Hội chứng thực bào máu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP HỒ CHÍ MINH
----------------CAO TRẦN THU CÚC

ĐẶC ĐIỂM CỦA FERRITIN VÀ
TRIGLYCERIDE Ở BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG
THỰC BÀO MÁU TRONG 8 TUẦN ĐIỀU TRỊ
TẤN CÔNG THEO PHÁC ĐỒ HLH – 2004
TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1 TỪ 1/2011 - 4/2013

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ NỘI TRÚ
Mã số : 60 72 16
Chuyên ngành Nhi

NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC:
PGS.TS.BS LÂM THỊ MỸ
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2013


LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng
tôi.Các số liệu nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được
ai công bố trong bất cứ nghiên cứu nào khác.

Ký tên

CAO TRẦN THU CÚC

MỤC LỤC
Trangphụ bìa
Lời cam đoan
Mục Lục
Danh mục chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình, sơ đồ, biểu đồ
ĐẶT VẤN ĐỀ .............................................................................................. 1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU ....................................................................... 3
CHƢƠNG 1.TỔNG QUAN TÀI LIỆU ..................................................... 4
1.1. Định nghĩa ........................................................................................ 4
1.2. Phân loại ........................................................................................... 4
1.3. Sinh bệnh học ................................................................................... 9
1.4. Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng...................................... 12
1.5. Tiêu chuẩn chẩn đoán ..................................................................... 15
1.6. Điều trị ............................................................................................ 16
1.7. Tổng quan nghiên cứu về ferritin và triglyceride trong hội chứng
thực bào máu ............................................................................................ 23
CHƢƠNG 2.ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...... 26
2.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................ 26
2.2. Đối tượng nghiên cứu ..................................................................... 26
2.3. Tiêu chí chọn mẫu .......................................................................... 26


2.4. Các bước tiến hành và thu thập dữ liệu .......................................... 27
2.5. Kiểm soát thông tin ........................................................................ 29
2.6. Các biến số khảo sát ....................................................................... 29
2.7. Xử lý số liệu.................................................................................... 35

2.8. Vấn đề y đức: .................................................................................. 35
CHƢƠNG 3.KẾT QUẢ ............................................................................ 37
3.1. Kết quả điều trị sau 8 tuần tấn công theo phác đồ HLH – 2004 .... 38
3.2. Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng trước điều trị ............... 39
3.3. Đặc điểm nồng độ ferritin và triglyceride ...................................... 48
CHƢƠNG 4.BÀN LUẬN .......................................................................... 53
4.1. Kết quả điều trị sau 8 tuần tấn công theo phác đồ HLH - 2004 ..... 53
4.2. Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng trước điều trị ............... 55
4.3. Đặc điểm nồng độ ferritin và triglyceride ...................................... 68
KẾT LUẬN ................................................................................................ 73
KIẾN NGHỊ ............................................................................................... 75
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT
BC

Bạch cầu

Bill GT

Billirubin gián tiếp

Bill TP

Billirubin toàn phần

Bill TT

Billirubin trực tiếp

BN

Bệnh nhân

CĐ

Chẩn đoán

CN

Chức năng

CTM

Công thức máu

ĐMTB

Đông máu toàn bộ

DNT

Dịch não tủy

HC

Hội chứng

HCTBM

Hội chứng thực bào máu

KN

Kháng nguyên

KQ

Kết quả

NV

Nhập viện

TC

Tiền căn

TG

Thời gian

XHTH

Xuất huyết tiêu hóa

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH

ALT

Aspartate alanine aminotransferase

AST

Aspartate aminotransferase

CMV

Cytomegalovirus

EBV

Esptein - Barr virus

Fer

Ferritin

FHL

Familiar hemophagocytic

Hội chứng thực bào máu

lymphohistiocytosis

nguyên phát

Hb

Heamoglobin

HLH

Hemophagocytic lymphohistiocytosis

IAHS

Infection - associated hemophagocytic Hội chứng thực bào máu
syndrome

Hội chứng thực bào máu
liên quan đến nhiễm trùng

IL

Interleukine

INF

Interferon

IVIG

Intravenous Immunoglobulin

LDH

Lactate dehydrogensase

MRI

Magnetic Resonance Imaging

Chụp cộng hưởng từ

NK

Natural Killer

Tế bào diệt tự nhiên

Stap.

Staphylococcus

Strep.

Streptococcus

TNF

Tumor necrosis factor

VAHS Viral associated hemophagocytic

syndrome

Yếu tố hoại tử mô
Hội chứng thực bào máu
liên quan đến virus


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1: Các thể bệnh hội chứng thực bao máu liên quan đến gen. ........... 6
Bảng 1.2: Các thể bệnh HCTBM thứ phát .................................................... 8
Bảng 2.1: Các biến số - Loại biến – Đơn vị - Thống kê ............................. 33
Bảng 3.1: Kết quả điều trị sau 8 tuần theo dõi ............................................ 38
Bảng 3.2: Tỉ lệ sử dụng thuốc của nhóm HCTBM trong nghiên cứu......... 38
Bảng 3.3: Tỉ lệ bệnh nhân sử dụng thuốc trong 3 nhóm ............................. 39
Bảng 3.4: Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng trước điều trị .................................. 40
Bảng 3.5: Đặc điểm xét nghiệm huyết học và tủy đồ trước điều trị của
nhóm HCTBM trong nghiên cứu ................................................................ 42
Bảng 3.6: Đặc điểm xét nghiệm huyết học và tủy đồ trước điều trị giữa 3
nhóm ............................................................................................................ 43
Bảng 3.7: Đặc điểm xét nghiệm sinh hóa trước điều trị của nhóm HCTBM
trong nghiên cứu.......................................................................................... 44
Bảng 3.8: Đặc điểm xét nghiệm sinh hóa trước điều trị giữa 3 nhóm ........ 45
Bảng 3.9: Đặc điểm xét nghiệm khác và bệnh lý kèm theo của nhóm
HCTBM trong nghiên cứu .......................................................................... 46
Bảng 3.10: Đặc điểm xét nghiệm khác và bệnh lý kèm theo giữa 3 nhóm 47
Bảng 3.11: Nồng độ ferritin và triglyceride trước điều trị của nhóm
HCTBM ....................................................................................................... 49
Bảng 3.12: Nồng độ ferritin và triglyceride trước điều trị giữa 3 nhóm..... 49
Bảng 4.1: Kết quả sử dụng thuốc của các nghiên cứu ................................ 54

DANH MỤC CÁC HÌNH, SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ

Hình 1.1: Hoạt hóa lympho T, B và hợp tác tế bào trong hình thành đáp
ứng miễn dịch ................................................................................................ 5
Hình 1.2: Cơ chế sinh bệnh học của hội chứng thực bào máu ................... 10
Hình 1.3: Hình ảnh thực bào máu tại tủy xương......................................... 12
Sơ đồ 2.1: Sơ đồ các bước tiến hành nghiên cứu ........................................ 27
Biểu đồ 3.1: Diễn tiến nồng độ ferritin trong 8 tuần điều trị giữa 3 nhóm . 50
Biểu đồ 3.2: Diễn tiến nồng độ triglyceride trong 8 tuần điều trị giữa 3
nhóm ............................................................................................................ 51


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Hội chứng thực bào máu (HCTBM) là một bệnh hiếm gặp ở trẻ em
và có biểu hiện lâm sàng đa dạng, khó chẩn đoán. Năm 1994, HộiMô Bào
Thế Giớiđã đưa ra những tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh HCTBM bao gồm:
Sốt cao ≥ 38,5oC kéo dài trên 7 ngày, lách to, giảm 2 trong 3 dòng tế bào
máu ở ngoại biên, triglyceride tăng, fibrinogen giảm, sinh thiết tủy có hiện
tượng thực bào. Đến năm 2004, HộiMô Bào Thế Giới đưa thêm tiêu chuẩn
về tăng ferritin, tăng CD25 và giảm tế bào Natural killer[47]. Tuy nhiên để
thực hiện 2 tiêu chuẩnvề tăng CD25 và giảm Natural killer cần phương tiện
kỹ thuật chuyên khoa sâu nên chưa thể áp dụng rộng rãi ở Việt Nam và các
nước đang phát triển.
HCTBM có diễn tiến phức tạp, nguy kịch và tỉ lệ tử vong còn
cao[47], [74], [75]. Tại Trung Quốc, theo nghiên cứu của ông Shu và cộng
sự, tỉ lệ tử vong của HCTBM là 24,4%[101]. Tại Việt Nam, ở bệnh viện
Nhi đồng 1 thì tỉ lệ này là 25,8%[1]. Do đó, trên thế giới đã có những

nghiên cứu đểtìm các yếu tố tiên lượngở bệnh nhân HCTBM. Trong các
nghiên cứu đó có một số tác giả đề cập đến ferritin và triglyceride.Theo Lin
T. và cộng sự, nhóm có nồng độ ferritin cao trên 11.000μg/l có tỉ lệ tử vong
cao hơn so với nhóm có ferritin thấp hơn 11.000μg/l. Sau điều trị 3 tuần,
nồng độ ferritin giảm < 50% có khả năng tử vong gấp 17 lần so với trường
hợp ferritin giảm > 96% (p<0,005)[77]. Triglyceride tăng cao làm tăng
nguy cơ tăng ferritin và gan lách to, ngược lại, những trường hợp giảm
triglyceride nhanh có đáp ứng điều trị tốt hơn[89]. Tại Việt Nam và các
nước đang phát triển, ferritin và triglyceride là một xét nghiệm đơn giản, dễ
thực hiện, kết quả trả về nhanh, có thể thực hiện ở hầu hết các phòng xét
nghiệm. Hiện nay, đối với HCTBM ở Việt Nam nói chung,và ở Thành Phố


2

Hồ Chí Minh nói riêng, chưa có một nghiên cứu nào báo cáo kết quả theo
dõi giá trị của ferritin và triglyceride sau 8 tuần điều trị tấn công theo phác
đồ điều trị của Hội Mô Bào Thế Giới năm 2004. Do đó câu hỏi nghiên cứu
của chúng tôi là “Đặc điểm của ferritin và triglyceride ở bệnh nhân
HCTBM qua 8 tuần điều trị tấn công theo phác đồ của Hội Mô Bào Thế
Giới năm 2004 là như thế nào?”.


3

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

MỤC TIÊU TỔNG QUÁT:
Mô tả diễn tiến nồng độ ferritin và triglycerideở bệnh nhânHCTBM
sau 8 tuần điều trị tấn công theo phác đồ HLH – 2004tại bệnh viện Nhi

đồng 1 trong thời gian từ tháng 01/2011 đến tháng 04/2013.

MỤC TIÊU CHUYÊN BIỆT:
Nghiên cứu được thực hiện tại BV Nhi đồng 1 từ 01/2011 đến
04/2013 với các mục tiêu chuyên biệt như sau:
1. Xác định tỉ lệ bệnh nhân HCTBM đáp ứng điều trị hoàn toàn, đáp
ứng điều trị không hoàn toàn, tử vong và mô tả đặc điểm sử dụng
thuốc trong 3 nhóm này sau 8 tuần điều trị tấn công theo phác đồ
HLH – 2004.
2. Mô tả đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng trước khi điều trịcủa
bệnh nhân HCTBM và giữa 3 nhóm đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng
không hoàn toàn và tử vong.
3. Mô tả nồng độ ferritin, trigliceride trước khi điều trị và diễn tiến
nồng độ của ferritin, triglyceride sau mỗi tuần trong 8 tuần điều trị
tấn công theo phác đồ HLH – 2004 ở nhóm bệnh nhânHCTBM đáp
ứng điều trị hoàn toàn, đáp ứng điều trị không hòan toàn, tử vong.


CHƢƠNG 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Định nghĩa
1.2. Phân loại
1.3. Sinh bệnh học
1.4. Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng
1.5. Tiêu chuẩn chẩn đoán
1.6. Điều trị
1.7. Tổng quan nghiên cứu về ferritin và triglyceride
trong hội chứng thực bào máu

4

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1.

Định nghĩa
HCTBM được Farquhar và Claireaux miêu tả lần đầu tiên vào năm

1952[29].Nhưng chính Henter và Elinder đã mô tả những biểu hiện lâm
sàng đa dạng của bệnh [45].
HCTBM là hậu quả của cơn bão cytokine do tế bào lympho T hỗ trợ
hoạt hóa quá mức hoạt động của đại thực bào, gây ra hiện tượng thực bào ở
gan, lách, hạch, tủy xương. Chính cơn bão cytokine là nguyên nhân gây ra
các biểu hiện lâm sàng như: sốt kéo dài, lách to, giảm các dòng tế bào máu,
tăng ferritin, tăng triglyceride, giảm fibrinogen[65].
1.2.

Phân loại
HCTBM được chia thành 2 nhóm: Hội chứng thực bào máu nguyên

phát và hội chứng thực bào máu thứ phát[47], [61].
1.2.1. Hội chứng thực bào máu nguyên phát
1.2.1.1. Định nghĩa:
HCTBM nguyên phát là HCTBM do đột biến gen liên quan tới các tế
bào miễn dịch, gây ra những khiếm khuyết chức năng của chúng, kéo theo
những xáo trộn hoạt động thực bào của các tế bào miễn dịch.
1.2.1.2. Tỉ lệ mắc bệnh:
Thay đổi tùy theo các nghiên cứu khác nhau, tỉ lệ này khoảng

1/50.000 – 300.000. Cụ thể ở Thụy Điển là 1,2/106/năm trẻ nhỏ hơn 15
tuổi[46]. Tại Nhật, tỉ lệ này là 1/800.000/năm [61].
1.2.1.3. Giới tính: nam/ nữ = 1[46], [57], [101].


5

1.2.1.4. Tuổi mắc bệnh:
Thể di truyền thường mắc bệnh sớm, trẻ<1tuổi chiếm khoảng
70%[61]. Tuy nhiên thể này vẫn có thể phát hiện bệnh muộn hơn tùy vào
thể bệnh và hoàn cảnh nhiễm bệnh cơ hội.
1.2.1.5. Cơ chế bệnh sinh:
Đối với HCBTM nguyên phát, những đột biến di truyền xảy ra trên
hoạt động của tế bào lympho TCD8 và NK.KN xâm nhập vào cơ thể, các tế
bào lympho TCD8 không thể tiêu diệt được tế bào, trong khi đó tế bào
lympho TCD4 lại tiếp tục bị kích hoạt, tiếp tục sản xuất ra interleukine để
kích hoạt những loại tế bào khác như đại thực bào, tế bào trình diện kháng
nguyên, và chính tế bào lympho TCD4 gây ra cơn bão cytokine như INF– γ,
TNF – α, IL – 6, IL – 10, IL – 12, and IL – 2. Cơn bão cytokine gây ra hậu
quả tổn thương và suy đa cơ quan, rối loạn chức năng thần kinh trung ương
và bệnh nhi sẽ tử vong nhanh chóng, đặc biệt trong bệnh cảnh nhiễm trùng,
nhiễm nấm do giảm bạch cầu hạt kéo dài[63].

Hình 1.1: Hoạt hóa lympho T, B và hợp tác tế bào trong hình thành đáp
ứng miễn dịch


6

1.2.1.6. Bệnh có 2 nhóm: HCTBM có tính chất gia đình và nhóm bệnh

do suy giảm miễn dịch tiên phát.
Bệnh HCTBMnguyên phát có tính chất gia đình (FHL) di truyền lặn
trên nhiễm sắc thể thường. Bệnh xảy ra do sự bất thường của các phân tử
được sản xuất trong quá trình xuất tiết của hạt lysosome nhằm tiêu diệt tế
bào bị nhiễm bệnh… Hậu quả là các tế bào mất khả năng diệt
khuẩn[67](Bảng 1.1).
Thể thứ 2 là các bệnh có liên quan đến bệnh suy giảm miễn dịch bẩm
sinh như HC X-linked lymphoproliferative, HC Chédiak-Higashi, HC
Criscelli[27](Bảng 1.1).
Bảng 1.1: Các thể bệnh hội chứng thực bao máu liên quan đến gen.
(1) HCTBM có tính chất gia đình
Gen khuyến khuyết

Vị trí đột biến

FHL1

Không rõ

9q21.3-32

FHL2

Perforin (PRF1)

10q21-22

FHL3

Munc 13- D (UNC13 – D)

17q25

FHL4

Syntaxin 11 (STX11)

6q24

FHL5

STXBP2/Munc18-2

19p13

Loại di truyền

(2) HCTBM liên quan đến suy giảm miễn dịch bẩm sinh
Gen khuyến khuyết

Vị trí đột biến

LYST

1q42.1-42.2

HC Griscelli

RAB27A

15q21

HC X – Linked
lymphoproliferative

SH2D1A

Xq24-26

XIAP

Xq25

Hội chứng
Chédiak – Higashi


7

1.2.1.7. Đặc điểm chung:
Triệu chứng lâm sàng: sốt, chậm lớn, gan lách to, thiếu máu, tổn
thương hạch, phổi, tim, hệ thần kinh trung ương, xương, mô mềm, hệ tiêu
hóa. HCBTM nguyên phát thường khởi phát ở trẻ < 3 tháng tuổi và 70 –
80% xảy ra trong vòng 1 năm đầu sau sanh, 10% xảy ra trong vòng 4 tuần
đầu sau sanh[47], [61]. Tiền căn gia đình có thể có anh chị ruột bị tử vong
sớm không rõ nguyên nhân [47]. Tuy nhiên, đôi khi không ghi nhận tiền
căn gia đình bất thường do bệnh di truyền theo kiểu lặn.
1.2.2. Hội chứng thực bào máu thứ phát
1.2.2.1. Định nghĩa:
HCTBM thứ phát được gây ra không liên quan đến vấn đề di truyền,

do những nguyên nhân bên ngoài làm rối loạn điều hòa hệ thống miễn
dịch.Điều này dẫn tới sự đáp ứng không đồng bộ chống lại tác nhân gây
bệnh. Hậu quả là rối loạn hoạt động của hiện tượng chết theo chương trình
của tế bào, các đại thực bào không thể tiêu diệt được tế bào đích – những tế
bào nhiễm bệnh, trong khi đó, tế bào lympho TCD4 lại tiếp tục sản xuất ra
các cytokine nhằm hoạt hóa đại thực bào. Hậu quả là gây ra cơn bão
cytokine. Định nghĩa này chỉ dành cho các bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn theo
bảng chẩn đoán và có bệnh lý xác định xuất hiện kèm theo[6].
1.2.2.2. Cơ chế bệnh sinh:
Đây là hậu quả của đáp ứng miễn dịch quá mức của hệ thực bào đơn
bàogây hiện tượng hoạt hóa đại thực bào và thực bào máu. Bệnh thường
xảy ra khi có hiện diện một bệnh lý đi kèm nhưnhiễm trùng, bệnh tự miễn,
bệnh ác tính sau ghép tủy hoặc do thuốc[99].


8

Bảng 1.2: Các thể bệnh HCTBM thứ phát
(1) HCTBM liên quan đến nhiễm trùng ( Infection-associated HLH)
Liên quan đến Virus

EBV, CMV, Influenza, Varicella zoster, HSV,
HIV, H5N1…[20], [27], [28], [37], [84]

Liên quan đến Vi trùng Haemophilus influenzae, Mycoplasma
pneumonia, Staphylococcus aureus,
Streptococcus pneumonia, vi trùng gram âm, lao
[56], [99]
Liên quan đến nấm

Aspergillus, Candida…[24]

Vi sinh vật khác

Pneumocystis Jiroveci, Leishmania,
Malaria…[15]

(2) HCTBM liên quan bệnh tự miễn/Hội chứng hoạt hóa đại thực bào
Thường gặp

Viêm khớp mạn[21], [36], [72], [111],
Lupus[93], [117], Kawasaki[109]

Ít gặp hơn

Viêm mạch máu, Bệnh xơ cứng bì toàn thân,
Viêm đa cơ, viêm da cơ[80].

(3) HCTBM liên quan đến bệnh ác tính
Lymphoma

Lymphoma tế bào T, B, NK, Hogkin
lymphoma[42], [110]

Bệnh máu ác tính khác Bạch cầu cấp dòng tủy, dòng tân bào.
Đa u tủy[82].
Ung thư tạng đặc

Ung thư tuyến giáp, Ung thư da, Carcinoma gan,
Ung thư tế bào mầm [57], [83].

(4) HCTBM sau ghép tạng[3], [57]
(5) HCTBM liên quan đến thuốc
Thuốc chống động kinh: phenytoin,
carbamazephine [38], [120]


9

Hiện nay, theo y văn, HCTBM thứ phát phối hợp nhiễm siêu vi
thường được báo cáo nhiều, trong số đó nhiễm siêu vi EBVcó tỉ lệ cao
nhất[6]. Tỉ lệ này thay đổi tùy theo quốc gia từ 30%-70%[6], [8], [16], [30],
[32], [59], [60], [78], [84], [115]. Tại bệnh viện Nhi đồng 1, tỉ lệ này chiếm
đến 57,5%[85].
1.2.2.3. Đặc điểm chung:
Các biểu hiện lâm sàng cũng giống như HCTBM nguyên phát nhưng
tuổi khởi phát bệnh khác nhau, có thể trễ hơn.
1.3.

Sinh bệnh học
Hội chứng thực bào máu được đặc trưng bởi quá trình tăng đáp ứng

viêm đa cơ quan_kết quả của quá trình tăng hoạt động kéo dài, quá mức
của các tế bào trình diện kháng nguyên (các mô bào, đại thực bào) và tế
bào lympho TCD8, cộng thêm sự tăng sinh quá mức và sự di trú lạc chỗ
của tế bào T. Bình thường, hệ đơn nhân thực bào đóng vai trò chính trong
đáp ứng miễn dịch bẩm sinh của cơ thể bao gồm sự thực bào, trình diện
kháng nguyên, hoạt hóa hệ thống miễn dịch thông qua sự tương tác hình
thành các cytokine. Tế bào NK đóng vai trò chính trong duy trì hệ thống
miễn dịch có mức độ đối với các tác nhân kích thích bên ngoài, ngăn ngừa

và kiểm soát tình trạng miễn dịch trong cơ thể.NK còn chỉnh sửa đáp ứng
ban đầu của các tế bào khác đối với kháng nguyên thông qua các cytokine.
Ngoài ra còn có vai trò trong việc chọn lọc các tế bào T hoạt hóa và các mô
bào trong giai đoạn sau của quá trình đáp ứng miễn dịch kháng nguyênkháng thể.Và HCTBM ghi nhận có sự khiếm khuyết miễn dịch trong
HCTBM nguyên phát hoặc sự giảm tế bào hoặc mất chức năng của NK và
tế bào T gây độc[6].


10

Nghiên cứu mức độ hình thành các cytokine trong máu và trong các
mô đã cho thấy sự gia tăng quá mức, kéo dài quá trình đáp ứng viêm của
cytokine trong suốt quá trình xảy ra các triệu chứng lâm sàng[7]. Hiện nay,
sự phân tích gen trên các tế bào đơn nhân đã chứng minh được có sự tăng
rất cao các IL – 1b, TNF – α, IL – 6 và IL – 8. Sự gia tăng INF – γcó liên
quan đến bệnh nhân HCTBM nhiễm EBV ở người dân Châu Á. Do đó sự
tăng các cytokine và các bổ thể trong máu một cách không kiểm soát của
hệ mô bào và các tế bào lympho T đã được báo cáo là nguyên nhân chính
gây rối loạn chức năng đa cơ quan dẫn đến tử vong[55], [67], [115].

Hình 1.2: Cơ chế sinh bệnh học của hội chứng thực bào máu
Ag: Antigen: Kháng nguyên, CTL: Cytoxic T lyphocyte (tế bào T gây độc),
NK cell: Natural killer, Macrophage: Đại thực bào, IL: Interleukine, INF:


11

Interferon, TNF: Tumor necrosis factor: Yếu tố hoại tử mô, Th1: T helper
cell: Tế bào T giúp đỡ nhóm 1[106].
Giải thích cho cơ chế các triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm là dựa

vào trình trạng tăng cytokine và sự thâm nhiễm của lympho bào và mô bào
tới các cơ quan[106]:
- Sốt cao là do tăng nồng độ interleukine.
- Giảm 3 dòng là do tăng TNF – αvà INF – γvà thực bào máu.
- Tăng triglyceride là do hậu quả của TNF – αlàm giảm hoạt động của
lipoprotein lipase.
- Tăng ferritin được tăng tiết bởi đại thực bào tăng hoạt động gây tăng
phản ứng viêm.
- Giảm fibrinogen có thể do tăng plasminogen activator bởi đại thực bào
làm tăng nồng độ plasmin. Khi fibrinogen không giảm thì có hiện tương
tăng sản phẩm thoái hóa của fibrinogen.
- Tăng chuỗi α- của IL – 2 và của β2 microglobulin do hoạt động của
lympho bào.
- Gan lách to, tăng transaminase, dấu hiệu thần kinh có thể do sự xâm
nhập của lympho và mô bào.


12

Hình 1.3: Hình ảnh thực bào máu tại tủy xương
1.4.

Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng

1.4.1. Đặc điểm dịch tễ
Ở Sweden, tỉ lệ bệnh nhân HCTBM khoảng 1,2/1.000.000 trẻ em
trong 1 năm[46]. Nghiên cứu tại Texas, tỉ lệ này là 1/100.000 trẻ em [87].
Tại Việt Nam, chưa có một thống kê nào về tỉ lệ HCTBM trong dân số.
Tỉ lệ nam/nữ là 1/1, phù hợp với nhiều nghiên cứu trên thế giới[6],
[8], [13], [47], [62], [63], [96], [106], [115].

Theo nghiên cứu của Ho Mh và cộng sự ở Hồng Kông năm 2008 ghi
nhận tuổi khởi bệnh của HCTBM chung là 5 tuổi, thay đổi từ 16 tháng đến
10 tuổi[49]. Tác giảRamachandran ghi nhận tuổi khởi bệnh từ 50 ngày tuổi
đến 14 tuổi, trung bình là 46 tháng[96]. Ở Việt Nam, theo nghiên cứu của
BS Lâm Thị Mỹ và cộng sự, tuổi trung bình khởi phát là 3 tuổi và 75% ở


13

độ tuổi < 6tuổi, kết quả này tương tự như nghiên cứu của Lương Thúy Vân
[2], [85]. Như vậy, HCTBM thường gặp ở trẻ < 6 tuổi, tập trung ở tuổi < 2
tuổi và thường khởi phát lúc 2 đến 3 tuổi.
Với HCTBM nguyên phát,thường xảy ra ở trẻ nhỏ từ 2 tuần tuổi đến
7 tuổi, và 2/3 trong số này nhỏ hơn 3 tháng tuổi [65]. Nghiên cứu của Sung
và cộng sự trên 18 trẻ có HCTBM nguyên phát ghi nhận tuổi trung bình
khởi bệnh là 6,5 tháng. Ngoài ra nghiên cứu này cũng ghi nhận 22% bệnh
nhi có tiền căn gia đình bị HCTBM. Như vậy, tuổi khởi phát bệnh càng
nhỏ, đặc biệt là dưới 3 tháng tuổi có nguy cơ cao là HCTBM nguyên phát.
1.4.2. Lâm sàng
Triệu chứng của HCTBM thường gặp là sốt cao liên tục và kéo dài,
gan lách to, phát ban, và các triệu chứng tổn thương thần kinh trung ương.
Theo nghiên cứu của Janka và cộng sự báo cáo năm 2005, tại thời điểm
chẩn đoán, tỉ lệ bệnh nhân có sốt là 100%, gan lách to là 98%[62]. Trong
một nghiên cứu khác được thực hiện ở Đài Loan cho kết quả triệu chứng
sốt gặp trong 100% trường hợp, thời gian sốt kéo dài từ 1 đến 30 ngày,
trung bình là 8,7 ngày, lách to chiếm 61,1%, gan to 88,9%, hạch cổ chiếm
44,4% [101].
Đặc biệt, một số bệnh nhân xuất hiện các triệu chứng thần kinh trung
ương với sự tổn thươngnão trên MRI trong giai đoạn sớm của bệnh[22].
Các dấu hiệu thần kinh có thể là li bì, vật vã, co giật, liệt thần kinh mặt và

có thể xuất hiện ngay ban đầu[47]. Tỉ lệ bệnh nhân có dấu hiệu thần kinh
thay đổi từ9% - 37% tùy theo nghiên cứu [2], [50], [85]. Theo nghiên cứu
của Ho Mh và cộng sự, tỉ lệ bệnh nhi có triệu chứng thần kinh là 29%[49],
nghiên cứu của Ramachandran thì tỉ lệ này là 36%[96].


14

Một số nghiên cứu ghi nhận tổnthương não là một trong những yếu
tố tiên lượng tử vong ở bệnh nhân HCTBM [22], [71], [98].
1.4.3. Cận lâm sàng
1.4.3.1. Huyết đồ
- Thường có sự giảm bạch cầu hạt, đặc biệt là bạch cầu đa nhân trung tính.
Phết máu ngoại biên xuất hiện bạch cầu không điển hình, hay đơn nhân bất
thường.
- Giảm tiểu cầu: thường <100.000/ mm3.
- Giảm heamoglobin: thường < 9g/dl.
1.4.3.2. Chứcnăng đông máu bị rối loạn
- Giảm fibrinogen máu, thường < 1,5g/l.
1.4.3.3. Tủy đồ:
Có hiện tượng thực bào máu với sự thay đổi số lượng tế bào tùy vào
giai đoạn chọc hút sớm hay muộn.
- Trong giai đoạn sớm:Số lượng tế bào vẫn còn bình thường, chỉ xuất hiện
tế bào T và ít tế bào thực bào đang hoạt động.
- Trong giai đoạn muộn: Số lượng thế bào tủy giảm nhiều, số lượng thực
bào tăng cao với hiện tượng thực bào rất rõ và không có tế bào ác tính đi
kèm.
1.4.3.4. Sinhhóa:
Chức năng gan bị thay đổi với tăng transaminase, tăng triglyceride,
tăng ferritin.Theo nghiên cứu của Ramachandran và cộng sự: Tỉ lệ bệnh nhi

thiếu máu (Hb<9g/dl) là 94%, 79% giảm tiểu cầu <100.000/ mm3, 24% có
giảm bạch cầu hạt <1.000/mm3, 67% có tăng men gan >60UI/L, 64% có


15

tăng triglyceride >265mg/dl, 92% giảm fibrinogen <1,5 g/l, tăng LDH
>450 UI/L[96].
Trong nghiên cứu tại BV Nhi Đồng 1 ghi nhận 86,2% trường hợp
tăng triglyceride máu, 78,8% giảm tiểu cầu, 78,1% tăng ferritin và 66,7%
trường hợp giảm bạch cầu hạt[85].
1.4.3.5. Dịch não tủy:
Thường có số lượng tế bào tăng nhẹ hoặc tăng đạm (với BC/DNT >
5/ml, protein/DNT ≥ 0,5g/l). Dịch não tủy thay đổi thường gặp ở bệnh nhân
có triệu chứng thần kinh và cũng có thể gặp ở bệnh nhân không có triệu
chứng thần kinh (40%). Do đó chỉ định chọc dò tủy sống nên được thực
hiện khi bước vào phác đồ điều trị thực bào máu[47].
1.4.3.6. Chẩn đoán hình ảnh
- Xquang phổi: Có những thay đổi thường gặp như viêm phổi mô kẽ, phù
phổi, tràn dịch màng phổi nếu kèm nhiễm trùng, hoặc do hiện tượng tăng
phản ứng viêm trong HCTBM.
- MRI não: Chỉ định trong trường hợp bệnh nhân có triệu chứng thần kinh
hay thay đổi dịch não tủy mà không trở về bình thường sau 2 tuần điều trị.
MRI thường phát hiện teo não, dấu hiệu khuyết tán bất thường chất trắng,
tổn thương cục bộ chất trắng và chất xám, chậm myelin hóa, vôi hóa nhu
mô não[47], [62].
1.5.

Tiêu chuẩn chẩn đoán
Dựa theo HLH – 2004[47], chẩn đoán HCTBM khi:

1. Chẩn đoánphân tử phù hợp với HCTBM: đột biến các gen liên quan
đến HCTBM (bảng 1.1)HOẶC


16

2. Bệnh nhân có đủ 5/8 tiêu chuẩn sau đây:
Tiêu chẩn lâm sàng:
- Sốt ≥ 38,5oC, kéo dài ≥ 7 ngày.
- Lách to.
Tiêu chuẩn cận lâm sàng:
- Giảm 2 trong 3 dòng tế bào máu: Hb <9g/dl, bạch cầu hạt <1.000/ mm3,
tiểu cầu <100.000/ mm3.
- Tăng triglyceride (≥ 265mg/dl hoặc ≥ 3mmol/l) hoặc giảm fibrinogen (≤
1,5g/l).
Tiêu chuẩn mô học:
- Hiện tượng thực bào trong tủy, hạch, lách, gan. Không có dấu hiệu tủy
tăng sinh hay u ác xâm lấn tủy.
Tiêu chuẩn bổ sung:
- Natural killer giảm hoặc mất hoạt lực.
- Ferritin ≥ 500µg/l.
- CD25 hòa tan ≥ 2400U/ml.
Hiện nay, tại Việt Nam chưa thể thực hiện được xét nghiệm đánh giá hoạt
lực của tế bào NK, định lượng CD25 hòa tan. Vì vậy, nghiên cứu chủ yếu
dựa trên 6 tiêu chuẩn còn lại.
1.6.

Điều trị
HCTBM diễn tiến thay đổi từ vài tuần đến vài tháng, thường hay tái

phát theo nhiều nhiên cứu. Phác đồ điều trị theo HLH – 2004là phác đồ
điều trị HCTBM thể di truyền. Trên thực tế rất khó phân biệt giữa hội