Khảo sát mối liên quan giữa một số tự kháng thể với biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng trên bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ VÂN ANH

“Khảo sát mối liên quan giữa một số tự kháng thể với biểu hiện lâm sàng,
cận lâm sàng trên bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ ĐA KHOA
KHÓA 2009 – 2015

NGƯỜI HƯỚNG DẪN
ThS.Bs TRẦN THỊ MÙI

HÀ NỘI - 2015


LỜI CẢM ƠN

Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới:
- Ths.Bs Trần Thị Mùi – Giảng viên bộ môn Dị ứng - MDLS Trường
Đại học Y Hà Nội đã quan tâm, dìu dắt tôi trong suốt quá trình học tập, và đã
gợi ý, hướng dẫn, chỉ bảo tôi hoàn thành khóa luận này.
- PGS.TS Nguyễn Văn Đoàn – Giám đốc Trung tâm Dị ứng – MDLS
Bệnh viện Bạch Mai, Chủ nhiệm Bộ môn Dị ứng Trường đại học Y Hà Nội,
đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong khi thực hiện khóa luận này.
Tôi xin chân thành cảm ơn:
- Ban Giám hiệu, Phòng đào tạo Trường Đại học Y Hà Nội.

- Bộ môn Dị ứng-MDLS Trường Đại học Y Hà Nội.
- Ban lãnh đạo và tập thể cán bộ công nhân viên chức Trung tâm Dị ứng
- MDLS Bệnh viện Bạch Mai.
- Phòng Kế hoạch tổng hợp, Phòng Lưu trữ hồ sơ Bệnh viện Bạch Mai.
Đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập,
nghiên cứu và hoàn thành khóa luận này.
Tôi xin chân thành cảm ơn những tình cảm mà gia đình, bạn bè đã động
viên và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập.
Hà Nội, ngày tháng

năm 2015

Người làm khóa luận

Sv Nguyễn Thị Vân Anh


LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu,
kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong
bất kỳ công trình nào khác. Nếu sai tôi xin chịu hoàn toàn trách nhiệm.


DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

ACR

American College of Rheumatology

ANA

Antinuclear antibodies

ANCA

Antineutrophil cytoplasmic antibodies

Anti-Sm

Anti Smith

APS

Anti phospholipid syndrome

dsDNA

Double stranded deoxyribonucleic acid

ELISA

Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay

HCTH

Hội chứng thận hư

IIF

Indirect immunoflourescence

KN

Kháng nguyên

KT

Kháng thể

LA

Lupus anticoagulant

LE

Lupus Erythematosus

MDHQ

Miễn dịch huỳnh quang

PHMD

Phức hợp miễn dịch

RNP

Ribonucleoprotein

SLE

Systemic Lupus Erythematous

SLEDAI

Systemic Lupus Erythematous Disease Activities Index

SS-A

Sjogren syndrome A

SS-B

Sjogren syndrome B

ST

Suy thận

VCT

Viêm cầu thận


MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG, BIỂU ĐỒ, HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1

Chương 1 TỔNG QUAN .................................................................................. 2
1.1 Lịch sử nghiên cứu bệnh lupus ................................................................... 2
1.2 Nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh .................................................................. 3
1.3 Triệu chứng lâm sàng .................................................................................. 7
1.4 Các tự kháng thể........................................................................................ 10
1.5 Kỹ thuật phát hiện tự kháng thể ................................................................ 18
Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................... 21
2.1 Địa điểm nghiên cứu ................................................................................. 21
2.2 Thời gian nghiên cứu ................................................................................ 21
2.3 Đối tượng nghiên cứu................................................................................ 21
2.4 Phương pháp nghiên cứu........................................................................... 28
2.5 Khía cạnh đạo đức của đề tài .................................................................... 29
Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ............................................................ 30
3.1 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống ....................... 30
3.2 Đặc điểm cận lâm sàng bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống ....................... 35
3.3 Tự kháng thể và mối liên quan với biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng ..... 38
Chương 4 : BÀN LUẬN ................................................................................. 50
4.1 Đặc điểm lâm sàng .................................................................................... 50
4.2 Biểu hiện cận lâm sàng ............................................................................. 54
4.3 Các tự kháng thể và mối liên quan với biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng ... 55


KẾT LUẬN ..................................................................................................... 62
TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1: Tuổi trung bình ở bệnh nhân SLE .................................................. 30
Bảng 3.2: Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp ............................................. 31
Bảng 3.4: Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng trên bệnh nhân Lupus .......... 33

Bảng 3.5: Thay đổi XN tế bào máu ngoại vi ở bệnh nhân lupus .................... 35
Bảng 3.6: Thay đổi XN sinh hóa máu ở bệnh nhân SLE ................................ 36
Bảng 3.8: Kháng thể ANA anti dsDNA ở bệnh nhân SLE ............................. 39
Bảng 3.9: Kiểu xuất hiện ANA và dsDNA ..................................................... 39
Bảng 3.10: Tỷ lệ dương tính ANA và anti-dsDNA trong một số biểu hiện cận lâm sàng . 40
Bảng 3.11: Tổn thương tâm, thần kinh và anti-dsDNA .................................. 40
Bảng 3.13: Tương quan giữa protein niệu 24h và hiệu giá ds-DNA .............. 41
Bảng 3.14: Mối tương quan C3, C4 & anti-dsDNA ....................................... 42
Bảng 3.16: Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân xét nghiệm antiRNP (n=45) ..................................................................................................... 48
Bảng 3.17: Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân xét nghiệm
antiphospholipid (n=49) .................................................................................. 49


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân theo giới và tuổi .......................................... 31
Biểu đồ 3.2: Lý do vào viện ............................................................................ 32
Biểu đồ 3.3: Tổn thương thận ở bệnh nhân lupus ........................................... 37
Biểu đồ 3.4: Tỷ lệ dương tính một số tự kháng thể ........................................ 38
Biểu đồ 3.5: Biểu đồ mô tả mối tương quan giữa Protein niệu và hiệu giá antidsDNA ............................................................................................................. 42
Biểu đồ 3.6: Biểu đồ mô tả mối tương quan giữa C3 và anti-dsDNA ............ 44
Biểu đồ 3.8: Mối liên quan giữa tỉ lệ xuất hiện của ANA và dsDNA với một
số biểu hiện đợt cấp (theo SLEDAL) .............................................................. 45
Biểu đồ 3.9: Biểu đồ mô tả mối tương quan giữa anti-dsDNA và SLEDAI................ 48
 Mối liên quan với các triệu chứng đợt cấp: .............................................. 58

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1. Kháng thể kháng nhân ANA ........................................................... 11
Hình 1.2. Kháng thể kháng chuỗi kép dsDNA ............................................... 12

1
ĐẶT VẤN ĐỀ

Lupus ban đỏ hệ thống (Systemic Lupus Erythematous – SLE) là một
bệnh tự miễn mãn tính, có cơ chế bệnh sinh phức tạp, đặc trưng bởi sự có mặt
của các tự kháng thể, biểu hiện lâm sàng đa dạng, tổn thương nhiều cơ quan
nội tạng [1].
Trong cơ chế bệnh sinh của lupus có nhiều bất thường miễn dịch mà
trước hết là các tự kháng thể, các phức hợp miễn dịch, hay những biến đổi của
bổ thể… Mỗi loại tự kháng thể có liên quan đến những biểu hiện lâm sàng
tương ứng: Kháng thể anti-dsDNA hữu ích cho việc chẩn đoán xác định và
theo dõi đợt cấp lupus, liên quan với tổn thương thần kinh và thận. Kháng thể
kháng Smith (anti-Sm) đặc hiệu cao đối với bệnh lupus ban đỏ. Kháng thể
anti-SSA/Ro và anti-SSB/La có liên quan đến lupus sơ sinh, nhạy cảm ánh
sáng và hội chứng Sjogren. Kháng thể kháng phospholipid và yếu tố chống
đông lupus (lupus anticoagulant – LA) có liên quan với hội chứng antiphospholipid, bệnh mạch máu não, và triệu chứng tâm thần kinh ở bệnh nhân
lupus. Kháng thể kháng RNP là một dấu hiệu của bệnh mô liên kết hỗn hợp
nhưng có thể được tìm thấy trong bệnh lupus. Kháng thể anti-pANCA có mặt
ở bệnh nhân lupus có viêm mạch… [2] [3].
Ở Việt Nam tỉ lệ mắc lupus gần đây tăng lên rõ rệt, việc ứng dụng các kỹ
thuật xét nghiệm tự kháng thể ngày càng phổ biến hơn. Để góp phần tìm hiểu
thêm về vai trò của tự kháng thể trong bệnh lupus, chúng tôi tiến hành đề tài
“Khảo sát mối liên quan giữa một số tự kháng thể với biểu hiện lâm sàng,
cận lâm sàng trên bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống”. Với mục tiêu:
Tìm hiểu mối liên quan giữa một số tự kháng thể với các triệu chứng lâm
sàng, cận lâm sàng của bệnh lupus ban đỏ hệ thống.


2

Chương 1 TỔNG QUAN
1.1 Lịch sử nghiên cứu bệnh lupus
Lupus đã được biết đến từ đầu thế kỷ XIX nhưng mới chỉ được coi là
bệnh ngoài da không nguy hiểm. Theo tiếng Latinh lupus có nghĩa là “chó
sói”, xuất phát từ việc người bệnh có ban đỏ ở mặt giống như hình vết cắn của
chó sói [4] [5].
Cazenave là người đầu tiên thông báo các đặc điểm lâm sàng thể ngoài
da của bệnh lupus. Năm 1828, Bieche miêu tả “ban đỏ rải rác đối xứng” phân
biệt lupus “tổn thương sâu” với “tổn thương bề mặt”. Năm 1845, Hebra mô tả
tổn thương ngoài da như hình cánh bướm mặt. Kaposi chia bệnh lupus thành
2 thể lâm sàng: lupus dạng đĩa và lupus dạng lan tỏa [6] [7].
Những năm sau, Besnier, Hebra (1891) đã nghiên cứu và bổ sung một
số đặc điểm lâm sàng về những biến chứng nội tạng của bệnh nhân lupus.
Năm 1895 – 1904, Osler là người đầu tiên mô tả những biểu hiện toàn thân
của bệnh SLE: viêm khớp, viêm phổi, các biểu hiện ở thận và hệ thần kinh…
Đồng thời ông cũng thông báo những tổn thương nội tâm mạc và ngoại tâm
mạc trong nhóm bệnh có ban đỏ xuất hiện.
Năm 1935, Klemperer và các cộng sự nghiên cứu thấy tần suất xuất
hiện cao của triệu chứng viêm màng phổi và viêm màng trong tim cùng
những tổn thương thoái hóa dạng tơ huyết. Đến năm 1942, Klemperer và
Bachs đã đưa ra hướng nghiên cứu theo bệnh tạo keo.
Năm 1948, Hargraves và cộng sự phát hiện ra tế bào LE hay còn gọi là
tế bào Hargaves. Năm 1950, Haserisk đã chứng minh sự có mặt của yếu tố
LE có vai trò quan trọng trong hình thành tế bào LE, từ đó quan điểm về một
bệnh tự miễn hình thành. Năm 1957, Cepellina và Silignren đã phát hiện ra
kháng thể ANA nhờ kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang [7].


3
Dubois đã đưa ra định nghĩa: Bệnh lupus là một hội chứng nguyên

nhân không rõ, đặc trưng bởi nhiều tổn thương cơ quan nội tạng, có những
đợt tiến triển nặng xen kẽ đợt lui bệnh. Chẩn đoán dựa trên sự có mặt của
kháng thể kháng nhân và tế bào Hargaves trong huyết thanh của bệnh nhân.
Năm 1971, Hội thấp khớp Hoa Kỳ (ACR) đề xuất 1 bảng gồm 14 điểm để
chẩn đoán SLE, sau đó rút gọn thành 11 tiêu chuẩn vào năm 1982. Năm 1997,
hội nghị đã xem xét sửa lại bảng tiêu chuẩn và áp dụng rộng rãi. Đến năm
2012, SLICC đưa ra tiêu chuẩn mới gồm 11 tiêu chuẩn lâm sàng và 6 tiêu
chuẩn cận lâm sàng [8].
1.2 Nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh
1.2.1 Các bất thường về miễn dịch
1.2.1.1 Tự kháng thể
Trong các rối loạn bệnh học của các bệnh tự miễn nói chung và SLE nói
riêng có sự xuất hiện của tự kháng thể. Do một nguyên nhân nào đó cơ chế
kiểm soát miễn dịch của cơ thể bị phá vỡ, các kháng nguyên cơ thể trở thành
“lạ” với các tế bào miễn dịch, tự kháng thể sẽ xuất hiện để chống lại các tự
kháng nguyên đó. Sự kết hợp giữa các tự kháng nguyên và tự kháng thể tạo
nên phức hợp KN – KT [9].
Cơ chế gây bệnh của tự kháng thể: [9]
 Gắn lên bề mặt tế bào và ly giải tế bào (cytotoxicity: cơ chế gây độc).
 Gắn lên các thụ thể bề mặt tế bào không gây ly giải tế bào.
 Gây tổn thương mô, tế bào qua trung gian phức hợp miễn dịch.
 Dịch chuyển các kháng nguyên nội bào lên bề mặt tế bào.
 Sự xâm nhập của tự kháng thể vào trong tế bào sống.
 Gắn với các cấu trúc ngoại bào.


4

Một số tự kháng thể thường gặp:
 Kháng thể kháng cấu trúc nhân:

- Kháng thể kháng nhân (ANA) có độ nhạy cao tới 90% nhưng độ đặc hiệu thấp.
- Kháng thể kháng ADN tỷ lệ gặp là 60-70%, độ đặc hiệu cao.
- Kháng thể kháng Histone: gặp trong các trường hợp lupus do thuốc.
- Kháng thể kháng nucleoprotein không hòa tan.
 Kháng thể kháng các kháng nguyên hòa tan.
- Kháng thể kháng Sm tỷ lệ gặp là 30 - 40%.
- Kháng thể kháng RNP có độ nhậy và độ đặc hiệu khá cao.
- Kháng thể kháng SSA (kháng Ro) gặp 30% trong bệnh lupus ban đỏ
hệ thống, 60% trong hội chứng Sjogren - Gougerout. Rất đặc hiệu để chẩn
đoán lupus bẩm sinh.
 Kháng thể kháng các tế bào
- Kháng thể kháng hồng cầu: nghiệm pháp Coombs dương tính với tỷ lệ
60% trong bệnh lupus và thường gây ra biểu hiện thiếu máu trên lâm sàng.
- Kháng thể kháng bạch cầu: bạch cầu ngoại vi giảm. Chủ yếu là
lympho bào bị tổn thương, một phần nhỏ là bạch cầu đa nhân trung tính.
- Kháng thể kháng tiểu cầu: Biểu hiện giảm tiểu cầu mức độ nhẹ và
vừa; có thể gặp xuất huyết giảm tiểu cầu.
 Kháng thể kháng phospholipd: Trên lâm sàng được biểu hiện bằng
phản ứng giang mai dương tính giả.
 Kháng thể kháng vi cơ quan
- Kháng thể kháng ribosom: khi xuất hiện thường có biểu hiện tâm thần.
- Kháng thể chống bộ máy Golgi: rất ít gặp.
1.2.1.2 Phức hợp miễn dịch
Sự kết hợp giữa tự KT và tự KN sẽ tạo thành PHMD. Các PHMD này
lắng đọng tại các tổ chức, kích thích các phản ứng miễn dịch gây ra hiện


5
tượng viêm và hóa ứng động bạch cầu đến thực bào và hoạt hóa bổ thể dẫn
đến cố định trên màng tế bào đích và hậu quả là sự tiêu hủy tế bào.

1.2.1.3 Bổ thể
Các PHMD khi lắng đọng sẽ hoạt hóa bổ thể theo con đường kinh điển.
Sự hoạt hóa này sẽ giải phóng ra các mảnh C3a – C5a lôi kéo các bạch cầu đa
nhân trung tính, đại thực bào đến thực bào PHMD. Trong quá trình thực bào
sẽ giải phóng ra các chất gây viêm ở những nơi có PHMD lắng đọng.
Khi phản ứng viêm diễn ra kích thích quá trình oxy hóa tạo ra các gốc
tự do, các ion có độc tính rất mạnh với mô liên kết. Ngoài các tế bào, các gốc
tự do gây tổn thương còn có các enzym tiêu protein có nguồn gốc từ nhiều tế
bào khác nhau tham gia quá trình hủy hoại mô, các tổ chức liên kết… [5] [6].
Bổ thể có vai trò quan trọng trong bệnh lupus. Trên lâm sàng người ta
thường định lượng C3, C4 để đánh giá và theo dõi mức độ nặng của bệnh, đặc
biệt là trong các đợt cấp: nồng độ C3, C4 thường giảm do tiêu thụ trong quá trình
viêm [10] [11].
1.2.2 Các yếu tố nguyên nhân
1.2.2.1 Yếu tố di truyền
Bệnh SLE có mang yếu tố gia đình với tỉ lệ mắc bệnh tăng lên ở những
người cùng huyết thống. Yếu tố di truyền càng rõ ở trẻ sơ sinh cùng trứng tỉ lệ
63% trong khi trẻ sơ sinh khác trứng là 10%. Tỉ lệ mắc bệnh khác nhau giữa
các chủng tộc: người da đen cao hơn người da trắng. Theo Shur có ít nhất 4
gen ảnh hưởng đến quá trình phát sinh SLE. Mỗi gen tác động đến vài khía
cạnh điều hòa miễn dịch, tan rã protein, vận chuyển peptid qua màng tế bào,
đáp ứng miễn dịch… Sự khiếm khuyết các gen này có thể gây phát sinh bệnh
và biểu hiện lâm sàng khác nhau của SLE [6].
1.2.2.2 Yếu tố nội tiết
Các nghiên cứu dịch tễ cho thấy SLE gặp nhiều ở nữ hơn ở nam (8.9/1)


6
đặc biệt là phụ nữ độ tuổi sinh đẻ, mang thai. Các hormon giới tính có tính
chất điều hòa miễn dịch, estrogen có tác dụng kích thích miễn dịch nói chung

và tạo nên sự hình thành KN – KT, đồng thời có tác dụng trên hệ thống miễn
dịch tế bào, trái lại androgen có tính ức chế miễn dịch, đối kháng với một số
tác dụng tăng cường điều hòa của estrogen liên quan tới miễn dịch dịch thể.
Mức độ tăng hoặc giảm hormon giới tính có thể ảnh hưởng biểu hiện của
bệnh thông qua tác dụng điều tiết miễn dịch [4].
Prolactin gần đây cũng được coi là hormon có tác dụng kích thích miễn
dịch nhưng sự liên quan chưa được nghiên cứu nhiều. Quá trình thai nghén
ảnh hưởng rõ ràng đến sự phát sinh bệnh, đặc biệt là 3 tháng cuối của thời kỳ
mang thai.
1.2.2.3

Yếu tố mắc phải

- Tia cực tím: Tia cực tím gây ra sự cảm ứng Eoitop kháng kháng
nguyên trong da, sự giải phóng các thành phần nhân khi các tế bào da bị hủy
hoại hoặc là sự rối loạn kháng nguyên của các tế bào miễn dịch trên da.
- Thuốc: Thuốc có vai trò như một hapten, gắn với protein tạo nên
kháng nguyên hoàn chỉnh, từ đó kích thích cơ thể tạo ra các tự kháng thể. Một
số thuốc được đề cập: các thuốc điều trị lao (INH, Rifamicin), hạ áp
(Hidralazin, Procainamid), chống co giật (phenintoin), thuốc chống thụ thai…
- Virus: Khi so sánh những người trẻ tuổi bị lupus với những người lành
thì thấy tần suất huyết thanh nhiễm Epstein – Barr tăng lên rõ rệt. Đã có giả
thiết coi virus như một yếu tố khởi phát gen có thể gây rối loạn hệ miễn dịch.
1.2.2.4 Yếu tố tâm thần kinh:
Ảnh hưởng của stress và các yếu tố tâm thần kinh không chỉ là hậu quả của
SLE mà còn có thể là tác nhân gây nên SLE. Sự tồn tại mối quan hệ sinh lý chặt
chẽ giữa nội tiết thần kinh và hệ thống miễn dịch đã được xác định đầy đủ.


7

1.3 Triệu chứng lâm sàng
Triệu chứng lâm sàng của bệnh SLE rất phong phú và đa dạng, hầu hết
các bệnh nhân SLE có các đợt cấp bùng phát xen kẽ những đợt lui bệnh [1].
1.3.1 Biểu hiện toàn thân
Sốt: thường gặp nhất, thường sốt nhẹ 37,5°C – 38°C nhưng cũng có
trường hợp sốt cao đến 39°C - 40°C. Sốt kéo dài không rõ nguyên nhân
thường đi kèm các đợt cấp của bệnh, ít đáp ứng với thuốc hạ sốt.
Sốt thường kèm các triệu chứng toàn thân như: gầy sút, mệt mỏi, chán ăn…
1.3.2 Biểu hiện da, niêm mạc [1]
Ban đỏ hình cánh bướm xuất hiện ở khoảng 50% trường hợp. Có thể
gặp ban đỏ vùng trước ngực, lưng, ở đầu ngón tay xung quanh móng.
Ban dạng đĩa: tổn thương có dạng vòng tròn teo lõm ở giữa và có vảy,
có thể xuất hiện trên nền sẹo cũ, thường ở mu tay, cẳng tay, cẳng chân, gáy.
Da nhạy cảm với ánh sáng: ban đỏ tăng lên hoặc sạm da khi tiếp xúc
với ánh sáng. Viêm loét niêm mạc: thường khu trú ở vùng miệng, họng hầu,
lưỡi và niêm mạc bộ phận sinh dục.
Rụng tóc có thể lan tỏa, hoặc khu trú thành từng mảng.
1.3.3 Biểu hiện cơ xương khớp [1]
Đau cơ, đau khớp là dấu hiệu hay gặp và thường là dấu hiệu khởi phát
Viêm khớp đơn thuần: có thể gặp ở một hay nhiều khớp. Không có
cứng khớp buổi sáng, không có nóng đỏ khớp, biến dạng khớp.
Hoại tử xương vô khuẩn. Viêm cơ, loạn dưỡng cơ. Viêm khớp nhiễm
trùng thường gặp ở khớp gối.


8
1.3.4 Biểu hiện tại thận
Các biểu hiện hay gặp là: phù, đái ít, protein niệu, THA có thể có hồng
cầu niệu, bạch cầu, trụ niệu. Biểu hiện tại thận là một yếu tố tiên lượng quan
trọng của bệnh SLE.

Tổn thương thận trên hình ảnh sinh thiết thận gồm: [1]
-

Typ 1: viêm cầu thận gian mạch tối thiểu.

-

Typ 2: viêm thận gian mạch tăng sinh.

-

Typ 3: viêm cầu thận ổ.

-

Typ 4: viêm cầu thận lan tỏa >50% cầu thận.

-

Typ 5: viêm cầu thận màng.

-

Typ 6: viêm cầu thận lupus xơ hóa lan tỏa.
Trên lâm sàng tổn thương thận được biểu hiện bằng:

 Viêm cầu thận cấp: Phù, đái máu đại thể hoặc vi thể, tăng huyết áp, protein niệu.
 Hội chứng thận hư: [1]
-

Phù.

-

Protein niệu > 3,5g/24 giờ/1,73m2 diện tích bề mặt cơ thể.

-

Protein máu giảm dưới 60g/lít, albumin máu giảm dưới 30g/lít.

-

Tăng cholesterol máu ≥ 6,5 mmol/l.

-

Có hạt mỡ lưỡng chiết, trụ mỡ trong nước tiểu.

 Suy thận mạn: đây là nguyên nhân gây tử vong.
Tổn thương bàng quang: rất hiếm gặp, biểu hiện chủ yếu là viêm bàng
quang (thành bàng quang dày lên) [12].
1.3.5 Biểu hiện ở tim mạch
- Viêm ngoại tâm mạc là biểu hiện thường gặp nhất, chiếm 20 – 40%.
- Tràn dịch màng ngoài tim, đôi khi chỉ biểu hiện bằng tiếng cọ màng
ngoài tim không bao giờ để lại di chứng viêm màng ngoài tim co thắt.
- Viêm nội tâm mạc kiểu Libman – Sacks.


9
- Viêm cơ tim: 10 – 15%, có rối loạn nhịp, block dẫn truyền [12].

- Hội chứng Raynaud.
- Tổn thương mạch vành.
- Tăng huyết áp.
- Huyết khối tĩnh mạch: 8 - 20 %, dễ gây tắc mạch, thường liên quan tới
chất chống đông lưu hành [13].
1.3.6 Biểu hiện ở hô hấp
-

Viêm màng phổi: có thể bị một hoặc hai bên, gặp trong thời kỳ tiến

triển của bệnh với tỉ lệ 25 – 50%. Có khi tràn dịch màng phổi, số lượng
dịch thường không nhiều.
-

Tổn thương nhu mô: khó phát hiện.

-

Viêm phổi lupus: triệu chứng rất ồn ào, cấp tính nhưng tỉ lệ không cao.

-

Chảy máu phế nang: là tổn thương rất nặng gây suy hô hấp cấp dẫn tới

tử vong nhanh, X-quang có hình phổi trắng.
1.3.7 Biểu hiện thần kinh, tâm thần
Đau đầu, co giật kiểu thần kinh toàn thể hoặc cục bộ là những triệu
chứng hay gặp. Đáp ứng tốt với thuốc chống co giật và corticoid. Rối loạn
tâm thần là biểu hiện nặng của bệnh, tiên lượng xấu. Ngoài ra có thể gặp viêm
não, viêm màng não, hội chứng viêm tủy cắt ngang.

1.3.8 Biểu hiện ở máu và tổ chức tạo máu
Rối loạn huyết học là biểu hiện phổ biến của bệnh SLE. Giảm bạch cầu
(chủ yếu là lympho, bạch cầu đa nhân trung tính) thường gặp là dấu hiệu quan
trọng trong chẩn đoán.
Thiếu máu: thường do tan huyết, test Coombs (+). Giảm tiểu cầu cũng
là biểu hiện hay gặp. Ngoài ra còn gặp rối loạn đông máu với nguy cơ tăng
đông gây huyết khối tĩnh mạch, hạch to, lách to… [5] [12].


10
1.3.9 Biểu hiện ở hệ tiêu hóa
Thường gặp là chán ăn, buồn nôn, nôn trong đợt tiến triển của bệnh.
Chảy máu tiêu hóa gặp 1,5 – 6,3% trong đó có nguyên nhân do thuốc
(corticoid). Biến chứng nguy hiểm nhất là thủng ruột non cần can thiệp cấp
cứu ngoại khoa. Gan to gặp ở 8 – 12% bệnh nhân, thường không đau. Cũng
có thể tăng men gan, rối loạn chức năng gan, cổ chướng. Ngoài ra trên lâm
sàng còn gặp viêm tụy, hội chứng đau bụng giả ngoại khoa.
1.3.10 Biểu hiện ở mắt.
Viêm võng mạc, viêm kết mạc xung huyết, tắc động mạch võng mạc,
viêm thần kinh thị giác, hội chứng G - Sjogren (xơ teo các tuyến ngoại tiết
như tuyến lệ, nước bọt, sinh dục…).

`

1.4 Các tự kháng thể
1.4.1 Kháng thể kháng nhân ANA [14]
Định nghĩa: Kháng thể kháng nhân ANA chống lại các acid nucleic và
các protein chứa trong nhân của tất cả các tế bào. ANA có thể tìm thấy ở hầu
hết bệnh nhân lupus, không có tính đặc hiệu cơ quan và đặc hiệu loài.
Phương pháp phát hiện: Phát hiện ANA bằng kỹ thuật miễn dịch huỳnh

quang (MDHQ) người ta có thể sử dụng KN là lát cắt tổ chức cầu leuco…
Hay dùng nhất là tế bào biểu mô người (Hep-2). Nghiên cứu hình ảnh phát
quang của nhân người ta thấy có 3 dạng:
 Dạng lốm đốm: do KT kháng nhiều loại nuceoprotein hòa tan.
 Dạng phát quang ở ngoại vi: thể hiện sự có mặt của Kt kháng DNA.
 Dạng hạt nhân: thể hiện sự có mặt của KT kháng ribo-nucleo-protein.


11

Hình 1.1. Kháng thể kháng nhân ANA
Khi có mặt ANA trong huyết thanh thường gặp nhất là dạng đồng nhất
và lốm đốm. KT kháng nhân được tìm thấy gồm các lớp globulin miễn dịch:
IgG, IgM, IgA. Nhưng nói chung ANA của lớp IgG có liên quan chặt chẽ với
tiến triển bệnh SLE.
Tình trạng lâm sàng liên quan: ANA tìm thấy trong hầu như các
nhóm bệnh nhân SLE và có ích trong sàng lọc nhưng không đặc hiệu. ANA
hiệu giá thấp thường gặp ở người trưởng thành khỏe mạnh. Độ nhạy của xét
nghiệm ANA trong bệnh lupus rất cao 90 - 95%. Vì vậy, nếu ANA âm tính có
giá trị rất tốt để loại trừ SLE.
Chỉ định: Sàng lọc và khi có nghi ngờ SLE, lupus do thuốc, bệnh
MCTD và xơ cứng bì. ANA có vai trò tiên lượng nếu bệnh nhân có hội chứng
Raynaud đơn độc xác định nguy cơ mắc xơ cứng bì đến 95%.
1.4.2 Kháng thể kháng chuỗi kép dsDNA [2] [15]
Định nghĩa: Phân tử DNA gồm 2 chuỗi polynucleotide song song quấn
xung quanh một trục. Mỗi chuỗi polinucleotide gồm các phân tử nucleotide
liên kết với nhau bởi liên kết cộng hóa trị. Giữa hai chuỗi liên kết với nhau
bởi liên kết bổ sung. Các quyết định KN có mặt trên DNA thể B và DNA thể
Z. KT kháng DNA có 3 type:
 KT typ I: Tương tác trực tiếp với chuỗi xoắn kép của DNA (DNA dạng Z)

và trực tiếp chống lại việc hình thành các quyết định kháng nguyên của
phosphat deoxiribose.


12
 KT typ II: Tương tác với chuỗi DNA đơn.
 KT typ III: Tương tác với cả hai chuỗi đơn và kép.
Phương pháp phát hiện: Phương pháp ELISA là phương pháp phổ biến
đã thay thế phương pháp miễn dịch phóng xạ Farr và phương pháp nhuộm
huỳnh quang miễn dịch bằng trùng roi Crithidia luciliae.

Hình 1.2. Kháng thể kháng chuỗi kép dsDNA
Tình trạng lâm sàng liên quan: Độ đặc hiệu của kháng thể kháng
dsDNA cho SLE là 97% và có thể đạt đến 100% khi mà hiệu giá kháng thể
cao. Kháng thể kháng dsDNA xuất hiện khoảng 60 – 80% số bệnh nhân bị
SLE. Nếu kháng thể kháng dsDNA âm tính không có vai trò loại trừ SLE.
Kháng thể kháng dsDNA hiệu giá cao trong đợt cấp, trên lâm sàng đánh giá
hiệu giá kháng thể kháng chuỗi kép được xác định bằng phương pháp
MDHQ, kết luận dương tính khi lớn hơn 60 U/mL, nghi ngờ khi bằng 60
U/mL và âm tính khi nhỏ hơn 60U/ml.
Chỉ định: Nếu nghi ngờ bệnh nhân SLE và khi ANA dương tính. Theo dõi
hiệu giá kháng thể kháng dsDNA có thể có vai trò theo dõi đợt cấp của SLE.


13
1.4.3 Kháng thể kháng Sm và RNP
Định nghĩa: Smith (Sm) và RNP được xác định ban đầu là kháng
nguyên ngoài nhân. Kháng thể kháng Sm nhận biết protein nhân gắn với
RNA, kháng thể kháng RNP nhận biết phức hợp protein và RNA nhân được
gọi là U1.

Phương pháp phát hiện: Phương pháp ELISA. Phương pháp MDHQ gián
tiếp kháng thể kháng Sm hoặc RNP cho hình ảnh bắt màu nhuộm lốm đốm.
Tình trạng lâm sàng liên quan: Kháng thể kháng Sm đặc hiệu cao
cho SLE (98 – 99%) tuy nhiên chỉ xuất hiện 10 - 40% ở các bệnh nhân SLE.
KT kháng RNP xuất hiện khoảng 30 - 40% số bệnh nhân SLE. KT kháng
RNP xuất hiện trong SLE và bệnh mô liên kết hỗn hợp (MCTD). Tần suất
xuất hiện 2 kháng thể này trong các bệnh khác là rất thấp. 100% bệnh nhân
MCTD có KT kháng RNP.
Chỉ định: Nếu tình trạng lâm sàng nghi ngờ SLE hoặc bệnh mô liên kết
hỗn hợp MCTD và khi ANA dương tính bằng xét nghiệm MDHQ gián tiếp.
1.4.4 Kháng thể kháng Ro – SSA và kháng La – SSB
Định nghĩa: Kháng nguyên Ro (cũng được hiểu như là Sjogren
syndrome A hoặc SS-A) và La (SS-B hoặc Sjogren syndrome B).
Phương pháp phát hiện: Phương pháp ELISA và immunoblot. Trên
xét nghiệm ANA bằng IFF hình ảnh lên màu của kháng thể kháng Ro/SS-A
và La/SS-B là hình ảnh dạng đốm ở nhân tế bào.
Tình trạng lâm sàng liên quan: Ở bệnh nhân SLE, KT kháng Ro biểu
hiện khoảng 50% ở bệnh nhân có triệu chứng nhạy cảm ánh sáng, lupus bán
cấp và tổn thương phổi kẽ. Sự truyền tự KT này từ mẹ sang con qua nhau thai
xuất hiện và có vai trò quan trọng trong bệnh học của lupus da sơ sinh và
block tim hoàn toàn bẩm sinh. KT kháng Ro biểu hiện khảng 75% bệnh nhân
bị hội chứng Sjogren nguyên phát nhưng chỉ gặp 10-15% ở bệnh nhân viêm


14

khớp dạng thấp và hội chứng Sjogren thứ phát.
KT kháng La xuất hiện hầu hết cùng với KT kháng Ro, ở hội chứng
Sjogren nguyên phát khoảng 40-50%, ở SLE 10-15%, block tim hoàn toàn
bẩm sinh 90% và lupus da sơ sinh 70%.

Chỉ định: Nghi ngờ hội chứng Sjogren nguyên phát hoặc lupus, nghi
ngờ lupus da bán cấp hoặc bệnh nhân có tình trạng nhạy cảm ánh sáng tái
phát, những bà mẹ của những đứa trẻ có biểu hiện lupus da sơ sinh hoặc block
tim bẩm sinh, bệnh nhân lupus mang thai hoặc có ý định sinh con để tầm soát
yếu tố nguy cơ.
1.4.5 Kháng thể kháng phospholipid
Định nghĩa: Là các tự KT kháng lại màng điện âm phospho hoặc màng
tế bào thần kinh, có thể KN là phospho gắn với protein hoặc là phức hợp
phospholipid - protein ví dụ như: β2- glycoprotein I, prothrombin, protein C,
protein S, thrombomodulin, annexin V, và kininogen. Các KT kháng
phospholipid chủ yếu là IgG, IgM và một số ít là IgA.
• Kháng thể kháng cardiolipin (aCL), một phospholipid tích điện âm,
được phát hiện bằng thử nghiệm ELISA.
• Kháng thể kháng β2GPI (anti-β2GPI) được phát hiện bằng ELISA khi
không có mặt phospholipid (PL).
• LA được phát hiện bằng xét nghiệm thời gian đông máu. LA bao gồm
một nhóm không đồng nhất các kháng thể kháng protein gắn PL, chủ yếu là
β2GPI và prothrombin.
• Kháng thể kháng phức hợp phospholipids/cholesterol được phát hiện
bằng xét nghiệm huyết thanh chẩn đoán giang mai dương tính giả [2] [14] [16].
Tình trạng lâm sàng liên quan: Hội chứng APS thứ phát gặp chủ yếu
ở bệnh SLE từ 22-69%. Nghiên cứu trên 600 bệnh nhân SLE người ta phát
hiện thấy có 24% bệnh nhân có KT kháng phospholipid trong đó 15% là KT


15
kháng cardiolipin IgG và 9% là IgM; 15% bệnh nhân có LA. Khi có sự lưu
hành các KT kháng phospholipid thường liên quan chặt chẽ với tổn thương
thần kinh tâm thần.
Chỉ định:

 Nghi ngờ bệnh nhân có hội chứng APS nguyên phát (bệnh nhân dưới
45 tuổi với tình trạng tắc mạch tái phát động mạch hoặc tĩnh mạch, sẩy thai
liên tiếp, tổn thương tâm thần kinh…).
 Nghi ngờ hội chứng APS thứ phát ở bệnh nhân biến chứng mạch máu
ở bệnh nhân SLE hay các bệnh mô liên kết khác.
 Giảm tiểu cầu tái phát mà không rõ nguyên nhân.
1.4.6 Kháng thể kháng Jo – 1
Định nghĩa: Kháng thể Jo-1 kháng lại enzyme tổng hợp Histidyl –
tRNA, một enzyme của bào tương.
Tình trạng lâm sàng liên quan: Kháng thể Jo-1 gặp trong bệnh nhân
viêm da cơ tự miễn hoặc bệnh lý viêm da cơ trong bệnh cảnh bệnh hỗn hợp
mô liên kết. Giá trị đặc hiệu chẩn đoán của Jo-1 đạt gần 100%. Độ nhạy trong
chẩn đoán của kháng thể kháng Jo-1 dao động từ 24-30% (18-46% ở bệnh
viêm đa cơ) ở người trưởng thành. Trong viêm cơ thanh thiếu niên, kháng thể
Jo-1 hiếm khi được tìm thấy.
Kháng thể Jo-1 còn để chẩn đoán phân biệt: hầu hết các bệnh nhân viêm
cơ có kháng thể Jo-1 lưu hành được gọi là hội chứng kháng enzyme tổng hợp
(anti –synthetase syndrome). Tỷ lệ lưu hành kháng thể Jo-1 trong bệnh lý phối
hợp viêm cơ và xơ hóa phế nang khoảng 60%.
Kháng thể Jo-1 cũng có vai trò là yếu tố tiên lượng: Bệnh nhân viêm da
cơ có kháng thể Jo-1 thường tình trạng lâm sàng nặng hơn, tái phát nhiều hơn
và tiên lượng xấu hơn. Bệnh phổi kẽ biểu hiện ở trên 70% bệnh nhân viêm da
cơ có kháng thể Jo-1 lưu hành.


16
Chỉ định: Khi nghi ngờ hội chứng anti – synthetase syndrome, chẩn
đoán phân biệt viêm cơ, chẩn đoán phân biệt các dạng viêm phế nang xơ hóa.
1.4.7 Kháng thể kháng Scl – 70 [14] [17]
Định nghĩa: KT Scl-70 xuất hiện ở bệnh nhân xơ cứng bì và hiếm khi

xuất hiện ở bệnh nhân khác và ở người khỏe mạnh.
Tình trạng lâm sàng liên quan: Phương pháp miễn dịch khuếch tán
xác định KT kháng Scl -70 gặp 20-30% ở bệnh nhân xơ cứng bì và khoảng
40% bệnh nhân có sự hiện diện của KT nếu làm bằng phương pháp
immunoblotting hoặc ELISA. Độ đặc hiệu của KT kháng Scl - 70 đạt gần
100% bằng MDHQ gián tiếp và immunoblotting.
Sự lưu hành KT này có giá trị chẩn đoán và tiên lượng trong bệnh xơ
cứng bì và thường là tiên lượng xấu hơn, làm tăng nguy cơ tổn thương da lan
tỏa và bệnh phổi kẽ.
Chỉ định: Kháng thể kháng Scl-70 nên được chỉ định khi có nghi ngờ
bệnh nhân biểu hiện lâm sàng của xơ cứng bì.
1.4.8 Kháng thể kháng bạch cầu đa nhân trung tính (ANCA –
Antineutrophil cytoplasmic antibodies) [18]
Định nghĩa: Các tự KT này trực tiếp kháng lại các thành phần của bào
tương tế bào bạch cầu đa nhân trung tính và mono.
Phương pháp phát hiện: Phương pháp MDHQ gián tiếp sử dụng cố
định bằng ethanol, ngày nay còn dùng bằng formaderhit. Bằng phương pháp
này thì người ta phân chia KT ANCA ra làm 2 nhóm là pANCA và cANCA.
cANCA là KT có biểu hiện bắt mầu nhuộm lan tỏa trong bào tương
(cytophlasmic) còn pANCA thì chỉ biểu hiện quanh nhân (peripheral nuclear).
Tình trạng lâm sàng liên quan: cANCA gặp trong bệnh u hạt Wegener’s,
pANCA gặp trong viêm đa vi mạch. Ngoài ra ANCA còn gặp trong 1 số bệnh lý


17
tự miễn khác như viêm gan tự miễn type I (pANCA 50-90%), Crohn’s disease,
viêm loét đại trực tràng, xơ hóa đường mật nguyên phát.
Chỉ định:
Nghi ngờ viêm mạch ANCA (ANCA-asociated vasculitis). Chẩn đoán
phân biệt viêm thận. Nghi ngờ bệnh lý viêm ruột mạn tính. Nghi ngờ xơ hóa

đường mật nguyên phát. Chảy máu phế nang .
1.4.9 Kháng thể kháng histone [3]
Định nghĩa: Kháng nguyên histone là một cấu trúc tham gia cấu tạo
nhiễm sắc thể, gồm 5 thành phần chính: H1, H2A, H2B, H3, H4. Kháng thể
kháng histon kháng lại các cấu trúc này.
Phương pháp phát hiện: ELISA là phương pháp đáng tin cậy để phát
hiện kháng thể kháng histon, tuy nhiên cần phân biệt kháng thể IgG hay IgM
mới có giá trị chẩn đoán, vì thế thường dùng phương pháp MDHQ gián tiếp.
Tình trạng lâm sàng: Trong thực tế, các kháng thể chống H2A-H2b là
một xét nghiệm nhạy cảm trong SLE do thuốc. Khoảng 96% số bệnh nhân
SLE gây ra bởi procainamide và 100% bệnh nhân SLE gây ra bởi penicillamine,
isoniazid, methyldopa có kháng thể anti-histone. Tuy nhiên, nó cũng có mặt
trong SLE tự phát, trong bệnh viêm khớp dạng thấp, hội chứng Felty, hội
chứng Sjogren, xơ cứng toàn thân, xơ gan mật tiên phát, bệnh truyền nhiễm
(bao gồm nhiễm HIV), và các rối loạn thậm chí thần kinh như bệnh
Alzheimer và chứng mất trí. Các kháng thể anti-histone được tìm thấy ở 10%
bệnh nhân SLE và trong 40% bệnh nhân xơ cứng toàn thân. Tuy nhiên, độ đặc
hiệu của các kháng thể chống histone thấp, nó còn xuất hiện ở bệnh lý khác
gây nên do thuốc như viêm thận.
Chỉ định: Nghi ngờ lupus do thuốc.