giúp phát hiện u đại tràng, tổn thƣơng di căn gan, di
căn hạch.
- Xạ hình xƣơng với Tc99mm-MDP bằng máy Gamma camera, SPECT
giúp chẩn đoán sớm di căn xƣơng.
- Chụp PET, PET/CT: quét toàn thân giúp phát hiện sớm, chính xác u
nguyên phát và di căn hạch, di căn các tạng trong ổ bụng, di căn xƣơng cũng
nhƣ các nơi khác trong toàn cơ thể.
- Xét nghiệm chất chỉ điểm khối u: CEA >10ng/ml, chỉ số CEA có giá
trị theo dõi đáp ứng điều trị và tái phát

5


- Xét nghiệm mô bệnh học là tiêu chuẩn để chẩn đoán xác định. Ung
thƣ đại tràng, trực tràng 95% là ung thƣ biểu mô tuyến, còn lại là u hắc tố,
lymphoma và khoảng 1-2% là ung thƣ biểu mô vảy của ống hậu môn [11].
1.1.6. Các giai đoạn bệnh [3],[5],[11].
Theo Dukes biến đổi (Astler – Coller)

Dukes A

Khối u còn giới hạn ở niêm mạc ruột

Dukes B1

Khối u xâm lấn vƣợt qua lớp cơ niêm mạc (muscularis
mucosa) và xâm lấn lớp cơ (muscularis propria)

Dukes B2

Khối u xâm lấn vƣợt qua lớp cơ thành ruột

Dukes C1

Ung thƣ giai đoạn B1 có hạch vùng bị di căn

Dukes C2

Ung thƣ giai đoạn B2 có hạch vùng bị di căn

Dukes D

Di căn xa

Đánh giá mức độ tiến triển theo hệ thống TNM (UICC 2002)
- khối u nguyên phát (T)
TX

Không thể đánh giá khối u nguyên phát

T0

Không có bằng chứng về khối u nguyên phát

Tis

Ung thƣ tại chỗ

T1

Khối u đã xâm lấn lớp dƣới niêm mạc

T2

Khối u xâm lấn lớp cơ

T3

Khối u xâm lấn quá lớp cơ vào lớp dƣới thanh mạc hoặc
đến vùng mô quanh đại tràng hay trực tràng không đƣợc
phủ phúc mạc

T4

Khối u xâm lấn trực tiếp vào cơ quan khác hoặc cấu trúc
kế cận và hoặc thủng phúc mạc tạng

- Hạch vùng (N)
6


NX

Không thể đánh giá đƣợc di căn hạch vùng

N0

Không có di căn hạch vùng

N1

Di căn 1-3 hạch vùng

N2

Di căn 4 hạch vùng hoặc nhiều hơn nữa

- Di căn xa (M)
MX

Không thể đánh giá đƣợc di căn xa

M0

Không có di căn xa

M1

Di căn xa
Bảng 1.1 Phân loại UT theo giai đoạn và TNM [3]

Giai đoạn

T

N

M

Dukes biến
đổi

0

Tis

N0

M0

-

I

T1

N0

M0

A

T2

N0

M0

B1

IIA

T3

N0

M0

B2

IIB

T4

N0

M0

B2

IIIA

T1-T2

N1

M0

C1

IIIB

T3-T4

N1

M0

C2

IIIC

Bất kỳ T

N2

M0

C2

IV

Bất kỳ T

Bất kỳ N

M1

D

1.2. Điều trị ung thƣ đại trực tràng
1.2.1. Nguyên tắc chung
Phẫu thuật là phƣơng pháp điều trị cơ bản. Hóa trị có thể là tân bổ trợ
trƣớc mổ, bổ trợ sau mổ hoặc hóa trị triệu chứng khi bệnh đã ở giai đoạn
muộn. [17]

7


1.2.2. Phẫu Thuật
Phẫu thuật là phƣơng pháp điều trị chính bệnh UT đại trực tràng.
Nguyên tắc phẫu thuật UT đại trực tràng là lấy hết tổ chức UT, đảm bảo diện
cắt an toàn, nạo vét hạch vùng lập lại lƣu thông tiêu hóa. Ngày nay điều trị
phẫu thuật UT đại trực tràng đang thay đổi và áp dụng nhiều kỹ thuật mới: kỹ
thuật nối máy, phẫu thuật nội soi. Xu hƣớng là tăng cƣờng điều trị bảo tồn và
điều trị phối hợp với xạ trị, hóa trị, miễn dịch, liệu pháp nhắm trúng đích. [3]
1.2.3. Xạ trị
Xạ trị đƣợc chỉ định trong trong các trƣờng hợp UT trực tràng trung
bình và đoạn thấp, khi tổn thƣơng chiếm ½ chu vi hoặc dính và xâm lấn tổ
chức xung quanh.
Xạ trị hậu phẫu đƣợc chỉ định cho các trƣờng hợp khối u vƣợt qua
thanh mạc, di căn hạch [3].
1.2.4. Hóa trị
Hóa trị (Chemotherapy) là phƣơng pháp sử dụng các thuốc gây độc tế
bào nhằm tiêu diệt các tế bào ác tính trong cơ thể ngƣời bệnh UT.
Hóa trị bắt đầu có từ những năm 1860 khi Asenitkali đƣợc sử dụng để
điều trị bệnh bạch cầu, lúc đó kết quả điều trị chƣa tới mức gây đƣợc sự chú
ý.

Trong những năm 1940 cùng với sự phát triển của các thuốc nhƣ
actinomycin, nitrogen mustard, các corticosteroid, hóa trị đã và đang trở thành
một vũ khí quan trọng trong điều trị UT.[3]
Hiện nay việc áp dụng hóa trị trong UT trên thế giới đã có nhiều tiến bộ
đáng kể và ngày càng đƣợc nhiều nhà khoa học quan tâm, nghiên cứu, nhiều
thuốc mới đƣợc ra đời với tác dụng chống ung thƣ ngày càng hiệu quả và tác
dụng phụ đƣợc hạn chế tới mức tối đa, cùng với nhiều phác đồ phối hợp thuốc

8


có hiệu quả cao đƣợc xây dựng để điều trị đặc hiệu cho từng loại bệnh cụ thể
và một số phác đồ trở thành kinh điển nhƣ phác đồ MOPP, ABVD trong bệnh
Hodgkin…[3].
Hóa trị trong điều trị ung thƣ đại trực tràng
* Ung thư đại tràng
Điều trị ban đầu của UT đại tràng là cắt bỏ đoạn đại tràng cùng với u
nguyên phát phối hợp với vét hạch mạc treo và hạch vùng, phƣơng pháp phẫu
thuật có thể cứu sống đƣợc 50% bệnh nhân UTĐT [4].
Hóa trị bổ trợ đƣợc chỉ định cho UT đại tràng từ giai đoạn II (có các
yếu tố nguy cơ cao) trở lên. Các yếu tố nguy cơ cao bao gồm khối u dính vào
cấu trúc xung quanh, thủng ruột, tắc ruột hoàn toàn, các yếu tố sinh học khác
nhƣ mất nhiễm sắc thể 18q, tỷ lệ tế bào pha S cao…. Phác đồ có oxaliplatin
kết hợp với leucovorin và 5FU có kết quả tốt hơn so với leucovorin và 5FU
đối với bệnh giai đoạn III và giai đoạn II có nguy cơ cao [3],[4].
*Ung thư trực tràng
Phẫu thuật cắt bỏ là phƣơng pháp đƣợc lựa chọn đầu tiên trong điều trị
UTTT, phƣơng pháp này có thể cứu sồng đƣợc 45% trƣờng hợp. Tuy nhiên
trong phẫu thuật UTTT việc cắt u xa bờ thƣờng gặp khó khăn do giải phẫu
của khung chậu. Do vậy tỷ lệ tái phát tại chỗ và chết do tái phát là trở ngại lớn

trong điều trị.
Hóa trị bổ trợ đƣợc chỉ định cho UT Trực tràng giai đoạn II, III có nguy
cơ cao tái phát tại chỗ và toàn thân sau phẫu thuật. Bệnh nhân nào cũng đƣợc
tiếp tục điều trị bổ trợ bằng hóa trị liệu hoặc xạ trị. Đối vơi UTTT giai đoạn
II, III nên phối hợp điều trị bằng hóa chất phác đồ có 5FU với tia xạ. [4]
1.2.5. Các thuốc điều trị
* Fluorouracil (5FU) [2]

9


Cơ chế tác dụng: Fluorouracil là thuốc chống chuyển hóa pyrimidin có
flour. Khi fluorouracil chuyển hóa theo con đƣờng đồng hóa, thuốc phong bế
phản ứng methyl hóa acid deoxyuridylic thành acid thymidilic. Do đó
fluorouracil cản trở tổng hợp acid deoxyribonucleic (DNA) và ức chế ở mức
độ kém hơn sự tạo thành acid ribonucleic (RNA). DNA và RNA cần thiết cho
sự phân chia và phát triển tế bào, mà fluorouracil lại gây thiếu hụt thymin,
nên làm cho sự phát triển mất cân bằng và tế bào bị chết. Hiệu quả thiếu hụt
DNA và RNA càng rõ nét ở các tế bào phát triển nhanh và tốc độ fluorouracil
thâm nhập vào tế bào cảng nhanh. Fluorouracil tác động đặc hiệu lên pha S
của chu kỳ phân bào. [2]
Chỉ định: ung thƣ biểu mô tuyến ống tiêu hóa đại tràng, trực tràng, ung
thƣ vú, ung thƣ đầu cổ, gan, tụy, ung thƣ biểu mô buồng trứng, cổ tử cung,
bàng quang. Dùng ngoài da điều trị tổn thƣơng da nông ác tính và tiền ác tính;
dày sừng tuổi già; dày sừng quang hóa; u sừng gai..[2]
Liều dùng: dựa vào thể trọng ngƣời bệnh, nếu béo phì hoặc phù thì tính
theo trọng lƣợng lý tƣởng. Liều dƣới đây có thể giảm đi 1/3 hoặc ½ nếu thể
trạng ngƣời bệnh dinh dƣỡng kém, sau phẫu thuật lớn, suy tủy xƣơng (thiếu
máu giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu), suy gan, suy thận.
Điều trị khởi đầu truyền tĩnh mạch 15mg/kg ngày, không quá 1g cho 1

lần truyền. Thuốc đƣợc hòa trong 500ml dextrose 5% hoặc 500ml natri clorid
0,9%, truyền tốc độ 40 giọt/phút trong 4 giờ, hoặc truyền trong 30 -60 phút,
hoặc truyền liên tục trong 24 giờ. Liều hàng ngày này đƣợc truyền liên tiếp
cho đến khi độc tính xuất hiện hoặc cho đến khi đƣợc 12-15g. Một số ngƣời
bệnh dùng tới 30g với liều tối đa 1g/ngày. Liều hàng ngày không bao giờ
đƣợc quá 1g. Giữa 2 đợt điều trị nghỉ 4 – 6 tuần. [2]
Độc tính: có độc tính cao với máu, gây chảy máu đƣờng tiêu hóa, thậm
chí tử vong, viêm miệng, nôn. Khi dùng cùng với leucovorin làm tăng độc

10


tính của thuốc do đó cần hết sức thận trọng với ngƣời cao tuổi và ngƣời bệnh
suy nhƣợc vì những đối tƣợng này rất nhạy cảm với độc tính của fluorouracil.
Cần đếm bạch cầu trƣớc mỗi lần dùng fluorouracil nếu số lƣợng bạch
cầu giảm nhanh hoặc dƣới 3500/mm3, hoặc số lƣợng tiểu cầu dƣới
100000/mm3 phải ngừng dùng thuốc. Nếu bạch cầu dƣới 2000/mm3, ngƣời
bệnh phải đƣợc cách ly và có các biện pháp thích hợp để ngăn chặn nhiễm
khuẩn. [2]
Tương tác thuốc:
Fluorouracil làm tăng nồng độ tác dụng /tác dụng của carvedilol, cơ
chất CYP2C9, natalizumab, vắc xin (sống), thuốc kháng vitamin K.
Gemcitabin, leucovorin làm tăng nồng độ/ tác dụng của fluorouracil.
Một số thuốc làm tăng tác dụng chống ung thƣ và độc tính của
fluorouracil

nhƣ:

methotrexat,

metronidazol,

leucovorin,

allopurinol,

cimetidin. [2]
*Capecitabin
Cơ chế tác dụng:
Capecitabin hầu nhƣ không có tác dụng dƣợc lý cho đến khi đƣợc
chuyển thành fluorouracil bởi các enzyme có nồng độ trong mô ung thƣ cao
hơn nồng độ trong các mô xung quanh hay trong huyết tƣơng. Capecitabin bị
thủy phân ở gan thành 5 –deoxy – 5 – fluorouridin rồi thành 5-fluorouracil ở
các mô.
Chỉ định:
Ung thƣ vú di căn không đáp ứng với trị liệu bằng anthracyclin hoặc tái
phát trong khi trị liệu hoặc sau trị liệu bằng anthracyclin.
Dùng một mình để hoặc để hỗ trợ điều trị sau khi cắt bỏ khối u nguyên
phát ung thƣ đại tràng giai đoạn III (giai đoạn C theo phân loại Duke) khi thấy
điều trị bằng một fluoropyrimidin tốt hơn. Có thể dùng capecitabin đơn độc
thay thế cho fluorouracil/leucovorin cho ngƣời bị cắt u hoàn toàn lần đầu.
11


Capecitabin là thuốc lựa chọn hàng 1 để điều trị ung thƣ đại – trực tràng di
căn khi thấy đơn trị liệu bằng một fluoropyrimidin tốt hơn.
Liều dùng:
Đơn trị liệu
Điều trị hỗ trợ trong ung thƣ đại tràng: liều ban đầu là 1250mg/m2 ngày
2 lần (2500mg/m2/ngày) trong 2 tuần; sau đó nghỉ dùng 1 tuần. Đợt điều trị

theo chu kỳ 3 tuần. Tổng số chu kỳ điều trị 8 chu kỳ và thời gian điều trị là 6
tháng. Sau liều ban đầu, điều chỉnh liều tiếp theo tùy theo dung nạp thuốc của
bệnh nhân và theo dõi chặt chẽ để có đƣợc đáp ứng điều trị tối ƣu với tác
dụng độc ít nhất.
Liệu pháp kết hợp
Khi điều trị phối hợp liều khởi đầu khuyến cáo của cabecitabin nên
giảm xuống 800-1000mg/m2/ ngày x 2 lần dùng trong 14 ngày sau đó nghỉ 7
ngày, hoặc 625mg/m2 dùng 2 lần/ngày dùng liên tục. Khi kết hợp với
irinotecan liều khởi đầu khuyến cáo là 800mg/m2 dùng 2 lần/ngày trong 14
ngày sau đó nghỉ 7 ngày. [2]
Tác dụng không mong muốn
Tim mạch: phù
TKTW: mệt mỏi, sốt, đau
Da: hội chứng tay- bàn chân (phụ thuộc liều), viêm da
Tiêu hóa: ỉa chảy, (phụ thuộc liều), buồn nôn, nôn, đau bụng, viêm
miệng, giảm thèm ăn , chán ăn, táo bón.
Huyết học: giảm bạch cầu, thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính, giảm
tiểu cầu
Chống chỉ định
Bị thiếu hụt dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD).
Suy thận nặng (Clcr<30 ml/phút)
Giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính hoặc giảm tiểu cầu nặng
12


Thận trọng
Thận trọng khi dùng cho ngƣời cao tuổi (>=80 tuổi) vì tăng nguy cơ bị
ADR nặng.
Thận trọng khi dùng cho ngƣời bị suy gan nhẹ tới vừa do bị di căn vào
gan. Phải giám sát thƣờng xuyên chức năng gan trong quá trình điều trị. Thận

trọng khi dùng cho ngƣời bị suy thận vừa (Clcr 30-50ml/phút) phải giảm liều;
ngừng thuốc nếu thấy bị tác dụng phụ mức độ 2,3,4.
Tương tác thuốc
Các thuốc kháng acid làm tăng nồng độ capecitabin và chất chuyển
hóa. Uống các thuốc chống acid ít nhất 2 giờ sau khi uống capecitabin.
Alopurinol làm giảm tác dụng của 5-FU, tránh dùng đồng thời
capecitabin và alopurinol. [2]
*Oxaliplatin
Cơ chế tác dụng
Là một thuốc chống ung thƣ chứa platin, thuộc nhóm alkyl hóa.
Oxaliplatin đƣợc biến đổi không thông qua enzym trong dịch sinh lý thành
một số phức hợp có hoạt tính nhất thời, bao gồm monoaquo DACH platin và
diaquo DACH platin bằng cách chuyển chỗ ligand oxalate. Các phức hợp này
liên kết đồng hóa trị với các chuỗi base đặc hiệu của DNA tạo thành liên kết
chéo với DNA. Các liên kết chéo này ức chế DNA sao chép và phiên mã. Sự
hiện diện của DACH của oxaliplatin có thể góp phần lớn vào ức chế tổng hợp
DNA.
Chỉ định
Điều trị bổ trợ ung thƣ đại tràng giai đoạn III: Oxaliplatin kết hợp với
fluorouracil và leucovorin dùng trong phác đồ điều trị bổ trợ ung thƣ đại tràng
giai đoạn III trên bệnh nhân đã phẫu thuật triệt căn.
Điều trị ung thƣ đại – trực tràng muộn:

13


Liệu pháp hàng đầu: đƣợc dùng phối hợp với fluorouracil và leucovorin
để điều trị ung thƣ đại trực tràng muộn, trƣớc đó chƣa điều trị, chƣa phẫu
thuật.
Liệu pháp hàng thứ 2: Ung thƣ đại trực tràng muộn tái phát hoặc tiến

triển trong vòng 6 tháng sau liệu pháp hàng đầu với phối hợp fluorouracil,
leucovorin và irinotecan
Tác dụng không mong muốn
- Rối loạn thần kinh cảm giác ngoại biên, thời gian và mức độ trầm
trọng của bệnh tăng theo liều. Rối loạn thần kinh cảm giác xảy ra đối với 92%
số ngƣời dùng phác đồ phối hợp oxaliplatin với fluorouracil và leucovorin để
điều trị bổ trợ ung thƣ đại trực tràng.
- Có thể gây xơ hóa phổi
- thuốc có thể gây độc gan (bao gồm suy gan và viêm gan) do đó trƣớc
mỗi chu trình điều trị nên làm xét nghiệm đánh giá chức năng gan.
- Sử dụng phối hợp 5FU và leucovorin hay gặp giảm tiểu cầu và chảy
máu hơn so với phác đồ chỉ sử dụng 5FU và leucovorin
- Sử dụng thận trọng đối với ngƣời suy thận vì thuốc có thể tăng độc
tính trên đối tƣợng này.
- Trên thần kinh trung ƣơng: Mệt mỏi, sốt, đau đầu, mất ngủ, chóng
mặt
- Tiêu hóa: Buồn nôn, tiêu chảy, nôn, đau bụng, táo bón, chán ăn, khó
tiêu, đầy hơi
- Hệ tạo máu: thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu
trung tính
- Gan: tăng AST, tăng ALT, tăng bilirubin toàn phần.
*Irinotecan [2]
Cơ chế tác dụng

14


Irinotecan là chất ức chế topoisomerase I khi vào cơ thể dƣới tác dụng
của carboxylesterase sẽ chuyển thành chất chuyển hóa có hoạt tính mạnh hơn
irinotecan nhiều là SN-38. Chất này gắn với phức hợp topoisomerase I-DNA

ngăn chặn sự kết hợp 2 chuỗi đơn của DNA, kết quả là tích lũy các chuỗi đơn
trong tế bào và phá hủy sự tạo thành chuỗi kép DNA và làm chết tế bào.
Chỉ định
Điều trị ung thƣ biểu mô đại trực tràng di căn: Irinotecan là thuốc lựa
chọn hàng đầu, phối hợp với 5-fluorouracil và leucovorin.
Điều trị các loại ung thƣ thể đặc khác: ung thƣ nguyên bào thàn kinh,
ung thƣ tế bào gan, sarcoma xƣơng, ung thƣ nguyên bào thận, ung thƣ mô liên
kết.
Tác dụng không mong muốn
- Trên thần kinh TW: gây độc hệ cholinergic (bao gồm: viêm mũi, tăng
tiết nƣớc bọt, vã mồ hôi, tăng nhu động ruột), sốt, đau chóng mặt, mất ngủ,
ngủ gà, đau đầu và ớn lạnh
- trên hệ tiêu hóa: tiêu chảy, buồn nôn, nôn, đầy bụng, chán ăn, táo bón,
sút cân, viêm loét niêm mạc.
- Trên huyết học: thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, giảm bạch
cầu trung tính, sốt
- Trên gan: tăng bilirubin, tăng AST, cổ trƣớng hoặc vàng da.

*Calcium folinat (Leucovorin) [2]
Acid folinic là dẫn xuất 5-formyl của acid tetrahydrofolic, dạng có hoạt
tính của acid folinic. Acid folinic tham gia nhƣ một đồng yếu tố của
thymidylat synthetase, enzyme chủ chốt trong tổng hợp DNA. Acid folinic là
một chất đối kháng hóa sinh và đƣợc dùng chủ yếu làm thuốc giải độc các
thuốc đối kháng acid folic. Acid folinic đƣợc dùng làm thuốc phụ trợ cho
fluorouracil trong điều trị ung thƣ đại trực tràng.
15


Chỉ định
Phòng và điều trị ngộ độc do các chất đối kháng acid folic (khi dùng

liều cao methotrexat). Dùng phối hợp với fluorouracil trong điều trị ung thƣ
đại trực tràng
Tác dụng không mong muốn
Acid folinic có độc tính thấp trên ngƣời, ngay cả sau khi dùng dài ngày
1.2.6. Một số phác đồ hóa chất điều trị UTĐTT thƣờng dùng
* Phác đồ điều trị bổ trợ ung thư đại tràng [3],
- FOLFOX4 [3],[5],[11],[18],[17].
Oxaliplatin 85mg/m2 TM ngày 1
Leucovorin 200mg/m2 truyền TM trong 2 giờ ngày 1, 2
5-FU 400mg/m2 tiêm TM ngày 1,2
sau đó 5-FU 600mg/m2 truyền TM trong 22 giờ liên tục ngày 1 và 2
Khoảng cách giữa các đợt là 14 ngày x 12 chu kỳ
- FOLFOX6 [3],[18].
Oxaliplatin 100mg/m2 TM ngày 1
Leucovorin 400mg/m2 TM trong 2 giờ, ngày 1
5-FU 400mg/m2 TM ngày 1, sau đó 5-FU 2,4-3g/m2 truyền trong 46
giờ liên tục, chu kỳ 2 tuần x 8 – 12 chu kỳ.
- FOLFOX7 [3],[18].
Oxaliplatin 130mg/m2 TM ngày 1
Leucovorin 400mg/m2 TM 2 giờ, ngày 1
5-FU 2,4g/m2 truyền TM trong 46 giờ liên tục
Chu kỳ 3 tuần x 6 chu kỳ
- mFOLFOX6 [3]
Oxaliplatin 85mg/m2 TM ngày 1
Leucovorin 400mg/m2 TM trong 2 giờ, ngày 1
16


5-FU400mg/m2 TM ngày 1, sau đó 5-FU 2,4g/m2 truyền trong 46 giờ
liên tục, chu kỳ 2 tuần x 12 chu kỳ

-FUFA [3]
Leucovorin 20mg/m2 TM ngày 1-5
5-FU 425mg/m2 truyền TM ngày 1-5
Khoảng cách giữa các đợt là 28 ngày x 6 chu kỳ
* Phác đồ điều trị bổ trợ ung thư trực tràng [3], [4]
- Phác đồ hóa – xạ trị đồng thời
+ Xạ trị + 5FU
Xạ trị + truyền 5-FU 225mg/m2 trong 24 giờ x 7 ngày /tuần trong thời
gian xạ trị.
+ Xạ trị + 5-FU/leucovorin:
5-FU 400mg/m2 + Leucovorin 20mg/m2 TM 4 ngày/tuần, tuần 1 và 5 của thời
gian xạ trị
+ Xạ trị + Capecitabin
Capecitabin 825mg uống 2 lần/ngày x 5 -7 ngày /tuần x 5 tuần cùng với xạ trị.
-Điều trị bổ trợ cho các trường hợp UTTT đã điều trị bằng hóa – xạ trị tiền
phẫu, [3],[17]
+ Phác đồ 5FU + Leucovorin:
5-FU 380mg/m2/ ngày từ ngày 1- 5,TM
Leucovorin 20mg/m2/ngày từ ngày 1-5, TM
Chu kỳ 28 ngày x 4 đợt
+ 5-FU 500mg/m2, TM 2 giờ , 1 tuần 1 lần trong 6 tuần x 3chu kỳ
Chu kỳ gồm 6 tuần điều trị và 2 tuần nghỉ.
- Điều trị bổ trợ cho các trường hợp UTTT không điều trị tiền phẫu
5-FU + leucovorin x 1 chu kỳ sau đó hóa- xạ trị đồng thời, tiếp theo 5FU /leucovorin x 2 chu kỳ (1chu kỳ gồm 6 tuần điều trị tiếp theo nghỉ 2 tuần)
17