Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng viêm gan tự nhiên

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh viêm gan tự miễn (Auto Immune Hepatitis – AIH) nằm trong
nhóm bệnh gan mật tự miễn [1], đó là một thuật ngữ để chỉ bệnh viêm gan mà
bệnh căn không do nhiễm trùng, đặc trưng bởi tình trạng thâm nhiễm tế bào
viêm mạn tính và các đặc điểm tự miễn dịch. Bệnh được phân chia dựa trên vị trí
tổn thương mô học tại tế bào gan của bệnh viêm gan tự miễn (VGTM) hoặc tế
bào ống mật trong trường hợp của xơ mật tiên phát (XMTP) hoặc viêm xơ
đường mật tiên phát (VXĐMTP) [2]. Thể hỗn hợp khi bệnh có những đặc điểm
của cả hai nhóm. Tất cả bệnh này sẽ tiến triển xơ gan và suy gan [3], tuy nhiên,
tốc độ tiến triển rất khác nhau và có thể liên quan yếu tố di truyền.
Viêm gan tự miễn là bệnh mạn tính và nếu không được điều trị, bệnh
sẽ tiến triển nặng hơn theo thời gian cuối cùng có thể dẫn đến xơ gan và
suy gan [4].
Tổn thương của viêm gan tự miễn thường song hành cùng nhiều bệnh
lý tự miễn ở các cơ quan khác như: thận, khớp, hệ tạo máu, bệnh lý ống tiêu
hóa…. Chẩn đoán lâm sàng rất khó khăn do có thể nhầm lẫn với các bệnh
khác. Chính do những khó khăn trong thực hành lâm sàng nên Hiệp hội gan
mật Mỹ đã đưa ra các tiêu chí chẩn đoán tổn thương gan tự miễn. Các tiêu
chuẩn này đã được áp dụng ở Việt Nam trong thời gian gần đây nhưng việc áp
dụng không rộng rãi do điều kiện thực hiện các xét nghiệm mang tính chất
chuyên khoa, do tính chất không thường gặp của bệnh, cùng với đó là việc
phân bố bệnh nằm rải rác ở các chuyên khoa nên có ít nghiên cứu được công
bố đề cập tới vấn đề này. Nghiên cứu tổng hợp các triệu chứng lâm sàng và
cận lâm sàng là nghiên cứu tiên phong trong lĩnh vực này nhằm góp phần


2

giúp cho các nhà lâm sàng có cái nhìn toàn diện hơn về viêm gan tự miễn
chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và
cận lâm sàng viêm gan tự miễn” với mục tiêu:

1.

Nhận xét các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh viêm gan tự miễn.

2.

Nhận xét một số thay đổi về miễn dịch học của bệnh viêm gan tự miễn.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. ĐẠI CƯƠNG [8] [10] [16] [29]
Viêm gan tự miễn được mô tả lần đầu tiên bởi Waldens-trom ở một phụ
nữ trẻ, một thời gian ngắn sau bệnh này được mô tả ở Mỹ, tác giả Mackay đã
đưa ra khái niệm viêm gan Lupoid.
Nhóm viêm gan tự miễn quốc tế đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán
AIH[8].Vào lúc chẩn đoán bệnh đã kéo dài trên 6 tháng, và có tăng men gan,
về mô học có viêm quanh khoảng cửa.Bệnh tiến triển đưa đến hoại tử bắc cầu,
hoại tử nhiều thùy, tất cả thùy và xơ gan. Nếu không điều trị viêm gan tự
miễn (Auto Immune Hepatitis – AIH) có tỉ lệ tử vong cao (đến 50% bệnh
nhân AIH trầm trọng chết trong vòng 5 năm) và tỉ lệ thấp tự phục hồi. Chẩn
đoán AIH mang tính chất loại trừ những nguyên nhân khác của viêm gan mãn
tính, loại trừ những bệnh nhân đang nhiễm virus viêm gan hoặc đang uống
rượu rất nhiều. Ðặc điểm đặc trưng của AIH là phái nữ (tỉ lệ nữ/nam là 4/1),

tăng gammaglobuline, hiện diện trong máu tự kháng thể, sau khi dùng ức chế
miễn dịch, hội chứng tự miễn lâm sàng ngoài gan, hiện diện nhiều kháng
nguyên bạch cầu người (HLA) loại DR3 hoặc DR4. Những đặc điểm này
được tóm tắt trong bảng tính điểm quy ước cho chẩn đoán AIH (Bảng 5,6,7).
Tùy thuộc vào các dấu ấn miễn dịch tìm thấy, AIH được chia thành 3 type
(Bảng 1)[10]. AIH type 1 được đặc trưng bởi kháng thể kháng nhân hoặc
kháng thể kháng cơ trơn. AIH type 2 đặc trưng bởi microsomes (LKMS) của
gan và thận, AIH type 3 đặc trưng bởi tự kháng thể chống lại kháng nguyên
bào tương gan hoặc kháng thể chống lại kháng nguyên gan - tụy (anti-LP). Xa
hơn nữa tự kháng thể liên quan AIH là chống lại trực tiếp với recepter
arialoglycoprotein (ASGPR) và kháng nguyên cytosol 1 của gan (anti-LC1).


4

1.1.1. Dịch tễ
So với những bệnh gan khác, AIH là một bệnh không thường gặp, sự
lưu hành của AIH khoảng 50 - 200 trường hợp /1 triệu người da trắng ở Bắc
Âu và Bắc Mỹ. Bệnh này có thể so sánh với sự lưu hành của các bệnh tự miễn
khác như xơ gan mật nguyên phát, lupus ban đỏ, nhược cơ gravis. Trong cộng
đồng người da trắng ở Bắc Âu và Bắc Mỹ thì AIH chiếm tối đa 20% bệnh gan
mãn tính. Ðối với sự lưu hành cao của viêm gan virus, tần số liên quan của
AIH thì thấp hơn ở các quốc gia có tỷ lệ viêm gan cao như châu Phi, châu Á.
Ở Nhật Bản AIH có xảy ra nhưng ở tần số thấp và thường liên quan HLADR4
và tuổi khởi bệnh cao hơn. Ða số các dữ kiện AIH ta biết ngày hôm nay đều
có từ thời kỳ trước khi phát hiện ra viêm gan siêu vi C... Vì vậy cần thiết có
dữ kiện dịch tễ dựa trên kiến thức hiện có của chúng ta về triệu chứng của
bệnh gan mãn tính, đặc biệt dựa trên kỹ thuật hiện đại để khám phá viêm gan
C và để chẩn đoán AIH.
1.1.2. Các yếu tố di truyền

Các yếu tố di truyền dường như có liên quan trong sinh bệnh học của
viêm gan tự miễn, và một giả thuyết hiện nay cho là viêm gan tự miễn gây ra
do các yếu tố môi trường ở một vật chủ nhạy cảm. Dường như không có một
yếu tố di truyền đơn độc có khả năng gây viêm gan tự miễn, đúng hơn là
nhiều gene tương tác tạo ra một vốn gene cho phép virus xâm nhiễm trong đó
sự kết hợp một số gen làm tăng nguy cơ mắc bệnh.
1.2. SINH LÝ BỆNH
Nhiều tác nhân được xem xét như là động lực cho tiến trình tự miễn
dịch vĩnh viễn trong AIH (ví dụ: virus, vi trùng, hoá chất, thuốc, gene...) và sự
chú ý mới đây tập trung vào virus. Các virus hướng gan chủ yếu được giả
thiết gây nên AIH, như là: sởi, HAV, HBV, HCV, HDV, herpes simplex virus


5

type 1 và EBV. Nhiều quan sát thấy rằng AIH có thể phát triển sau khi nhiễm
HAV, sự quan sát này cũng được thấy sau khi nhiễm HBV. Những năm đầu
1990 có một tranh cãi về mối liên quan giữa HCV và AIH. Viêm gan C không
sinh ra AIH nhưng nhiễm HCV liên quan đến markers tự miễn trong AIH.
Viêm gan D cũng liên quan đến nhiều phản ứng tự miễn, đặc biệt với nhiều
kháng thể tự miễn. Tuy nhiên không có bằng chứng nào chứng tỏ HDV gây
nên AIH. Sự chú ý mới đây tập trung vào virus viêm gan G (GBV - C). Nhóm
virus mới khám phá này cũng không là nguyên nhân chính gây ra AIH. Sự lưu
hành của GBV - C. RNA ở AIH khoảng 9% đến 15% tuỳ thuộc vào phân
nhóm virus trong huyết thanh. Ðây là mức độ được nhìn thấy đối với viêm
gan mãn tính và đối với mức lưu hành của GBV - C trong các bệnh gan khác
(ví dụ viêm gan virus mãn tính). Epitope B chủ yếu của kháng thể chống lại
cytochrome P-450 2D6, kháng nguyên LKM - 1 là chủ yếu, chia sẻ cùng
chuỗi đồng đẳng với protein trung gian IE 175 của virus herpes simplex type
I. Mặc dù có vài quan sát cho rằng AIH có thể phát triển sau nhiễm herpes

virus, điều này dường như không là nguyên nhân chính của AIH. Hơn nữa
chuỗi khác của cytochrom P-450 2D6 chia sẻ cùng chuỗi đồng đẳng với
hydroxylase 21 của tuyến thượng thận và carboxypeptidase H của tụy. Vì vậy
một số tác nhân oxygen chia sẻ một chuỗi với enzyme này của những cơ quan
khác có thể là nguyên nhân cho tự miễn, đưa đến quá trình tự miễn tấn công
những mô khác. Tuy nhiên biểu hiện lâm sàng có thể phụ thuộc vào yếu tố
cộng thêm vào gồm nền tảng gen của bệnh nhân. Sự quan sát sớm hơn cho
thấy sự nhiễm virus sởi có liên quan đến AIH chưa được xác định. AIH có
liên quan sự nhiễm EBV. Người ta không biết thuốc hoặc hoá chất có liên
quan AIH hay không. Cơ chế của miễn dịch trung gian trong viêm gan do
thuốc xảy ra theo nhiều cách, thuốc có thể là tác nhân của AIH. Tuy nhiên
không có thuốc đặc biệt nào cho thấy là tác nhân thật sự gây ra AIH. Dường


6

như những tác nhân khác nhau có thể gây nên miễn dịch chống lại phân tử
đích tương tự nhau. Ví dụ P-450 2D6 là đích cho tự kháng thể của AIH và
viêm gan siêu vi C. P-450 1A2 là đích trong AIH cũng như một phần của hội
chứng đa nội tiết tự miễn type I (APS1) và trong viêm gan sinh ra
dihydralazyne. Trong bất cứ trường hợp nào nền tảng sinh miễn dịch dường
như là điều quyết định quan trọng cho AIH. Hầu hết biểu hiện của AIH là kết
quả của nhiều yếu tố, người ta có thể nghĩ nền tảng di truyền cần thiết và tác
nhân đặc biệt thúc đẩy tiến trình tự miễn. Các yếu tố phối hợp khác có thể cần
thiết. Ví dụ: hormon nữ và thuốc thử môi trường có thể là tăng hay giảm, điều
khiển các phần tử của hệ miễn dịch, hoặc ngay cả tự kháng nguyên. Thuốc
thử trong môi trường như là nicotin, alcohol và chất dinh dưỡng làm tăng hay
giảm enzym chuyển hoá thuốc trở thành tự kháng nguyên. Sự mất sức chịu
đựng của gan trên bệnh nhân được xem như là cơ chế bệnh học khởi phát.
Yếu tố di truyền dễ mắc bệnh là điều quyết định rõ ràng. Người ta không rõ

tiến trình bệnh tự miễn phát triển tự phát hay yếu tố môi trường đặc biệt thúc
đẩy tiến trình bệnh ở những đối tượng dễ mắc bệnh di truyền. Tự kháng thể
đối với mô gan là những tiêu chuẩn của tiến trình tự miễn (Bảng 1.3). Tiêu
biểu đối với AIH type I là ANA và kháng thể cơ trơn (SMAS). Phương pháp
thông thường nhất phát hiện ANA là phản ứng miễn dịch fluorescence gián
tiếp trên Hep-2 Cells. Tuỳ vào tự kháng nguyên phát hiện, các dạng khác
nhau của fluorenscene được tìm thấy là: nhân đồng nhất (58%), vết lốm đốm
(21%), vết lốm đốm đồng nhất (10%), tâm động (9%), quanh nhân đồng nhất
(6%). Mỗi dạng liên quan sự phát hiện của nhiều kháng nguyên nhân với mức
độ rộng của cân nặng phân tử. Những tự kháng thể trong ANAS chống lại SSDNA, ds-DNA, sw-RNPS, t-RNA, lamin A và lamin C. Gần đây, cyclin A
được khám phá như là những mảnh khác của kháng nguyên, của kháng thể
kháng nhân [16]. Do đó không có kháng nguyên nhân đặc hiệu của gen và


7

cũng không có kháng thể kháng nhân đặc hiệu của bệnh gan được chỉ ra.
SMAS trực tiếp tấn công vào cấu trúc khung tế bào. SMAS được đo bằng
phản ứng miễn dịch huỳnh quang gián tiếp vào tế bào cơ trơn mà có bộ khung
phát triển tốt và có chức năng co. Kháng thể đối với actin tiêu biểu cho một
phần của kháng thể SMA mà được tìm thấy ở tần số thích hợp ở AIH type I.
Trong AIH, SMA thường xuyên trực tiếp chống F-action. Kháng thể kháng
actin trong AIH được phân tích xa hơn. Bệnh nhân có kháng thể kháng actin
(+) thì trẻ hơn, thường có HLA DR 3(+), và tỷ lệ tử vong hoặc điều trị ghép
cơ quan nhiều hơn bệnh nhân kháng thể kháng actin (-). AIH type 2 được đặc
trưng bởi tự kháng thể LKM-1. Ðặc điểm đặc trưng là nhuộm đặc biệt mô gan
và phần P3 của vùng thận gần. Phương pháp Western Blots với tế bào chất
của gan khám phá được dãy protein ở mức 50KD. Protein 55 kD, 64 kD được
phát hiện ở tỉ lệ thấp hơn. Ðến 67% bệnh nhân AIH type 2, kháng thể bào
tương gan type1 (anti LC-1) được phát hiện. Tuy nhiên, đặc tính của tự kháng

thể kháng LC-1 trong AIH type 2 chưa được rõ ràng. Cytochrome P-450 2D6
là kháng nguyên chính đối với tự kháng thể LKM-1.Trong phòng thí nghiệm,
sự hoạt động của enzym cytochrome P-450 2D6 bị kìm hãm bởi tự kháng thể
LKM-1. Cytochrome P-450 2D6 cho thấy sự đa dạng khác biệt. Sự vắng mặt
chức năng cytochrome p-450 2D6 đưa đến dạng chuyển hoá thấp đối với
debrisnoquine hoặc spartein, cả hai đều là chất nền cytochrome P-450 2D6.
Những nghiên cứu với sparteine như là test cho phép đo hoạt động P-450 2D6
trong cơ thể. Với sự kiện này, tất cả bệnh nhân có kháng thể LKM-1 có
chuyển hóa Spartein và phô bày nguyên vẹn chức năng protein P-450 2D6.
Những vị trí thường xuyên có được miễn dịch là do đặc tính cấu trúc và chuỗi
của protein cũng như bởi nền tảng di truyền của bệnh nhân. Tự kháng thể
LKM-1 được dùng làm marker chẩn đoán AIH type 2 hoặc liên quan đến vấn
đề tự miễn của viêm gan siêu vi C. Tuy nhiên các qui luật của tự kháng thể


8

này đối với tổn thương gan vẫn chưa được biết. Một cơ chế có thể có của tổn
thương tế bào gan được điều chỉnh bởi những tự kháng thể này có thể là bằng
cách gắn trực tiếp của tự kháng thể LKM đối với tế bào gan, đưa đến phân
huỷ tế bào gan bằng bổ thể hoặc bằng đặc tính trong gen tế bào của kháng thể
trực tiếp (ADCC). Yếu tố quyết định cho hoạt tính của hai cơ chế là sự phơi
bày của P-450 2D6 trên bề mặt tế bào gan ở bệnh nhân AIH type 2. Tuy nhiên
sự phơi bày bề mặt của cytochrome P-450 đã được bàn cãi nhiều năm nay,
nhưng những công bố mới đây đã chỉ ra sự phơi bày bề mặt của những
cytochrome khác nhau của dòng 2. Robin và cộng sự đã thành công trong việc
mô tả con đường vận chuyển của màng bề mặt. Dùng máy phân tích tế bào
hoạt tính huỳnh quang và vi điện cực nhiều tác giả đã chỉ ra sự phơi bày bề
mặt của cyochrome P-450 2B và chỉ ra rằng cytochrome P-450 2B đi theo con
đường mạch máu từ hệ lưới nhân tế bào đến bộ máy Golgi. Ðiều thích thú là

nhiều tác giả đã thấy rằng cytohrome P-450 2B, phơi bày trên bề mặt tế bào
chất của màng lươi nhân tế bào, được định vị ở lớp ngoài của màng bào
tương. Sự định vị của cytochrome P-450 ở lớp ngoài bề mặt có thể giả sử như
là qui luật bệnh học của tự kháng thể và kháng nguyên trong AIH. Tự kháng
thể LKM-2 chỉ được quan sát ở bệnh nhân viêm gan do thuốc và không tìm
thấy trong AIH. Những tự kháng thể này trực tiếp chống lại cytochrome P450 2C9. Tự kháng thể LKM-3 có thể tìm thấy khoảng 10% ở bệnh nhân AIH
type 2. Những tự kháng thể này trực tiếp chống lại dòng UDP glucuronosyltransferase (Bảng 1.3). Tự kháng thể LKM-3 đầu tiên được mô
tả 10-20% bệnh nhân viêm gan D mãn tính. Bản đồ epitope của UDPglucuronosyltransferase trong AIH cho thấy một epitope rộng tối thiểu từ acid
amin 264 đến 373 cho thấy rằng tự kháng thể gắn với epitope thích ứng.
Kháng thể kháng microsome chỉ tái hoạt động với gan và được nhận ra bởi P450 1A2 được gọi là kháng thể LM. Kháng thể LM được tìm thấy ở viêm gan


9

do thuốc gây nên bởi dihydralazin và trong AIH là một phần của AS-1.
Dường như không có sự đè lên nhau trong huyết thanh giữa kháng thể LKM-1
trong AIH type 2 và kháng thể LM trong APS-1. Cơ chế bệnh học trong viêm
gan qua trung gian miễn dịch sản sinh dihydralazin dường như không rõ ràng.
Cytochrom P-450 1A2 chuyển hoá dihydralazin, chất này sau đó gắn với chất
chuyển hoá phản ứng trở lại đối với protein của cytochrome P-450 1A2. Sau
sự gắn chất chuyển hoá P-450 1A2 enzym này trở thành tác nhân miễn
dịch.Tuy nhiên tự kháng thể hoạt động trở lại với ezym tự nhiên. Trong viêm
gan, một phần của APS-1, cơ chế bệnh học kém rõ ràng. Nên bệnh nhân phát
triển suy thượng thận, tự kháng thể phát hiện trong huyết thanh bệnh nhân, nó
sẽ tái hoạt động với enzyme p-450 và enzym này sẽ phơi bày đặc biệt ở tuyến
thượng thận. Kháng nguyên P-450 thận là đích cho tự kháng thể liên quan đến
bệnh có vai trò trong việc tổng hợp hormon costicosteroid, sự khiếm khuyết
này đưa đến biểu hiện lâm sàng. Nếu gan liên quan một phần tự kháng thể đa
cơ quan, enzym cytochrom P-450 gan được nhận ra bởi tự kháng thể. Những
enzym này khác những enzym trong AIH type 2. Mặc dù cytochrom P-450

2A6 là kháng nguyên vận hành nhiều nhất của cytochrom P-450 trong APS-1,
chỉ có kháng thể kháng P-450 1A2 liên quan đặc biệt với bệnh gan trong hội
chứng này. Vì vậy, sự thích hợp về cơ chế bệnh học của phản ứng miễn dịch
hướng về kháng nguyên dường như là có thể. Tuy nhiên cơ chế chính xác còn
rất khó. Tự kháng thể chống lại ASGPR, một receptor màng đặc biệt của gan,
được tìm thấy ở tần số cao trong bệnh gan tự miễn, đặc biệt trong AIH. Chúng
có thể được phát hiện ở những bệnh nhân xơ gan mật nguyên phát, viêm gan
virus và những bệnh gan khác mặc dù tần số thấp. Kháng thể kháng ASGPR
liên quan đến hoạt động của bệnh, và kháng thể kháng ASGPR chống lại
epitope đặc hiệu của người dường như liên quan rất gần AIH. Tế bào lympho
T trực tiếp chống lại ASGPR được phân lập từ mô gan của bệnh nhân AIH


10

type I. Sự phơi bày mô của ASGPR dễ thấy nhất ở quanh khoảng cửa, nơi đó
sự hoại tử dần dần được tìm thấy như là dấu ấn của hoạt động viêm trầm
trọng. Về mô học, trong viêm gan tự miễn cho thấy có sự thâm nhập của tế
bào đơn nhân dày đặc, bao gồm chủ yếu lympho bào. Cách đây nhiều năm,
những công trình nghiên cứu trên miễn dịch tế bào đã tập trung trên đặc tính
của sự khiếm khuyết của tế bào ức chế. Men aminotrasferase thường dao
động ở bệnh nhân trước khi khởi đầu điều trị ức chế miễn dịch, điều này cho
thấy rằng tiến trình của bệnh được kiểm soát tốt hơn là chỉ có tế bào T tự tái
hoạt động một mình. Vì vậy khái niệm cho rằng đáp ứng tự miễn lầm lẫn hiện
diện ở AIH và thúc đẩy bởi hệ thống miễn dịch đưa đến không điều khiển tiến
trình tự miễn gây nên ức chế miễn dịch tự phát. Ở bệnh nhân AIH có sự tái
hoạt động, đặc biệt của tế bào T đối với kháng nguyên tự miễn của gan trong
khi rất ít thấy ở bệnh nhân nhiễm HBV hay HCV. Khi điều trị bệnh thuyên
giảm bằng ức chế miễn dịch, sự tái hoạt động của tế bào T đối với kháng
nguyên gan biến mất đi. Sự ức chế miễn dịch hoạt động có thể thấy được ở sự

đáp ứng của tế bào T ở những bệnh nhân này. Bệnh nhân AIH khi giảm bệnh
có sự thiếu đáp ứng của tế bào T trong khi ở người khỏe mạnh và viêm gan B,
C mãn tính có đáp ứng mạnh mẽ. Vì vậy ức chế miễn dịch hoạt động có liên
quan đến điều khiển miễn dịch trong AIH. Qui luật của sự tái hoạt động của tế
bào T đối với kháng nguyên đặc hiệu của gan vẫn chưa được biết rõ. Hơn
nữa, vẫn chưa biết đáp ứng của tế bào T thích hợp có trực tiếp chống lại
kháng nguyên là đích của tự kháng thể liên quan đến bệnh. Chẳng hạn kháng
thể đối với cytochrome P-450 hoặc ASGPR. Bước đầu để giải thích câu hỏi
này là phân lập clone của tế bào T từ mô gan của bệnh nhân AIH và đặc biệt
là những tự kháng nguyên như vậy. Nói một cách tổng quát nền tảng sinh
miễn dịch là điều quyết định cho đặc điểm AIH và cũng tiên lượng độ trầm
trọng của nó. Trong cộng đồng người da trắng, AIH type 1 liên quan


11

haplotype HLA B8-DR3, HLA B8 mất cân bằng với HLA DR3, đưa đến liên
quan chặt chẽ giữa AIH type 1 và B8. Một mối liên quan theo sau được tìm
thấy với HLA DR4. Bệnh nhân HLA DR3 có tuổi khởi bệnh thấp hơn và dạng
bệnh hoạt động hơn so với bệnh nhân HLA khác. Những bệnh nhân này khó
khỏi bệnh và dễ tái phát khi điều trị cortisone và sau khi kết thúc điều trị.
Trong ghép gan thường gặp HLA DR3. Dường như DR4 thấy xuất hiện bệnh
lý ngoài gan. Tình huống này khác ở Nhật, AIH type1 hiếm và không có mối
liên quan HLA DR3, trong khi có mối liên quan HLA DR4. Cũng có mối liên
quan đặc biệt cao với HLA B54. HLA loại III được nghiên cứu trong AIH với
sự nhấn mạnh quan trọng gen bổ túc C2, C4A, C4B, và yếu tố B. Nghiên cứu
tính đa dạng của bổ thể cho thấy mức độ thấp của bổ thể C4 đối với AIH type
I. Ðiều này liên quan C4A-Q0 do sự hủy bỏ gene. Bởi vì C4 liên quan sự xoá
bỏ phức hợp giữa dịch và virus, mức độ thấp có thể chỉ ra mối liên quan của
tác nhân virus trong bệnh học của bệnh, chỉ có dữ kiện hạn chế vì nền tảng di

truyền của AIH type 2, những mối liên quan AIH type 2 với HLA DR3 đã
được thông báo. Có những dấu hiệu sơ bộ cho thấy mối liên quan với HLA
B14, HLA DQ2 và C4A-Q0. Những tiến bộ mới đây về sinh học phân tử, đặc
biệt hình ảnh Xquang trong suốt của kháng nguyên được thanh lọc A2 và
DR1 và kỹ thuật gentype PCR của HLA đã đặt được nền tảng miễn dịch của
AIH. Bệnh nhân với AIH type 1 có tần số cao của các holytype HLA DRB1 *
0302-DRB3 * 0101-DQA1 * 0501-DQB1 * 0201, và có mối liên quan thứ
phát mạnh mẽ với một trong những gene DR4 như DRB1* 0401. Gene DRB
có mối liên quan mạnh mẽ với bệnh hơn là DQA hoặc DQB. Có mối liên
quan mạnh mẽ của phần còn lại của aminoacid đơn, lysine ở vị trí 71 của
polypeptide DRβ của HLA. Lysine DRβ 71 được ghi thành mật mã bởi DRB1
* 031 và DRB1 * 0402 cũng như bởi tất cả các gen DRB3. Sự liên quan của
DRβ 71 được biết qua nghiên cứu ở Bắc Mỹ, không có dữ kiện từ Châu Á,


12

hoặc Argentine . Những nghiên cứu ở bệnh nhân Nhật Bản cho thấy rằng các
amino acid căn bản ở vị trí 13 của polypeptide HLA DRβ chịu trách nhiệm
cho mối liên quan thứ phát của HLA. DR4 được thấy ở bệnh nhân Nhật Bản
với khởi đầu trễ của AIH type 1. Những nghiên cứu này giúp chỉ ra bệnh nhân
cùng yếu tố nguy cơ phát triển tiến trình bệnh trầm trọng hoặc hội chứng
ngoài gan xảy ra đồng thời. Hy vọng rằng chúng ta sẽ biết rõ hơn về cơ chế
bệnh sinh của sự phá hủy mô bởi tế bào lympho T, do đó những cách điều trị
mới sẽ phát sinh. Trong EAH sự tái hoạt động của tế bào T đối với kháng
nguyên đi trước biến đổi về mô học. Ở giai đoạn toàn phát của bệnh, sự đáp
ứng của tế bào T bị ức chế. Sự ức chế của đáp ứng tế bào T là chủ động và
đặc hiệu kháng nguyên. Kết quả cho thấy trong vitro và vivo, sự ức chế miễn
dịch, có liên quan đến sự hồi phục từ EAH, và nhấn mạnh mối liên quan của
vùng điều khiển miễn dịch trong AIH. Ðiều này cho thấy rằng, ức chế miễn

dịch chủ động có thể tạo dễ dàng cho sự hồi phục từ AIH.
1.3. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG
AIH xảy ra ở bất cứ lứa tuổi nào ở cả hai giới, mặc dù xảy ra thường
xuyên ở nữ từ 10 - 30 tuổi, cũng có thể xảy ra sau tuổi trung niên. Khoảng
30% trường hợp biểu hiện của bệnh cấp tính và giống như viêm gan virus cấp,
vì vậy bệnh này ngày nay được đặt tên là AIH mà không gọi là viêm gan hoạt
động mãn tính tự miễn. Những dạng còn lại, khởi bệnh mơ hồ, không được
biết cho đến khi tổn thương gan ở giai đoạn phát triển. Các triệu chứng lâm
sàng thường giống bệnh cảnh của tình trạng tổn thương gan mạn tính, đặc biệt
có vàng da, chán ăn, mệt và mất kinh (nữ) thì phổ biến. Ðau bụng, thường liên
quan đến men gan, xảy ra 10 - 40% và khoảng 20% có sốt. Phần lớn bệnh
nhân có gan to sờ thấy và 50% có lách to. Bệnh nhân thường có dấu hiệu sao
mạch, điều này phản ánh những thay đổi về hoạt động của bệnh. Khoảng 30 80% bệnh nhân dẫn tới xơ gan vào lúc khởi bệnh, 10 - 20% có bằng chứng xơ
gan mất bù, báng bụng và hiếm hơn có bệnh lý não gan. Khoảng 20% có giãn


13

tĩnh mạch thực quản. Biểu hiện bệnh lý ngoài da thường xảy ra. Trong một
nghiên cứu 108 bệnh nhân viêm gan mãn tính, 63% có bằng chứng bệnh ít
nhất 1 cơ quan khác ngoài gan. Bệnh lý khớp và phù quanh khớp 6 - 36% ảnh
hưởng hầu hết khớp lớn và nhỏ. Sưng khớp thường thoáng qua và phản ánh
hoạt động của bệnh. Tuy nhiên, thỉnh thoảng viêm khớp ăn mòn có thể xảy ra.
Hồng ban da 20% trường hợp dạng dát hoặc sần,viêm mao mạch dị ứng,
lichen, loét chân hay xảy ra. Thỉnh thoảng bệnh nhân có dạng giống cushing,
lằn sọc ở bụng trước khi bắt đầu bất cứ điều trị gì. AIH có mối liên quan với
những bệnh khác, đặc biệt viêm loét đại tràng, viêm túi mật xơ hóa nguyên
phát. Ðặc biệt ở trẻ em, viêm mật xơ hóa nguyên phát có thể khởi đầu như là
viêm gan mãn tính. Có một tỉ lệ tăng lên của bệnh tự miễn khác nhau và
những bệnh khác gồm viêm giáp tự miễn, Sjogren, bệnh ống thận, viêm xơ

phế nang, bệnh lý thần kinh ngoại biên, viêm cầu thận.
Bảng 1.1. Các đặc điểm lâm sàng của Viêm gan tự miễn theo Type
Đặc điểm

Type 1
Type 2
Type 3
ANA, Kháng thể kháng
Kháng thể
Tự kháng thể
SMA
LKM
kháng SLA
Tuổi khởi phát điển hình
10+
2-14
30-50
Phụ nữ ( % )
78
89
90
Bệnh miễn dịch đồng thời (%)
41
34
58
B8, DR3,
Không chắc
Kết hợp với HLA
B14, D23, C4AQO
DR4

chắn
Tiến triển đến xơ gan ( % )
45
82
75
ANA: Kháng thể kháng nhân; HLA: Kháng nguyên bạch cầu người, LKM: microsom
gan/thận; SLA: Kháng nguyên gan hòa tan; SMA: Kháng thể kháng cơ trơn.

1.4. CẬN LÂM SÀNG
1.4.1. Đánh giá về sinh hóa
Trong đa số trường hợp viêm gan tự miễn, đánh giá về sinh hóa đã phát
hiện một mô hình được đặc trưng bởi sự tăng rõ rệt nồng độ aminotransferase
so với nồng độ bilirubin và phosphatase kiềm và tăng rõ rệt về các gammaglobulin, đặc biệt là nồng độ IgG trong huyết thanh.


14

1.4.2. Tự kháng thể
Tự kháng thể là một trong những đặc điểm phân biệt của viêm gan tự
miễn[14]. Kháng thể kháng nhân, kháng thể kháng cơ trơn (SMA), và kháng
thể kháng microsom 1 của gan/thận (LKM1) là các thành phần chủ chốt để
chẩn đoán và phân loại viêm gan tự miễn và cần được thử ở những bệnh nhân
nghi ngờ có tình trạng này (Bảng 1.2).
Bảng 1.2. Các tự kháng thể liên quan với viêm gan tự miễn
Loại tự kháng thể

Chú thích

- Không đặc hiệu
ANA

- Còn hiện diện trong PBC, PSC, viêm gan do virus và
viêm gan do thuốc, AFLD, NAFLD
- Không đặc hiệu
SMA
- Nhóm phụ chủ yếu tái hoạt với actin
- Các đích CYP2D6
Kháng thể kháng LKM1
- Còn gặp ở 5 – 10% bệnh nhân có virus viêm gan C
Kháng thể kháng LKM2
- Gây ra do ticrynafen (hiện nay không còn trên thị trường)
- Các đích UGT1A
Kháng thể kháng LKM3
- Còn thấy ở viêm gan D
- Các đích enzyme đặc hiệu của gan: formiminotranferase
LC1
cyclodeaminase
PANCA
- Không đặc hiệu
- Các đích protein kết hợp tRNA ức chế-UGA (UGA-suppessor
SLA/LP
tRNA- associated protein)
- Tính đặc hiệu trung bình
AFLD: bệnh gan nhiễm mỡ do rượu; ANA: kháng thể kháng nhân;

CYP2D6: cytochrome P450 2D6; LKM: kháng thể kháng microsom gan,
thận; NAFLD: bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu; pANCA: kháng thể bào
tương kháng bạch cầu trung tính quanh nhân; PBC: xơ gan mật nguyên phát;
PSC: viêm đường mật xơ cứng nguyên phát; SLA/LP: kháng nguyên gan hòa
tan/kháng nguyên tụy-gan; SMA: kháng thể kháng cơ trơn; tRNA: RNA vận
chuyển; UGT1A: uridine 5’-diphosphate glucuronosyltransferase.

15

Kháng thể kháng nhân là những tự kháng thể đầu tiên liên quan với
viêm gan tự miễn. Tuy nhiên, kháng thể kháng nhân (ANA) cũng ngẫu nhiên
trở thành chất chỉ điểm không đặc hiệu nhiều nhất đối với bệnh này, vì chúng
có thể được tìm thấy trong xơ gan mật nguyên phát (PBC), viêm xơ chai
đường mật nguyên phát (PSC), viêm gan virus, viêm, viêm gan do thuốc, và
bệnh gan nhiễm mỡ do rượu và không do rượu.
Bảng 1.3: Các tự kháng thể chính trong bệnh gan:
ANAs

Kháng nguyên
Rất đa dạng

LKM antibodies
LKM-1

Cytochrome P-450 2D6

LKM-2
LKM-3
LM
Anti-SMA
Antibodies
to
cyrosolic antigens
SLA
LP

Anti-LC1
Anti-LC2
Autoantibodies
to
hepatocellular
membrane antigens
AMAs
ANCAs

Liên quan đến bệnh
Viêm gan tự miễn
Số ít: PBC, PSC, viêm gan
siêu vi , viêm gan do thuốc

Viêm gan tự miễn type 2,
viêm gan C
Cytochrome P-450 2C9
Ticrynafen-hepatitis
UDP-glucoronosyltransferases Hepatitis D, Viêm gan tự
miễn type 2
Cytochrome P-450 1A2
Dihydralazine-hepatitis,
hepatitis in the APS-1 syndrome
F-actin
Viêm gan tự miễn , viêm gan
C mãn tính
Cytokeratins
?
?
?

Asialoglycoprotein
(ASGPR)

Viêm gan tự miễn type 3
Viêm gan tự miễn type type 3
Viêm gan tự miễn type type 2
Viêm gan tự miễn type type 2
receptor Những bệnh gan tự miễn gọi
là viêm gan tự miễn

Acyltransferases, in particular PBC
PDH-E2
PSC (minor) viêm gan tự miễn


16

Bảng 1.4. Sự đa dạng của Cytochrome P – 450S và UDP
Glucuronosyltransferases có vai trò tự kháng nguyên người
Kháng
thể
LKM-1

Kháng nguyên đích

kD
50

Cytochrome

Bệnh liên quan

P-450 Viêm gan tự miễn

2D6

Viêm gan siêu vi C

LKM-2

50

Cytochrome P-450 2C9 Viêm gan do Tienilic acid

LKM-3

55

Family 1UGT

Viêm gan siêu vi D ,viêm gan tự miễn

Family 2 UGT
LM

52

Cytochrome

P-450 Viêm gan doDihydralazine

1A2

Hội chứng tự miễn polyendocrine type 1

54

Cytochrome P-450 2E1 Viêm gan doHalothane, bệnh gan do rượu

57

Disulfide isomerase

Viêm gan do Halothane

59

Carboxylesterase

Viêm gan do Halothane

59

?

Viêm gan C

64

?

Viêm gan tự miễn

70

?

Viêm gan C mãn tính

50

Cytochrome P-450 c21

Viêm gan tự miễn

50

Cytochrome P-450 scc

Viêm gan mãn tính

50

Cytochrome P-450 C17a

Suy thượng thận và buồng trứng

53

Cytochrome

53

3A1

P-450 Tăng nhạy cảm chống lại co giật

Cytochrome P-450 2C11

Phenobarbital, phenytoin, carbamazepine.


17

1.5. Mô học gan
Trong thực tế, mặc dù không có đặc điểm điển hình nào có thể đủ để
chứng minh chẩn đoán, mô học vẫn là tiêu chuẩn vàng để phân giai đoạn
và mức độ hoạt động của bệnh và đặc biệt để xác định đáp ứng với điều trị.
Vai trò của mô học gan trong theo dõi điều trị AIH vẫn hết sức quan trọng
và tất cả các trường hợp nghi ngờ cần phải làm sinh thiết gan qua da. Phát
hiện thường gặp bao gồm viêm gan quanh khoảng cửa với thâm nhiễm tế
bào lympho và tương bào và hoại tử từng phần (xem hình 1.1). Xơ hóa
thường được quan sát thấy và hoại tử cầu nối là dấu hiệu bệnh đang tiến
triển đến giai đoạn cuối là xơ gan. Không được bỏ qua sự hiện diện của u
hạt, tổn thương ống dẫn mật hoặc tích tụ của sắt hoặc đồng vị các dấu hiệu
này hướng tới những chẩn đoán khác. Gan nhiễm mỡ là một dấu hiệu
không đặc hiệu nhưng không loại trừ được chẩn đoán VGTM.

Hình 1.1.Thâm nhiễm tế bào viêm
hoại tử cầu nối trong VGTM

Giai đoạn xơ gan của 1 BN nữ,
16 tuổi,
bị AIH khoảng 3-4 năm.
Chú ý sự xuất hiện các hạch to
(macro nodular) của gan rât
giống với bệnh viêm gan siêu vi

1.6. CHẨN ĐOÁN [1] [10] [27] [29]
Cũng như các bệnh tự miễn khác, chẩn đoán AIH dựa trên nhiều thông
số lâm sàng và xét nghiệm. Nhóm viêm gan tự miễn thế giới đưa ra tiêu chuẩn
chẩn đoán và tính đến (Bảng 1.7): Tăng gammaglobulin, giới nữ, dấu ấn di
truyền, vắng mặt các marker viêm gan virus, tự kháng thể. Nhiều tự kháng


18

thể thích hợp cho chẩn đoán AIH (Bảng 1.6). Ða số được liệt kê như là tiêu
chuẩn chẩn đoán cho AIH bởi nhóm viêm gan tự miễn quốc tế (Bảng 1.6).
ANA là marker sớm nhất, quan trọng nhất cho chẩn đoán do AIH, thích
hợp cho chẩn đoán khi được phát hiện bằng miễn dịch huỳnh quang với giá
trị lớn hơn 1/40. ANA được xác định bằng phản ứng miễn dịch huỳnh
quang gián tiếp và mô thận. Cấy mô với tế bào hep G-2 thì được ưa thích
hơn ở các phòng thí nghiệm.
Kháng thể khung tế bào cũng thích hợp cho chẩn đoán, kháng thể cơ
trơn được phát hiện bằng miễn dịch huỳnh quang gián tiếp trên gan, thận, dạ
dày thỏ. SMAS trong bệnh gan đặc biệt là AIH trực tiếp chống lại F.action.
Một lượng nhiều hơn 1/80 là đặc hiệu cho chẩn đoán. SMAS có thể là marker
duy nhất cho chẩn đoán AIH. Nếu ở nồng độ cao nó đặc biệt thích hợp cho trẻ
em. SMA nồng độ thấp thường được thấy trong viêm gan siêu vi mãn nhưng

thường thiếu đặc hiệu của F.action. Kháng thể microsome gan ,thận (LKM)
được nhận định đầu tiên bởi phản ứng miễn dịch huỳnh quang gián tiếp.
Nhuộm tế bào chất tế bào gan và ống thận gần, có thể phân biệt kháng thể
mitochondrial (AMAS) trong xơ gan mật nguyên phát (PBC) nhuộm ống thận
xa và gần- Kháng thể LKM -1 không đồng nhất. LKM-1 là marker cho AIH
type 2. Kháng nguyên đích chính của chúng là cytochrom P-450 2D6 của
người. Kháng thể LKM-1 có mặt trong vài trường hợp của viêm gan siêu vi C
mãn tính trong đó chúng tái hoạt động lại với hoặc cytochrom P-450 2D6 hay
protein microsmal 59KD và 70KD. Kháng thể đối với Cytochrom P-450 2D6
trong AIH type 2 tái hoạt động với entope tế bào B của 8 amino acid (E1
entype) (Bảng 1.7) trong viêm gan siêu vi C mãn tính, kháng thể LKM-1,
không đồng nhất nhiều hơn, bởi vì thêm vào đó kháng nguyên 59KD và
70KD tái hoạt động với entype thích hợp và với entype hẹp trên cytochromn
P-450 2D6. LKM-2 tái hoạt động với cytochrom P-450 2Cq và liên quan với


19

viêm gan do thuốc Tienilic acid. Kháng thể LKM-2 không bao giờ thấy trong
AIH. Kháng thể LKM-3 tái hoạt động với protein dùng 1 UDPglucuronosyltransferase ở khoảng 55KD, và đôi khi cũng thấy protein UGT
dòng 2. Ở khoảng 10% bệnh nhân AIH type 2, kháng thể LKM-3 chống lại
UGT có thể phát hiện và có thể là marker duy nhất của viêm gan tự miễn
(bảng 1.3, 1.4). Kháng thể LM là kháng thể microsomal, tái hoạt động với
một kháng nguyên đặc biệt của gan. Kháng thể LM tái hoạt động với
cytochrom P-450 1A 2 xảy ra hoặc trong viêm gan do thuốc dihydralazine
hoặc trong viêm gan tự miễn như là 1 phần của APS-1. Kháng thể đối với
kháng nguyên bào tương (Bảng 1.7) có thể được phát hiện bằng miễn dịch
huỳnh quang nhờ kháng thể kháng LC-1 và kháng LC-2 hoặc chỉ được phát
hiện bằng elisa hoặc kỹ thuật miễn dịch tia xạ. Ðiều này cũng đúng cho những
kháng thể hòa tan kháng nguyên gan (anti SLA) hoặc kháng nguyên tuỵ - gan

(anti - LP). Mặc dù anti LC-1 và anti LC-2 thường xảy ra cùng với kháng thể
LKM-1 và đặc trưng cho AIH type 2, anti SLA và anti LP đặc trưng cho phân
nhóm thứ 3 của AIH. Mặc dù nhóm viêm gan tự miễn quốc tế xem nó như là
điều tự phát để định nghĩa phân nhóm AIH, anti SAL và anti LP chỉ có thể là
những marker của AIH đối với bệnh nhân ANA, SMA và LKM-1 âm tính.
Những kháng thể trực tiếp chống lại những kháng nguyên của màng tế bào
gan, đáng chú ý là ASGPR. ASGPR là đặc hiệu cho gan và liên quan đến
màng tế bào. Kháng nguyên này được chú ý trong nghiên cứu về bệnh học
kháng thể anti - ASGPR xuất hiện với tỉ lệ cao trong AIH type 1. Nó cũng
xuất hiện trong xơ gan mật nguyên phát và trong một số bệnh nhân viêm gan
siêu vi mãn tính. Anti ASGPR chống lại epitope đặc hiệu của người được
xem là có liên quan mật thiết AIH. Kháng thể anti ASGPR có thể giúp chẩn
đoán AIH trong trường hợp ANA, SAMA, anti LKM-1 và anti SLA, anti LP
âm tính. AMA được quyết định bởi phản ứng miễn dịch huỳnh quang gián


20

tiếp và là marker của xơ gan mật nguyên phát. AMA âm tính trong AIH, vì
vậy nhóm viêm gan tự miễn thế giới không do điểm AMA trong tiêu chuẩn
chẩn đoán AIH. Có nhiều phân nhóm đặc biệt xơ gan mật nguyên phát của
AMA. AMA chống lại E2 của pyruvate dehydrogenase (PDH-E2) xảy ra
nhiều hơn 90% bệnh nhân xơ gan mật nguyên phát vì vậy nó là tiêu chuẩn
chẩn đoán đặc biệt cho xơ gan mật nguyên phát. Những tự kháng thể khác
cũng như những marker miễn dịch khác từ những tự kháng thể trong máu thì
ít có giá trị trong chẩn đoán. Quyết định phenotype của HILA hay allele HLA
ở mức độ ADN thì không cần thiết trong lâm sàng. Vài trường hợp AIH đáp
ứng với điều trị corticoid nhưng âm tính với tất cả marker tự kháng thể, HLA
DR3 và HLADR4 (của MNC) là dùng cho chẩn đoán AIH. Có thể có nhiều
marker về gen đặc hiệu hơn và tinh vi hơn bằng kỹ thuật phân tử ở mức độ

ADN sẽ hữu ích hơn trong tương lai. Sự quyết định của globulin miễn dịch có
thể hữu ích vì AIH đặc trưng bởi sự tăng gamma globulin ngay cả không có
xơ gan. Trong AIH tăng globulin chủ yếu IgG, trong khi xơ gan mật nguyên
phát tăng IgM và IgA tăng trong bệnh gan do rượu. Bệnh gamma đơn dòng
thỉnh thoảng liên quan AIH. Sinh thiết gan quan trọng để quyết định sự hoạt
động và mức độ xơ của viêm gan mãn tính. Tuy nhiên mô học thì kém hiệu
quả cho việc xác định triệu chứng của bệnh gan đặc biệt AIH. Nhiều thập niên
cách đây, tế bào bào tương là phần thâm nhập viêm được xem như là dấu ấn
chẩn đoán AIH, nhưng nhiều quyển sách kinh điển về bệnh gan đã thiếu đi chi
tiết mô học đặc biệt về AIH. Hội chứng AIH trở nên chính xác hơn cho tiêu
chuẩn đề nghị quốc tế cũng như việc cải thiện của test tự kháng thể. Những
nghiên cứu lúc trước đã chỉ ra tầm quan trọng của tế bào bào tương cũng như
những phần tử đặc biệt của sự thâm nhập viêm. Trong những nghiên cứu mới
đây tế bào plasma không là dấu ấn của AIH, ít nhất so sánh với viêm gan B,
C. Không có dạng mô học đặc biệt của AIH, hơn nữa không có đặc điểm đặc


21

biệt liên quan đến 3 phân nhóm của AIH xác định bởi tự kháng thể. Tuy nhiên
vùng ít tế bào trải rộng từ khoảng cửa vào nhu mô và các nhóm bao quanh tế
bào với sự thay đổi dạng vi nang là đặc điểm phản ứng của tế bào gan. Ngược
lại tổn thương tế bào eosinophil thường được thấy trong viêm gan C mà
không thấy trong AIH.
Bảng 1.5. Hệ thống tính điểm chẩn đoán viêm gan tự miễn sửa đổi năm 1999

Để đơn giản hóa trong việc chẩn đoán VGTM, năm 2008 Hennes EM
và cs đã đề xuất hệ thống tính điểm mới (xem bảng 1.6). Đây là hệ thống rút
gọn, tính đơn giản hơn nhưng có độ nhậy và độ đặc hiệu tương đương hệ thống
tính điểm năm 1999. Hai hệ tính điểm đều có hiệu quả, nhưng thang điểm rút

gọn có độ đặc hiệu cao hơn. Hai hệ điểm này có thể được sử dụng để bổ sung
nhau trong các trường hợp chẩn đoán khó.


22

Bảng 1.6: Hệ thống tính điểm rút gọn
Tự kháng thể:
ANA hoặc SMA
Antibodies
LKM typ 1
Antibodies SLA
Không có
Mức Immunoglobulin
Immunoglobulin G

+1:40
+1:80
+1:40
Dương tính
không
>giá trị bình thường
>1.1x giá trị bình thường
Bình thường
Mô bệnh học
Tương ứng
Tương ứng VGTM
Điển hình
Không tương ứng
- Chẩn đoán chắc chắn khi đạt 7 điểm.

+1
+2
+2
+2
0
+1
+2
0
+1
+2
0

- Chẩn đoán nghi ngờ khi đạt 6 điểm
Bảng 1.7. Tiêu chuẩn chẩn đoán quốc tế để chẩn đoán viêm gan tự miễn
Thông số

Điểm

Giới
■ Nam
+2
■ Nữ
0
Sinh hóa huyết thanh, tỷ số tăng phosphatase kiềm huyết thanh so với amino
transferase
■ > 3,0
-2
■ > 1,5 – 3,0
0

■ < 1,5
+2
Globulin huyết thanh (globulin huyết thanh toàn phần, gamma-globulin, hoặc
IgG), x ULN
■ > 2,0
+3
■ 1,5 – 2,0
+2
■ 1,0 – 1,5
+1
■ < 1,0
0
Tự kháng thể kháng nhân, kháng cơ trơn, hoặc kháng LKM1, hiệu giá†
■ > 1: 80
+3
■ 1: 80
+2
■ 1: 40
+1
■ < 1:40
0
Kháng thể kháng ty lạp thể


23

■ Dương tính
■ Âm tính
Huyết thanh dương tính đối với các kháng thể khác (pANCA,
kháng thể kháng LC1, kháng SLA/LP, kháng ASGPR, kháng

sulfatide)
Chất chỉ điểm viêm gan virus (viêm gan A, B, hoặc C)
■ Âm tính
■ Dương tính
Tiền sử dùng thuốc
■ Có
■ Không
Lượng rượu uống trung bình, g/ngày
■ < 25
■ > 60
Có yếu tố di truyền (HLA, DR3, hoặc DR4)
Có các rối loạn tự miễn khác
Mô học về gan
■ Viêm gan bề mặt
■ Thâm nhiễm tế bào lympho chiếm ưu thế
■ Hình hoa hồng tế bào gan
■ Không có trường hợp nào ở trên
■ Thay đổi về mật
■ Các thay đổi khác
Đáp ứng với điều trị
■ Hoàn toàn
■ Tái phát

-4
0
+2

+3
-3
-4

+1
+2
-2
+1
+2
+3
+1
+1
-5
-3
-3
+2
+3

Adater from Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, et al. J Hepatol
1999;31:929 938
ASGPR: thụ thể asialoglycoprotein; IgG: globulin miễn dịch G; LC1:
cytosol type 1 của gan; LKM1: microsome type 1 của gan, thận; pANCA:
kháng thể bào tương kháng bạch cầu trung tính quanh nhân; SLA/LP: kháng
nguyên gan hòa tan/kháng nguyên tụy-gan; ULN: giới hạn trên của mức bình
thường.
* Trước khi điều trị, chẩn đoán xác định cần điểm> 15; sau khi điều
trị, chẩn đoán xác định cần điểm > 17.
† Bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang trên mô của loài gặm nhấm.


24

1.7. ĐIỀU TRỊ VÀ TIÊN LƯỢNG [10] [29]
Ðiều trị cho AIH là ức chế miễn dịch.Ðiều trị chuẩn Prednisolone 1

mình hoặc phức hợp Azathioprine (Bảng 1.8). Cả prednisolone đơn thuần và
phối hợp đều hiệu quả. Người ta thích prednisolone đơn thuần hơn ở trẻ em
và người trẻ nữ, người lớn dùng phối hợp nếu không có chống chỉ định
Azathioprine như giảm B6 hoặc bệnh đường mật do thuốc. Prednisolon hoặc
Prednisone đều được dùng. Chuyển hóa Prednisone, prednisolone không ảnh
hưởng bệnh nhân xơ gan. Phác đồ chuẩn dùng trên thế giới nhiều năm. Ức
chế miễn dịch giúp bệnh nhân sống còn ở AIH này (Bảng 1.8) từ nhẹ đến
trung bình không cần điều trị. Lâm sàmg theo dõi sinh hóa và mô học, khoảng
65% bệnh nhân hồi phục lâm sàng , sinh hóa và mô học. Ðiều trị nên tiếp tục
ít nhất 2 năm, điều trị 2 năm không thành cũng nên tiếp tục. 80% tái phát sau
2 năm -Liều ức chế miễn dịch thấp nên được duy trì - có thể prednisone 5 15mg/ngày hoặc azathioprine 2 mg/kg - Mặc dù azathioprine không điều trị
một mình nhưng dùng được duy trì. Dữ kiện mới đây trong cộng đồng ghép
tặng, azathioprine gây K hoặc u quái ít hơn ở thú vật, khác nhau đáp ứng điều
trị liên quan tới di truyền. Bệnh nhân với HLA DR3 ít thành công và tái phát
cao hơn HLA DR3 (-). HLA DR3 nhiều ở bệnh nhân ghép với AIH ở châu Âu
và Bắc Mỹ. Thất bại với prednisone ,azathioprine, dùng: cycosporin A, FK
506, mycophenolate-mofetil, cyclophosphamide. Tuy nhiên đáp ứng điều trị
thấp. Ghép gan rất hữu hiệu AIH giai đoạn cuối có xơ gan, xơ gan có thể có
mặc dù sinh hóa bình thường qua điều trị ức chế miễn dịch. Ghép gan tốt cho
AIH tỉ lệ sống 90% sau 5 năm. Mặc dù tái phát AIH sau ghép gan có thể có
nhưng hiếm. Hơn nữa điều trị ức chế miễn dịch sau ghép không chỉ ngăn
ngừa thải mô mà còn ngăn ngừa tái phát. Hơn nữa phức hợp MHC giữa người
cho và người nhận thường khác nhau sinh ra đáp ứng miễn dịch sau ghép.
Topical giống như Budesonide là phát minh dưới lâm sàng cho hiệu quả 90%


25

ở gan. Chuyển hóa ở gan ngăn ngừa tác dụng phụ chuyển hóa ở xương.
Nghiên cứu ở Thụy Sĩ có thể làm tăng men gan, giảm enzym gan đặc biệt ở

phụ nữ trung niên. Ðiều trị ức chế miễn dịch nên kết hợp với vitamin D và
calci (1000mg/ngày ngăn ngừa loãng xương).
Bảng 1.8: Điều trị viêm gan tự miễn
Thuốc đơn độc
Prednisolone

Thuốc phối hợp

50 mg /ngày trong 10 ngày 50 mg trong 10 ngày; ít hơn
duy trì 20mg/ngày hay 5mg /ngày trong 10 ngày;

Azathioprine

thấp hơn

duy trì 10mg thấp hơn.

không

100mg 3 tuần , 50mg

Phụ thuộc sự bớt bênh
(điều trị 20 tháng)
Prednisolone

Giảm liều 2.5mg/lần/tuần Giảm liều 2.5mg/lần/tuần

Azathioprine

không

Theo dõi

Giảm liều 2.5mg/lần/3tuần