Nghiên cứu quy trình tổng hợp hợp chất flutamid làm thuốc điều trị ung thư tuyến tiền liệt (tt)
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (3.72 MB, 14 trang )
Sample
ĐẠI HỌC HUẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM
*************
Huỳnh Quốc Thắng
NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH TỔNG HỢP HỢP
CHẤT FLUTAMID LÀM THUỐC ĐIỀU TRỊ
UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT
Demo Version - Select.Pdf SDK
LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỮU CƠ
THEO ĐỊNH HƯỚNG NGHIÊN CỨU
Batch PDF Merger
Thừa Thiên Huế, năm 2017
Sample
ĐẠI HỌC HUẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM
*************
Huỳnh Quốc Thắng
NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH TỔNG HỢP HỢP
CHẤT FLUTAMID LÀM THUỐC ĐIỀU TRỊ
UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT
Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
Mãsố: 60440114
Demo Version - Select.Pdf SDK
LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỮU CƠ
THEO ĐỊNH HƯỚNG NGHIÊN CỨU
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
TS: TRẦN VĂN LỘC
Batch PDF Merger
Thừa Thiên Huế, năm 2017
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các số liệu
và kết quả nghiên cứu ghi trong luận văn là trung thực, được các đồng tác
giả cho phép sử dụng và chưa từng được công bố trong bất kỳ một công
trình nào khác.
Huỳnh Quốc Thắng
Demo Version - Select.Pdf SDK
i
LỜI CẢM ƠN
Với lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn đến Tiến sỹ Trần Văn Lộc Viện Hóa học (Viện hàn lâm Khoa học & Công nghệ Việt Nam) đã dành nhiều thời
gian và tâm huyết hướng dẫn, nghiên cứu và giúp tôi hoàn thành luận văn này.
Xin gửi lời cám ơn GS-TSKH Trần Văn Sung đã hướng dẫn và giới thiệu TS.
Trần Văn Lộc và Viện Hóa học với tôi.
Xin cám ơn TS. Trần Văn Chiến, Ths. Nguyễn Thế Anh đã cùng đồng hành,
cũng như tận tình giúp đỡ tôi trong những thời điểm bỡ ngỡ và gặp nhiều khó khăn.
Xin cám ơn các anh chị phòng Tổng hợp hữu cơ – Viện Hóa học đã quan
tâm, giúp đỡ tôi về mặt chuyên môn cũng như tinh thần trong thời gian thực hiện
luận văn ở Hà Nội.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo khoa Hóa nói chung và tổ Hóa
hữu cơ nói riêng đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu về chuyên môn giúp tôi hoàn
thành luận văn.
Xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu, phòng Đào tạo sau Đại học trường Đại
Demo Version - Select.Pdf SDK
học Sư phạm Huế đã tạo điều kiện thuận lợi giúp tôi thực hiện đề tài.
Cuối cùng, xin gửi lời tri ân sâu sắc đến gia đình và những người bạn đã động
viên, hỗ trợ tôi rất nhiều trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận văn.
Xin chân thành cảm ơn!
ii
MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN ----------------------------------------------------------------------------- i
LỜI CẢM ƠN --------------------------------------------------------------------------------- ii
MỤC LỤC -------------------------------------------------------------------------------------iii
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT -------------------------------------v
DANH MỤC CÁC BẢNG ------------------------------------------------------------------ vi
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ ----------------------------------------------------------------- vii
DANH MỤC CÁC HÌNH ----------------------------------------------------------------- viii
MỞ ĐẦU ---------------------------------------------------------------------------------------1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN -----------------------------------------------------------------5
1.1. Tổng quan về ung thư tuyến tiền liệt -----------------------------------------------5
1.1.1. Ung thư tuyến tiền liệt -----------------------------------------------------------5
1.1.2. Các dấu hiệu và triệu chứng ----------------------------------------------------6
1.1.3. Nguyên nhân ----------------------------------------------------------------------7
1.2. Giới thiệu về hoạt chất flutamid -----------------------------------------------------8
1.2.1. Tính chất vật lý của flutamid ---------------------------------------------------9
1.2.2. Cơ chế tác dụng của flutamid[23, 11, 12].-----------------------------------------9
Demohóa
Version
Select.Pdf
SDK.-------------------------------------9
1.2.3 Chuyển
sinh học- của
flutamid[35,36,10]
1.2.4. Sử dụng trong y tế -------------------------------------------------------------- 10
1.2.5. Tác dụng phụ của flutamid đối với cơ thể ---------------------------------- 10
1.3. Tình hình nghiên cứu tổng hợp flutamid ở ngoài nước ------------------------ 11
1.3.1. Phương pháp 1[9] --------------------------------------------------------------- 11
1.3.2. Phương pháp 2[43] -------------------------------------------------------------- 11
1.3.3. Phương pháp 3[13] -------------------------------------------------------------- 12
1.3.4. Phương pháp 4[20] -------------------------------------------------------------- 12
1.4. Tình hình nghiên cứu ở trong nước ----------------------------------------------- 13
CHƯƠNG 2 ---------------------------------------------------------------------------------- 14
NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ------------------------------- 14
2.1. Nguyên liệu -------------------------------------------------------------------------- 14
2.2. Hóa chất và thiết bị ----------------------------------------------------------------- 14
2.2.1. Hóa chất ------------------------------------------------------------------------- 14
2.2.2. Thiết bị--------------------------------------------------------------------------- 14
2.3. Các phương pháp nghiên cứu ------------------------------------------------------ 15
iii
2.3.1. Các phương pháp chuyển hoá hóa học -------------------------------------- 15
2.3.2. Phương pháp tinh chế chất ---------------------------------------------------- 16
2.3.3. Phương pháp xác định cấu trúc hóa học của các chất --------------------- 16
CHƯƠNG 3 ---------------------------------------------------------------------------------- 17
THỰC NGHIỆM ---------------------------------------------------------------------------- 17
3.1. Nghiên cứu quy trình tổng hợp chất 1-nitro-3-triflorometylbenzen (chất 3) 17
3.1.1. Hóa chất ------------------------------------------------------------------------- 17
3.1.2. Quy trình chung ---------------------------------------------------------------- 17
3.2. Nghiên cứu quy trình tổng hợp N-(3-(triflometyl)phenyl)isobutyramid (chất
5) -------------------------------------------------------------------------------------------- 20
3.2.1. Hóa chất và dụng cụ ----------------------------------------------------------- 20
3.2.2. Quy trình tổng hợp ------------------------------------------------------------- 20
3.3. Nghiên cứu quy trình tổng hợp hợp chất flutamid 1 ---------------------------- 25
3.3.1. Hóa chất và dụng cụ ----------------------------------------------------------- 25
3.3.2. Quy trình chung tổng hợp flutamid 1 ---------------------------------------- 26
CHƯƠNG 4 ---------------------------------------------------------------------------------- 29
KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ------------------------------------------------------------- 29
4.1. Tổng hợp 1-nitro-3-triflorometylbezen 3 ---------------------------------------- 29
4.2. Tổng hợp N-(3-(triflometyl)phenyl)isobutyramid ------------------------------ 33
Version
- Select.Pdf SDK
4.3. Tổng Demo
hợp flutamid
1 ---------------------------------------------------------------40
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ------------------------------------------------------------- 44
TÀI LIỆU THAM KHẢO ------------------------------------------------------------------ 45
iv
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
PSA
Prostatic Specific Antigen
CT
Computed Tomography
HIFU
High Intensity Focus Ultrasound
HPFC, TMPRSS2-ETS;
Các mã gen
TMPRSS2-ERG; TMPRSS2-ETV1/4
DMF
đimetyl formandehit
DMSO
đimetyl sunfoxit
MeOH
ancol metylic
DMA
đimetyl amin
DCM
điclo metan.
EtOAc
etyl axetat
13
Phổ cộng hưởng từ Cacbon-13
1
C-NMR
Phổ cộng hưởng từ proton
H-NMR
SKC
Demo Version - Select.Pdf Sắc
SDK
ký cột
SKBM
Sắc ký bản mỏng
v
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng
Trang
Bảng 3.1. Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ các tác nhân đến hiệu suất phản ứng
18
Bảng 3.2. Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng
19
Bảng 3.3. Khảo sát ảnh hưởng của thời gian đến hiệu suất phản ứng
19
Bảng 3.4. Kết quả khảo sát các tác nhân dùng để khử hợp chất 3 thành chất 5
21
Bảng 3.5. Ảnh hưởng của tỉ lệ các tác nhân đến phản ứng khử nhóm nitro
21
Bảng 3.6. Ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng khử nhóm nitro
22
Bảng 3.7. Ảnh hưởng của thời gian đến hiệu suất phản ứng khử nhóm nitro
22
Bảng 3.8. Ảnh hưởng của tỉ lệ các tác nhân đến hiệu suất phản ứng amid hóa
24
Bảng 3.9. Ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng amid hóa
24
Bảng 3.10. Demo
Ảnh hưởng
của tác -nhân
đến hiệu suất
phản ứng
Version
Select.Pdf
SDK
26
Bảng 3.11. Ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng
27
vi
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Tên sơ đồ
Trang
Sơ đồ 1.1. Phản ứng điều chế flutamid bằng cách axyl hóa trực tiếp
11
Sơ đồ 1.2. Phản ứng điều chế flutamid bằng phương pháp nitro hóa
12
Sơ đồ 1.3. Phản ứng tổng hợp flutamid từ axit iso butyric
12
Sơ đồ 1.4. Phản ứng tổng hợp flutamid của Mohammad Ghaffarzadeh
và Sahar Rahbar
13
Sơ đồ 3.1. Sơ đồ tổng hợp flutamid theo Mohammad Ghaffarzadeh và
Sahar Rahbar, nhưng có một số cải tiến.
17
Sơ đồ 3.2. Sơ đồ tổng hợp hợp chất 5
20
Sơ đồ 3.3.Sơ đồ tổng hợp flutamid từ chất 5
26
Sơ đồ 4.1. Tổng hợp 1-nitro-3-triflorometylbenzen 3
29
Sơ đồ 4.2.Tổng hợp N-(3-(triflometyl)phenyl)isobutyramid 5
33
Sơ đồ 4.3. Tổng hợp 3-amino benzo triflorid 4 và chất 5
33
Sơ đồ 4.4. Tổng hợp flutamid 1 từ chất 5
40
Demo Version - Select.Pdf SDK
vii
DANH MỤC CÁC HÌNH
Tên hình
Trang
Hình 2.1. Bộ chưng cất dưới áp suất thấp
14
Hình 2.2. Buồng soi tử ngoại 2 bước sóng 254 nm và 366 nm
15
Hình 4.1. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR của chất 3
31
Hình 4.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR giãn của chất 3
31
Hình 4.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR của chất 3
32
Hình 4.4. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR giãn của chất 3
32
Hình 4.5. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR của chất 4
34
Hình 4.6. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR giãn của chất 4
35
Hình 4.7. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR của chất 4
35
Hình 4.8. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR giãn của chất 4
36
Demo
Version
Select.Pdf
SDK của chất 5
Hình 4.9.
Phổ cộng
hưởng- từ
hạt nhân 1H-NMR
37
Hình 4.10. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR giãn của chất 5
38
Hình 4.11. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR của chất 5
38
Hình 4.12. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR giãn của chất 5
39
Hình 4.13. Phổ khối ESI-MS của chất 5
39
Hình 4.14. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR của chất 1
41
Hình 4.15. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR giãn của chất 1
41
Hình 4.16. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR của chất 1
42
Hình 4.17. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR giãn của chất 1
42
Hình 4.18. Phổ khối ESI-MS của chất 1
43
viii
MỞ ĐẦU
1. Lý do chọn đề tài
Ung thư là căn bệnh hiểm nghèo có tỷ lệ tử vong vào loại cao nhất ở nước ta
cũng như trên thế giới. Ở Việt Nam, có lẽ vì nhiều lý do, trong đó có vấn đề về ô
nhiễm môi trường, an toàn vệ sinh thực phẩm mà những năm gần đây các loại bệnh
ung thư ngày càng phát triển dẫn đến số người mắc mới và số ca tử vong do ung thư
ngày càng tăng.
Ung thư tuyến tiền liệt chỉ xảy ra đối với nam giới do sự phát triển không kiểm
soát của tế bào trong tuyến tiền liệt. Theo thống kê mỗi năm ở Đức có thêm 168.000
người đàn ông mắc bệnh ung thư, trong đó, có 31.600 trường hợp mắc bệnh ung thư
tiền liệt tuyến, chiếm vị trí số một (18,8%); tiếp đến là 27.900 trường hợp ung thư
phổi (16,6%); tiếp theo là 24.600 trường hợp ung thư ruột già (14,6%). Kể từ năm
1995, số người mắc phải ung thư tiền liệt tuyến gia tăng đáng sợ. Năm 1979 tại Hoa
Kỳ, mới chỉ phát hiện được có 64.000 trường hợp, thì đến năm 1999 đã tăng gấp 4
lần lên đến 244.000 trường hợp. Theo Hiệp hội ung thư Mỹ thì năm 2005 có 232.090
trường hợp mới được chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt và số bệnh nhân tử vong là
Demo[41]
Version - Select.Pdf SDK
30.350 trường hợp
. Mặc dù ung thư tuyến tiền liệt là một căn bệnh nguy hiểm,
nhưng nếu được phát hiện sớm thì hầu hết sẽ được điều trị khỏi. Các thống kê cho
thấy nếu ung thư tuyến tiền liệt được phát hiện sớm thì tỷ lệ sống sau 5 năm là 100%,
sau 10 năm là 98%, sau 15 năm là 91% [32, 28].
Hiện nay, đơn thuốc được sử dụng hiện hành và rộng rãi để điều trị ung thư
tuyến tiền liệt là flutamid (tên thương mại là Eulexin®), thuốc này thuộc vào nhóm là
thuốc kháng androgen không phải steroid. Thuốc được sử dụng theo đường uống.
Tại Việt Nam chưa có con số thống kê tổng thể nào về số người bị ung thư
tiền liệt tuyến, nhưng theo báo cáo của bệnh viện K và các bệnh viện u bướu việc sử
dụng thuốc flutamid (Eulexin) là rất hiệu quả cho bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến
và loại thuốc này hiện đang được sử dụng nhiều ở nước ta. Cho đến nay ở nước ta
chưa có cơ sở nào nghiên cứu tổng hợp flutamid và các thuốc điều trị ung thư tiền liệt
tuyến do vậy thuốc flutamid (Eulexin) hoàn toàn phải nhập ngoại với giá thành cao.
1
Vì vậy việc nghiên cứu tổng hợp flutamid làm thuốc điều trị ung thư tiền liệt
tuyến là yêu cầu cấp bách để tiến tới nghiên cứu triển khai qui mô lớn đáp ứng nhu
cầu thuốc điều trị ung thư tiền liệt tuyến ngày càng gia tăng ở Việt Nam.
Từ những lí do trên, trong bản luận văn này chúng tôi đặt nhiệm vụ là: “Nghiên
cứu quy trình tổng hợp hợp chất flutamid làm thuốc điều trị ung thư tuyến tiền liệt”.
2. Mục tiêu nghiên cứu
- Nghiên cứu tổng hợp các chất trung gian.
- Nghiên cứu tổng hợp chất flutamid.
- Khảo sát ảnh hưởng của các tác nhân đối với các phản ứng tổng hợp.
3. Đối tượng, phạm vi nghiên cứu
- Nghiên cứu quy trình tổng hợp flutamid làm thuốc chữa ung thư tuyến tiền
liệt.
- Các chất tổng hợp được kiểm tra độ tinh khiết bằng sắc ký bản mỏng
(SKBM), sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC), sắc ký lỏng gắn với khối phổ (LC/
MS)…
4. Phương pháp nghiên cứu
Demo
Select.Pdf
SDK
Phương
phápVersion
tổng hợp-hữu
cơ
Các phản ứng được thực hiện bằng các phương pháp tổng hợp hữu cơ cơ bản
như phương pháp khử, phương pháp oxi hóa, phương pháp ankyl hóa, phương pháp
axyl hóa, phương pháp thế,...
Phương pháp sắc ký bản mỏng
Phương pháp sắc ký lớp mỏng được sử dụng để giám sát tiến trình xảy ra của
các phản ứng hóa học và phân tích chất lượng sản phẩm của phản ứng.
Phương pháp phân lập và tinh chế
Các hợp chất sau phản ứng được phân lập và tinh chế bằng các phương pháp
chiết, phương pháp sắc ký cột silicagel, phương pháp kết tinh lại,...
Phương pháp xác định cấu trúc hóa học các hợp chất hữu cơ
Các chất tinh khiết sau khi được tổng hợp và tinh chế sẽ được xác định các
hằng số lý hóa đặc trưng như: màu sắc, nhiệt độ nóng chảy... Sau đó tiến hành ghi
các phổ như:
2
- Phổ hồng ngoại (FT-IR) đối với chất rắn được đo dưới dạng viên nén KBr,
đối với chất lỏng được đo ở dạng màng mỏng (film).
- Phổ khối (ESI-MS) được ghi trong dung môi CHCl3 hoặc CH3OH.
- Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 1 chiều và 2 chiều sử dụng chất nội
chuẩn là TMS ( = 0 ppm), dung môi CDCl3 hoặc DMSO-d6 được ghi ở tần số 500
MHz cho phổ 1H-NMR và ở tần số 125 MHz cho phổ 13C-NMR.
Cấu trúc của các hợp chất được xác định bằng sự kết hợp các phương pháp
phổ và so sánh tài liệu.
5. Nội dung nghiên cứu
Thu thập tài liệu, thông tin
Thu thập các tài liệu đã công bố trong nước và trên thế giới liên quan đến tổng
hợp flutamid và hoạt tính sinh học của chúng.
Tiến hành thực nghiệm
Trên cơ sở so sánh các phương pháp tổng hợp, dựa trên những khảo sát về các
tác nhân, điều kiện và hiệu suất phản ứng với những điều kiện khả thi về thiết bị,
phòng thí nghiệm chúng tôi đã lựa chọn phương pháp thích hợp để nghiên cứu tổng
Version
- Select.Pdf
SDK
hợp flutamid.Demo
Mỗi bước
phản ứng
đều được khảo
sát các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu
suất như: nhiệt độ, tỷ lệ mol của các tác nhân tham gia phản ứng và tỷ lệ dung môi
cũng như chủng loại dung môi. Quá trình phản ứng được theo dõi bằng sắc ký bản
mỏng. Các sản phẩm trung gian và sản phẩm cuối cùng sẽ được chứng minh cấu trúc
bằng các phương pháp phổ IR, MS và NMR. Qua đó lựa chọn được điều kiện tối ưu
và quy trình tối ưu cho tổng hợp flutamid.
6. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài
Ở Việt Nam, trong những năm gần đây, bệnh ung thư tuyến tiền liệt đang có
nguy cơ tăng cao. Chưa có con số thống kê cụ thể nhưng ước tính mỗi năm có thêm
khoảng 40.000 người mắc căn bệnh này. Theo báo cáo của bệnh viện K và các bệnh
viện u bướu việc sử dụng thuốc flutamid là rất hiệu quả cho bệnh nhân ung thưtuyến
tiền liệt và thuốc này hiện đang được sử dụng nhiều ở nước ta. Hiện nay thuốc
flutamid hoàn toàn phải nhập ngoại với giá thành cao. Cho đến nay ở nước ta chưa
có cơ sở nào nghiên cứu tổng hợp thuốc flutamid và các thuốc điều trị ung thư tuyến
3
tiền liệt, phải nhập hoàn toàn từ nước ngoài. Vì vậy việc nghiên cứu quy trình tổng
hợp thuốc flutamid làm thuốc điều trị ung thư tuyến tiền liệt là yêu cầu cấp bách để
tiến tới nghiên cứu triển khai quy mô lớn đáp ứng nhu cầu thuốc điều trị ung thư
tuyến tiền liệt ngày càng gia tăng ở Việt Nam.
7. Bố cục luận văn
Nội dung luận văn chia làm 3 chương:
-
Mở đầu.
-
Chương 1: Tổng quan tài liệu.
-
Chương 2: Nguyên liệu và phương pháp nghiên cứu.
-
Chương 3: Thực nghiệm.
-
Chương 4: Kết quả và thảo luận.
-
Kết luận và kiến nghị.
-
Tài liệu tham khảo.
Demo Version - Select.Pdf SDK
4
