Phân tích tình hình sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem tại khoa hồi sức cấp cứu, bệnh viện nhi thanh hóa

BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
*************

NGÔ THỊ THU

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH
NHÓM CARBAPENEM TẠI KHOA
HỒI SỨC CẤP CỨU, BỆNH VIỆN NHI THANH HÓA

LUẬN VĂN DƢỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I

HÀ NỘI 2017


BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
*****************

NGÔ THỊ THU

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH
NHÓM CARBAPENEM TẠI KHOA
HỒI SỨC CẤP CỨU, BỆNH VIỆN NHI THANH HÓA

LUẬN VĂN DƢỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I
CHUYÊN NGÀNH: DL - DLS
MÃ SỐ: CK 60720405

Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Hoàng Anh
Thời gian thực hiện: Từ 15/5/2017 đến 15/09/2017

HÀ NỘI 2017


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, với tất cả sự kính trọng và yêu mến, tôi xin bày tỏ lòng biết
ơn tới:
PGS.TS. Nguyễn Hoàng Anh
Là ngƣời thầy đã trực tiếp hƣớng dẫn chỉ bảo tận tình, tạo mọi điều kiện
thuận lợi và động viên giúp tôi hoàn thành luận văn này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến:
Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học, các thầy cô giáo Bộ môn
Dƣợc lý, Dƣợc lâm sàng – Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội đã tạo điều kiện
giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài. Đặc biệt, tôi xin
gửi lời cảm ơn tới Ds. Nguyễn Thị Tuyến Trung tâm DI & ADR Quốc gia đã
giúp đỡ tôi rất nhiều trong suốt quá trình xử lý số liệu và hoàn thiện đề tài.
Tôi cũng xin chân thành gửi lời cảm ơn tới:
Ban Giám đốc, tập thể khoa Dƣợc, khoa Hồi sức cấp cứu, phòng Kế
hoạch tổng hợp bệnh viện Nhi Thanh Hóa đã tạo điều kiện thuận lợi, giúp đỡ
nhiệt tình và cung cấp số liệu cho tôi trong quá trình thực hiện đề tài.
Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới những ngƣời thân trong
gia đình và những ngƣời bạn đã luôn động viên giúp đỡ tôi trong cuộc sống
và học tập.
Hà Nội, ngày 20 tháng 09 năm 2017
Học viên

Ngô Thị Thu


MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................ . 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN ....................................................................... 3
1.1. ĐẠI CƢƠNG VỀ NHÓM KHÁNG SINH CARBAPENEM ............. . 3
1.1.1. Cấu trúc hoá học ............................................................................... . 3
1.1.2. Cơ chế tác dụng ................................................................................. 4
1.1.3. Cơ chế đề kháng với carbapenem ...................................................... 4
1.1.4. Phổ tác dụng ...................................................................................... 5
1.1.5. Dƣợc động học ................................................................................... 6
1.1.5.1. Hấp thu............................................................................................. 6
1.1.5.2. Phân bố............................................................................................. 6
1.1.5.3. Chuyển hoá và thải trừ..................................................................... 7
1.2. VAI TRÒ CỦA KS NHÓM CARBAPENEM TRONG ĐIỀU TRỊ
NHIỄM KHUẨN NẶNG VÀ NHIỄM KHUẨN BỆNH VIỆN……...........8
1.2.1. Tình hình đề kháng của vi khuẩn ....................................................... 8
1.2.2. Vai trò của kháng sinh carbapenem .................................................. . 9
1.3. NHIỄM KHUẨN NẶNG THƢỜNG GẶP Ở TRẺ EM VÀ VẤN
ĐỀ SỬ DỤNG THUỐC Ở TRẺ EM ................................................................. 11
1.4. VÀI NÉT VỀ BỆNH VIỆN NHI THANH HOÁ ........................................ 13
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. . 16
2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ............................................................... ..... 16
2.1.1. Đối tƣợng nghiên cứu của mục tiêu 1 ................................................ ...... 16
2.1.2. Đối tƣợng nghiên cứu của mục tiêu 2 ............................................. ......... 16
2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......................................................... ..... 16
2.2.1. Phƣơng pháp nghiên cứu của mục tiêu 1 ............................................ ..... 16
2.2.1.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................ ........ 16
2.2.1.2. Phƣơng pháp thu thập số liệu ................................................................. 16


2.2.1.3. Chỉ tiêu nghiên cứu ......................................................................... ....... 17
2.2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu của mục tiêu 2 ........................................... ...... 18

2.2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ......................................................................... ....... 18
2.2.2.2. Phƣơng pháp thu thập số liệu ................................................................. 18
2.2.2.3. Chỉ tiêu nghiên cứu ........................................................................ ........ 19
2.3. PHƢƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU ........................................................... 20
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ ............................................................................. ........ 21
3.1. KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG MEROPENEM VÀ
IMIPENEM........................................................................................................... 21
3.1.1. Một số đặc điểm của mẫu nghiên cứu ............................................... ....... 21
3.1.1.1. Đặc điểm về tuổi, giới tính của mẫu nghiên cứu ........................... ....... 21
3.1.1.2. Thời gian nằm viện và thời gian điều trị kháng sinh ...................... ...... 22
3.1.1.3. Các chẩn đoán khi đƣợc chỉ định điều trị bằng carbapenem .............. . 23
3.1.1.4. Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân .............................................. 24
3.1.2. ĐẶC ĐIỂM VI KHUẨN TRONG NGHIÊN CỨU .......................... ..... 24
3.1.2.1. Các chủng vi khuẩn phân lập đƣợc ................................................ ....... 24
3.1.2.2. Độ nhạy của vi khuẩn với KS nhóm carbapenem .......................... ...... 26
3.1.2.3. Độ nhạy của một số vi khuẩn thƣờng gặp với các KS đƣợc thử ..... .... 27
3.1.3. ĐẶC ĐIỂM SỬ DỤNG CARBAPENEM .............................................. 29
3.1.3.1. Đặc điểm phác đồ chứa carbapenem .............................................. ....... 29
3.1.3.2. Lý do thay đổi phác đồ kháng sinh carbapenem ................................... 30
3.1.3.3. Các kháng sinh phối hợp với carbapenem trong điều trị ...................... 31
3.1.3.4. Chế độ liều carbapenem khi sử dụng .............................................. ...... 34
3.1.3.5. Đƣờng dùng thuốc và thời gian truyền thuốc ................................. ...... 36
3.2. PHÂN TÍCH CHẾ ĐỘ LIỀU VÀ NHỊP ĐƢA THUỐC TRÊN
BỆNH NHÂN CỦA MEROPENEM VÀ IMIPENEM ................................... 37
3.2.1. Tiêu chí về liều dùng của meropenem và imipenem theo các
tài liệu tham khảo…………………………………………….…………….. 37


3.2.2. Phân tích chế độ liều và nhịp đƣa thuốc dựa vào tiêu chí đã xây dựng. ..37
3.2.3.1. Phân tích chế độ liều và nhịp đƣa thuốc của meropenem ……… ....... 38

3.2.3.2. Phân tích chế độ liều và nhịp đƣa thuốc của imipenem ........................ 39
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ……………………………………………… .... 40
4.1. TÌNH HÌNH SỬ DỤNG MEROPENEM VÀ IMIPENEM TẠI
KHOA HỒI SỨC CẤP CỨU …………………………………… ................. 40
4.1.1. Đặc điểm của mẫu nghiên cứu ……………………………………...... 40
4.1.2. Đặc điểm vi khuẩn trong nghiên cứu ……………………………… .... 41
4.1.3. Đặc điểm sử dụng kháng sinh carbapenem ……………………… ....... 43
4.2. ĐÁNH GIÁ CHẾ ĐỘ LIỀU VÀ NHỊP ĐƢA THUỐC TRÊN
BỆNH NHÂN CỦA MEROPENEM VÀ IMIPENEM ………….. ................ 46
CHƢƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT …………………………… ........ 48
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Viết tắt

Tiếng Anh

Tiếng Việt

BYT

Bộ Y tế

BVN

Bệnh viện Nhi

DLS

Dƣợc lâm sàng

DĐH

Dƣợc động học

ESBL

Extended-Spectrum Beta Lactamase

Vi khuẩn Gram (-) sinh
enzym β-lactamase phổ rộng

FDA

Food and Drug
Administration

Cơ quan Quản lý thuốc và
thực phẩm Hoa Kỳ

HĐT & ĐT

Drug and Therapeutics
Committee

Hội đồng thuốc và điều trị

HDSD

Hƣớng dẫn sử dụng

HSCC

Hồi sức cấp cứu

KS

Antibiotic

Kháng sinh

KSĐ

Kháng sinh đồ

MHBT

Mô hình bệnh tật

PBP

Penicillin-binding protein

Protein gắn penicillin
Tĩnh mạch

TM

Vi khuẩn

VK

Bacteria

WHO

World Health Organization Tổ chức y tế thế giới


DANH MỤC VIẾT TẮT TÊN VI KHUẨN
Tên viết tắt

Tên đầy đủ

A. baumannii

Acinetobacter baumannii

E. coli

Escherichia coli

H. influenzae

Haemophilus influenzae

K. pneumoniae

Klebsiella pneumoniae

P. aeruginosa

Pseudomonas aeruginosa

S. aureus

Staphylococcus aureus

S. pneumonia

Streptococcus pneumoniae


DANH MỤC VIẾT TẮT TÊN KHÁNG SINH

Viết tắt

Tên đầy đủ

Amo/clavu

Amoxicillin/acid clavulanic

Ampi/sul

Ampicillin/sulbactam

Cefep

Cefepim

Cefope

Cefoperazon

Ceft

Ceftriaxon

Cefta

Ceftazidim

Chlo

Chloramphenicol

Clari

Clarithromycin

Clinda

Clindamycin

Cotri

Co-trimoxazol

Ery

Erythromycin

Fos

Fosfomycin

Genta

Gentamicin

Imi

Imipenem

Mero

Meropenem

Norflo

Norfloxacin

Pipera

Piperacillin

Tetra

Tetracyclin

Vanco

Vancomycin


DANH MỤC CÁC BẢNG
Tên bảng

Trang

Bảng 1.1.

Thông số dƣợc động học của meropenem và imipenem
với liều đơn

8

Bảng 1.2.

14

Bảng 3.1.

Cơ cấu nhân lực tại bệnh viện Nhi Thanh Hoá
Chỉ định của meropenem từ kết quả hồi cứu và các tài
liệu tham khảo
Chỉ định của imipenem từ kết quả hồi cứu và các tài

liệu tham khảo
Phân nhóm bệnh nhân theo độ tuổi và giới tính

Bảng 3.2.

Thời gian nằm viện và thời gian điều trị kháng sinh

22

Bảng 3.3.

Các chẩn đoán khi chỉ định điều trị bằng carbapenem

23

Bảng 3.4.

24

Bảng 3.6.

Mức lọc cầu thận của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Các chủng vi khuẩn phân lập đƣợc và phân bố theo
từng bệnh phẩm
Độ nhạy của vi khuẩn với carbapenem

Bảng 3.7.

Đặc điểm phác đồ chứa kháng sinh carbapenem

30

Bảng 3.8.

Lý do thay đổi phác đồ kháng sinh

30

Bảng 3.9.

Các KS phối hợp với carbapenem trong phác đồ ban đầu

31

Bảng 3.10. Các KS phối hợp với carbapenem trong phác đồ thay thế
Bảng 3.11. Liều meropenem và khoảng cách đƣa liều trong ngày

32

Bảng 3.12. Liều imipenem và khoảng cách đƣa liều trong ngày
Bảng 3.13. Đƣờng dùng của meropenem và imipenem
Bảng 3.14. Thời gian tiêm truyền thuốc của bệnh nhân

34

Bảng 3.15. Tiêu chí liều dùng của meropenem

37

Bảng 3.16. Tiêu chí liều dùng của imipenem/cilastatin

37

TT

Bảng 2.1.
Bảng 2.2.

Bảng 3.5.

Bảng 3.17. Chế độ liều theo kết quả nghiên cứu hồi cứu của
meropenem
Bảng 3.18. Chế độ liều theo kết quả nghiên cứu hồi cứu của
imipenem

19
20
21

25
26

33

35
35

38
39

DANH MỤC CÁC HÌNH
TT

Tên hình

Trang

Độ nhạy của Haemophilus influenzae với các kháng
Hình 3.1.

sinh đƣợc thử

Hình 3.2. Độ nhạy của Klebsiella sp với các kháng sinh đƣợc thử

27

28

Độ nhạy của Streptococcus mitis với các kháng sinh
Hình 3.3.

đƣợc thử

29


ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong những thập kỷ vừa qua, việc sử dụng kháng sinh tràn lan không
hợp lý đã dẫn đến sự xuất hiện rất nhiều chủng vi khuẩn đề kháng kháng sinh

và tạo nên một mối nguy cơ toàn cầu trầm trọng đe doạ nền y học hiện đại.
Ở Việt Nam, hầu hết các cơ sở khám, chữa bệnh đang phải đối mặt với
tốc độ lan rộng các vi khuẩn kháng với nhiều loại kháng sinh. Mức độ và tốc
độ kháng thuốc ngày càng gia tăng đang ở mức báo động. Gánh nặng do
kháng thuốc ngày càng tăng do chi phí điều trị tăng lên, ngày điều trị kéo dài,
ảnh hƣởng đến sức khỏe ngƣời bệnh, cộng đồng và sự phát triển chung của xã
hội. Trong tƣơng lai, các quốc gia có thể phải đối mặt với khả năng không có
thuốc để điều trị hiệu quả các bệnh truyền nhiễm nếu không có các biện pháp
can thiệp phù hợp [1]. Cả vi khuẩn gram dƣơng và gram âm đều có khả năng
đề kháng lại các thuốc điều trị vi sinh vật. Các chủng vi khuẩn đề kháng
kháng sinh (một số lớn trong đó có khả năng đa đề kháng) xuất hiện gần đây
là nguyên nhân gây tử vong do nhiễm trùng hàng đầu trên thế giới.
Carbapenem là nhóm kháng sinh β-lactam có phổ kháng khuẩn rộng
nhất hiện nay. Nhóm carbapenem hiện tại đƣợc Cục quản lý Dƣợc Việt Nam
phê duyệt đƣợc phép lƣu hành gồm có: Imipenem, meropenem, ertapenem và
doripenem. Các kháng sinh thuộc nhóm này có vai trò nhất định trong điều trị
bao vây cũng nhƣ điều trị theo mục tiêu những trƣờng hợp nhiễm khuẩn nặng
nghi ngờ do vi khuẩn đa kháng kháng sinh, đặc biệt là những trƣờng hợp đa
đề kháng có liên quan đến trực khuẩn gram âm hoặc trong trƣờng hợp các
phác đồ điều trị kháng sinh khác không hiệu quả hoặc không phù hợp [15].
Một số đề tài nghiên cứu về nhóm KS carbapenem ở các bệnh viện trong
cả nƣớc, cho thấy tình trạng sử dụng kháng sinh nhóm này tại các bệnh viện
ngày một gia tăng và sự xuất hiện đề kháng kháng sinh nhóm này cũng phát
triển theo. Đây là một mối lo ngại chung của các bệnh viện hiện nay [5], [7].
1


Bệnh viện Nhi Thanh Hoá là bệnh viện hạng I và là bệnh viện chuyên
khoa tuyến cuối trong tỉnh điều trị các bệnh cho trẻ em dƣới 16 tuổi. Tại bệnh
viện, nhóm kháng sinh carbapenem với hai hoạt chất là imipenem và

meropenem đƣợc sử dụng để điều trị các nhiễm khuẩn nặng hoặc các chủng vi
khuẩn đã kháng với các kháng sinh khác, trong đó đƣợc sử dụng chủ yếu tại
khoa Hồi sức cấp cứu.
Với mong muốn mang lại cái nhìn tổng quát về vấn đề sử dụng kháng
sinh nhóm carbapenem tại khoa Hồi sức cấp cứu Bệnh viện Nhi Thanh Hóa,
chúng tôi thực hiện đề tài nghiên cứu “Phân tích tình hình sử dụng kháng sinh
nhóm carbapenem tại khoa Hồi sức cấp cứu bệnh viện Nhi Thanh Hoá” với
hai mục tiêu sau:
1. Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem tại khoa HSCC
Bệnh viện Nhi Thanh Hoá;
2. Phân tích về chế độ liều của kháng sinh carbapenem sử dụng trên bệnh
nhân nhi trong mẫu nghiên cứu.

2


CHƢƠNG I. TỔNG QUAN
1.1.

ĐẠI CƢƠNG VỀ NHÓM KHÁNG SINH CARBAPENEM
Carbapenem là nhóm kháng sinh thuộc họ beta-lactam, hầu hết đƣợc

tổng hợp từ thienamycin tạo ra các dẫn chất có phổ tác dụng rộng, kháng βlactamase đặc biệt của vi khuẩn gram (-), tác dụng mạnh trên trực khuẩn mủ
xanh. Nhóm kháng sinh này gồm có: Imipenem, meropenem, ertapenem và
doripenem lần lƣợt đƣợc cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA)
phê chuẩn vào năm 1985, 1996, 2001 và 2007. Imipenem và meropenem có
hoạt phổ rộng chống lại hầu hết các chủng Pseudomonas và các chủng sinh βlactamase. Ertapenem và doripenem có hoạt phổ hẹp hơn các carbapenem
khác trên P.aeruginosa và Acinetobacter spp [2], [11], [12].
1.1.1. Cấu trúc hoá học [20]

Meropenem
3


1.1.2. Cơ chế tác dụng
Carbapenem là nhóm kháng sinh thuộc họ β-lactam nên có cơ chế tác
dụng chung của kháng sinh họ β-lactam.
Cơ chế tác dụng của các kháng sinh β-lactam là ức chế quá trình sinh
tổng hợp thành tế bào vi khuẩn dẫn đến sự dung giải tế bào. Để có đƣợc tác
dụng này, chúng phải xâm nhập vào vách tế bào vi khuẩn qua các kênh porin
và gắn với protein gắn penicilhn (PBP). Những protein này thực tế là các
enzym (transpeptidases) tham gia vào quá trình tạo liên kết chéo
peptidoglycan - thành phần chính của vách tế bào vi khuẩn [12], [20].
1.1.3. Cơ chế đề kháng với carbapenem
1.1.3.1. Bất hoạt kháng sinh
Đây là cơ chế quan trọng nhất: Enzyme β-lactamase do vi khuẩn sản
sinh ra thủy phân vòng beta-lactam là phần quyết định hoạt tính kháng khuẩn
của phân tử kháng sinh, làm bất hoạt thuốc trƣớc khi chúng có thể kết nối với
cấu trúc đích là các PBP ở thành tế bào vi khuẩn [12], [20].
Enzym β-lactam do vi khuẩn sinh ra đƣợc quy định bởi gen nằm trên
nhiễm sắc thể hoặc plasmid. Các β-lactam do plasmid quy định có thể lan
truyền ngang từ loài vi khuẩn này sang loài vi khuẩn khác đặc biệt là các βlactamase TEM, SHV và OXA ở các loài vi khuẩn Gr (-) và tụ cầu. Đây là
nguyên nhân dẫn đến sự xuất hiện lan tràn các vi khuẩn sinh β-lactamase.
1.1.3.2. Giảm tính thấm của kháng sinh.
Sự thay đổi các ống dẫn protein (porins) ở màng ngoài vi khuẩn Gr (-)
làm giảm sự thâm nhập thuốc vào tế bào do vậy kháng sinh họ β-lactam
không gắn vào đƣợc đích tác dụng là các PBP.
1.1.3.3. Thay đổi phân tử đích (PBP).
Việc thay đổi phân tử đích để đạt các yêu cầu sau:
 Giảm hoặc ngăn cản kháng sinh kết hợp với các phân tử đích

chuyên biệt (nhƣng chức năng phân tử đích vẫn bình thƣờng).
4


 Sinh sản quá mức phân tử đích - cần nồng độ kháng sinh cao mới
đạt hiệu quả.
1.1.3.4. Kích hoạt bơm tống kháng sinh.
Cơ chế này đóng vai trò rất quan trọng trong sự đề kháng của
Pseudomonas aeruginosa đối với meropenem, doripenem. Nhiều nghiên cứu
đã chỉ ra rằng, sự đề kháng của VK với imipenem có thể xảy ra khi trên VK
thiếu hụt các kênh porin nhƣng đối với meropenem và doripenem thì VK cần
có cả hai cơ chế là giảm số lƣợng các kênh porin màng tế bào và tồn tại các
bơm tống thuốc trên màng tế bào vi khuẩn.
1.1.4. Phổ tác dụng
Các kháng sinh nhóm carbapenem là nhóm kháng sinh có hoạt phổ
rộng, thuốc tác dụng trên hầu hết các chủng gram dƣơng, gram âm, hiếu khí,
kị khí và bền với các vi khuẩn sinh betalactamase. Thuốc có tác dụng diệt
khuẩn nhanh do tƣơng tác với các PBP trên màng ngoài của vi khuẩn [11],
[12], [13] [14].
Trên VK hiếu khí gram (+): Các kháng sinh carbapenem có hoạt lực
mạnh chống lại hầu hết các Staphylococcus aureus nhạy cảm với methicillin,
tuy nhiên carbapenem không có tác dụng trên MRSA [16]
Chủng Streptococcus pneumoniae với mức độ kháng mạnh và kháng
trung gian với penicillin vẫn còn nhạy cảm với carbapenem. Tác dụng chống
lại các Enterococci của các kháng sinh carbapenem khác nhau đáng kể giữa
các loài. Hầu hết chủng Enterococcus faecalis đều nhạy cảm hoặc nhạy cảm ở
mức độ vừa, trong khi đó hầu hết các chủng của Enterococcus faecium đều
kháng lại carbapenem. Trên in vitro imipenem thể hiện hoạt lực mạnh hơn
meropenem và ertapenem trong việc chống lại VK gram (+) ƣa khí [17].
Trên VK hiếu khí gram (-): Carbapenem thể hiện hoạt lực in vitro

mạnh trên các VK hiếu khí gram (-), tất cả các kháng sinh trong nhóm đều thể
hiện hoạt tính kháng khuẩn mạnh trên Enterobacteriaceae đã kháng các
5


kháng sinh betalactam khác. Đối với Pseudomonas aeruginosa, imipenem và
meropenem có tác dụng tƣơng đƣơng [17]. Do bền vững với betalactamase,
tất cả các kháng sinh carbapenem đều có hoạt lực mạnh với các chủng E.coli
và K.pneumoniae sinh ESBL [22].
Trên VK kỵ khí: Carbapenem có hoạt tính mạnh chống lại hầu hết các
chủng VK kỵ khí quan trọng. Các kháng sinh nhóm carbapenem thể hiện tác
dụng tƣơng đƣơng nhau trên in vitro đối với các vi khuẩn kỵ khí [17].
Ngoài ra, imipenem còn có tác dụng với các chủng VK khác:
Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittasi, Coxiella burnetii,
Mycoplasma pneumoniae. Meropenem có tác dụng trên một số loại vi khuẩn
khác nhƣ: Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium smegmatis [13], [14].
1.1.5. Dƣợc động học
1.1.5.1. Hấp thu
Tất cả các kháng sinh carbapenem đều tan trong nƣớc nhƣng không
hấp thu qua đƣờng tiêu hóa. Thuốc có thể đƣợc dùng theo đƣờng truyền tĩnh
mạch hoặc tiêm tĩnh mạch, thuốc đƣợc hấp thu nhanh và hoàn toàn sau khi
tiêm [22].
Với đƣờng truyền tĩnh mạch, nồng độ đỉnh trong huyết tƣơng (Cmax)
sau 20 phút của imipenem ở khoảng 12-20 mcg/ml với liều 250mg, 21-58
mcg/ml với liều 500mg và 41-83mcg/ml với liều 1000mg [14].
Khi truyền tĩnh mạch một liều đơn meropenem trong vòng 30 phút,
nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tƣơng vào khoảng 11mcg/ml đối với liều
250mg, 23mcg/ml đối với liều 500mg và 49mcg/ml đối với liều 1g. Tuy nhiên
không có mối liên quan tuyệt đối về dƣợc động học giữa Cmax và AUC với
liều dùng [13].

1.1.5.2. Phân bố
Các kháng sinh nhóm carbapenem đều xâm nhập tốt vào hầu hết các
mô và dịch của cơ thể kể cả dịch não tuỷ ở bệnh nhân viêm màng não nhiễm
6


khuẩn (meropenem), đạt đến nồng độ cao hơn nồng độ cần thiết để ức chế hầu
hết vi khuẩn [13], [22].
Tỷ lệ liên kết vào các protein huyết thanh ngƣời xấp xỉ là 20% với
imipenem và khoảng 2% với meropenem [13], [14].
1.1.5.3. Chuyển hóa và thải trừ
Meropenem là kháng sinh nhóm carbapenem dùng đƣờng tĩnh mạch,
tƣơng đối ổn định với dehydropeptidase-1 (DHP-1) ở ngƣời, do đó không cần
phối hợp với chất ức chế DHP-1 [13].
Khoảng 70% liều meropenem sử dụng đƣợc tìm thấy trong nƣớc tiểu ở
dạng nguyên vẹn trong vòng 12 giờ, chất chuyển hóa duy nhất của
meropenem không có hoạt tính kháng khuẩn. Ở ngƣời có chức năng thận bình
thƣờng, thời gian bán thải của meropenem khoảng 1h [14].
Imipenem đƣợc chuyển hoá ở thận bởi dehydropeptidase-I khi sử dụng
riêng một mình, do đó imipenem đƣơc kết hợp với cilastatin là một chất ức
chế đặc hiệu enzyme dehydropeptidase-I, do vậy việc sử dụng đồng thời
imipenem và cilastatin cho phép đạt đƣợc mức kháng vi khuẩn hiệu quả về
mặt điều trị ở cả nƣớc tiểu và huyết tƣơng [13].
Bảng 1.1: Thông số dƣợc động học của meropenem và imipenem với liều
đơn
Imipenem (1000 mg)

Meropenem (1000
mg)

C max (mg/L)

60 - 70

50 - 60

AUC (mg.h/L)

186

66.9 - 77.5

1

1

0.23 - 0.31

0.23 - 0.35

13 - 21

9

Thông số DĐH

T1/2 (h)
Vd (L/kg)
% Liên kết protein
% Bài tiết không thay đổi

60 - 70 (kết hợp
cilastatin)
7

70


Thuốc đƣợc thải trừ hầu hết qua thận nên với các bệnh nhân có chức
năng thận suy giảm thì cần phải hiệu chỉnh liều bằng cách giảm liều hoặc nới
rộng khoảng cách đƣa thuốc cho phù hợp với mức lọc cầu thận.
1.2.

VAI TRÕ CỦA KHÁNG SINH NHÓM CARBAPENEM TRONG

ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN NẶNG VÀ NHIỄM KHUẨN BỆNH VIỆN
1.2.1. Tình hình đề kháng của vi khuẩn
Hiện nay, việc sử dụng rộng rãi, kéo dài và lạm dụng kháng sinh đã làm
cho các vi sinh vật thích nghi với thuốc trở thành kháng thuốc. Thậm chí một
số loại vi khuẩn đã kháng với nhiều loại kháng sinh hoặc kháng với toàn bộ
kháng sinh.
Các chủng vi khuẩn gram âm đa kháng thƣờng là căn nguyên gây
nhiễm trùng nặng với tỷ lệ tử vong cao. Trong đó, vi khuẩn gram âm sinh
ESBL đang là vấn đề đáng lo ngại trên toàn thế giới. Tại châu Âu, vi khuẩn K.
pneumoniae sinh ESBL đã lên tới 50%, tỷ lệ tƣơng tự cũng quan sát đƣợc ở
châu Á, trung và bắc Mỹ [15].
Theo số liệu nghiên cứu KONSAR từ 2005 - 2007 ở các bệnh viện Hàn
Quốc cho thấy Streptococcus aureus kháng Methicillin (MRSA) 64%; K.
pneumoniae kháng cephalosporin thế hệ 3 là 29%; Escherichia coli kháng
fluoroquinolon 27%, P. aeruginosa kháng amikacin 19%. Tỷ lệ Escherichia

faecium kháng vancomycin và Acinetobacter spp. kháng imipenem tăng lên
dần. Tỷ lệ kháng phát hiện tại các phòng xét nghiệm của E. coli và K.
pneumoniae đối với cephalosporin thế hệ 3 và P. aeruginosa đối với
imipenem cao hơn trong bệnh viện [23].
Tại Việt Nam, tình trạng kháng kháng sinh đang ở mức báo động. Theo
kết quả nghiên cứu tại 16 bệnh viện của Việt Nam năm 2009 cho thấy A.
baumannii đƣợc phân lập từ bệnh nhân có mức độ đề kháng với imipenem và
meropenem lần lƣợt là 51,1% và 47,3% [10].
8


Theo nghiên cứu của Nguyễn Thị Lệ Minh ở một số khoa tại Bệnh viện
Bạch Mai cho thấy hai loài VK gram (-) hay gặp nhất là Acinetobacter
baumanii (34,0%) và Pseudomonas aeruginosa (14,9%) đều là những chủng
vi khuẩn gây nhiễm khuẩn bệnh viện và có khả năng kháng kháng sinh cao.
Kết quả kháng sinh đồ cho thấy tỷ lệ kháng và trung gian của các chủng vi
khuẩn với kháng sinh carbapenem khá cao (64% với imipenem và 62% với
meropenem). Tỷ lệ vi khuẩn còn nhạy với carbapenem cũng chỉ đạt 35,3%
với imipenem và 38,1% với meropenem [7]. Đây cũng là tình trạng đáng báo
động với các nhà lâm sàng trong cuộc chiến đấu với vi khuẩn khi mà nhóm
kháng sinh đƣợc cho là vũ khí hàng đầu để tiêu diệt vi khuẩn đã bị kháng [9].
Theo nghiên cứu của Đỗ Thị Lan tại khoa gây mê hồi sức bệnh viện
Hữu nghị Việt Đức, các chủng VK gram (-) phân lập đƣợc chiếm tỉ lệ cao
(83,18%). Trong đó, ba chủng VK gram (-) thƣờng gặp nhất là Pseudomonas
aeruginosa (26,82%), Acinetobacter spp (22,73%) và Klebsiella pneumoniae
(15,91%). Kết quả KSĐ cũng cho thấy các chủng vi khuẩn xuất hiện đề kháng
mạnh với meropenem và imipenem là Acinetobacter spp; Pseudomonas
aeruginosa. Đáng chú ý nhất là Acinetobacter spp đề kháng meropenem với tỷ
lệ lên tới 91,18%, với imipenem là 87,76% [5].
Kết quả từ các nghiên cứu trên cho thấy căn nguyên gây bệnh thƣờng

gặp là vi khuẩn gram âm và tỷ lệ vi khuẩn kháng với kháng sinh carbapenem
ngày càng tăng. Đồng thời, các nhiễm khuẩn này gặp chủ yếu tại khoa Hồi
sức tích cực của các bệnh viện.
1.2.2. Vai trò của kháng sinh carbapenem
Nhiễm khuẩn bệnh viện (NKBV) là một trong những thách thức và là
mối quan tâm hàng đầu tại Việt Nam cũng nhƣ trên toàn thế giới. Nhiều
nghiên cứu cho thấy NKBV làm tăng tỉ lệ tử vong, kéo dài thời gian nằm
viện, tăng thời gian sử dụng kháng sinh, làm tăng đề kháng kháng sinh và
tăng chi phí điều trị [1]
9


Cả vi khuẩn gram (-) và gram (+) đề kháng với KS đều là những
nguyên nhân chủ yếu gây nhiễm khuẩn bệnh viện. Đặc biệt một số loại VK đã
đề kháng ở mức độ cao với nhiều loại kháng sinh khác nhau nhƣ MRSA,
Enterococcus faecium, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp và vi
khuẩn gram (-) sinh ESBL [18].
Trƣớc thực trạng VK gia tăng sức đề kháng, việc lựa chọn kháng sinh
phù hợp ngay từ đầu là yếu tố quan trọng nâng cao hiệu quả điều trị (giảm số
ngày sử dụng kháng sinh, giảm nguy cơ xảy ra biến chứng, giảm thời gian
nằm viện) trên những bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng tại bệnh viện [21]. Với
đặc tính là kháng sinh có phổ tác dụng rộng nhất hiện nay, kháng sinh
carbapenem là lựa chọn đƣợc ƣu tiên hàng đầu trong điều trị theo kinh
nghiệm chống lại các vi khuẩn gram âm kháng thuốc [15]. Đặc biệt, tại các
khoa hồi sức tích cực (ICU).
Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng sử dụng kháng sinh carbapenem điều
trị kinh nghiệm trên những bệnh nhân có nguy cơ nhiễm vi khuẩn tiết ESBL
làm giảm tỷ lệ tử vong trên những bệnh nhân này. Trong trƣờng hợp điều trị
nhiễm khuẩn chống lại vi khuẩn gram âm đa kháng thuốc, để tăng hiệu quả
điều trị, carbapenem có thể đƣợc phối hợp với các kháng sinh khác nhƣ

aminosid, colistin [19].
Theo BNFC for children 2014 - 2015, imipenem và meropenem có khả
năng chống lại Pseudomonas aeruginosa tốt. Nhƣng carbapenem không có
tác dụng với Staphylococcus aureus kháng meticillin và Enterococcus
faecium. Imipenem và meropenem đƣợc sử dụng để điều trị nhiễm khuẩn
nặng trong bệnh viện và những vi khuẩn đa đề kháng (bao gồm nhiễm khuẩn
huyết, viêm phổi, nhiễm trùng ổ bụng, da và mô mềm và nhiễm trùng đƣờng
niệu phức tạp). Do đó, carbapenem đƣợc dự trữ trong điều trị các nhiễm
khuẩn nặng ở trẻ em. Cụ thể, meropenem dùng điều trị:
 Nhiễm vi khuẩn gram (+) và gram (-) hiếu khí hoặc kỵ khí, nhiễm
10


khuẩn huyết mắc phải ở bệnh viện;
 Nhiễm vi khuẩn gram (+) hoặc gram (-) hiếu khí hoặc kỵ khí nặng;
 Đợt bùng phát nhiễm khuẩn hô hấp dƣới trong bệnh xơ nang;
 Viêm màng não [16].
Và imipenem dùng điều trị:
 Nhiễm vi khuẩn gram (+) và gram (-) hiếu khí hoặc kỵ khí nặng,
nhiễm khuẩn huyết mắc phải ở bệnh viện;
 Đợt bùng phát nhiễm khuẩn hô hấp dƣới trong bệnh xơ nang [16].
Imipenem thƣờng đƣợc kết hợp với cilastatin với tỷ lệ 1:1 về khối lƣợng
(cilastatin là một chất ức chế enzym đặc hiệu, nó ức chế sự chuyển hóa của
imipenem ở thận và làm tăng đáng kể nồng độ của imipenem nguyên dạng
trong đƣờng tiết niệu) [14].
Tuy nhiên, một số nghiên cứu trong và ngoài nƣớc cho thấy tình trạng
vi khuẩn kháng lại kháng sinh nhóm carbapenem đang ở mức báo động [1].
Do vậy, để bảo vệ nhóm kháng sinh carbapenem là nhóm kháng sinh dự trữ
quan trọng thì việc đề ra các chiến lƣợc bảo vệ nhóm kháng sinh này là rất
cần thiết, các chiến lƣợc bao gồm:

 Sử dụng kháng sinh carbapenem dựa trên độ nhạy cảm của vi khuẩn
[16], [25].
 Tránh lạm dụng kháng sinh carbapenem trong trƣờng hợp không cần
thiết (điều trị xuống thang, rút ngắn thời gian điều trị) [22].
 Thiết kế chế độ liều phù hợp với đặc tính PK/PD (truyền tĩnh mạch
ngắt quãng, truyền tĩnh mạch kéo dài) [12].
1.3.

NHIỄM KHUẨN THƢỜNG GẶP Ở TRẺ EM VÀ VẤN ĐỀ SỬ

DỤNG THUỐC Ở TRẺ EM
Trẻ em là đối tƣợng có nguy cơ cao mắc các bệnh nhiễm khuẩn vì hệ
thống miễn dịch của trẻ chƣa hoàn thiện và sức đề kháng kém [3].
11


Các bệnh nhiễm khuẩn mà trẻ thƣờng gặp nhƣ: Nhiễm khuẩn đƣờng hô
hấp cấp tính, viêm thanh khí phế quản, chốc lở ngoài da, ban đỏ nhiễm khuẩn,
bệnh chân - tay - miệng, nhiễm khuẩn tiết niệu…
Trong nhi khoa, việc lựa chọn và sử dụng thuốc có nhiều điểm khác
biệt vì ở giai đoạn này trong cơ thể trẻ em có nhiều cơ quan chƣa hoàn thiện
đầy đủ về chức năng (đặc biệt là giai đoạn sơ sinh) và có nhiều biến động cả
về thể chất lẫn tâm lý (giai đoạn dậy thì). Sử dụng thuốc cho trẻ em là một
lĩnh vực khó khăn đòi hỏi không chỉ chính xác mà cả kiên trì, tỉ mỉ. Việc lạm
dụng hoặc sử dụng không đúng có thể dẫn đến hậu quả nghiêm trọng với các
di chứng có khi theo suốt cuộc đời của trẻ. Vì vậy, dùng thuốc cho trẻ em cần
phải tuân thủ các nguyên tắc sau đây [11]:
 Chỉ dùng thuốc khi thật cần thiết
 Lựa chọn thuốc và liều dùng phải căn cứ vào những biến đổi DĐH và
khác biệt về đáp ứng với thuốc ở từng giai đoạn phát triển của trẻ em.

 Phác đồ điều trị phải thiết lập hợp lý để tăng khả năng tuân thủ điều trị:
 Đơn giản (về số lần đƣa thuốc/ ngày, về cách dùng, đƣờng dùng…).
 Thời điểm đƣa thuốc phù hợp (nên tránh giờ ngủ, giờ đi học).
Khi sử dụng kháng sinh cho trẻ sơ sinh cần lƣu ý đặc biệt hơn vì khả
năng miễn dịch của trẻ chƣa hoàn chỉnh làm nhiễm trùng ở trẻ sơ sinh nặng
hơn trẻ khác, đe doạ lớn đến tính mạng trẻ, tạo nên những bệnh cảnh lâm sàng
không điển hình và các vi khuẩn gây bệnh cũng khác biệt. Hơn nữa sự chƣa
hoàn chỉnh về cấu tạo và chức năng của gan, thận, ruột đòi hỏi liều lƣợng,
đƣờng dùng và nhịp điệu dùng thuốc trong ngày khác nhau theo ngày tuổi,
đồng thời cũng là nguyên nhân của một số chống chỉ định đặc biệt
(chloramphenicol, sulfamid). Việc dùng thuốc trên đối tƣợng bệnh nhân này
cũng cần hết sức thận trọng. Hai nhóm kháng sinh dùng phổ biến ở lứa tuổi
này là β-lactam và aminosid [8].

12


Nhóm carbapenem đƣợc sử dụng trên đối tƣợng trẻ em để điều trị
những nhiễm khuẩn nặng và đa đề kháng. Trong đó, imipenem đƣợc chấp
nhận sử dụng cho trẻ em kể cả trẻ sơ sinh. Meropenem và ertapenem chỉ đƣợc
chấp nhận sử dụng cho trẻ trên 3 tháng tuổi. Tuy nhiên, một số tài liệu nhƣ
"Martidale 36 và British National Formulary for children" của Hiệp hội Y
khoa Anh quốc và Hội Dƣợc học Hoàng gia Anh vẫn cung cấp liều dùng
của meropenem cho trẻ sơ sinh. Doripenem chỉ đƣợc chấp nhận sử dụng trên
ngƣời lớn. Cần có thêm nghiên cứu trƣớc khi sử dụng doripenem trên trẻ em
[2], [13], [14], [16].
Trong hƣớng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh thƣờng gặp ở trẻ
em khuyến cáo, việc sử dụng nhóm kháng sinh đặc biệt này cần hết sức chú ý,
sử dụng hợp lý khi [4]:
 Điều trị các nhiễm trùng bệnh viện trên các bệnh nhân đặc biệt nặng

hoặc nằm tại khoa điều trị tích cực.
 Khi thất bại với các kháng sinh đầu tiên chống nhiễm trùng do vi
khuẩn gram âm.
 Sử dụng ngay từ đầu chỉ khi kết quả cấy vi khuẩn và kháng sinh đồ
chỉ nhạy cảm với chúng.
 Điều trị các nhiễm trùng kéo dài do trực khuẩn mủ xanh đa kháng
kháng sinh.
 Trong những trƣờng hợp nhiễm trùng bệnh viện nặng, nhiễm trùng
khoang phúc mạc, viêm màng não có giảm bạch cầu hạt.
1.4. VÀI NÉT VỀ BỆNH VIỆN NHI THANH HOÁ
Bệnh viện Nhi Thanh Hóa đƣợc thành lập theo Quyết định số
1348/2001/QĐ – UBND ngày 01 tháng 06 năm 2001 của Chủ tịch UBND
tỉnh Thanh Hoá.

13


Tháng 04/2007: Bệnh viện chính thức đi vào hoạt động, là bệnh viện
hạng II trực thuộc Sở Y tế Thanh Hoá, quy mô 200 giƣờng kế hoạch.
Tháng 4 năm 2012 bệnh viện đƣợc nâng hạng là bệnh viện hạng I với
quy mô 400 giƣờng kế hoạch, thực kê là 500 giƣờng.
Tới tháng 01 năm 2015, quy mô bệnh viện lên 500 giƣờng kế hoạch,
thực kê 800 giƣờng.
Bệnh viện hiện nay có 8 phòng ban chức năng, 23 khoa lâm sàng và
cận lâm sàng.
Đến tháng 5/2015 bệnh viện có tổng số 725 cán bộ với cơ cấu nhƣ sau:
Bảng 1.2: Cơ cấu nhân lực tại bệnh viện Nhi Thanh Hóa
STT

Cán bộ, nhân viên

Số
lƣợng

Tỉ lệ %

1

Bác sỹ CKII

5

0.7

2

Thạc sỹ bác sỹ

26

3.6

3

Bác sỹ CKI

39

5.4

4

Bác sỹ

54

7.4

5

Dƣợc sỹ CKII

1

0.1

6

Dƣợc sỹ ĐH

8

1.1

7

Trung học dƣợc

25

3.4

8

Điều dƣỡng

435

60.0

9

Cán bộ khác

132

18.2

Bệnh viện có nhiệm vụ cấp cứu, khám chữa bệnh, phục hồi chức năng
về những lĩnh vực chuyên ngành nhi khoa cho các đối tƣợng trẻ em dƣới 16
tuổi của tỉnh Thanh Hóa (và một số tỉnh lân cận, trong đó có cả tỉnh Hủa Phăn
- Lào); Thực hiện các chức năng, nhiệm vụ theo quy định tại Quy chế của
14