Nghiên cứu nồng độ và giá trị tiên lượng của một số dấu ấn sinh học ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp được can thiệp động mạch vành qua da_luận văn thạc sĩ y học

1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Nhồi máu cơ tim (NMCT) cấp là một trong những nguyên nhân hàng
đầu gây tử vong ở Mỹ và các nước Châu Âu. Ước tính ở Mỹ có khoảng 1
triệu bệnh nhân (BN) nhập viện mỗi năm vì NMCT cấp và khoảng 200.000
đến 300.000 bệnh nhân tử vong hàng năm vì NMCT cấp [6]. Ở Việt Nam, số
lượng BN bị NMCT cấp có xu hướng gia tăng rất nhanh trong những năm
gần đây và NMCT cấp đang trở thành vấn đề thời sự rất được quan tâm [1].
Bệnh có nhiều biến chứng nguy hiểm, tỷ lệ tử vong cao, cần được tiên lượng
đúng và có chiến lược điều trị thích hợp.
Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra các yếu tố tiên lượng trong NMCT cấp,
bao gồm các yếu tố lâm sàng (tuổi cao, giới nữ, tiền sử đái tháo đường, hạ
huyết áp tâm thu-HATT, nhịp tim nhanh, phân độ Killip…), cận lâm sàng
(NMCT thành trước, tăng bạch cầu, glucose máu lúc vào viện, rối loạn chức
năng thất trái đánh giá trên siêu âm tim…) [34], [64], [65], [38], [27], [41],
[42], … Một số dấu ấn sinh học (biomarkers) mới như Troponin, CRP, BNP
(NT-proBNP)… đã được chứng minh có vai trò tiên lượng trong NMCT cấp
[18], [53], [55], [72], [22], [39], [68], [19], [24], [26], [43], [44], [61],
Tuy nhiên, xét nghiệm các dấu ấn sinh học mang tính chất động học,
giá trị tiên lượng khi xét nghiệm ở những thời điểm khác nhau như thế nào?
Mối tương quan giữa các giá trị này với các yếu tố tiên lượng “truyền thống”
(CK, CK-MB) ra sao? Ngưỡng tiên lượng biến cố lâm sàng của các dấu ấn
này khi theo dõi dọc theo thời gian là bao nhiêu? Ở Việt Nam chưa có
nhiều nghiên cứu về vấn đề này, đặc biệt trên nhóm đối tượng BN NMCT
cấp có đoạn ST chênh lên được can thiệp động mạch vành (ĐMV) qua da.
2
Do vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu nồng độ và giá trị
tiên lượng của một số dấu ấn sinh học (Troponin T, CRP, NT- proBNP) ở
bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp được can thiệp động mạch vành qua da”
với 2 mục tiêu:
1. Nghiên cứu nồng độ của một số dấu ấn sinh học (Troponin T, CRP, NT-

proBNP) ở bệnh nhân NMCT cấp được can thiệp ĐMV qua da.
2. Tìm hiểu giá trị tiên lượng biến cố lâm sàng của một số dấu ấn sinh học
lúc nhập viện ở bệnh nhân NMCT cấp được can thiệp ĐMV qua da.
3
Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. TÌNH HÌNH MẮC NMCT CẤP TRÊN THẾ GIỚI VÀ Ở VIỆT NAM
1.1.1. Trên thế giới
Tại Mỹ, ước tính cứ mỗi 29 giây lại có một người mắc một biến cố
liên quan tới bệnh lý ĐMV, cứ mỗi phút lại có một người tử vong vì bệnh
ĐMV. Hàng năm, có khoảng 1 triệu BN phải nhập viện vì NMCT cấp và có
220.000 người tử vong do NMCT cấp. Trong vòng 6 năm kể từ khi bị
NMCT có 18% nam giới và 35% nữ giới bị NMCT tái phát; 7% nam giới và
6% nữ giới tử vong; 22% nam giới và 46% nữ giới tiến triển thành suy tim
[16], [75].
Tại Anh, mỗi năm có khoảng 105.000 người tử vong do bệnh lý ĐMV
[67].
1.1.2. Ở Việt Nam
Năm 1960 có 2 trường hợp NMCT được chẩn đoán. Nghiên cứu của
Nguyễn Thị Bạch Yến trong 5 năm từ năm 1991 đến năm 1995 thấy có 82 ca
NMCT vào nhập viện điều trị [8]. Nghiên cứu của Nguyễn Quang Tuấn từ
01/2002 đến 06/2003 thấy có 149 BN NMCT cấp nhập viện [5]. Nghiên cứu
của Phạm Việt Tuân trong 5 năm từ năm 2003 đến năm 2007 kết luận có
3.662 BN nhập viện Tim mạch Việt Nam vì NMCT [4].
Như vậy, ở Việt Nam, số lượng BN bị NMCT cấp có xu hướng gia
tăng rất nhanh trong những năm gần đây và NMCT cấp đang trở thành vấn
đề thời sự rất được quan tâm [4], [5], [8].
1.2. CHẨN ĐOÁN NMCT CẤP
1.2.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán NMCT cấp
Chẩn đoán NMCT cấp khi có ít nhất 2 trong 3 tiêu chuẩn sau [21]:

4
1. Đau thắt ngực điển hình, kéo dài > 30 phút, dùng các thuốc dãn vành
không đỡ.
2. Điện tâm đồ có sóng ST chênh lên ≥ 1 mm ở ít nhất 2 chuyển đạo ngoại vi
hoặc ≥ 2 mm ở ít nhất 2 chuyển đạo trước tim liên tiếp và/hoặc có biểu hiện
blốc nhánh trái mới hoàn toàn.
3. Tăng men tim CK ít nhất gấp 2 lần giới hạn trên giá trị bình thường.
1.2.2. Tiêu chuẩn mới chẩn đoán NMCT
Theo thời gian, các phương tiện chẩn đoán hình ảnh và sinh hóa phát
triển cho phép bác sỹ lâm sàng chẩn đoán được NMCT cấp ngay cả khi một
lượng nhỏ cơ tim bị hoại tử. Vì vậy, việc có một tiêu chuẩn chẩn đoán mới
về NMCT nhằm phục vụ cho việc thực hành lâm sàng, hệ thống chăm sóc
sức khỏe, các nghiên cứu lâm sàng và dịch tễ là rất cần thiết. Năm 2000, Hội
Tim mạch châu Âu (ESC – European Society of Cardiology) và Trường môn
Tim mạch Hoa Kỳ (ACC – American College of Cardiology) đã đưa ra tiêu
chuẩn chẩn đoán mới về NMCT dựa trên 7 yếu tố: bệnh học, sinh hóa, điện
tâm đồ, chẩn đoán hình ảnh, thử nghiệm lâm sàng, dịch tễ và chính sách
cộng đồng.
Đến năm 2007, Hội Tim mạch châu Âu, Trường môn Tim mạch Hoa
Kỳ và Liên đoàn Tim mạch Thế giới (WHF – World Heart Federation) đã
thống nhất và đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán NMCT cấp như sau [2], [69]:
1. Có sự tăng và/hoặc giảm các chất chỉ điểm cơ tim (tốt nhất là troponin)
với ít nhất một giá trị > 99% bách phân vị của giới hạn trên kèm theo bằng
chứng thiếu máu cơ tim như có ít nhất một trong những dấu chứng sau:
a. Triệu chứng lâm sàng của thiếu máu cơ tim.
b. Sự biến đổi của điện tâm đồ theo các biểu hiện thiếu máu cơ tim (ST mới
biến đổi hoặc blốc nhánh trái mới xuất hiện).
c. Sự xuất hiện của sóng Q bệnh lý trên điện tâm đồ.
5
d. Phương pháp chẩn đoán hình ảnh cho phép xác định sự chết của cơ tim là

mới hoặc có bất thường vận động vùng cơ tim.
2. Đột tử bao gồm ngừng tim, thường với triệu chứng gợi ý thiếu máu cơ
tim, kèm theo sự mới chênh lên của ST hoặc blốc nhánh trái mới xuất hiện,
và/hoặc bằng chứng của cục máu đông mới qua chụp mạch vành và/hoặc khi
phẫu thuật tử thi nhưng tử vong xảy ra lúc lấy máu hoặc trước khi xuất hiện
các chỉ điểm tim trong máu.
3. Đối với can thiệp ĐMV qua da, với bệnh nhân có trị số troponin cơ bản
bình thường, sự gia tăng chỉ điểm tim trên bách phân vị thứ 99 là một chỉ
điểm hoại tử cơ tim khi tiến hành can thiệp. Theo quy ước, sự gia tăng chỉ
điểm tim trên 3 lần bách phân vị thứ 99 giới hạn trên có thể xem như là
NMCT liên quan can thiệp. Một nhóm nhỏ liên quan đến thuyên tắc stent.
4. Đối với phẫu thuật bắc cầu nối chủ vành ở bệnh nhân có trị số troponin
bình thường, sự gia tăng các chất chỉ điểm tim trên 5 lần bách phân vị thứ 99
giới hạn trên kèm theo sóng Q bệnh lý mới hoặc blốc nhánh trái mới xuất
hiện hoặc chụp mạch vành cho thấy mới tắc rõ ĐMV hoặc cầu nối mới hoặc
chẩn đoán hình ảnh cho thấy mất tính sống cơ tim thì có thể xác định NMCT
liên quan phẫu thuật cầu nối.
5. Các dấu chứng bệnh học cho thấy NMCT.
1.3. CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG BỆNH NHÂN NMCT CẤP
1.3.1. Lâm sàng
- Tuổi: các BN cao tuổi thường đến viện muộn, tổn thương nhiều nhánh
ĐMV, tỷ lệ bị các biến chứng tim mạch trong vòng 30 ngày cao hơn [34],
[64].
- Giới nữ: Phụ nữ bị NMCT cấp có tỷ lệ tử vong và biến chứng cao hơn do
nữ giới mắc NMCT có tuổi cao hơn và nhiều bệnh phối hợp hơn nam giới
[65].
6
- Đái tháo đường (ĐTĐ): BN bị ĐTĐ dù là ĐTĐ mới được chẩn đoán hoặc
có tiền sử mắc ĐTĐ từ trước đều có nguy cơ tử vong cao hơn có ý nghĩa
thống kê sau khi bị mắc NMCT so với những bệnh nhân không có tiền sử

ĐTĐ [9], [52].
- Tụt HATT (< 100 mmHg): là yếu tố tiên lượng xấu cho BN NMCT cấp,
tụt huyết áp tâm thu thường xảy ra ở BN NMCT thành trước do kết quả của
tổn thương cơ tim và giảm chức năng tống máu, tuy nhiên tụt HATT cũng có
thể xảy ra ở NMCT thành sau do tăng hoạt động của hệ thần kinh tự chủ
(phản xạ Bezold-Jarisch) [15].
- Nhịp tim nhanh (> 90 chu kỳ/phút): thường gặp ở những BN có diện nhồi
máu lớn hoặc nhồi máu thành trước, suy giảm chức năng thất trái [23].
- Phân độ Killip: phân độ Killip được áp dụng từ năm 1967 dựa vào sự xuất
hiện của các triệu chứng trên lâm sàng gợi ý suy chức năng thất trái [38]:
Bảng 1.1. Phân độ Killip và tiên lượng tử vong trong vòng 30 ngày
Killip Triệu chứng Tử vong trong vòng 30 ngày (%)
I Không có bằng chứng suy tim 6
II Suy tim (tiếng T3, ran ẩm <
½ phổi, TM cổ nổi)
17
III Phù phổi cấp 38
IV Sốc tim 61
- Thang điểm TIMI [51]: Thang điểm này gồm 8 yếu tố:
+ Tuổi ≥ 75 : 3 điểm,
+ Tuổi 65 – 74 : 2 điểm
+ Tiền sử ĐTĐ, THA hoặc đau ngực : 1 điểm
+ Huyết áp tâm thu <100 mmHg : 3 điểm
+ Tần số tim >100 chu kì/phút : 2 điểm
+ Killip III, IV : 2 điểm
+ Trọng lượng < 67 kg : 1 điểm
7
+ NMCT thành trước hoặc bloc nhánh trái : 1 điểm
+ Thời gian từ khi đau ngực tới khi tái tưới máu > 4giờ : 1 điểm
Điểm TIMI càng cao thì nguy cơ tử vong trong vòng 30 ngày và 1

năm càng cao như theo bảng sau:
Bảng 1.2. Thang điểm TIMI và tiên lượng tử vong trong vòng 30 ngày và 1 năm
Điểm TIMI Tử vong trong vòng 30
ngày (%)
Tử vong trong vòng 1 năm
(%)
0 0,8 1,0
1 1,6 1,0
2 2,2 1,8
3 4,4 3,0
4 7,3 4,2
5 12,4 6,7
6 16,1 7,7
7 23,4 12,1
8 26,8 16,3
> 8 35,9 17,2
1.3.2. Cận lâm sàng
- Vị trí NMCT: NMCT thành trước có tỷ lệ tử vong trong 30 ngày và trong
năm đầu cao hơn NMCT thành dưới [6].
- Rối loạn nhịp tim trong vòng 24 đến 48 giờ đầu: sự xuất hiện của các rối
loạn nhịp tim (rung nhĩ, tim nhanh thất, rung thất, …) gợi ý tiên lượng xấu
cho BN [10].
- Tăng bạch cầu lúc vào viện: trong nghiên cứu TIMI 10A, B các BN có
bạch cầu máu > 15G/l có tỷ lệ tử vong cao hơn nhóm còn lại (10,4% so với
4,9%) [14].
- Tăng glucose máu lúc vào viện (> 7,8 mmol/L theo khuyến cáo của ACC,
2008): Rất nhiều nghiên cứu chứng minh tăng glucose máu tại thời điểm
nhập viện là yếu tố tiên lượng độc lập biến cố tử vong tại viện, trong vòng
30 ngày và trong 1 năm đầu [27], [41], [42].
8

- Rối loạn chức năng thất trái trên siêu âm tim: BN có suy chức năng thất
trái trên siêu âm tim (EF < 30%) có tỷ lệ tử vong cao hơn ở tháng thứ 6 theo
dõi [17].
1.4. CÁC DẤU ẤN SINH HỌC TRONG NMCT CẤP
1.4.1. Các dấu ấn sinh học “truyền thống” [6]
1.4.1.1. Creatine kinase (CK) và isoenzyme CK-MB: bình thường nồng
độ CK toàn phần trong huyết thanh là 24-190 U/L ở 37
0
C, CK-MB chiếm <
5 % lượng CK toàn phần, khoảng < 24 U/L.
Enzyme này bắt đầu tăng 3-12h sau NMCT, đạt đỉnh lúc khoảng 24h
và trở về bình thường sau 48-72h.
Trước khi xét nghiệm Troponin được áp dụng thường quy, xét nghiệm
CK, CK-MB kết hợp với triệu chứng lâm sàng và điện tim là 3 tiêu chuẩn
chẩn đoán NMCT cấp. Tuy nhiên, men này có tính đặc hiệu không cao, có
thể tăng trong 1 số bệnh lý không phải tim mạch như chấn thương sọ não,
suy thận mạn, viêm cơ, chấn thương cơ, tiêu cơ vân…
1.4.1.2. Các transaminase (AST, ALT): ít đặc hiệu cho cơ tim, trong
NMCT AST tăng nhiều hơn ALT.
1.4.1.3. Lactat dehydrogenase (LDH): LDH tăng 8-12h sau NMCT, đạt
đỉnh sau 24-48h và kéo dài 10-14 ngày. Tỷ lệ LDH1/LDH2 > 1 có ý nghĩa
trong NMCT.
1.4.1.4. Myoglobin: được giải phóng rất sớm ngay khi cơ tim bị hoại tử, đạt
nồng độ đỉnh sau 1-4h, tuy nhiên độ đặc hiệu trong chẩn đoán NMCT cấp
không cao.

TẾ BÀO CƠ TIM
9
Hình 1.1. Phân bố các protein và enzyme trong tế bào cơ tim
Hình 1.2. Động học của các dấu ấn sinh học trong NMCT cấp

1.4.2. Các dấu ấn sinh học “mới”
Kích thước và phân bố các protein cơ tim trong TB quyết định
thời gian xuất hiện các dấu ấn sinh học trong tuần hoàn
ĐỘNG HỌC CỦA CÁC DẤU ẤN SINH HỌC
TRONG NMCT CẤP
10
1.4.2.1. Troponin [3]
Troponin là những protein điều hòa được tìm thấy trong cơ xương và
cơ tim, giúp kiểm soát sự tương tác giữa actin và myosin qua trung gian
canxi. Ba tiểu đơn vị đã được nhận diện gồm Troponin I (TnI), Troponin T
(TnT) và Troponin C (TnC). Những gen mã hóa cho các đồng phân TnC của
xương và tim thì giống nhau nên không có sự khác biệt cấu trúc. Tuy nhiên,
đồng phân TnI và TnT của xương và tim thì khác nhau và các thử nghiệm
miễn dịch nhận biết được sự khác biệt này. Điều này giải thích tính đặc hiệu
cho tim của các troponin tim. TnI và TnT của xương thì khác nhau về cấu
trúc. Không xảy ra phản ứng chéo giữa TnI và TnT của xương và tim với các
thử nghiệm miễn dịch hiện tại.
11
Hình 1.4. Cấu trúc phân tử Troponin [3]
Các nghiên cứu về động học của troponin tim cho thấy troponin
không phải là dấu ấn sớm của hoại tử cơ tim. Troponin cho kết quả dương
tính trong vòng 4-8 giờ sau khi khởi phát triệu chứng, tương tự như CK-MB
nhưng tăng kéo dài 7-10 ngày sau nhồi máu cơ tim.
Các troponin tim thì nhạy cảm, đặc hiệu cho tim và cung cấp thông tin
tiên lượng cho bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp. Các troponin cũng là các
dấu ấn tim mạch được lựa chọn cho bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp.
Hướng dẫn năm 2007 của Hội tim mạch Hoa Kỳ về nhồi máu cơ tim
cấp không ST chênh lên khuyến cáo nên thử troponin lúc đầu và lặp lại 6-9
giờ sau đó để xác định hoặc loại trừ hội chứng mạch vành cấp. Để chẩn đoán
xác định nhồi máu cơ tim cấp, chỉ cần một giá trị tăng trên điểm cắt đã được

xác định. Sự thay đổi động học tăng hoặc giảm thì cần thiết để giúp phân
biệt nồng độ troponin tăng kéo dài gặp ở bệnh nhân suy thận với bệnh nhân
nhồi máu cơ tim cấp [12].
Những tiến bộ kỹ thuật đã làm thay đổi đáng kể các thử nghiệm
troponin tim. Với sự xuất hiện của mẫu thử thế hệ thứ 3, điểm cắt dương tính
của troponin đã giảm xuống 100 lần từ 1ng/ml xuống còn 0,01ng/ml. Phản
ứng chéo với cơ xương cũng được loại bỏ ở mẫu thử thế hệ mới. Hiểu rõ
hơn về các dấu ấn tim giúp nhà lâm sàng diễn giải tốt hơn kết quả của các
12
thử nghiệm này. Ngưỡng phát hiện được trên xét nghiệm là giá trị thấp nhất
mà xét nghiệm có thể nhận biết được mặc dù độ chính xác trong chẩn đoán
bệnh ở ngưỡng này chưa chắc chắn.
1.4.2.2. Protein phản ứng C (CRP)
CRP là 1 protein pha cấp trong các phản ứng viêm, được tổng hợp bởi
gan, gồm 5 chuỗi polypeptide tương đồng tạo thành 1 vòng nhẫn có trọng
lượng phân tử 105000 Dalton. Nồng độ CRP tăng nhanh sau đáp ứng pha
cấp, bắt đầu trong vòng 6 – 12h, đạt giá trị đỉnh sau 24 – 48h.
CRP ngày nay được coi như 1 dấu ấn trong bệnh lý mạch vành. Vai trò
này của CRP phù hợp với những thay đổi trong hiểu biết của chúng ta về các
biến cố dẫn đến hội chứng vành cấp, tập trung vào vai trò của viêm trong
quá trình hình thành, tiến triển, nứt vỡ mảng xơ vữa và tạo huyết khối [56].
* Sinh lý bệnh của xơ vữa động mạch
Sự phát triển của mảng xơ vữa do quá trình tương tác phức tạp giữa
nội mạc, các cytokine viêm và nhiều yếu tố trong máu. Quá trình bắt đầu với
các yếu tố làm tổn thương và hoạt hóa tế bào nội mạc, bao gồm lipoprotein
tỷ trọng thấp (LDL) được oxy hóa, áp lực lên thành mạch, các gốc tự do,
nhiễm trùng và tăng đường huyết.
Các tế bào nội mạc được hoạt hóa tăng sản xuất 2 loại phân tử là các
chemokine và các phân tử bám dính. Các chemokines (monocyte
chemotactic protein-1, interleukin-8, yếu tố kích thích dòng đại thực bào và

kháng nguyên 1 đại thực bào) thu hút các tế bào đơn nhân (lympho T và các
đại thực bào nguồn gốc đơn nhân). Các phân tử bám dính (phân tử bám dính
tế bào mạch máu 1 – VCAM-1, phân tử bám dính liên bào 1 và các selectin)
giúp các tế bào đơn nhân này di trú bào lớp dưới nội mạc.
Ở lớp dưới nội mạc, các tế bào đơn nhân sản xuất ra các cytokine
viêm (IL-1, IL-6 và TNF-α) giúp tăng cường quá trình bộc lộ các phân tử
13
bám dính; đồng thời cũng thúc đẩy quá trình phát triển mảng xơ vữa bằng
cách bộc lộ các matrix metalloproteinase (giúp tăng sinh tế bào cơ trơn) và
trong trường hợp đại thực bào, bằng cách lấy lipoprotein tỷ trọng thấp và trở
thành tế bào mỡ.
Do vậy, tổn thương nội mạc hình thành 1 chuỗi bệnh lý làm đẩy nhanh
quá trình xơ vữa.
Từ dải mỡ (fatty streak) đến mảng xơ vữa nứt vỡ
Tổn thương khởi phát, dải mỡ, có thể không bao giờ trở thành vấn đề.
Quá trình trưởng thành của dải mỡ phụ thuộc vào sự cân bằng giữa các yếu
tố tổng hợp và ly giải. Mảng xơ vữa phát triển khi các cytokine viêm và các
chất gây gián phân như yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi và yếu tố phát
triển nguồn gốc tiểu cầu thúc đẩy quá trình tăng sinh tế bào cơ trơn. Tiếp đó,
tế bào cơ tiết collagen, tạo thành phần “mũ” (cap) xơ bền vững.
Ngược lại, các cytokine viêm khác làm yếu phần mũ xơ: IFN-γ (giảm
sản xuất collagen), IL-1 và TNF-α (thúc đẩy quá trình giáng hóa collagen
thông qua matrix metalloproteinase). Quá trình này làm cho phần mũ xơ dễ
nứt vỡ, bộc lộ phần lõi xơ vữa có tính chất tiền đông máu tiếp xúc với các
yếu tố trong tuần hoàn.
Từ mảng xơ vữa nứt vỡ đến huyết khối
Mảng xơ vữa nứt vỡ thường có các tế bào viêm chiếm ưu thế (đại thực
bào, lympho T) và số lượng nhỏ các tế bào cơ trơn. Việc bộc lộ các thành
phần có tính chất tiền đông mạnh như collagen và thromboxan A2 làm hoạt
hóa tiểu cầu và thác đông máu, hình thành huyết khối động mạch vành.

Trong khi các yếu tố đông máu đóng vai trò cốt yếu trong hình thành
huyết khối, các cytokine viêm thúc đẩy quá trình này hơn nữa bằng cách bộc
lộ P-selectin và CD40 ligand trên bề mặt tiểu cầu. Các phân tử này thúc đẩy
kết dính tiểu cầu, tế bào nội mạc và bạch cầu.
14
Do đó, quá trình viêm đóng vai trò quyết định trong sự bất ổn của
mảng xơ vữa, tạo 1 chuỗi bệnh lý hoạt hóa tiểu cầu và hình thành huyết
khối.
2.2.2.2. Các dấu ấn của quá trình viêm trong bệnh lý mạch vành
Một số dấu ấn mới của quá trình viêm đã được tìm ra trong thập niên
90 của thế kỷ XX, nhiều trong số này hiện diện hoặc điều hòa ngược ở bệnh
nhân bị hội chứng mạch vành cấp.
Yếu tố nhân kappa-B (NF-κB), yếu tố phiên mã, tồn tại dưới dạng
bất hoạt trong bào tương của tế bào đơn nhân, tế bào nội mạc và tế bào cơ
trơn. Yếu tố này được hoạt hóa bởi tình trạng tăng cholesterol máu, tăng
đường huyết, LDL được oxy hóa và tăng nồng độ angiotensin II – 1 vài
trong số các yếu tố cũng gây rối loạn chức năng nội mạc. Một khi được hoạt
hóa, NF-κB phiên mã hoạt hóa các interleukin, interferon, TNF-α và các
phân tử bám dính. NF-κB được hoạt hóa đặc hiệu trong hội chứng mạch
vành cấp trước khi có biến cố lâm sàng, có thể liên quan đến quá trình nứt
vỡ mảng xơ vữa.
Yếu tố hoại tử u TNF-α, cytokine quan trọng trong quá trình viêm,
thúc đẩy sản xuất IL-1 và IL-6, bộc lộ các phân tử bám dính (ICAM-1) và
sản xuất các protein pha cấp (SAA, fibrinogen và CRP). IL-6 giảm hoạt
động của lipase lipoprotein huyết tương dẫn đến tăng hấp thu lipid của các
đại thực bào và gây tăng đáp ứng pha cấp ở gan. Cả IL-1 và IL-6 đều được
điều hòa ngược ở bệnh nhân bệnh mạch vành.
CD40L, 1 protein xuyên màng liên quan về mặt cấu trúc với TNF-α,
gắn vào CD40, hoạt hóa đại thực bào và Lympho T. Cả CD40 và CD40L đều
bộc lộ chủ yếu ở vùng “vai” của mảng xơ vữa - vị trí dễ bị nứt vỡ. Hơn nữa,

CD40L làm bộc lộ các cytokine viêm khác và giải phóng matrix
metalloproteinase (MMP-1, 3 và 9) – tất cả đều góp phần thúc đẩy sự phát
15
triển của hội chứng vành cấp. Tăng hoạt động và nồng độ cao của các dạng
CD40L hòa tan và gắn với màng được tìm thấy ở những bệnh nhân đau thắt
ngực ổn định.
Tăng nồng độ của phân tử bám dính liên bào hòa tan-1 (sICAM-1)
làm tăng nguy cơ bị nhồi máu cơ tim trong tương lai.
P-selectin, bộc lộ cao hơn có ý nghĩa trên mẫu bệnh phẩm động mạch
vành ở bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định so với bệnh nhân đau thắt
ngực ổn định.
Các protein pha cấp (SAA, fibrinogen và CRP) là các dấu ấn hệ
thống và có thể định lượng dễ dàng. Do vậy, chúng có thể đóng vai trò là các
dấu ấn toàn diện trong quá trình viêm và dự đoán về mặt lâm sàng nguy cơ
tim mạch. SAA và fibrinogen được chứng minh tăng trong hội chứng vành
cấp, liên quan đến các biến cố tim mạch; tuy nhiên, CRP được nghiên cứu
nhiều hơn ở nhóm đối tượng bệnh nhân này.
Các dấu ấn viêm có tính chất tương tác. Các phân tử viêm khác nhau,
độc lập hoặc thông qua các cơ chế điều hòa ngược phức tạp, góp phần giải
phóng các protein pha cấp.
Hình 1.5. Sơ đồ tương tác giữa các cytokine viêm và sự tạo thành
các protein pha cấp [56]
16
2.2.2.3. CRP – “dấu ấn vàng” của quá trình viêm
Các bằng chứng gần đây ủng hộ giả thuyết cho rằng CRP đóng vai trò
trực tiếp trong việc thúc đẩy quá trình viêm và không chỉ là đáp ứng của quá
trình này.
CRP có một số đặc tính khiến nó trở thành 1 dấu ấn tốt: Không bị phá
vỡ trong quá trình lấy mẫu và xử lý trong phòng xét nghiệm; chỉ hiện diện
trong máu khi được gan tổng hợp mới nếu có yếu tố kích thích; những xét

nghiệm mới có độ nhạy cao cho phép định lượng CRP ở mức rất thấp (0 –
0,5 mg/dL), do vậy cho phép đánh giá quá trình viêm hệ thống ở ngay cả
những người khỏe mạnh cũng như những bệnh nhân bị bệnh mạch vành.
2.2.3. Peptide lợi tiểu typ B (BNP)
Peptide lợi niệu typ-B còn được gọi là peptide lợi niệu não (BNP:
Brain natriuretic peptide), được phát hiện năm 1988 sau khi phân lập từ não
heo. Tuy nhiên, BNP được phát hiện sớm có nguồn gốc chính từ tim, đại
diện cho hormon của tim [47], [76].
Phân tử BNP người được mã hóa bởi gen sao chép đơn ở vị trí nhiễm
sắc thể số 1 bao gồm 3 exon và 2 intron. Sản phẩm đầu tiên của BNP là pre-
proBNP1-134. Peptide này nhanh chóng tách bỏ 26 acid amin để tạo thành tiền
hormone BNP với 108 acid amin là proBNP1-108. Khi phân tử proBNP được
tiết vào trong tuần hoàn, nó được phân tách tại đoạn C-tận cùng thành BNP
hoạt hóa với 32 acid amin và NT-proBNP không hoạt hóa gồm 76 acid amin
[47], [76].
17
Hình 1.6. Sơ đồ tổng hợp và phóng thích peptide thải Natri typ B
Tác dụng sinh học gián tiếp của BNP trong hệ thống tuần hoàn qua
tương tác với thụ thể peptide thải natri type A (NPR-A) tạo ra sản phẩm
GMP vòng nội bào. Tác dụng sinh học chính của BNP là thải natri niệu, lợi
niệu, dãn mạch ngoại biên, ức chế hệ thống renin-angiotensin-aldosteron và
thần kinh giao cảm. Ngoài ra, nồng độ BNP cũng còn ức chế sự co tế bào cơ
thất, tiến trình tái định dạng và viêm của tế bào cơ tim, và cơ trơn [20].
Hình 1.7. Tác dụng sinh học chính của BNP
18
Nồng độ NT-proBNP được tiết 70% từ cơ thất và một lượng nhỏ ở
nhĩ. Ngoài ra, nồng độ NT-proBNP còn được tiết ra ở não, phổi, thận, động
mạch chủ và tuyến thượng thận với nồng độ thấp hơn ở nhĩ [47].
Các nghiên cứu đã cho thấy sự liên quan giữa kích thước buồng thất
trái, áp lực cuối tâm trương thất trái và nồng độ NT-proBNP huyết thanh. Sự

phóng thích của nồng độ NT-proBNP huyết thanh được điều tiết bởi cả áp
lực và thể tích thất trái [47], [76]. Tình trạng gia tăng sức căng thành cơ tim
là yếu tố kích thích mạnh mẽ sự phóng thích nồng độ BNP và NT-proBNP
huyết thanh.
Các peptide thải natri niệu (BNP và NT-proBNP) được phóng thích
nhanh chóng sau tổn thương thiếu máu cơ tim cấp [33], [54], [62], [76].
Nồng độ NT-proBNP tăng sau thiếu máu cơ tim có lẽ do nhiều yếu tố khác
nhau. Thiếu máu cơ tim gây ra tăng tình trạng căng giãn của tế bào cơ tim,
dẫn đến rối loạn chức năng tâm thu và/hoặc tâm trương thất trái là tác nhân
quan trọng gây phóng thích NT-proBNP huyết thanh [33], [50], [54], [76].
Mặc dù, rối loạn chức năng tâm thu cấp tính và suy bơm là yếu tố quan trọng
gây phóng thích nồng độ NT-proBNP huyết thanh ở bệnh nhân bệnh động
mạch vành, nhưng tình trạng giãn tâm thất bất thường trong giai đoạn sớm
của thiếu máu cơ tim xuất hiện trước khi thay đổi điện tim và đau thắt ngực
cũng có thể gây phóng thích nồng độ NT-proBNP huyết thanh. Sau thiếu
máu cơ tim và NMCT cấp có tình trạng giãn và tái đồng bộ thất dẫn đến tăng
áp lực trong thất và đường kính tâm thất gây phóng thích nồng độ NT-
proBNP huyết thanh [33], [50]. Ngoài ra, thiếu máu cơ tim và giảm oxy tế
bào cũng kích thích sản xuất NT-proBNP huyết thanh. Những yếu tố khác
trong thiếu máu cơ tim bao gồm tăng tần số tim, những cytokin tiền viêm và
nội tiết tố thần kinh như co mạch, chống bài niệu, phì đại và tế bào tăng sinh
cũng gây kích thích tổng hợp NT-proBNP [30],[47],[50],[54]. Hơn nữa,
19
thiếu máu cơ tim gây hoạt hóa biểu thị gen BNP tim dẫn đến tiết ra nồng độ
NT-proBNP [50],[54],[62]. Ngoài ra, nồng độ NT-proBNP huyết thanh tăng
ở bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp có thể do các yếu tố phối hợp như lớn
tuổi, tăng huyết áp, đái tháo đường và rối loạn chức năng thận [33].
Bảng 1.3. Đặc điểm của BNP và NT-proBNP
3. Vai trò tiên lượng của các dấu ấn sinh học mới trong NMCT cấp
3.1. Troponin

3.1.1. Troponin trong dự đoán diện nhồi máu cơ tim
Các nghiên cứu trước đây đã chứng minh vai trò của nồng độ đỉnh
CK-MB trong dự đoán diện nhồi máu cơ tim.
Gần đây, một số thử nghiệm đã chứng minh vai trò của nồng độ đỉnh
Troponin trong dự đoán diện nhồi máu ở bệnh nhân NMCT cấp. Nghiên cứu
được đăng trên tạp chí tim mạch Hoa Kỳ (American Journal of Cardiology)
năm 2008 của Tzivoni và cộng sự tiến hành trên 267 bệnh nhân NMCT cấp
20
có đoạn ST chênh lên được can thiệp ĐMV qua da thì đầu trong vòng 6h kể
từ khi khởi phát triệu chứng; các bệnh nhân được xét nghiệm Troponin T,
CK, CK-MB lặp lại, diện nhồi máu và phân số tống máu thất trái (EF) được
tính toán bằng chụp SPECT vào ngày 7 và ngày 30. Kết quả cho thấy giữa
đỉnh nồng độ và diện tích dưới đường cong (AUC) của Troponin T, CK và
CK-MB có mối tương quan chặt (r > 0,85, Spearman); cũng như giữa đỉnh
nồng độ và diện tích dưới đường cong (AUC) của Troponin T, CK và CK-
MB với diện nhồi máu trên phim chụp SPECT (r > 0,70). Tác giả kết luận
đỉnh nồng độ và AUC của Troponin có độ chính xác tương tự CK và CK-
MB trong dự đoán diện NMCT [71]. Một nghiên cứu khác mới được đăng
năm 2010 cũng trên tạp chí này của Byrne và cộng sự: 1237 bệnh nhân
NMCT cấp có đoạn ST chênh lên được can thiệp ĐMV qua da thì đầu, xét
nghiệm Troponin T, CK-MB lúc nhập viện và sau ít nhất 72h. Các bệnh nhân
được chụp SPECT đánh giá diện nhồi máu trước khi ra viện. Nồng độ đỉnh
của Troponin T và CK-MB có mối tương quan tương đương và ở mức trung
bình với diện nhồi máu, không bị ảnh hưởng bởi điểm TIMI sau can thiệp (r
lần lượt là 0,45 và 0,41; p đều < 0,001). Diện nhồi máu trên SPECT có giá
trị dự đoán tử vong sau 1 năm tốt hơn nồng độ đỉnh của Troponin hoặc CK-
MB [18].
Như vậy, các nghiên cứu đã chứng minh nồng độ đỉnh của Troponin
có độ chính xác tương đương với nồng độ đỉnh của CK-MB trong dự đoán
diện nhồi máu. Vậy giá trị của Troponin xét nghiệm tại 1 thời điểm như thế

nào?
Một nghiên cứu đăng trên tạp chí Hóa học lâm sàng (Clinical
Chemistry) năm 2002 của Mauro Panteghini [55] với 65 bệnh nhân bị
NMCT lần đầu, nhập viện trong vòng 20h kể từ khi khởi phát triệu chứng,
các bệnh nhân được xét nghiệm CK-MB mỗi 6h trong 48h đầu, xét nghiệm
21
Troponin T và chụp SPECT đánh giá diện nhồi máu, đo EF vào ngày ra viện
đơn vị hồi sức tích cực mạch vành (CCU) (trung bình 72h sau khi nhập viện,
khoảng thời gian từ 40 đến 160h), chụp SPECT lại sau 3 tháng. Nồng độ
Troponin T có mối tương quan thuận có ý nghĩa với đỉnh nồng độ CK-MB (r
= 0,76, p < 0,001) và diện nhồi máu trên chụp SPECT (r = 0,62, p < 0,001);
nồng độ CK-MB đỉnh cũng có tương quan chặt với diện nhồi máu (r = 0,66,
p < 0,001).
Licka và cộng sự [46] nghiên cứu trên 37 bệnh nhân NMCT kết luận
nồng độ Troponin T xét nghiệm 72h sau khi khởi phát triệu chứng đau ngực
– độc lập với tái tưới máu – tốt hơn trong dự đoán diện nhồi máu bằng
SPECT so với nồng độ đỉnh CK, CK-MB hoặc LDH.
Mới đây, trên Clin Res Cardiol (06/2011), Klug và cộng sự công bố
nghiên cứu đánh giá mối tương quan giữa Troponin T và CK định lượng
nhiều lần với diện nhồi máu sớm và chức năng thất trái trên chụp cộng
hưởng từ tim (CMR) ở 103 BN NMCT cấp được can thiệp ĐMV thì đầu
thành công. Kết quả cho thấy, các giá trị của Troponin T và CK, trừ lúc nhập
viện có mối tương quan có ý nghĩa với diện nhồi máu, trong đó giá trị
Troponin sau 96h và CK sau 24h có mối tương quan chặt với diện nhồi máu
(r lần lượt là 0,680 và 0,699, p đều < 0,001). Nồng độ đỉnh của Troponin T
và CK chỉ có mối tương quan tốt hơn 1 chút với r lần lượt là 0,703 và 0,688,
p < 0,001. Phân tích ROC cho thấy xét nghiệm Troponin T sau 96h và CK
sau 24h đánh giá diện nhồi máu lớn và giảm chức năng thất trái (EF < 40 %)
với độ nhạy và độ đặc hiệu cao [40].
3.1.2. Troponin trong dự đoán chức năng thất trái sau NMCT

Nghiên cứu của Panteghini [55]: Tương quan của nồng độ Troponin T
với các thông số đánh giá chức năng thất trái trên SPECT tại thời điểm ra
viện và sau 3 tháng được trình bày ở bảng dưới đây:
22
Bảng 1.4. Tương quan giữa nồng độ Troponin T lúc ra viện với các thông số đánh
giá chức năng thất trái trên SPECT lúc ra viện & sau 3 tháng [55]
Lúc ra viện Sau 3 tháng
r p r p
EF -0,56 < 0,001 -0,70 < 0,001
ESV 0,58 < 0,001
EDV 0,55 < 0,001
Lúc ra viện, nồng độ Troponin T > 2,27 μg/L dự đoán EF < 40 % với
độ nhạy 82,8 %, độ đặc hiệu 80 %, tỷ lệ khả năng cho test dương tính là 4,1;
sau 3 tháng, nồng độ Troponin T > 2,98 μg/L dự đoán EF < 40 % có độ nhạy
86,7 %, độ đặc hiệu 81,4 %, tỷ lệ khả năng cho test dương tính là 4,7.
Biểu đồ 1.1. Đường cong ROC dự đoán EF < 40 % trên SPECT lúc ra viện và sau 3
tháng của nồng độ Troponin T [55]
23
Rao và cộng sự (1998) [60] nghiên cứu trên 50 BN NMCT cấp, xét
nghiệm Troponin T 12-48h sau khi nhập viện, chụp ĐMV và chụp buồng
thất trái đo EF cho thấy nồng độ Troponin T có mối tương quan nghịch chặt
chẽ với LVEF (r = -0,72, p < 0,001, n = 50); nồng độ Troponin T > 2,8 μg/L
dự đoán EF < 40 % với độ nhạy 100 %, độ đặc hiệu 93 % (diện tích dưới
đường cong AUC = 0,98). Kanna và cộng sự [35] nghiên cứu trên 121 BN
NMCT cấp thấy nồng độ Troponin ngày 3-4 có tương quan nghịch biến ở
mức trung bình với LVEF đánh giá sau 4 tuần (r = -0,48, p < 0,001).
3.1.3. Troponin trong dự đoán tắc nghẽn vi mạch
Tình trạng tắc nghẽn vi mạch sau điều trị tái tưới máu NMCT liên
quan đến giảm chức năng thất trái trầm trọng hơn và tiên lượng tồi. Neizel
và cộng sự [53] nghiên cứu trên 61 bệnh nhân NMCT cấp có đoạn ST chênh

lên được điều trị tái tưới máu, Troponin T được định lượng hàng loạt lúc
nhập viện và sau 24, 48, 72, 96h, chụp cộng hưởng từ tim có đối quang đánh
giá tình trạng tắc nghẽn vi mạch được thực hiện sau 4 ± 1 ngày. Kết quả: xét
nghiệm Troponin T tại thời điểm 24h có mối tương quan có ý nghĩa với tình
trạng tắc nghẽn vi mạch tương tự như với nồng độ đỉnh của Troponin và xét
nghiệm sau 96h. Phân tích hồi quy đa biến cho thấy nồng độ Troponin T 24h
là yếu tố tiên lượng độc lập tình trạng tắc nghẽn vi mạch.
3.1.4. Troponin trong tiên lượng biến cố lâm sàng
Nghiên cứu của Kanna (2001) [35] cho thấy những BN NMCT cấp có
nồng độ Troponin T cao hơn ngưỡng trung vị (6.9 ng/ml) có tỷ lệ tử vong
cao hơn 1 cách có ý nghĩa so với những bệnh nhân có nồng độ Troponin T
dưới ngưỡng này (p < 0.01). Phân tích hồi quy đa biến Cox kết luận nồng độ
Troponin ngày 3-4 sau NMCT cấp là yếu tố dự đoán kết cục dài hạn độc lập
(p <0.01).
24
Ở BN bị NMCT cấp có đoạn ST chênh lên, tăng Troponin T lúc nhập
viện liên quan đến tiên lượng tồi hơn cho dù được điều trị tái tưới máu sớm.
Nghiên cứu đăng trên Ann Clin Biochem năm 2006 của Rasoul và cộng sự
[61] tiến hành trên 444 BN với thời gian trung bình từ lúc khởi phát triệu
chứng đến khi nhập viện là 155 phút, nhóm BN lúc nhập viện có Troponin T
tăng (khoảng 50 %) khi > 0,05 ng/mL có tỷ lệ can thiệp ĐMV qua da thì đầu
thành công thấp hơn (87 so với 93 %, p = 0,048) và tỷ lệ tử vong sau 1 năm
cao hơn (4,9 % so với 1,3 %, p = 0,031).
Trong khuôn khổ nghiên cứu EVOLVE, Chia và cộng sự phân tích
trên 378 BN NMCT cấp có đoạn ST chênh lên được can thiệp ĐMV qua da
thì đầu, xét nghiệm các dấu ấn tim (CK, CK-MB, Troponin T và I) trước can
thiệp và làm nhiều mẫu tới 72h. Kết quả: xét nghiệm Troponin I tại thời
điểm 72h không chỉ dự đoán diện nhồi máu, phân số tống máu thất trái, mà
kết quả nghiên cứu còn cho thấy nhóm có nồng độ Troponin I 72h cao nhất
liên quan đến tăng các biến cố lâm sàng phối hợp sau 6 tháng (23%, 23 % và

42 %, p = 0,001) và dự đoán độc lập biến cố (HR = 2,3, p = 0,01) [19].
Kurz nghiên cứu trên 82 BN NMCT cấp có đoạn ST chênh lên, xét
nghiệm Troponin T lúc nhập viện và lặp lại nhiều mẫu đến ngày 4, theo dõi
các biến cố tim mạch chính (MACEs) thấy nhóm BN bị các biến cố tim
mạch chính có nồng độ Troponin T ngày 4 và Troponin T đỉnh cao hơn có ý
nghĩa thống kê so với nhóm không bị các biến cố tim mạch chính. Ngưỡng
cut-off tối ưu dự đoán biến cố tim mạch chính của Troponin T ngày 4 là 2,69
µg/L, của Troponin T đỉnh là 2,85 µg/L [43].
3.2. CRP
3.2.1. CRP trong dự đoán tái cấu trúc thất trái trên siêu âm
Can thiệp ĐMV qua da góp phần làm giảm tỷ lệ tử vong của NMCT
cấp có đoạn ST chênh lên, đồng thời, tỷ lệ suy tim sau NMCT do tái cấu trúc
25
thất trái cũng tăng lên. Nghiên cứu gần đây đăng trên tờ Heart (08/2012) của
Urbano-Moral và cộng sự tiến hành trên 112 BN NMCT có đoạn ST chênh
lên được can thiệp ĐMV qua da thì đầu. Xét nghiệm máu có Glucose,
Troponin T, NT-proBNP, hs-CRP cùng một số yếu tố khác. Đánh giá tái cấu
trúc thất trái bằng siêu âm tim lúc ra viện và sau 6 tháng theo dõi, tiêu chuẩn
khi thể tích cuối tâm trương thất trái tăng ≥ 20 %. Kết quả nồng độ đỉnh
Troponin T, hs-CRP và matrix metalloproteinase cao là các yếu tố nguy cơ
độc lập của tái cấu trúc thất trái. Ngưỡng cut-off của hs-CRP là 3 mg/dL với
độ nhạy và độ đặc hiệu là 59 và 85 % [72].
3.2.2. CRP trong tiên lượng biến cố lâm sàng
Trong NMCT có đoạn ST chênh lên, nồng độ CRP đạt đỉnh sau 2-4
ngày, sau đó thường giảm dần. CRP giảm nhanh hơn hoặc thấp hơn khi
nhánh động mạch vành gây nhồi máu được tái thông [59]. CRP tăng là
nguyên nhân hay kết quả của quá trình hoại tử cơ tim vẫn đang được tranh
luận rộng rãi [45].
Các nghiên cứu đã chứng minh CRP dự đoán các biến cố lâm sàng ở
bệnh nhân NMCT có đoạn ST chênh lên. Pietila nghiên cứu trên nhóm bệnh

nhân được dùng tiêu sợi huyết thấy đỉnh nồng độ tương quan với nguy cơ tử
vong sau 6 tháng theo dõi [58]. Anzai và cộng sự thấy ở những bệnh nhân bị
các biến chứng nặng sau NMCT như sốc tim, vỡ tim hay tử vong trong năm
đầu có nồng độ CRP đỉnh cao hơn [13].
Nồng độ CRP lúc nhập viện tăng (đặc biệt > 2,55 mg/dL) ở những
trường hợp NMCT không biến chứng (không có thiếu máu cục bộ tồn dư và
chức năng thất trái bình thường) có tỷ lệ biến cố thiếu máu cục bộ (tử vong,
đau thắt ngực tái phát, NMCT) cao hơn và tỷ lệ sống sót không biến cố sau 1
năm thấp hơn [70].