Khảo sát độc tính trên gan của bệnh nhân khi dùng thuốc điều trị lao bằng phác đồ IA tại bệnh viện 71 trung ương

BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

LƢƠNG TIẾN DŨNG

KHẢO SÁT ĐỘC TÍNH TRÊN GAN
CỦA BỆNH NHÂN KHI DÙNG THUỐC
ĐIỀU TRI LAO BẰNG PHÁC ĐỒ IA
TẠI BỆNH VIỆN 71 TRUNG ƢƠNG

LUẬN VĂN DƢỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I

HÀ NỘI – 2017


BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
**************

LƢƠNG TIẾN DŨNG

KHẢO SÁT ĐỘC TÍNH TRÊN GAN
CỦA BỆNH NHÂN KHI DÙNG THUỐC
ĐIỀU TRI LAO BẰNG PHÁC ĐỒ IA
TẠI BỆNH VIỆN 71 TRUNG ƢƠNG
LUẬN VĂN DƢỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I
CHUYÊN NGÀNH: Dược lý – Dược lâm sàng
MÃ SỐ: CK 60 72 04 05

Người hướng dẫn khoa học: TS.Vũ Đình Hòa
Thời gian thực hiện: Từ 15/5/2017 đến 15/10/2017

HÀ NỘI - 2017


LỜI CẢM ƠN
Đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới TS.Vũ Đình Hòa Giảng viên Bộ môn Dược lâm sàng - Người Thầy luôn tận tâm hướng dẫn và
dìu dắt tôi qua từng bước đi quan trọng trong quá trình thực hiện luận văn.
Tôi xin cảm ơn ThS. Cao Thị Thu Huyền - Chuyên viên Trung tâm
Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc đã luôn
theo sát tận tâm hỗ trợ tôi thực hiện luận văn này.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới Ban Giám đốc, các bác sĩ và điều dƣỡng
tại các khoa lâm sàng, các cán bộ Phòng Kế hoạch tổng hợp, khoa Sinh
Hóa và các đồng nghiệp của tôi tại khoa Dƣợc - Bệnh viện 71 Trung Ƣơng
đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện đề tài.
Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau
đại học và tập thể các thầy cô giáo Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội, những
người đã tận tâm dạy dỗ, trang bị cho tôi các kiến thức và kỹ năng trong học
tập, nghiên cứu. Cảm ơn các cán bộ Trung tâm Quốc gia về Thông tin
thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc đã tạo mọi điều kiện giúp đỡ
tôi thực hiện đề tài này.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, những người
thân và bạn bè của tôi. Những người đã luôn ở bên, quan tâm, tin tưởng,
động viên và chăm sóc tôi trong suốt quá trình học tập cũng như thực hiện đề
tài này.
Hà Nội, ngày 10 tháng 12 năm 2017
Học viên

Lương Tiến Dũng

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
CHƢƠNG I: TỔNG QUAN ........................................................................... 3
1.1. Đại cƣơng về bệnh lao .......................................................................... 3
1.1.1. Nguyên nhân gây bệnh lao .............................................................. 3
1.1.2. Tình hình bệnh lao trên thế giới và ở Việt Nam .............................. 3
1.1.2.1. Trên thế giới...............................................................................3
1.1.2.2. Ở Việt Nam................................................................................4
1.1.2. Điều trị bệnh lao .............................................................................. 4
1.1.2.1. Mục đích điều trị........................................................................4
1.1.2.2. Nguyên tắc điều trị.....................................................................4
1.1.2.3. Các thuốc kháng lao và phác đồ IA...........................................5
1.2. Tổn thƣơng gan do thuốc trong điều trị lao....................................... 6
1.2.1. Tổn thương gan do thuốc ................................................................. 6
1.2.1.1. Khái niệm...................................................................................6
1.2.1.2. Yếu tố nguy cơ...........................................................................6
1.2.1.3. Biểu hiện lâm sàng.....................................................................7
1.2.1.4. Xét nghiệm cận lâm sàng...........................................................7
1.2.1.5. Người bệnh lao có tổn thương gan do thuốc lao........................7
1.2.2. Độc tính trên gan của các thuốc kháng lao hàng 1 .......................... 8
1.2.2.1. Isoniazid.....................................................................................8
1.2.2.2. Rifampicin................................................................................10
1.2.2.3. Pyrazinamid..............................................................................10
1.2.2.4. Ethambutol...............................................................................11
1.3. Phƣơng pháp theo dõi và xác định độc tính trên gan ..................... 11
1.4. Xử trí các biến cố bất lợi trên gan .................................................... 16
1.5. Lựa chọn phác đồ điều trị lao............................................................ 17


CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......... 19

2.1. Đối tƣợng nghiên cứu ......................................................................... 19
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu ................................................................... 19
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ....................................................................... 19
2.2.2 Cách lấy mẫu .................................................................................. 19
2.2.3. Quá trình tầm soát các bất thường về chức năng gan .................... 19
2.2.4. Quá trình tầm soát.......................................................................... 21
2.2.5. Quá trình giám sát ADR................................................................21
2.3. Nội dung nghiên cứu .......................................................................... 21
2.3.1. Tầm soát các bất thường về chức năng gan trong quá trình điều trị
cho bệnh nhân khi dùng thuốc điều trị lao bằng phác đồ IA thông qua kết
quả xét nghiệm cận lâm sàng ................................................................... 21
2.3.2. Phân tích đặc điểm biến cố bất lợi trên gan nghi ngờ do các thuốc
điều trị lao trong phác đồ IA....................................................................21
2.4. Xử lý số liệu ......................................................................................... 22
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................... 23
3.1. Tầm soát các bất thƣờng về chức năng gan trong quá trình điều trị
cho bệnh nhân khi dùng thuốc điều trị lao bằng phác đồ IA thông qua
kết quả xét nghiệm cận lâm sàng ............................................................. 23
3.2. Phân tích đặc điểm biến cố bất lợi trên gan nghi ngờ do các thuốc
điều trị lao trong phác đồ IA .................................................................... 24
3.2.1. Đặc điểm bệnh nhân có tổn thương gan ........................................ 24
3.2.1.1. Đặc điểm chung về bệnh nhân.................................................24
3.2.1.2. Về tiền sử của bệnh nhân.........................................................25
3.2.2. Đặc điểm về các biến cố bất lợi ..................................................... 25


3.2.2.1. Đặc điểm về các giá trị enzym gan bất thường........................25
3.2.2.2. Về triệu chứng lâm sàng..........................................................26
3.2.2.3. Về mức độ ADR.......................................................................27
3.2.2.4. Về thời gian xuất hiện ADE.....................................................27

3.2.2.5. Về thuốc nghi ngờ gây ADR....................................................28
3.2.2.6. Cách xử trí khi xuất hiện ADR................................................29
3.2.2.7. Về hồi phục sau xử trí..............................................................29
CHƢƠNG IV: BÀN LUẬN .......................................................................... 31
KẾT LUẬN – KIẾN NGHỊ .......................................................................... 37
TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC CÁC BẢNG

Tên bảng

Trang

Bảng 1.1.Phân loại mức độ nghiêm trọng ADR thuốc Lao của Hướng

12

dẫn chẩn đoán, điều trị và dự phòng bệnh lao 2015 của Bộ Y tế
Bảng 1.2. Thang phân loại mức độ độc tính trên gan do thuốc

13

CIOMS
Bảng 1.3. Thang phân loại mức độ độc tính trên gan do thuốc

14

DILIN
Bảng 1.4. Phân loại mức độ tăng enzym gan do thuốc của Tổ chức các

15

Thử nghiệm Lâm sàng Hội chứng Suy giảm Miễn dịch Mắc phải
Bảng 1.5. Phân loại mức độ tăng enzym gan do thuốc của Viện Ung

16

thư Quốc gia Hoa Kỳ
Bảng 2.1. Phân loại mức độ nghiêm trọng ADR thuốc Lao của

19

Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị Lao 2015 của Bộ y tế
Bảng 3.1. Độ tuổi và giới tính của bệnh nhân

24

Bảng 3.2. Tiền sử của bệnh nhân

25

Bảng 3.3. Các giá trị enzym gan bất thường

26

Bảng 3.4. Triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân

26

Bảng 3.5. Mức độ ADR của bệnh nhân

27

Bảng 3.6. Thời gian xuất hiện ADE của bệnh nhân

28

Bảng 3.7. Tỷ lệ thuốc nghi ngờ gây ADR của bệnh nhân

28

Bảng 3.8. Cách xử trí cho bệnh nhân

29

Bảng 3.9. Hồi phục sau xử trí của bệnh nhân

30


DANH MỤC CÁC HÌNH

Tên hình

Trang

Hình 1.1. Cơ chế gây độc với gan của Isoniazid

09

Hình 2.1: Sơ đồ quá trình tầm soát tổn thương gan do thuốc

20

Hình 3.1: Kết quả quá trình tầm soát tổn thương gan do thuốc

23


DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

ADE

Biến cố bất lợi của thuốc (Adverse drug event)

ADR

Phản ứng bất lợi của thuốc (Adverse drug reaction)

ALP

Alkalin phosphatase

ALT

Alanine transaminase

AST

Aspartate transaminase

CYP

Cytochrome

CTCLQG

Chương trình Chống lao Quốc gia

DI&ADR

Thông tin Thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của
Thuốc

E

Ethambutol

GGT

Gamma Glutamyl transferase

H

Isoniazid

NAT

N-acetyltransferase

R

Rifampicin

STT

Số thứ tự

WHO

Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization)

Z

Pyrazinamid


ĐẶT VẤN ĐỀ
Bênh Lao đã xuất hiện cách đây nhiều thế kỷ. Các thuốc kháng lao đặc
hiệu lần lượt ra đời và công cuộc chống lại bệnh lao có triển vọng. Tuy nhiên,
việc sử dụng thuốc điều trị lao cần phải dùng đồng thời nhiều thuốc và phải
dùng trong thời gian kéo dài, kết hợp với đặc điểm mỗi thuốc chống lao đều
có tác dụng không mong muốn trên bệnh nhân nên việc xảy ra các tác dụng
không mong muốn là không tránh khỏi. Theo số liệu tổng kết công tác báo
cáo ADR năm 2015, tỉ lệ thuốc điều trị lao là 11,4% (sau nhóm kháng sinh)
trong số các báo cáo ADR gửi đến trung tâm DI & ADR Quốc gia[7].
Việc phát hiện, giám sát và xử trí kịp thời các phản ứng có hại của các
thuốc kháng lao đóng một vai trò quan trọng trong việc sử dụng thuốc hợp lý,
an toàn và điều trị thành công của bệnh lao. Ngoài việc quan sát các triệu

chứng lâm sàng (mẩn ngứa, phát ban...), các bác sĩ ngày càng quan tâm hơn
đến việc làm các xét nghiệm cận lâm sàng để chủ động theo dõi và điều trị
ADR. Độc tính trên gan là một vấn đề được nhắc đến khá nhiều hiện nay.
Việc tìm cách khắc phục những tác dụng không mong muốn của thuốc chống
lao trên bệnh nhân là những ưu tiên trong điều trị của bác sĩ.
Bệnh viện 71 Trung Ương là bệnh viện hạng I trực thuộc Bộ y tế
chuyên điều trị bệnh Lao và các bệnh phổi. Hàng năm bệnh viện điều trị hàng
trăm lượt bệnh nhân lao mới bị mắc phải trong cộng đồng. Trong thực hành
lâm sàng, các ca tổn thương gan khi dùng thuốc lao được phát hiện chủ yếu
bởi các bác sĩ hoặc điều dưỡng thông qua diễn biến lâm sàng của bệnh nhân,
sự tham gia của dược sĩ lâm sàng còn hạn chế. Với mong muốn nâng cao hiệu
quả điều trị cũng như phát hiện các ADR khi dùng thuốc lao để can thiệp kịp
thời; mở rộng phương pháp phát hiện tổn thương gan do thuốc và tăng cường
vai trò của dược sĩ lâm sàng, đồng thời hỗ trợ cho các bác sĩ và điều dưỡng
phát hiện tổn thương gan của bệnh nhân, chúng tôi thực hiện đề tài: “Khảo sát
1


độc tính trên gan của bệnh nhân khi dùng thuốc điều trị lao bằng phác đồ
IA tại Bệnh viện 71 Trung Ương” nhằm 2 mục tiêu:
+ Tầm soát các bất thường về chức năng gan trong quá trình điều trị
cho bệnh nhân khi dùng thuốc điều trị lao bằng phác đồ IA thông qua kết quả
xét nghiệm cận lâm sàng.
+ Phân tích đặc điểm biến cố bất lợi trên gan nghi ngờ do các thuốc
điều trị lao trong phác đồ IA.

2


CHƢƠNG I: TỔNG QUAN

1.1. Đại cƣơng về bệnh lao
1.1.1. Nguyên nhân gây bệnh lao
Trước đây người ta quan niệm lao là bệnh di truyền vì thường người bị
lao thì trong gia đình cũng có nhiều người mắc bệnh. Tuy nhiên, năm 1882,
Robert Koch đã chứng minh được lao là bệnh nhiễm khuẩn khi ông tìm thấy
trong đờm bệnh nhân lao phổi có một loại trực khuẩn hình que kháng cồn,
kháng toan được gọi là trực khuẩn Koch. Trực khuẩn lao có nhiều loại, đáng
chú ý là trực khuẩn lao người (Mycobacterium tuberculosis). Đây cũng là
chủng vi khuẩn gây bệnh chủ yếu trên toàn thế giới. Các trực khuẩn khác
thuộc họ Mycobacteria cũng có thể gây bệnh lao như: M.africanum, M. bovis,
M. Avium. [1]
1.1.2. Tình hình bệnh lao trên thế giới và ở Việt Nam
1.1.2.1. Trên thế giới
Theo báo cáo của WHO năm 2012[30], tỷ lệ tử vong và tỷ lệ mắc mới
đều giảm trong tất cả 6 khu vực và hầu hết các quốc gia. Tỷ lệ lao mới mắc
năm 2011 đã giảm 2,2% so với năm 2010. Kể từ năm 1990, tỷ lệ tử vong do
lao đã giảm 41%, điều này cho thấy thế giới đang đi đúng hướng để đạt được
mục tiêu toàn cầu là giảm 50% vào năm 2015. Tuy nhiên, trong năm 2011,
gánh nặng bệnh lao trên toàn thế giới vẫn còn rất lớn. Theo ước tính tỷ lệ lao
hiện mắc là 170 (150–192)/100.000 dân, trong đó có 13% đồng nhiễm HIV,
tỷ lệ lao mới mắc là 125 (120–130)/100.000 dân. 1,4 triệu người đã tử vong
do bệnh lao, trong đó có gần 1 triệu trường hợp tử vong với HIV âm tính và
430.000 trường hợp tử vong với HIV dương tính. Bệnh lao cũng là một trong
những nguyên nhân tử vong hàng đầu đối với phụ nữ, với 300.000 trường hợp
tử vong với HIV âm tính và 200.000 trường hợp tử vong với HIV dương tính.
Theo ước tính có khoảng 0,5 triệu trường hợp mắc bệnh lao và 64.000 trường
hợp tử vong ở trẻ em dưới 15 tuổi[2]. Về mặt địa lý, gánh nặng bệnh lao cao
3

nhất ở Châu Á và Châu Phi. Khoảng 60% các trường hợp bệnh lao thuộc khu
vực Đông Nam Á và Tây Thái Bình Dương[30].
1.1.2.2. Ở Việt Nam
Theo báo cáo của WHO năm 2012, Việt Nam đứng thứ 12 trong 22
nước có gánh nặng bệnh lao cao trên toàn cầu (chiếm 80% các trường hợp
mắc lao trên thế giới) và đứng thứ 14 trong số 27 quốc gia có gánh nặng lao
đa kháng thuốc. Trong khu vực Tây Thái Bình Dương, Việt Nam đứng thứ 3,
sau Trung Quốc và Philippin về số lượng bệnh nhân lao lưu hành cũng như
lao mới hàng năm[30]. Những năm gần đây, tình hình bệnh lao càng trở nên
phức tạp hơn do có tác động của đại dịch HIV/AIDS và lao kháng thuốc.
Trong năm 2011, tỷ lệ lao hiện mắc là 323 (148–563)/100.000 dân, cao hơn
nhiều so với của thế giới, trong đó có 8% đồng nhiễm HIV và tỷ lệ lao mới
mắc là 199/100.000 dân, tỷ lệ này cũng cao hơn so với của thế giới. Tỷ lệ tử
vong do lao là 33/100.000 dân. Tỷ lệ kháng thuốc trong bệnh nhân lao mới ở
Việt Nam ở mức < 3% (2,7%) song với tỷ lệ lao mới mắc cao ở Việt Nam
cộng thêm với tỷ lệ lao kháng thuốc trong số bệnh nhân điều trị lại là 19/1000
người thì số lượng bệnh nhân lao kháng thuốc không nhỏ[30].
1.1.2. Điều trị bệnh lao
1.1.2.1. Mục đích điều trị
Theo WHO, mục đích của việc điều trị trong chương trình chống lao
bao gồm[23] :
- Điều trị khỏi bệnh và hồi phục chất lượng cuộc sống.
- Ngăn chặn tử vong và các biến chứng của bệnh lao.
- Tránh tái phát.
- Hạn chế lây truyền bệnh lao.
- Ngăn chặn sự phát triển và lây truyền của lao kháng thuốc[2], [3], [1].
1.1.2.2. Nguyên tắc điều trị
Việc điều trị lao phải tuân theo 5 nguyên tắc:
4

- Phải phối hợp thuốc: ít nhất 3 thuốc trong giai đoạn tấn công và 2-3
thuốc trong giai đoạn duy trì.
- Dùng thuốc đúng liều: liều thấp sẽ không đạt hiệu quả điều trị, liều
cao sẽ gây tai biến và phản ứng có hại.
- Dùng thuốc đều đặn: các thuốc được uống và tiêm cùng một lúc, vào
một giờ nhất định trong ngày, uống xa bữa ăn.
- Dùng thuốc đủ thời gian (8 tháng trở lên) để tránh tái phát. Điều trị
theo 2 giai đoạn: tấn công và duy trì.
- Điều trị có kiểm soát: để theo dõi việc dùng thuốc của bệnh nhân và
xử trí kịp thời các biến chứng, phản ứng có hại của thuốc[2], [3], [1].
1.1.2.3. Các thuốc kháng lao và phác đồ IA
Theo WHO, thuốc kháng lao được phân thành thuốc kháng lao hàng 1
và hàng 2. Thuốc hàng 1: Hiện nay, WHO đã quy định có 5 loại thuốc kháng
lao hàng 1 là isoniazid (H), rifampicin (R), pyrazinamid (Z), streptomycin (S)
và Ethambutol (E). Đây là các thuốc kháng lao thiết yếu, có hiệu lực cao
trong điều trị bệnh lao và là thành phần quan trọng trong các chương trình
điều trị lao ngắn ngày, các thuốc này lưu hành phổ biến trên toàn thế giới
[23].
Phác đồ điều trị lao chia làm 2 giai đoạn: tấn công và duy trì. Giai đoạn
tấn công kéo dài 2-3 tháng bằng sự phối hợp ít nhất 3 loại thuốc diệt khuẩn
nhanh, mạnh. Giai đoạn duy trì kéo dài ít nhất từ 4-6 tháng, với sự phối hợp
của 2 thuốc trở lên. Phác đồ khuyến cáo cho các trường hợp bệnh lao mới
mắc phải ở người lớn tại Việt Nam hiện nay là:
Phác đồ IA: 2RHZE(S)/4RHE
- Hướng dẫn:
 Giai đoạn tấn công kéo dài 2 tháng, gồm 4 loại thuốc dùng hàng ngày.
 Giai đoạn duy trì kéo dài 4 tháng, gồm 3 loại thuốc là R, H và E dùng hàng
ngày.
5

- Chỉ định: cho các trường hợp bệnh lao mới người lớn (chưa điều trị
lao bao giờ hoặc đã từng điều trị lao nhưng dưới 1 tháng). Điều trị lao màng
tim có thể sử dụng corticosteroid liều 2mg/kg cân nặng và giảm dần trong
tháng đầu tiên [5].
1.2. Tổn thƣơng gan do thuốc trong điều trị lao
1.2.1. Tổn thương gan do thuốc
1.2.1.1. Khái niệm
Tổn thương gan do thuốc (Drug-induced liver injury - DILI) dùng để
chỉ các tổn thương gan mà thuốc là nguyên nhân gây ra tình trạng bệnh lý.
Bên cạnh đó còn có khái niệm tổn thương gan do thảo dược (Herbinduced
liver injury-HILI). Tổn thương gan do thuốc được phân thành 3 loại khác
nhau, tùy thuộc vào giá trị các xét nghiệm ALT, ALP và tỉ lệ
R=(ALT/N1)/(ALP/N2)
- Loại 1: tổn thương tế bào gan, khi chỉ có ALT >2N1 hoặc R ≥5.
- Loại 2: tổn thương mật, khi chỉ có ALP >2N2 hoặc R≤2.
- Loại 3: tổn thương gan hỗn hợp, khi ALT >2N1 và ALP tăng, với
2(N1, N2 là giới hạn trên bình thường tương ứng của các xét nghiệm
ALT, ALP)[9], [13], [14], [24], [27].
1.2.1.2. Yếu tố nguy cơ
Khá nhiều yếu tố nguy cơ dẫn đến DILI, trong đó 2 yếu tố đặc biệt
quan trọng, được nhắc đến nhiều nhất và được bao hàm trong các thang đánh
giá tổn thương gan do thuốc (RUCAM/CIOMS) là tuổi và thói quen uống
rượu[19], [10], [21], [29]. Người cao tuổi ( ≥ 55 tuổi[29], hoặc ≥ 60 tuổi[19])
có nguy cơ mắc DILI cao hơn những người khác. Cùng với tuổi là thói quen
uống rượu, những người uống > 2 ly rượu mỗi ngày (tương đương với > 14
ly/tuần) đối với nữ và > 3 ly/ngày (tương đương với > 21 ly/tuần) đối với nam
(1 ly tương đương với 10g ethanol) sẽ có nguy cơ gặp DILI cao hơn những

6


người khác[11]. Bên cạnh đó, phụ nữ mang thai cũng là một yếu tố nguy cơ
dẫn đến tổn thương mật hoặc tổn thương gan hỗn hợp[11]. Một số yếu tố khác
bao gồm: giới tính (nữ giới có nguy cơ gặp DILI cao hơn nam giới), chế độ
dinh dưỡng (béo phì thúc đẩy tổn thương gan do halothan trong khi nhịn ăn và
suy dinh dưỡng tạo điều kiện cho tổn thương gan do paracetamol), tương tác
thuốc (liên quan đến cảm ứng và ức chế enzym), bệnh nhân có bệnh lý ngoài
gan như cường giáp, HIV...[19].
1.2.1.3. Biểu hiện lâm sàng
Triệu chứng không đặc hiệu: chán ăn, buồn nôn, và nôn, khó chịu vùng
bụng
Dấu hiệu và triệu chứng đặc hiệu: vàng da, ngứa, dễ bị bầm tím, nước
tiểu sẫm màu, phân nhạt màu thường xuất hiện sau vài ngày đầu bị bệnh. Nếu
có các triệu chứng vàng da, ngứa thì có thể liên quan đến tắc ống mật gây ứ
mật. Nếu không phải ứ mật, các triệu chứng vàng da báo hiệu cho biết tổn
thương gan nặng. Bệnh gan nặng kèm xơ gan: phù, cổ trướng, hôn mê, suy
thận, nhiễm khuẩn, xuất huyết tiêu hóa
1.2.1.4. Xét nghiệm cận lâm sàng
Các test chẩn đoán tổn thương gan
- Xét nghiệm: ALT, AST, phosphatase kiềm, billirubin toàn phần
- Đánh giá suy giảm chức năng gan: protein toàn phần, albumin, và thời
gian prothrombin
- Xác định tắc mật: bilirubin liên hợp, phosphatase kiềm
- Sinh thiết gan làm mô bệnh học để đánh giá các rối loạn chức năng
gan cấp.
1.2.1.5. Người bệnh lao có tổn thương gan do thuốc lao
Theo dõi thường quy các chỉ số enzym gan cơ bản:

7


- Ở người bệnh < 35 tuổi nếu có các chỉ số enzym gan bình thường và
không có tiền sử bệnh gan: không yêu cầu bắt buộc theo dõi các chỉ số enzym
gan định kỳ mỗi 4 - 6 tuần, trừ khi người bệnh có triệu chứng biểu hiện.
- Ở người bệnh > 35 tuổi, người bệnh uống rượu hàng ngày, có chỉ số
enzym gan không bình thường hoặc có tiền sử bệnh gan: cần theo dõi các chỉ
số enzym gan định kỳ mỗi 4-6 tuần[5].
Nguyên nhân: Isoniazid +Rifampicin > Isoniazid một mình >>
Pyrazinamid một mình > Rifampicin một mình > Ethionamid[5].
Biểu hiện lâm sàng:
- Triệu chứng: Chán ăn, mệt mỏi, buồn nôn, nôn, đau bụng, đau hạ
sườn phải, vàng da, vàng mắt.
- Dấu hiệu: gan to, tăng enzym gan[5].
1.2.2. Độc tính trên gan của các thuốc kháng lao hàng 1
1.2.2.1. Isoniazid
Isonazid được xếp là một trong những thuốc kháng lao mạnh nhất.
Isonazid được dùng theo đường uống với liều khuyến cáo trong các phác đồ là
5 (4-6) mg/kg với phác đồ hàng ngày; 10 (8-12) mg/kg, tức là khoảng 450600 mg cho bệnh nhân cân nặng 40-60 kg với phác đồ 3 lần/tuần và 15 (1317) mg/kg với phác đồ 2 lần/tuần[22].
Thực tế lâm sàng cho thấy, khoảng 5% tổng số người điều trị bằng
isoniazid xuất hiện ADR[4].
Độc tính trên gan: Viêm gan thường xuất hiện trong 3 tháng đầu điều
trị nhưng cũng có thể xuất hiện sau nhiều tháng. Nguy cơ tiến triển bệnh viêm
gan liên quan đến tuổi của người bệnh: tỷ lệ này là 0,1% với bệnh nhân dưới
20 tuổi; 0,3% với bệnh nhân từ 20-34 tuổi; 1,2% với bệnh nhân từ 35-49 tuổi;
2,3% với bệnh nhân 50-64 tuổi. Nguy cơ viêm gan cũng tăng theo lượng rượu
uống hàng ngày và bệnh gan mãn tính. Sự gia tăng nồng độ transaminase
huyết thanh xảy ra ở 10-20% bệnh nhân, thường trong vài tháng đầu điều trị
8

nhưng cũng có thể xảy ra bất cứ thời điểm nào sau khi sử dụng. Nồng độ
enzym thường trở về giá trị ban đầu mặc dù tiếp tục điều trị bằng isoniazid,
nhưng trong một số trường hợp cũng có thể tiến triển thành rối loạn chức
năng gan[25].

Hình 1.1. Cơ chế gây độc với gan của Isoniazid
Cơ chế gây độc tính trên gan của Isoniazid vẫn còn nhiều tranh cãi. Giả
thuyết được công nhận rộng rãi hiện nay liên quan đến N-acetyltransferase,
cytochrom và được minh họa trong hình 1.1. Đầu tiên Isoniazid được acetyl
hóa thành acetylisoniazid (dưới xúc tác của đa hình đơn NAT 2).
Acetylisoniazid tiếp tục được thủy phân thành acetylhydrazine và acid
isonicotinic. Acetylhydrazine được acetyl hóa tạo diacetylhydrazine (dưới xúc
tác của NAT 2) hoặc thủy phân tạo hydrazine (dưới xúc tác của amidase).
Một lượng nhỏ Isoniazid bị thủy phân trực tiếp bởi amidase tạo acid
isonicotinic và hydrazine (người có tốc độ chuyển hóa Isoniazid chậm chủ
yếu diễn ra theo con đường này). Do vậy, hydrazine có thể được tạo ra trực
tiếp bằng cách thủy phân Isoniazid hoặc gián tiếp bằng cách thủy phân
9


acetylhydrazine. Hydrazine được biết đến như là một tác nhân gây độc gan
trên động vật. Chất này có thể tiếp tục được chuyển đổi bởi các CYP P450
hoặc một cytochrome nào khác mà hiện nay vẫn chưa xác định được. Cụ thể
CYP 2E1 được ghi nhận là có khả năng gây tăng độc tính trên gan do
hydrazine ở chuột[26]. Bên cạnh đó acetylhydrazine cũng được biết đến là
chất gây độc gan trên động vật. Chất chuyển hóa của acetylhydrazine có thể
liên kết đồng hóa trị với các đại phân tử của tế bào như protein gan và từ đó
gây hoại tử tế bào gan[17], [31].

1.2.2.2. Rifampicin
Rifampicin là một trong những thuốc quan trọng trong điều trị lao hiện
nay và là thuốc quan trọng nhất trong các chương trình điều trị lao ngắn ngày.
Rifampicin được dùng đường uống với liều khuyến cáo là 10 (8-12)mg/kg
(tối đa 600 mg) với phác đồ 2 hoặc 3 lần/tuần. Nên được uống trước khi ăn ít
nhất 30 phút vì thức ăn có thể làm giảm hấp thu của thuốc[22].
Rifampicin dung nạp tốt với hầu hết các bệnh nhân ở liều khuyến cáo.
Không giống như các loại thuốc khác, tác dụng bất lợi của rifampicin sẽ gặp
thường xuyên hơn khi sử dụng phác đồ cách quãng so với phác đồ hàng ngày.
Hơn nữa, nguy cơ phản ứng có hại tăng theo khoảng cách giữa các liều: nguy
cơ độc tính cao nếu thực hiện phác đồ 1 lần/tuần. Với liều khuyến cáo, tác
dụng bất lợi thường không phổ biến và nhẹ [22].
Rifampicin có thể gây tăng enzym gan trong những ngày đầu và giảm
trong vòng 2 tuần [28]. Viêm gan là phản ứng có hại ít gặp. Khi dùng
rifampicin đơn độc, viêm gan kèm tăng mức AST xảy ra ở khoảng 10% số
bệnh nhân. Với người có chức năng gan bình thường, viêm gan hiếm khi xảy
ra. Nguy cơ độc tính với gan tăng lên khi dùng cùng isoniazid hoặc khi bệnh
nhân có bệnh gan mạn tính, nghiện rượu, người già [25], [32]. Khi dùng cùng
isoniazid có thể gây tai biến do tác dụng của từng thuốc và giao thoa tác dụng
2 thuốc, Rifampicin làm tăng cảm ứng enzym monoacetyl hydrazyl, tại tế bào
10


gan Rifampicin cạnh tranh với Isoniazid và chiếm ưu thế hơn, do đó bồng độ
Isoniazid sẽ tăng cao trong máu và gây độc cho cơ thể.
1.2.2.3. Pyrazinamid
Pyrazinamid góp phần làm giảm thời gian điều trị, vì thế nó là một
thành phần không thể thiếu của các chương trình điều trị lao ngắn ngày.
Pyrazinamid được dùng đường uống, với liều khuyến cáo là 25 (20-30) mg/kg
với phác đồ hàng ngày; 35 (30-40) mg/kg với phác đồ 3 lần/tuần và 50 (4060) mg/kg với phác đồ 2 lần/tuần [22].

Ở liều khuyến cáo, pyrazinamid hiếm khi gây độc tính nghiêm trọng
nhưng nhiễm độc gan có thể xảy ra ở liều cao. Độc tính trên gan nghiêm trọng
cũng có thể xuất hiện khi dùng phác đồ đồng thời với isoniazid và rifampicin.
Khi uống liều 3g/ngày (40-50 mg/kg), khoảng 15% trường hợp xuất hiện độc
tính trên gan, trong đó khoảng 2-3% bị vàng da, đa số dấu hiệu xuất hiện sớm,
nhất là tăng AST và ALT [20].
1.2.2.4. Ethambutol
Ethambutol được dùng đường uống với liều khuyến cáo là 15 (15-20)
mg/kg với phác đồ hàng ngày; 30 (25-35) mg/kg với phác đồ 3 lần/tuần và 45
(40-50) mg/kg với phác đồ 2 lần/tuần [22].
Trong giai đoạn đầu điều trị lao có thể có bất thường thoáng qua trong
chức năng gan, nhưng nguyên nhân do Ethambutol ít được nghĩ đến hơn so
với các thuốc khác. Ở Anh, các báo cáo ghi nhận độc tính trên gan của
Ethambutol ít hơn so với rifampicin, isoniazid, hoặc pyrazinamid [17]. Việc
sử dụng các phác đồ có chứa Ethambutol đã được khuyến cáo cho bệnh nhân
khi không thể dung nạp các phác đồ chuẩn do độc tính với gan.
1.3. Phƣơng pháp theo dõi và xác định độc tính trên gan
Nhiều nghiên cứu đã được tiến hành để xác định tỉ lệ độc tính trên gan
và phân loại mức độ độc tính. Nhưng ngưỡng độc tính và phân loại mức độ
giữa các nghiên cứu cũng khác nhau. Đa phần các nghiên cứu định nghĩa độc
11


tính dựa trên sự thay đổi giá trị AST, ALT so với giới hạn bình thường.
Theo Phụ lục 9 về Phân loại mức độ nghiêm trọng ADR thuốc Lao của
Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị và dự phòng bệnh lao 2015 của Bộ Y tế:
Bảng 1.1.Phân loại mức độ nghiêm trọng ADR thuốc Lao của Hƣớng dẫn
chẩn đoán, điều trị và dự phòng bệnh lao 2015 của Bộ Y tế

Thông số

ADR

Cận lâm
sàng

Mức độ 2

Mức độ 3

Mức độ 4

Mức độ 1

(vừa)

(nặng)

(nặng đe dọa

(nhẹ)

Hoạt động của

Hoạt động

tính mạng)

Các biểu hiện

người bệnh có

của người

Giới hạn hoạt

thoáng qua hoặc

bị hạn chế từ

bệnh bị hạn

động của người

nhẹ, hoạt động

nhẹ đến trung

chế đáng kể,

bệnh rất nghiêm

của người bệnh

bình, có thể cần

thường cần

trọng, có sự hỗ

không bị hạn

đến một vài sự

đến sự trợ

trợ đáng kể can

chế, không đòi

trợ giúp, không

giúp, đòi hỏi

thiệp y tế/liệu

hỏi can thiệp

yêu cầu can

can thiệp

pháp điều trị

hay điều trị bằng

thiệp điều trị,

hoặc điều trị

đáng kể, yêu cầu

hoặc can thiệp

bằng thuốc,

phải nhập viện

và điệu trị ở

có thể phải

hoặc điều trị cấp

mức tối thiểu

nhập viện

cứu, tích cực

1,25-2,5 lần

>2,5-5,0 lần

>5,0-10 lần

>10 lần giới

giới hạn bình

giới hạn bình

giới hạn

hạn bình

thường

thường

bình thường

thường

1,25-2,5 lần

>2,5-5,0 lần

>5,0-10 lần

>10 lần giới

giới hạn bình

giới hạn bình

giới hạn

hạn bình

thường

thường

bình thường

thường

1,25-2,5 lần

>2,5-5,0 lần

>5,0-10 lần

>10 lần giới

giới hạn bình

giới hạn bình

giới hạn

hạn bình

thường

thường

bình thường

thường

>1,0-1,5 lần

>1,5-2,5 lần

>2,5-5 lần

giới hạn bình

giới hạn bình

giới hạn

thường

thường

bình thường

thuốc

Tăng

AST

AST

(GOT)

Tăng

ALT

ALT

(GPT)

Tăng
GGT

GGT

Tăng
Bilirubin
huyết
thanh

Bilirubin

12

>5 lần giới hạn
bình thường


Theo Hiệp hội tổ chức Quốc tế về Khoa học y khoa (The Council For
International Organizations Of Medical Sciences, CIOMS), độc tính trên gan
do thuốc ghi nhận có ý nghĩa lâm sàng nếu có 1 trong các tiêu chí [8]:
- Nồng độ ALT huyết thanh cao hơn hoặc bằng 5 lần giới hạn trên mức
bình thường

- Nồng độ ALP huyết thanh cao hơn hoặc bằng 2 lần giới hạn trên mức
bình thường ( đặc biệt khi kết hợp với nồng độ tăng của GGT để loại trừ bệnh
lý xương cũng gây tăng ALP ).
- Nồng độ ALT huyết thanh cao hơn hoặc bằng 3 lần giới hạn trên mức
bình thường đồng thời nồng độ bilirubin tăng trên 2 lần giới hạn trên bình thường.
Bảng 1.2. Thang phân loại mức độ độc tính trên gan do thuốc CIOMS
Mức độ

Mô tả
Tăng ALT hoặc ALP nhưng bilirubin tổng dưới hai lần giới hạn trên

Nhẹ

bình thường.

Trung bình

Tăng ALT hoặc ALP nhưng bilirubin tổng trên 2 lần giới hạn trên
bình thường hoặc có triệu chứng viêm gan
Tăng ALT hoặc ALP nhưng bilirubin tổng trên 2 lần giới hạn trên
bình thường và một trong các tiêu chí dưới đây:

Nghiêm

- Có rối loạn đông máu với INR trên 1,5

trọng

- Cổ chướng và/hoặc bệnh não, thời lượng bệnh dưới 26 tuần và
không bị xơ gan tiềm ẩn

- Suy giảm các tổ chức khác do độc tính gan do thuốc

Tử vong

Tử vong hoặc cấy ghép do độc tính gan do thuốc

Một số chú ý khi sử dụng định nghĩa và phân loại mức độ độc tính trên
gan do thuốc của CIOMS [8]:
- Ngưỡng đề xuất trên có thể lấy tại bất kỳ thời điểm nào của biến cố
bất lợi được xem xét (thường được xác định bằng giá trị cao nhất).
- Nếu bệnh nhân có enzym gan bất thường từ trước khi dùng thuốc thì
giới hạn trên bình thường được thay bằng giá trị trung bình ban đầu.

13


- AST được thay thế ALT khi không có giá trị ALT và khi đã loại trừ
bệnh lý cơ gây tăng AST.
- Tăng bilirubin huyết đơn độc, tăng γ-glutamyltransferase đơn độc
không được định nghĩa là độc tính trên gan do thuốc.
- Một số dạng tổn thương gan đặc biệt là tổn thương ti thể có thể không
gây tăng giá trị enzym gan và bilirubin nhưng nó có thể gây tổn thương đáng
kể về mặt lâm sàng.
- Ngưỡng đề xuất trên không áp dụng cho độc tính trên gan do thuốc
dạng mạn tính.
Thang phân loại mức độ độc tính gan do thuốc của DILIN tương tự với
thang của CIOMS [15], [16].
Bảng 1.3. Thang phân loại mức độ độc tính trên gan do thuốc DILIN
Mức độ

Mô tả
Tăng aminotransferase hoặc ALP huyết thanh hoặc tăng

Nhẹ

cả hai và bilirubin tổng dưới 2,5 mg/dL và không có rối
loạn đông máu (INR trên 1,5).
Tăng aminotransferase hoặc ALP huyết thanh hoặc tăng

Trung bình

cả hai và bilirubin tổng trên 2,5 mg/dL hoặc rối loạn
đông máu (INR trên 1,5) mà không tăng bilirubin huyết.

Trung bình đến
nặng

Tăng aminotransferase hoặc ALP huyết thanh và
bilirubin tổng trên 2,5 mg/dL và nhập viện (hoặc nhập
viện kéo dài)
Tăng aminotransferase hoặc ALP huyết thanh và
bilirubin tổng trên 2,5 mg/dL và ít nhất một trong các

Nặng

dấu hiệu sau:
- Kéo dài vàng da và các triệu chứng ngoài 3 tháng
- Dấu hiệu của gan mất bù (INR trên1,5; cổ trướng; bệnh
não gan)

Tử vong

Tử vong hoặc cấy ghép gan được do độc tính trên gan

14


Tổ chức các Thử nghiệm Lâm sàng Hội chứng Suy giảm Miễn dịch
Mắc phải (Acquired Immune Deficiency Syndrome Clinical Trials Group) đã
sử dụng phân loại mức độ tăng enzym gan do thuốc dựa trên bội số với giới
hạn trên bình thường [12].
Bảng 1.4. Phân loại mức độ tăng enzym gan do thuốc của Tổ chức
các Thử nghiệm Lâm sàng Hội chứng suy giảm Miễn dịch mắc phải
Mức 0

Mức 1

ALT

< 1,25

1,25 – 2,5

>2,5 – 5,0 >5,0 – 10,0

>10,0

AST

< 1,25

1,25 – 2,5

>2,5 – 5,0 >5,0 – 10,0

>10,0

ALP

< 1,25

1,25 – 2,5

>2,5 – 5,0 >5,0 – 10,0

>10,0

GGT

< 1,25

1,25 – 2,5

>2,5 – 5,0 >5,0 – 10,0

>10,0

Bilirubin

<1,0

Mức 2

Mức 3

>1,0 – 1,5 >1,5 – 2,5

Mức 4

>2,5 – 5,0

>5,0

Trong thang phân loại trên, mức 0 là bình thường, mức 1 là nhẹ, mức 2
là trung bình, mức 3 là nghiêm trọng và mức 4 là đe dọa tính mạng. Thang
phân loại này thường đánh giá quá cao mức độ tăng enzym gan nên không
phải luôn được sử dụng [12]. Một hệ thống phân loại tương tự được phát triển
bởi Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (The National Cancer Institute). Phân loại
này được thể hiện dưới đây [18].
Bảng 1.5. Phân loại mức độ tăng enzym gan do thuốc
của Viện Ung thƣ Quốc gia Hoa Kỳ
Mức 1

Mức 2

Mức 3

Mức 4

ALT

1,0 – 3,0

>3,0 – 5,0

>5,0 – 20,0

>20,0

AST

1,0 – 3,0

>3,0 – 5,0

>5,0 – 20,0

>20,0

ALP

1,0 – 2,5

>2,5 – 5,0

>5,0 – 20,0

>20,0

GGT

1,0 – 2,5

>2,5 – 5,0

>5,0 – 20,0

>20,0

Bilirubin

1,0 – 1,5

>1,5 – 3,0

>3,0 – 10,0

>10,0

15


1.4. Xử trí các biến cố bất lợi trên gan
Theo Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị Lao năm 2015 của Bộ Y tế
- Ngừng sử dụng thuốc lao, điều trị hỗ trợ chức năng gan cho đến khi
enzym gan về bình thường, hết vàng da. Cần theo dõi triệu chứng nặng liên
quan đến suy gan. Nếu chức năng gan không cải thiện hoặc tiến triển nặng
hơn, cần chuyển đến cơ sở chuyên khoa để điều trị.
- Chẩn đoán phân biệt với viêm gan viruts A, B, C…., viêm gan tự
miễn và bệnh lý đường mật, các yếu tố tiềm tàng làm tăng nguy cơ độc tính

trên gan, ví dụ: lạm dụng rượu, tiền sử sử dụng các thuốc có độc tính với gan.
Cân nhắc hướng xử trí dựa trên triệu chứng nhiễm độc gan và tăng
enzym gan với các mức độ sau:
a) Enzym gan tăng nhỏ hơn 5 lần giới hạn trên bình thường không kèm
triệu chứng lâm sàng (đã loại trừ căn nguyên khác và /hoặc không có bệnh
gan từ trước, không có tiền sử lạm dụng rượu hoặc các thuốc gây độc tế bào
gan):
- Có thể xảy ra trong các tuần điều trị đầu tiên.
- Điều trị hỗ trợ chức năng gan. Có thể không cần phải ngừng thuốc
hoặc thay đổi điều trị vì enzym gan có thể tự trở lại mức bình thường. Nếu
duy trì sử dụng thuốc chống lao cần phải theo dõi chặt chẽ, phát hiện các dấu
hiệu gợi ý sớm trên lâm sàng (mệt mỏi, suy nhược, chán ăn, buồn nôn, đau
bụng), xét nghiệm đánh giá chức năng gan sau 3 – 5 ngày.
b) Enzym gan tăng lớn hơn 5 lần và dưới 10 lần giới hạn trên bình
thường (có kèm hoặc không kèm triệu chứng lâm sàng) hoặc lớn hơn 2,5 lần
giới hạn trên bình thường có kèm triệu chứng lâm sàng:
Cân nhắc ngừng toàn bộ hoặc một số thuốc lao gây độc cho tế bào gan
gồm Rifampicin, Isoniazid, Pyrazinamid, điều trị hỗ trợ chức năng gan tích
cực, đánh giá tình trạng lâm sàng chi tiết và toàn diện, xác định các yếu tố

16