Nhận xét nồng độ và giá trị tiên lượng tử vong của procalcitonin ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THẾ HƯNG

NHẬN XÉT NỒNG ĐỘ VÀ GIÁ TRỊ TIÊN LƯỢNGTỬ VONG CỦA
PROCALCITONIN Ở BỆNH NHÂN NHIỄM KHUẨN HUYẾT

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ ĐA KHOA
KHÓA 2009 – 2015

HÀ NỘI – 2015


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THẾ HƯNG

NHẬN XÉT NỒNG ĐỘ VÀ GIÁ TRỊ TIÊN LƯỢNGTỬ VONG CỦA
PROCALCITONIN Ở BỆNH NHÂN NHIỄM KHUẨN HUYẾT

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ ĐA KHOA
KHÓA 2009 – 2015

Người hướng dẫn khoa học:
Ths.Bs. Vũ Quốc Đạt

HÀ NỘI - 2015


LỜI CẢM ƠN
Sau thời gian nỗ lực học tập và nghiên cứu thực hiện đề tài, hôm nay là
thời điểm hồn thành khóa luận tốt nghiệp, em xin phép được bày tỏ lịng biết
ơn chân thành của mình đến những người đã dạy bảo, hướng dẫn, quan tâm
và giúp đỡ em trong suốt thời gian qua.
 Em xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong bộ môn Truyền nhiễm
Trường Đại học Y Hà Nội, giáo vụ đại học bộ môn Truyền nhiễm –
Trường Đại học Y Hà Nội.
 Em cũng xin chân thành cảm ơn tới Ban Giám đốc Bệnh viện Bệnh Nhiệt
đới Trung ương đã tạo điều kiện tối đa cho em trong suốt quá trình tham
gia thực hiện đề tài nghiên cứu tại Bệnh viện.
 Em xin cảm ơn Phòng kế hoạch Tổng hợp – Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới
Trung ương đã giúp em hoàn thành việc thu thập số liệu một cách nhanh
chóng và đạt hiệu quả nhất.
 Em xin gửi lời cám ơn tới giáo sư Heiman Frank LouisWertheim và bác sỹ
Hoàng Bảo Long từ Đơn vị nghiên cứu lâm sàng Đại học Oxford
(OUCRU) đã hỗ trợ kỹ thuật trong q trình thực hiện khóa luận.
 Em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến thầy giáo Vũ Quốc Đạt – giảng viên Bộ
môn Truyền nhiễm Trường Đại học Y Hà Nội, đã nhiệt tình, tận tâm
hướng dẫn em trong suốt quá trình thực hiện và hồn thành khóa luận của
mình.
Hà Nội, ngày 20tháng 05 năm 2015

Nguyễn Thế Hưng

LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan khóa luận này là cơng trình nghiên cứu khoa học của
riêng tơi. Các số liệu, kết quả nghiên cứu trong khóa luận này là trung thực và
chưa từng được công bố trong bất kỳ cơng trình nghiên cứu nào khác.
Hà Nội, ngày 20tháng 05 năm 2015
Người làm khóa luận

Nguyễn Thế Hưng


DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
AUC

Area under the curve (Diện tích dưới đường cong)

BC

Bạch cầu

CRP

C reactive protein (Protein phản ứng C)

ICU

Intensive Care Unit (Khoa Điều trị tích cực)

IL

Interleukin

PCT

Procalcitonin

ROC

Receiver operating characteristic (đường cong đặc trưng hoạt
động của bộ thu nhận)

sTREM-1

soluble triggering receptor expressed on myeloid cells 1
(Thụ thể 1 dòng tế bào tủy hòa tan)

TNF

Tumor necrosis factor (Yếu tố hoại tử u)


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ........................................................... 3
1.1. Cơ chế sinh bệnh học trong nhiễm khuẩn huyết ........................................ 3
1.2. Các dấu ấn sinh học trong chẩn đoán bệnh nhiễm khuẩn .......................... 5
1.3. Procalcitonin và vai trị trong chẩn đốn và tiên lượng bệnh nhân nhiễm
khuẩn huyết ....................................................................................................... 8
CHƯƠNG 2 : ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 15

2.1. Địa điểm và thời gian nghiên cứu ............................................................ 15
2.2. Đối tượng nghiên cứu............................................................................... 15
2.3. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................... 16
2.4. Các chỉ số nghiên cứu .............................................................................. 17
2.5. Phương tiện thu thập số liệu và xử lý số liệu ........................................... 18
2.6. Hạn chế của đề tài .................................................................................... 18
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ....................................................... 19
3.1. Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu .................................................... 19
3.2. Đặc điểm nồng độ PCT ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết trong vòng 24
giờ đầu nhập viện ............................................................................................ 20
3.3. Giá trị tiên lượng của PCT ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết .................. 24
CHƯƠNG 4 : BÀN LUẬN ............................................................................. 27
4.1. Đặc điểm chung của nhóm đối tượng nghiên cứu ................................... 27
4.2. Đặc điểm nồng độ PCT trong vòng 24 giờ đầu nhập viện ở bệnh nhân
nhiễm khuẩn huyết .......................................................................................... 29
4.3. Giá trị tiên lượng của PCT trong vòng 24 giờ đầu ở bệnh nhân nhiễm
khuẩn huyết ..................................................................................................... 34
KẾT LUẬN ..................................................................................................... 37
TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................... 39


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1. Nồng độ PCT trong vòng 24 giờ đầu theo nhóm căn nguyên ........ 21
Bảng 3.2. Tương quan nồng độ PCT trong ngưỡng phát hiện và số lượng bạch
cầu trong 24 giờ đầu nhập viện ....................................................................... 22
Bảng 3.3. Nồng độ PCT trong 24 giờ đầu và thời gian xuất hiện sốc ............ 23
Bảng 3.4. Nồng độ PCT trong vòng 24 giờ đầu theo kết cục lâm sàng ở bệnh
nhân nhiễm khuẩn huyết ................................................................................. 24
Bảng 3.5. Giá trị dự đốn tử vong của CRP, BCvà PCT ở nhóm bệnh nhân có
nồng độ PCT ≤ 100 ng/ml ............................................................................... 25

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Tỉ lệ nhiễm khuẩn huyết theo giới .............................................. 19
Biểu đồ 3.2. Phân bố tuổi của đối tượng nghiên cứu ...................................... 19
Biểu đồ 3.3. Tỉ lệ phân lập vi khuẩn gây nhiễm khuẩn huyết ........................ 20
Biểu đồ 3.4. Nồng độ PCT trong vòng 24 giờ đầu nhập viện......................... 20
Biểu đồ 3.5. Tỉ lệ sốc nhiễm khuẩn và nồng độ PCT trong vòng 24 giờ đầu ở
bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết ........................................................................ 22
Biểu đồ 3.6. Đường biểu diễn ROC của PCT, CRP và số lượng bạch cầu trong
24 giờ đầu trong dự đoán tử vong ................................................................... 25
Biểu đồ 3.7. Đường cong sống sót trong 30 ngày theo nồng độ PCT trong 24
giờ đầu nhập viện ............................................................................................ 26


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn là vấn đề sức khỏe nghiêm
trọng, tác động đến hàng triệu bệnh nhân trên toàn thế giới hàng năm, với tần
suất mắc mới ngày càng tăng và tỉ lệ tử vong cao từ 30-50%[1], [2].Nhiễm
khuẩn huyết liên quan tới những cơ chế tương tác phức tạp giữa độc tố và
kháng nguyên của vi khuẩn với đáp ứng miễn dịch của cơ thể.Trong đó các
bằng chứng hiện nay đều ủng hộ quan điểm nhiễm khuẩn huyết bắt nguồn từ
sự rối loạn điều hòa cơ chế đáp ứng của cơ thể giữa cơ chế chống viêm và tiền
viêm do sự rối loạn chức năng tế bào và hệ thống đông máu.
Đáp ứng trong nhiễm khuẩn huyết là một chuỗi các phản ứng phức tạp
liên quan đến quá trình miễn dịch tự nhiên và thu được với sự tham gia của
các dấu ấn sinh học khác nhau. Nhiều dấu ấn sinh học đã được nghiên cứu
nhằm sàng lọc, phát hiện sớm, phân tầng nguy cơ cũng như tiên lượng tử

vong ở các bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết. Các dấu ấn sinh học chính được
nghiên cứu bao gồm các cytokine, CRP, các dấu ấn bề mặt tế bào và
procalcitonin. Trong đó procalcitonin tỏ ra có nhiều ưu điểm hơn hẳn các dấu
ấn sinh học khác[3], [4].
Procalcitonin (PCT) là tiền chất của hormone calcitonin do các tế bào C
của tuyến giáp tổng hợp. Procalcitonin tăng cao trong nhiễm khuẩn huyết, sốc
nhiễm khuẩn, có khả năng phân biệt giữa các bệnh lý nhiễm khuẩn và không
nhiễm khuẩn với giá trị chẩn đoán cao hơn các dấu ấn sinh học khác như số
lượng bạch cầu, CRP, cáccytokine…[5]. Nồng độ procalcitonin cao hơn 14
lần ở nhóm bệnh nhân có sốc nhiễm khuẩn so với sốc không do nhiễm khuẩn
trong khi CRP khơng giúp phân biệt giữa 2 nhóm này [6]. Khi nồng độ PCT >
2ng/ml thì tỉ lệ sống sót của bệnh nhân giảm 20% trong vịng 30 ngày[7].Tuy
nhiên hiệu quả của việc sử dụng procalcitonin trong tiên lượng tử vong ởbệnh


2
nhân nhiễm khuẩn huyết hiện vẫn còn đang được nghiên cứu[8]. Ở Việt Nam
hiện chưa có nhiều đề tài nghiên cứu về vấn đề này vì vậy chúng tơi tiến hành
thực hiện nghiên cứu đề tài “Nhận xét nồng độ và giá trị tiên lượng tử vong
của procalcitonin ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết” với 2 mục tiêu :
1. Nhận xét nồng độ procalcitonin ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết
trong vòng 24 giờ đầu nhập viện.
2. Nhận xét giá trị tiên lượng tử vong của procalcitonin ở bệnh nhân
nhiễm khuẩn huyết.


3

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Cơ chế sinh bệnh học trong nhiễm khuẩn huyết

Nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn là vấn đề sức khỏe nghiêm
trọng, là nguyên nhân đáng kể làm tăng tình trạng tử vong và tàn tật trên tồn
thế giới với chi phí chăm sóc y tế cao[1]. Nhiễm khuẩn huyết là nguyên nhân
gây tử vong hàng đầu ở các bệnh nhân nằm điều trị tích cực tại Hoa Kỳ với
khoảng 750000 người mắc hàng năm và trên 210000 người tử vong[9].Nhiễm
khuẩn huyết liên quan tới những cơ chế tương tác phức tạp giữa độc tố và
kháng nguyên của vi khuẩn với đáp ứng miễn dịch của cơ thể. Các bằng
chứng hiện nay đều ủng hộ quan điểm nhiễm khuẩn huyết bắt nguồn từ sự rối
loạn điều hòa cơ chế đáp ứng của cơ thể giữa cơ chế chống viêm và tiền viêm
[10]. Vi khuẩn xâm nhập vào máu, vượt qua các cơ chế bảo vệ tự nhiên của
cơ thể. Trong quá trình này, vi khuẩn tương tác với các tế bào trình diện
kháng nguyên của cơ thể chủ yếu là các đại thực bào. Các đại thực bào nhận
diện vi khuẩn thông qua các receptor bề mặt với kháng nguyên bao gồm
lipoprotein, lipopolysaccharide, peptidoglycan…[11]. Các đại thực bào thực
bào vi khuẩn và sản xuất ra các cytokine tiền viêm làm hoạt hóa đáp ứng miễn
dịch của cơ thể với tác nhân vi khuẩn. Các đại thực bào này chuyển về dạng
M1 và sản xuất ra các cytokine như IL-1β, TNFα, IL-6 cũng như các
chemokine như IL-8 [12].Sự giải phóng các cytokine này hoạt hóa hệ thống
đông máu cũng như các tế bào miễn dịch[10].
Nhiều loại tế bàobị rối loạn chức năng trong nhiễm khuẩn huyết bao gồm
hoạt động quá mức hoặc bị ức chế[13].Bạch cầu đa nhân trung tính là tế bào
quan trọng trong cơ chế miễn dịch tự nhiên ở nhiễm khuẩn huyết, chúng di
chuyển tới vị trí vi khuẩn nhờ hóa ứng động và thực hiện chức năng thực bào.
Tuy nhiên sự hoạt động quá mức của bạch cầu đa nhân trung tính cùng với


4
các chemokine hóa ứng động bạch cầu làm tăng tổn thương mơ[10]. Ngồi ra,
ở các bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết, quá trình chết theo chương trình của
bạch cầu đa nhân trung tính bị chậm lại do kéo dài sự hoạt động của yếu tố

nhân κB cũng như sự giảm nồng độ caspase 3 càng làm tăng nguy cơ tổn
thương mô [13]. Tế bào lympho là tế bào chủ đạo tham gia vào miễn dịch thu
được và có vai trị quan trọng trong nhiễm khuẩn huyết. Các bệnh nhân nhiễm
khuẩn huyết có sự suy giảm đáng kể số lượng các tế bào lympho do quá trình
chết theo chương trình. Đây được cho là yếu tố quan trọng dẫn tới tình trạng
ức chế miễn dịch tronggiai đoạn sau của nhiễm khuẩn huyết. Quá trình chết
theo chương trình của tế bào lympho được tìm thấy ở tất cả các tổ chức
lympho của cơ thể bao gồm tuyến ức, lách, hạch lympho của ống tiêu hóa[9].
Ngồi ra rối loạn chức năng của các tế bào khác như tế bào nội mô và sự chết
theo chương trình của tế bào tua gai, đại thực bào, bạch cầu mono và các tế
bào biểu mô niêm mạc, tế bào nội mô ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết cũng
được đề cập đến[13].
Quá trình viêm trong nhiễm khuẩn huyết làm thay đổi q trình đơng
máu cũng như các tế bào điều hịa q trình này ở nhiều mức độ khác nhau.
Bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết thường có biểu hiện đông máu nội mạch rải
rác gây tắc mạch và thiếu máu nuôi dưỡng mô đồng thời tăng sự tiêu thụ tiểu
cầu và các yếu tố đơng máu [13]. Ngồi ra sự tiêu thụ tiểu cầu, các yếu tố
đông máu nhanh hơn mức thay thế bởi gan làm tăng nguy cơ chảy máu của
bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết[12]. Cơ chế của hiện tượng này là do sự giải
phóng các cytokine tiền viêm (IL-1, IL-6, IL-12 và TNFα) làm tăng sự biểu
hiện yếu tố mô, giảm nồng độ antithrombin, ức chế hệ thống chống đơng
protein C và rối loạn q trình tiêu fibrinogen. Các sự thay đổi này dẫn đến sự
hình thành các cục máu đơng nhỏ trong lịng mạch, hệ quả là gây giảm tưới
máu, thiếu oxy mô và suy đa cơ quan[14].Ngoài ra sự tổn thương tế bào nội


5
mô, đặc biệt là lớp glycocalyx càng làm tăng hoạt hóa q trình đơng máu và
sự kết dính của bạch cầu đa nhân trung tính. Tổn thương tế bào nội mô làm
thay đổi hoạt động cơ trơn thành mạch gây nên tăng tính thấm thành mạch,

thốt huyết tương ra khoảng gian bào. Rối loạn q trình viêm và đơng máu
dẫn đến sự thay đổi hệ thống vi tuần hoàn, giảm các mạch ni dưỡng và gia
tăng các mao mạch có dịng chảy ngắt qng[15]. Hệ quả của các q trình
trên là sự giảm tưới máu mô trầm trọng, suy đa cơ quan và tử vong ở bệnh
nhân nhiễm khuẩn huyết.

1.2. Các dấu ấn sinh học trong chẩn đoán bệnh nhiễm khuẩn
Nhiễm khuẩn là kết quả đáp ứng của cơ thể đối với sự xâm nhập của vi
khuẩn.Đáp ứng trong nhiễm khuẩnhuyết là một chuỗi các phản ứng phức tạp
liên quan đến quá trình miễn dịch tự nhiên và thu được bao gồm hoạt hóa hệ
thống các tế bào và bổ thể, các yếu tố đông máu và tế bào nội mơ mạch
máu.Q trình đáp ứng miễn dịch trong nhiễm khuẩn huyết có thể được chia
ra làm 2 giai đoạn : giai đoạn phản ứng viêm quá mức (pha sớm) và giai đoạn
giảm đáp ứng viêm (pha ức chế). Dưới tác dụng hoạt hóa hệ thống miễn dịch,
cơ thể sẽ tiết ra các cytokine, chemokine, các dấu ấn bề mặt tế bào, các chất
phản ứng pha cấp…Các chất này gọi chung là các dấu ấn sinh học.Do vậy các
dấu ấn sinh học đóng vai trị quan trọng, chúng giúp sàng lọc các bệnh nhân
có nguy cơ nhiễm khuẩn huyết, chẩn đốn sớm, theo dõi đáp ứng điều trị
cũng như giúp tiên lượng bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết[16]. Các yêu cầu đối
với các dấu ấn sinh học được coi là lý tưởng trong nhiễm khuẩn huyết là :


Có thể đo lường một cách khách quan



Có khoảng giá trị tham khảo



Có thể thực hiện xét nghiệm nhiều lần



Biết rõ quá trình động học


6


Giá thành hợp lý



Phản ánh được sự thay đổi vềsinh lý, bệnh lý cũng như đáp ứng điều trị
Trên 170 dấu ấn sinh học đã được nghiên cứu nhằm đánh giá về nhiễm

khuẩn huyết[17].Các dấu ấn sinh học chính được nghiên cứu bao gồm các
cytokine, CRP, bổ thể, các dấu ấn bề mặt tế bào và PCT.
Các cytokine tiền viêm được nghiên cứu là TNFα, IL-1β và IL-6 có vai
trị trung gian trong đáp ứng ban đầu của hệ miễn dịch. Chúng hoạt hóa tế bào
nội mơ, hóa ứng động bạch cầu đa nhân trung tính đến vị trí viêm cũng như đi
vào hệ tuần hoàn gây nên triệu chứng sốt và đáp ứng toàn thân khác. Nhiều
nghiên cứu đã chỉ ra sự tăng nồng độ IL-6 ở các bệnh nhân nhiễm khuẩn
huyết làm tăng nguy cơ tử vong [18].Tuy nhiên nồng độ các cytokine này
trong máu cũng tăng sau chấn thương, phẫu thuật, đột quỵ hoặc trong các
bệnh lý tự miễn. Vì vậy các cytokine này khơng đặc hiệu và không giúp phân
biệt nhiễm khuẩn huyết và các tác nhân gây viêm khác.
CRP là protein được tổng hợp trong quá trình viêm và nhiễm khuẩn. Đây
là dấu ấn sinh học được sử dụng rộng rãi nhất trong thực hành lâm sàng khi

chẩn đoán và điều trị nhiễm khuẩn.CRP lần đầu tiên được phát hiện vào năm
1930 bởi Tillet và Francis trên bệnh nhân viêm phổi thùy do Streptococcus
pneumoniae.Nồng độ CRP tăng đáng kể trong phản ứng viêm cấp hơn các
protein phản ứng pha cấp khác nên CRP từ lâu đã được dùng để xác định tình
trạng viêm của cơ thể. Tuy nhiên CRP cũng không phải là 1 dấu ấn sinh học
đặc hiệu trong nhiễm khuẩn huyết. Độ nhạy và độ đặc hiệu của CRP trong
chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết lần lượt là 68-92% và 40-67%[16].
Bổ thể là các protein huyết thanh làm tăng quá trình thực bào vi khuẩn
nhờ q trình opsonin hóa.Trong các thành phần của hệ thống bổ thể thì C5b
được cho là một dấu ấn sinh học tiềm năng trong nhiễm khuẩn.Các thực


7
nghiệm trên chuột đều cho thấy có sự gia tăng nồng độ C5b khi có nhiễm
khuẩn.Ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết cũng ghi nhận sự tăng nồng độ C5b.
Tuy nhiên, C5b có cả vai trị tiền viêm và chống viêm trong nhiễm khuẩn
huyết nên vai trò của C5b vẫn cần được nghiên cứu thêm.
Các dấu ấn bề mặt tế bào gồm CD64, sTREM-1. CD64 là 1 glycoprotein
màng tế bào tăng ở các bệnh nhân nhiễm khuẩn. CD64 tăng trong vài giờ
ngay sau khi có sự hoạt hóa hệ miễn dịch vì vậy nó có thể phản ánh sớm tình
trạng nhiễm khuẩn cũng như giúp chẩn đoán và tiên lượng.Một số nghiên cứu
cho thấy chỉ số CD64 tăng cao ở các bệnh nhân sốt do nhiễm khuẩn với độ
nhạy là 87%. Tuy nhiên nghiên cứu khác chỉ ra chỉ số CD64 có độ đặc hiệu
cao trong khi độ nhạy thấp 63% khi dự đoán nhiễm khuẩn ở các bệnh nhân
nặng. sTREM-1 là dạng hòa tan của TREM-1, một glycoprotein biểu hiện trên
bề mặt tế bào dịng tủy.TREM-1 tăng trong các tình trạng nhiễm khuẩn và
nhiễm nấm. Một nghiên cứu phân tích gộp cho thấy độ nhạy và độ đặc hiệu
của sTREM-1 trong chẩn đoán nhiễm khuẩn tương ứng là 82% và 86%. Phân
tích gộp gần đây về sTREM-1 cho kết quả là nồng độ sTREM-1 huyết thanh
chỉ có giá trị chẩn đốn trung bình trong phân biệt nhiễm khuẩn huyết và tình

trạng đáp ứng viêm tồn thân[16].
PCT cũng là một protein được tổng hợp trong quá trình viêm và nhiễm
khuẩn như CRP.PCT là xét nghiệm ngày càng được sử dụng nhiều trong thực
hành lâm sàng và có nhiều ưu điểm hơn hẳn các dấu ấn sinh học khác như
CRP hay các cytokine.


8

1.3. Procalcitonin và vai trị trong chẩn đốn và tiên lượng bệnh
nhân nhiễm khuẩn huyết
1.3.1. Đặc điểm sinh học của Procalcitonin
PCT lần đầu tiên được đề cập vào năm 1983 khi Chesney và cộng sự
phát hiện có sự gia tăng nồng độ PCT ở bệnh nhân có hội chứng sốc nhiễm
độc gây ra bởi Staphylococcus aureus[19]. Năm 1993 Assicot và cộng sự đã
mô tả PCT là một dấu ấn sinh học mới trong nhiễm trùng [20]. PCT là một
peptide sinh học có 116 acid amin có trọng lượng phân tử 13kDa được hình
thành từ gen CALC-1 thuộc nhiễm sắc thể số 11 trong hệ thống gen ở người.
PCT là tiền chất của hormone calcitonin được tổng hợp bởi các tế bào C của
tuyến giáp[21].

Hình 1.1. Cấu trúc phân tử Procalcitonin[22]
Trong điều kiện bình thường, sự tổng hợp protein của gen CALC-1 chủ
yếu ở các tế bào C của tuyến giáp. Sản phẩm ban đầu của gen CALC-1 là tiền
chất của PCT – một peptide có 141 acid amin (preprocalcitonin).


9
Preprocalcitonin được tổng hợp sẽ được loại bỏ đoạn tín hiệu N tận bởi
enzyme endopeptidase của lưới nội chất hạt để tạo thành PCT. PCT sau đó

được cắt bỏ đầu C tận (katacalcin) để trở thành calcitonin và được giải phóng
vào trong máu. Đa số PCT được chuyển thành calcitonin vì vậy nồng độ PCT
trong máu người bình thường là rất thấp, dưới ngưỡng phát hiện[21].

Hình 1.2. Sự tổng hợp procalcitonin và calcitonin[23]
Nồng độ bình thường của PCT trong máu là dưới 0,15 ng/ml. Thời gian
bán hủy t1/2 của PCT là 25 – 30 giờ và không bị ảnh hưởng bởi chức năng
thận. Trong quá trình nhiễm khuẩn, dưới sự tác động của các nội độc tố vi
khuẩn và các cytokine làm tăng sản xuất PCT ở các tế bào thần kinh nội tiết ở
phổi và ruột thông qua sự hoạt hóa họ các gen CALC từ CALC-1 tới CALC4. Các PCT này được gọi là các PCT “phản ứng viêm” do chúng không bị
thủy phân bởi các enzyme tiêu protein nội bào như PCT trong tế bào C của
tuyến giáp. Nồng độ PCT huyết thanh cao nhất trong các nhiễm khuẩn cấp


10
tính. Nồng độ PCT cao khi có sự đáp ứng viêm toàn thân. Các nhiễm khuẩn
cũng như áp xe khu trú không làm tăng đáng kể nồng độ PCT huyết thanh.
PCT khơng tăng trong nhiễm virus, q trình viêm do tự miễn cũng như ung
thư ngoại trừ ung thư tuyến giáp thể tủy, ung thư phổi týp tế bào nhỏ. Nồng
độ PCT có thể đạt mức 1000 mcg/l trong các nhiễm khuẩn nặng[21].Trong
nhiễm khuẩn, Procalcitonin tăng và có thể phát hiện được trong 2 giờ đầu.
Trong khi đó, CRP bắt đầu tăng sau 6 giờ, cytokine có thể tăng sớm hơn
nhưng thời gian bán hủy nhanh và kỹ thuật định lượng địi hỏi phức tạp
hơn[24].
1.3.2. Giá trị chẩn đốn của Procalcitonin trong nhiễm khuẩn huyết
Nhiều nghiên cứu trên thế giới đều cho thấy PCT có giá trị chẩn đốn
cao hơn CRP và các dấu ấn sinh học khác trong chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết
cũng như chẩn đoán sớm sốc nhiễm khuẩn.
Nghiên cứu năm 2001 của Stephan Harbarth và cộng sự tiến hành trên
78 bệnh nhân nặng nghi ngờ nhiễm trùng tại các khoa điều trị tích cực trong

thời gian từ ngày 19/09/2000 đến này 30/08/2001tại bệnh viện Đại học
Geneva, Thụy Sĩ. Nghiên cứu đánh giá giá trị chẩn đoán nhiễn khuẩn huyết
của PCT, IL-6 và IL-8 ở các bệnh nhân nặng nghi ngờ có nhiễm trùng. Kết
quả nghiên cứu cho thấy PCT có giá trị chẩn đốn cao nhất với diện tích dưới
đường cong ROC là 0,92 cịn IL-6 và IL-8 lần lượt là 0,75 và 0,71 (p<0,001).
Nồng độ PCT lúc nhập viện ở các bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết và sốc
nhiễm khuẩn lần lượt là 6,2 và 21,3 ng/ml (p<0,001) [3].Các tác giả kết luận
sự gia tăng nồng độ PCT là yếu tố đáng tin cậy trong việc nhận biết nhiễm
khuẩn huyết ở các bệnh nhân nặng nhập viện.
Năm 2008, Fabian Muller và cộng sự tiến hành nghiên cứu trên 925 bệnh
nhân được chẩn đoán viêm phổi mắc phải cộng đồng có kèm kết quả cấy máu.


11
Kết quả nghiên cứu cho thấy nồng độ PCT ban đầu giúp dự đốn chính xác
khả năng nhiễm khuẩn huyết ở bệnh nhân. Nồng độ PCT ở các bệnh nhân có
kết quả cấy máu dương tính trung bình là 5,83 mcg/l trong khi đó nồng độ này
ở các bệnh nhân có kết quả cấy máu âm tính là 0,4 mcg/l (p<0,001). Đồng
thời nghiên cứu cũng chỉ ra rằng PCT có giá trị dự đốn nhiễm khuẩn huyết
cao hơn các thơng số lâm sàng, số lượng bạch cầu và CRP. Diện tích dưới
đường cong ROC của PCT là 0,82 trong khi của CRP và số lượng bạch cầu
lần lượt là 0,67 và 0,58 (p<0,001) [25].Nghiên cứu hồi cứu trên 82 trường hợp
cấy máu dương tính năm 2013 tại Bệnh viện Đa khoa Perugia, Italy của
ChristianLeli và cộng sự cũng cho kết quả tương tự rằng PCT có giá trị chẩn
đốn nhiễm khuẩn huyết chính xác hơn CRP, tốc độ máu lắng và số lượng
bạch cầu. Diện tích dưới đường cong ROC của PCT, CRP, tốc độ máu lắng và
số lượng bạch cầu lần lượt là 0,843; 0,562; 0,54; 0,564.Nồng độ PCT trung
bình ở các trường hợp cấy máu dương tính là 7,5 ng/ml và với ngưỡng chẩn
đốn của PCT≥0,5 ng/ml thì độ nhạy và độ đặc hiệu tương ứng là 94% và
68% [4].

Một nghiên cứu khác của Myeong Hee Kim và cộng sự tiến hành trên
300 bệnh nhân nhập viện vì sốt từ tháng 8 năm 2008 đến tháng 4 năm 2009
tại các bệnh viện tuyến trung ương ở Hàn Quốc. Trong đó, 58 bệnh nhân
nhiễm khuẩn huyết có kết quả cấy máu dương tính, 137 bệnh nhân có nhiễm
trùng tại chỗ, 90 bệnh nhân có các bệnh lý khơng nhiễm trùng khác và 15
bệnh nhân được chẩn đoán sốt chưa rõ nguyên nhân. Nồng độ PCT ở nhóm
nhiễm khuẩn huyết cao hơn hẳn nhóm khơng nhiễm khuẩn huyết với nồng độ
trung bình của 2 nhóm lần lượt là 11,9 và 2,5 ng/ml. Với ngưỡng chẩn đoán
của PCT là 0,5 ng/ml thì độ nhạy và độ đặc hiệu lần lượt là 74,2% và 70,1%.
Hơn nữa khi nồng độ PCT < 0,4 ng/ml giúp loại trừ chính xác nhiễm khuẩn
huyết[26]. Nghiên cứu tương tự của Stefen Riedal trên 295 bệnh nhân nhập


12
viện tại khoa Cấp cứu cũng cho thấy có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa
nồng độ PCT ở nhóm bệnh nhân cấy máu dương tính và âm tính[27].
Năm 2014, Guntars Pupelis và cộng sự nghiên cứu trên 222 bệnh nhân
viêm phúc mạc thứ phát chỉ ra rằng sự tăng nồng độ PCT có liên quan tới sự
gia tăng nguy cơ sốc nhiễm khuẩn. Nồng độ PCT ngày đầu ở các bệnh nhân
có sốc và khơng sốc nhiễm khuẩn lần lượt là 11,8 ng/ml và 4,8 ng/ml (p<
0,05). Nồng độ đỉnh của PCT huyết thanh ở các bệnh nhân có sốc và khơng
sốc nhiễm khuẩn lần lượt là 29,4 ng/ml và 10,9 ng/ml (p=0,016)[28].
Tại Việt Nam, Lê Xuân Trường tiến hành nghiên cứu về giá trị chẩn
đoán của PCT huyết thanh tại khoa Bệnh Nhiệt đới, Bệnh viện Chợ Rẫy
Thành phố Hồ Chí Minh năm 2008. Nghiên cứu được thực hiện trên 140 bệnh
nhân trong đó có 61 bệnh nhân có bệnh cảnh nhiễm trùng nhưng khơng có
nhiễm khuẩn huyết và 79 bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết có cấy máu dương
tính. Kết quả cho thấy PCT có giá trị chẩn đoán cao trong nhiễm khuẩn huyết
với độ nhạy và độ đặc hiệu lần lượt là 88,61% và 88,52%, giá trị chẩn đốn
dương tính 90,91%[5].

Năm 2010, Lê Thị Hồng Châu và cộng sự nghiên cứu về giá trị của xét
nghiệm PCT trong chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết tại khoa Bệnh Nhiệt đới,
Bệnh viện Chợ Rẫy Thành phố Hồ Chí Minh cho kết quả nồng độ PCT ở
nhóm bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết cấy máu dương tính là 24,73±45,37
ng/ml trong khi ở nhóm khơng nhiễm khuẩn huyết nồng độ này là 2,01±3,78
ng/ml. Điểm cắt tốt nhất của PCT trong phân biệt nhiễm khuẩn huyết và
không nhiễm khuẩn huyết là 1,77 ng/ml với độ nhạy là 78,79% và độ đặc hiệu
là 73,33%[29].
Nghiên cứu của Trần Thị Như Thúy và cộng sự tại Khoa Hồi sức Cấp
cứu tích cực Chống độc người lớn Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Thành phố Hồ


13
Chí Minh năm 2013 nhận thấy nồng độ PCT cao ở nhóm bệnh nhân nhiễm
khuẩn huyết có sốc so với nhóm khơng sốc với các giá trị lần lượt là 70,3
ng/ml và 9,3 ng/ml[30].
1.3.3. Giá trị tiên lượng của Procalcitonin trong nhiễm khuẩn huyết
Tính hiệu quả của PCT trong tiên lượng tử vong ở bệnh nhân nhiễm
khuẩn huyết đã được đề cập ở nhiều nghiên cứu song các kết quả vẫn còn
nhiều tranh cãi.
Nghiên cứu của Jensen và cộng sự năm 2006 trên 472 bệnh nhân nặng
tại khoa điều trị tích cực cho thấy nồng độ PCT cực đại và sự gia tăng nồng
độ PCT trong ngày đầu nhập viện có giá trị tiên lượng tử vong trong q trình
theo dõi trong vòng 90 ngày tiếp theo. Nguy cơ tử vong tăng khi nồng độ PCT
tăng tương ứng là 1,8; 2,2 và 2,8 lần tương ứng với mức tăng sau 24, 48 và 72
giờ sau nhập viện. Trong khi đó, nồng độ CRP và số lượng bạch cầu không
được coi là yếu tố tiên lượng tử vong[31].
Trong nghiên cứu của Ruiz-Alvarez năm 2008, nồng độ PCT không giúp
tiên lượng nguy cơ tử vong ở bệnh nhân nghi ngờ nhiễm khuẩn huyết so với
các yếu tố như CRP, tuổi hay giới. Kết quả nghiên cứu chỉ ra rằng khơng có

sự khác biệt về nồng độ PCT giữa nhóm bệnh nhân sống sót và nhóm bệnh
nhân tử vong (p=0,23). PCT khơng có liên quan tới tỉ lệ tử vong trong mơ
hình hồi quy đa biến Cox (p=0,48)[32].
Năm 2014, nghiên cứu trên 54 bệnh nhân nghi ngờ nhiễm khuẩn huyết
của Saransh Jain và cộng sự cho kết quả nồng độ PCTngày đầu giữa nhóm
sống sót và tử vong lần lượt là 5,4 ng/ml và 13,1 ng/ml (p=0,008) nhưng PCT
khơng là yếu tố đóng góp vào tiên lượng tử vong 28 ngày ở bệnh nhân nghi
ngờ nhiễm khuẩn huyết [33]. Nghiên cứu cùng nămcủa Takuya Hattori và
cộng sự trên 231 bệnh nhân cấy máu dương tính cho thấy các bệnh nhân có


14
nồng độ PCT cao có tỉ lệ sống sót thấp hơn nhóm có nồng độ PCT thấp với
giá trị ngưỡng lần lượt là 1,3 ng/ml và 4,0 ng/ml tương ứng với mức lọc cầu
thận bình thường hoặc giảm mức lọc cầu thận[7].
Tại Việt Nam, theo nghiên cứu của Lê Xuân Trường, PCT có giá trị tiên
lượng cao trong nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm trùng. Nồng độ PCT trung
bình ở các bệnh nhân tử vong là 216,43 ng/ml trong khi ở các bệnh nhân sốc
nhiễm trùng nồng độ này là 82,88 ng/ml. Tác giả kết luận nồng độ PCT càng
cao thì tiên lượng bệnh nhân càng xấu [5].
Tuy nhiên, trong nghiên cứu từ 2008 tới 2010 tại khoa Hồi sức Cấp cứu
Bệnh viện Chợ Rẫy Thành phố Hồ Chí Minh,Phạm Thị Ngọc Thảo nhận thấy
khơng có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nồng độ PCT ở 2 nhóm bệnh
nhân tử vong và sống sót (p=0,159)[34]. Theo nghiên cứu của Trần Thị Như
Thúy, mức độ giảm PCT mới là yếu tố giúp tiên lượng tử vong ở bệnh nhân
nhiễm khuẩn huyết chứ không phải là giá trị PCT lúc nhập viện. Nghiên cứu
cũng đưa ra giá trị PCT trong dự báo sốc nhiễm khuẩn là 10,5 ng/ml với độ
nhạy 80%, độ đặc hiệu 75% [30].

15

CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Địa điểm và thời gian nghiên cứu
2.1.1. Địa điểm nghiên cứu
Nghiên cứu được tiến hành tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương.
2.1.2. Thời gian nghiên cứu
Nghiên cứu được tiến hành trong thời gian từ tháng 9 năm 2014 đến
tháng 6 năm 2015.

2.2. Đối tượng nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu là các bệnh nhân được chẩn đoán xác định nhiễm
khuẩn huyết nhập viện tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương trong thời
gian từ tháng 1/2011 đến tháng 12/2013.
Tiêu chuẩn lựa chọn :
Bệnh nhân được lựa chọn vào nghiên cứu khi có đủ các tiêu chuẩn sau :
 Bệnh nhân có tình trạng lâm sàng gợi ý nhiễm khuẩn huyết : tình trạng sốt
và dấu hiệu toàn thân, ổ nhiễm trùng gợi ý, ổ di bệnh.
 Nuôi cấy và phân lập được vi khuẩn gây bệnh trong ít nhất một mẫu bệnh
phẩm máu trong vịng 24 giờ đầu nhập viện.
 Có kết quả xét nghiệm PCT trong vịng 24 giờ đầu tính từ khi nhập viện.
Tiêu chuẩn loại trừ :


16


Mẫu cấy máu tạp nhiễm được định nghĩa là bất kì mẫu ni cấy nào mọc
các lồi tụ cầu coagulase (-), khuẩn lạc giống bạch hầu, các loài

Propionibacterium, Bacillus hoặc Micrococcus.

2.3. Phương pháp nghiên cứu
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu sử dụng phương pháp nghiên cứu mô tả hồi cứu.
2.3.2. Cỡ mẫu
Theo nghiên cứu của L.Magrini và cộng sự, diện tích dưới đường cong
(AUC)của PCT ngày đầu nhập viện trong tiên lượng tử vong là 0,66 với độ
nhạy và độ đặc hiệu lần lượt là 71% và 22% [35].Chúng tôi giả thiết
AUCtrong nghiên cứu không khác biệt quá 15% so với nghiên cứu trước đó
với mức ý nghĩa 5%. Số bệnh nhân tử vong cho nghiên cứu được tính theo
cơng thức sau[36], [37] :
Nd = 4(z1-α/2 x σ/w)2
Trong đó :
Nd: số bệnh nhân tử vong
Z1-α/2: Với α = 0,05 tương ứng Z1-α/2 = 1,96
σ=

x

A = Z1- độ đặc hiệu – Zđộ nhạy = Z0,78– Z0,71 = 0,7722 – 0,5534 = 0,2188
R: Tỉ số giữa sống sót và tử vong.Chọn tỉ lệ tử vong là 30%[2] thì R=7/3.
W: Độ sai lệch AUC. Chọn w = 15%


17
Theo cơng thức tính được σ= 0,337, Nd = 77,5. Như vậy cỡ mẫu cần
thiết tối thiểu cho nghiên cứu này là N = Nd(1+R) = 78 x (1+7/3) = 260.
2.3.3. Phương pháp chọn mẫu
Nghiên cứu sử dụng phương pháp chọn mẫu thuận tiện, lựa chọn các

bênh nhân có đủ tiêu chuẩn nghiên cứu cho tới khi đủ cỡ mẫu tối thiểu là 260
bệnh nhân.

2.4. Các chỉ số nghiên cứu
Nghiên cứu sẽ thu tuyển tất cả bệnh án của bệnh nhân nhập viện trong
thời gian nghiên cứu có đủ tiêu chuẩn như mục 2.1. Mỗi bệnh nhân có một
bệnh án riêng có đầy đủ các mục đáp ứng với mục tiêu nghiên cứu, bao gồm
các chỉ số sau.
2.4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu
 Số lượng bệnh nhân được thu nhận vào nghiên cứu
 Phân bố về tuổi, giới
2.4.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng
 Nồng độ PCT, CRP và số lượng bạch cầu trong vòng 24 giờ đầu nhập
viện.
 Sốc nhiễm khuẩn: được định nghĩa là tình trạng nhiễm khuẩn nặng kèm
theo tụt huyết áp, biểu hiện là huyết áp tâm thu < 90 mmHg, hoặc huyết áp
tụt > 40mmHg so với huyết áp nền, hoặc huyết áp trung bình < 60 mmHg
(<80mmHg nếu bệnh nhân có tăng huyết áp trước đó)[2].
 Kết điểm của bệnh nhân khi ra viện
 Kết quả phân lập vi khuẩn trong máu
 Thời gian điều trị nội trú