QUY TRÌNH THỰC HIỆN NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC THUỐC GENERIC

QUY TRÌNH THỰC HIỆN NGHIÊN CỨU
ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC
THUỐC GENERIC

Trung tâm đánh giá Tương đương sinh học
Viện Kiểm nghiệm thuốc TW
48-Hai Bà Trưng-Hà Nội


TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH
1. US-FDA (2003): Guidance for Industry: Bioavailability
and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug
Products — General Considerations.
2. EMA (2010): Note for guidance on the investigation of
bioavailability and bioequivalence.
3. WHO (2006): Technical report series: 40th Report
Bioequivalence studies in humans.
4. ASEAN (2004): ASEAN Guidelines for BA/BE Studies –
Final Draft 2004 and Draft July 2012.
5. Bộ Y tế (2009): Thông tư 22/2009–Đăng ký thuốc (PL. 5)


KHÁI NIỆM
• Hai thuốc chứa cùng một dược chất (dạng bào chế giống
hoặc khác nhau) có SKD tương tự nhau sau khi dùng cùng
một mức liều trong cùng điều kiện thử nghiệm  TĐSH.
• Hai thuốc TĐSH về cơ bản có hiệu quả điều trị tương tự
nhau (thay thế nhau trong ).
• Thuốc đối chứng: Thuốc phát minh hoặc thuốc đủ điều kiện
do cơ quan quản lý xác định có đầy đủ số liệu chất lượng, an
toàn và hiệu quả điều trị (thường là thuốc ngoại nhập).

• Thuốc thử: Thuốc generic được sản xuất sau khi thuốc đối
chứng hết hạn bản quyền (thường là thuốc nội).


KHÁI NIỆM
Nghiên cứu TĐSH  So
sánh các thông số DĐH (tốc
độ, mức độ - Cmax, AUC
và/hoặc Tmax) của thuốc thử
và thuốc đối chứng trên cơ thể
người (thử nghiệm lâm sàng)
Tuân thử các nguyên tắc
GCP, GLP.
- Xác định nồng độ thuốc
trong máu NTN tại các thời
điểm  Thông số DĐH.


LẬP KẾ HOẠCH NGHIÊN CỨU
1. Khi có yêu cầu/ đề nghị của nhà tài trợ, cơ sở NC, NVC
chính  Tìm hiểu: thực hiện NC ntn? (đơn liều/ đa liều?
số lượng người? Phân tích xác định nồng độ thuốc trong
máu?....)  Ước tính kinh phí và thời gian thực hiện NC.
2. Ký kết hợp đồng thực hiện nghiên cứu với nhà tài trợ.
3. Chuẩn bị các điều kiện (nhân lực, vật lực) thực hiện
nghiên cứu. Lập kế hoạch nghiên cứu.
4. Xây dựng và thẩm định phương pháp phân tích thuốc
trong dịch sinh học theo quy định (Chỉ thực hiện nghiên
cứu khi đã có phương pháp phân tích được thẩm định)

XÂY DỰNG -THẨM ĐỊNH PP PHÂN TÍCH
1. Phân tích thuốc trong máu/ huyết tương người gặp nhiều
khó khăn:
-

Nồng độ thuốc trong máu nhỏ (có thể < ng/mL: Phần tỷ)

-

Nền mẫu phức tạp (nhiều thành phần khác ngoài dược chất)

-

Số lượng mẫu cần phân tích nhiều (có thể tới nghìn mẫu)

-

Yêu cầu kết quả phân tích phải chính xác.

2. Các phương pháp phân tích hóa lý (HPLC; GC; LC/MS)
có độ chính xác và tin cậy cao.
3. Thẩm định phương pháp phân tích theo các hướng dẫn
của US-FDA; EMA (tối thiểu 6 chỉ tiêu: đúng, chính xác,
đặc hiệu, ổn định…)  Đáp ứng GLP.


XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU
1. Lựa chọn thuốc đối chứng (TT 08/2010):
-

Thuốc phát minh lưu hành tại nước sở tại (Việt Nam)

-

Danh mục thuốc đối chứng của WHO

-

Thuốc phát minh lưu hành tại các nước ICH (Mỹ, EU, Nhật…)

-

Thuốc lưu hành tại các nước ICH hoặc thuốc được đánh giá
chất lượng bởi WHO.

Lựa chọn thuốc đối chứng theo thứ tự ưu tiên.
Lựa chọn thuốc đối chứng ảnh hưởng trực tiếp đến chất lượng
và kết quả NC.
Thuốc đối chứng sử dụng trong nghiên cứu phải có nguồn gốc,
xuất xứ rõ ràng.


XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp)
2. Lựa chọn mô hình nghiên cứu:
- Quy định/ khuyến cáo hoặc tham vấn ý kiến của Cơ quan quản lý/
- Tham khảo các nghiên cứu đã thực hiện, ý kiến của các chuyên gia.
- Thống nhất giữa nhà tài trợ và cơ sở thực hiện nghiên cứu

Các thiết kế/ mô hình nghiên cứu phổ biến: Đơn liều – đa liều;

chéo – song song; đói – no; nghiên cứu lặp lại, nghiên cứu
đa trung tâm.
Đa số các nước không quy định cụ thể mô hình nghiên cứu
(chỉ quy định mô hình chung, các trường hợp thiết kế
không giống mô hình chung  giải thích từ nhà tài trợ).
US-FDA có khuyến cáo mô hình NC cho từng trường hợp.


XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp)
2. Lựa chọn mô hình nghiên cứu:
- Quy định/ khuyến cáo hoặc tham vấn ý kiến của Cơ quan quản lý/
- Tham khảo các nghiên cứu đã thực hiện, ý kiến của các chuyên gia.
- Thống nhất giữa nhà tài trợ và cơ sở thực hiện nghiên cứu

Các thiết kế/ mô hình nghiên cứu phổ biến: Đơn liều – đa liều;
chéo – song song; đói – no; nghiên cứu lặp lại, nghiên cứu
đa trung tâm.
Đa số các nước không quy định cụ thể mô hình nghiên cứu
(chỉ quy định mô hình chung, các trường hợp thiết kế
không giống mô hình chung  giải thích từ nhà tài trợ).
US-FDA có khuyến cáo mô hình NC cho từng trường hợp.


XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp)
2.1 Nghiên cứu đơn liều vs đa liều:
Conc.

(Cmax, AUC0-t, AUC0-inf, Tmax)

Time

XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp)
2.1 Nghiên cứu đơn liều vs đa liều:
Conc.

(Cmax-ss, AUC0-t/ss, AUC0-inf/ss, Tmax/ss
trạng thái bão hòa 3-5 liều)

Time


XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp)
2.1 Nghiên cứu đơn liều vs đa liều:
* Đơn liều:
- Phổ biến
* Đa liều:
- Phương pháp phân tích không đủ nhạy
- DĐH phức tạp, không tuyến tính
- Thuốc tác dụng kéo dài, phóng thích theo nhịp (EMA,
WHO)


XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp)
2.2 Nghiên cứu chéo vs song song:
Giai đoạn I

R

T

T

R

(N) người

* Thiết kế chéo:
-

Thời gian nghỉ giữa hai giai đoạn: 5-7 t1/2

- Thuốc thử (T) và chứng (R) có “cơ hội” như nhau trên mỗi
đối tượng tham gia NC.


XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp)
2.2 Nghiên cứu chéo vs song song:

R/T
(N) người

T/R
•

Thiết kế song song:

Thuốc thử (T) và chứng (R) có không có “cơ hội” như nhau
trên mỗi đối tượng tham gia NC (mỗi nhóm đối tượng chỉ
sử dụng hoặc thuốc T hoặc thuốc R).

XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp)
2.2 Nghiên cứu chéo vs song song:
Thiết kế chéo (Phổ biến)
• Ưu điểm:
- Các thuốc/ phác đồ dùng thuốc được so sánh/ từng cá thể
- Có thể đánh giá sự ảnh hưởng của các yếu tố: trình tự dùng
thuốc, phác đồ dùng thuốc, yếu tố trong một cá thể, yếu tố
giữa các cá thể...  độ tin cậy cao, cỡ mẫu nhỏ.
• Nhược điểm:
- Hiện tượng carry-over (ảnh hưởng của giai đoạn trước đến
giai đoạn tiếp sau).
- Tiến hành kéo dài, phân tích thống kê phức tạp…


XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp)
2.2 Nghiên cứu chéo vs song song:
Nghiên cứu song song
• Ưu điểm:
-Dễ tiến hành, phân tích thống kê đơn giản
• Nhược điểm:
- Cỡ mẫu lớn, độ tin cậy chưa cao.
- Không đánh giá được ảnh hưởng của các yếu tố trình tự sử
dụng thuốc, thuốc, giai đoạn thử thuốc đến kết quả.
- Chỉ áp dụng trong những trường hợp đặc biệt (thuốc có t1/2
kéo quá dài).


XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp)

2.3 Nghiên cứu chéo 2x2:
Hai thuốc, hai giai đoạn, hai trình tự thử thuốc
Giai đoạn 1

Giai đoạn 2

Trình tự 1 (TR)
(n NTN)

Thuốc thử (T)

Thuốc chứng
(R)

Trình tự 2 (RT)
(n NTN)

Thuốc chứng
(R)

Washout

Thiết kế nghiên cứu TĐSH phổ biến nhất.

Thuốc thử (T)


XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp)
2.4 Nghiên cứu chéo nhiều giai đoạn:
* Mô hình 3x3: 3 phác đồ, , 3 giai đoạn, 3 trình tự dùng

thuốc….
Ba thuốc/ phác đồ:
Ba trình tự:

Sáu trình tự:

T1, R, T2
T1
R
T2
T2
T1
R
R
T2
T1
T1RT2/ RT1T2/ T2T1R/ T1T2R/ RT2T1/
T2RT1

- Không được chấp nhận ở tất cả các nước (AD: thuốc MR ảnh hưởng của thức ăn/ So sánh các hàm lượng).
- Thống kê: khác nhau với từng mô hình.


XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp)
2.5. Nghiên cứu chéo lặp lại (replycated cross over):
- Mô hình:
+ RRTT/ TRTR,
+ RRT/ TTR
- Áp dụng:
+ Thuốc có độ dao động lớn (High variable drug)

+ Sai số cá thể lớn, CV > 30%
- Phương pháp phân tích thống kê kết quả: Khác nhau.


XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp)
2.5. Nghiên cứu lặp lại:
Nhược điểm

NTN cam kết tham gia đầy
đủ quá trình NC

NTN uống nhiều thuốc hơn

Chi phí cao hơn

* Ưu điểm: Kết quả sát thực hơn.


XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp)
2.6. Nghiên cứu ở trạng thái đo - no:
* NC ở tình trạng đói (fasting): Dùng thuốc T/ R trong tình
trạng nhịn đói (qua đêm) ít nhất 8 giờ trước đó.
* NC ở tình trạng no:
+ Đánh giá ảnh hưởng của thức ăn đến sinh khả dụng
của thuốc T.
+ So sánh TĐSH của thuốc T/R trong tình trạng no
(dùng thuốc sau khi dùng suất ăn thử nghiệm nhiều chất
béo, nhiều năng lượng khoảng 30 phút).
Nghiên cứu ở tình trạng no/ ảnh hưởng của thức ăn đánh giá
khả năng giải phóng dược chất của thuốc ở “điều kiện

khắc nghiệt”. Yêu cầu bắt buộc với thuốc giải phóng biến
đổi.
* NC ảnh hưởng của cồn/ đồ uống có gas…


XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp)
3. Cỡ mẫu – số lượng người/ đối tượng tham gia NC:
Cỡ mẫu (số lượng NTN tham gia NC) phụ thuộc các yếu tố:
Mức tin cậy và giới hạn chấp nhận kết quả TĐSH (80% - 125%).
Mức độ dao động của các thông số DĐH trên NTN.
Tỷ lệ % giữa thông số DĐH trung bình của thuốc thử và thuốc đối
chứng (số liệu đã chuyển logarit).
Đảm bảo các khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu Y sinh học: cỡ mẫu
nhỏ nhất có thể được (không được ít hơn 12 NTN).

Cần xác định/ ước tính mức độ dao động và tỷ lệ % thông số
DĐH (Tra cứu số liệu từ các nghiên cứu đã được công bố; Nghiên cứu thực
nghiệm pilot)


XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp)
3. Cỡ mẫu – số lượng người/ đối tượng tham gia NC:
Ước tính cỡ mẫu:
Power

CV%

80%

90%

Cỡ mẫu tương ứng với các tỷ lệ % của thông số DĐH
85%

90%

95%

100%

105%

110%

115%

10,0

36

12

8

6

8

10

20

12,5

54

16

10

8

10

14

30

15,0

78

22

12

10

12

20

42

17,5

104

30

16

14

16

26

56

20,0

134

38

20

16

18

32

72

10,0

48

14

8

8

8

14

26

12,5

74

22

12

10

12

18

40

15,0

106

30

16

12

16

26

58

17,5

142

40

20

16

20

34

76

20,0

186

50

26

20

24

44

100

Với độ tin cậy α=0,1 và giới hạn chấp nhận kết quả là 80 - 125%.


XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp)

4. Tiêu chuẩn hóa nghiên cứu:
• Tiêu chuẩn đối tượng tham gia nghiên cứu (được xây dựng
cho từng nghiên cứu cụ thể):
- Tiêu chuẩn chấp nhận: NTN khỏe mạnh, chỉ số BMI
trong giới hạn 18 – 25; độ tuổi 18 – 55; đủ năng lực
hành vi dân sự; tiền sử bệnh bình thường; không nghiện
chất gây nghiện; xét nghiệm cận lâm sàng/ lâm sàng
trong giới hạn bình thường. Tự nguyện tham gia NC.
- Tiêu chuẩn loại trừ: BMI ngoài giới hạn, kết quả xét
nghiệm sinh hóa/ huyết học ngoài gới hạn bình thường;
tiền sử dị ứng với thuốc nghiên cứu; phụ nữ mang thai,
nuôi con bú…


XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp)
4. Tiêu chuẩn hóa nghiên cứu:
• Thuốc nghiên cứu:
- Thuốc đối chứng có nguồn gốc, xuất xứ rõ ràng. Đạt
TCCL.
- Thuốc thử: Được sản xuất theo các nguyên tắc GMP; cỡ
lô đủ lớn; đạt tiêu chuẩn chất lượng. Hàm lượng hoạt
chất khác không quá 5% so với thuốc chứng.
• Liều dùng và chế độ sử dụng thuốc:
- Liều dùng (đơn liều/ hoặc đa liều): Trong chế độ liều sử
dụng thông thường. Nên chọn mức liều thấp nhất có thể.
- Chế độ sử dụng thuốc: Phải được tiêu chuẩn hóa để đảm
bảo đồng nhất giữa các NTN tham gia NC (thời gian