Nghiên cứu đánh giá tương đương điều trị loét tá tràng của chế phẩm omeprazol sản xuất trong nước

Bộ Y tế



báo cáo Kết quả nghiên cứu đề tài cấp bộ





nghiên cứu Đánh giá tơng đơng
điều trị loét tá tràng của chế phẩm
omeprazol sản xuất trong nớc






Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS. Hoàng Thị Kim Huyền
Cơ quan chủ trì đề tài: Trờng đại học Dợc Hà Nội









6954

21/8/2008



Hà nội 2008

Bộ Y tế



báo cáo Kết quả nghiên cứu đề tài cấp bộ





nghiên cứu Đánh giá tơng đơng
điều trị loét tá tràng của chế phẩm
omeprazol sản xuất trong nớc





Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS. Hoàng Thị Kim Huyền
Cơ quan chủ trì đề tài: Trờng đại học Dợc Hà Nội
Cấp quản lý : Bộ Y tế
Thời gian thực hiện: từ tháng 09/2005 đến tháng 05/2008
Tổng kinh phí thực hiện đề tài
: 220 triệu đồng

Trong đó : kinh phí sự nghiệp khoa học
: 220 triệu đồng
Nguồn khác: 0 đồng








Hà nội 2008


báo cáo Kết quả nghiên cứu đề tài cấp bộ

1. Tên đề tài: Nghiên cứu đánh giá tơng đơng điều trị loét tá tràng của chế
phẩm omeprazol sản xuất trong nớc
2. Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS. Hoàng Thị Kim Huyền
3. Cơ quan chủ trì đề tài: Trờng đại học Dợc Hà Nội
4. Cơ quan quản lý đề tài: Bộ Y tế
5. Th ký đề tài: Ths. Nguyễn Thị Liên Hơng
6. Danh sách những ngời thực hiện chính:
Họ và tên Nơi công tác
Th.S. Nguyễn Liên Hơng Trờng đại học Dợc Hà nội
Th.S. Phan Quỳnh Lan Trờng đại học Dợc Hà nội
ThS. Phạm Thị Thúy Vân Trờng đại học Dợc Hà nội
ThS. Vũ Đình Hoà Trờng đại học Dợc Hà nội
ThS. Nguyễn Thành Hải Trờng đại học Dợc Hà nội
ThS. Nguyễn Thị Hơng Giang Trờng đại học Dợc Hà nội

DS. Nguyễn Tứ Sơn Trờng đại học Dợc Hà nội
TS. Lê Thị Luyến Bộ Y tế
PGS. TS. Mai Hồng Bàng Bệnh viện trung ơng quân đội 108
DS. Nguyễn Khắc Thất Bệnh viện trung ơng quân đội 108

7. Đề tài nhánh: không có
8. Thời gian thực hiện: từ tháng 09/2005 đến tháng 05/2008
Danh mục chữ viết tắt
ANOVA
:
Phân tích phơng sai (Analysis Of Varian)
AUC
0-12
: Diện tích dới đờng cong nồng độ - thời gian từ thời điểm ban đầu tới 12h
(Area Under the Curve of Concentration versus Time from time 0 to 12)
AUC
0-inf
: Diện tích dới đờng cong nồng độ - thời gian từ thời điểm ban đầu tới vô
cùng (Area Under the Curve of Concentration versus Time to infinity)
BMI
:
Chỉ số khối lợng cơ thể (Body Mass Index)
C
max

: Nồng độ tối đa
DAC
: Dafrazol - Amoxicilin - Clarithromycin
FDA
:

Cơ quan quản lý Thực phẩm Dợc phẩm (Food And Drug Administration)
HPLC
:
Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High Performance Liquid Chromatography)
HQC
:
Mẫu kiểm chứng nồng độ cao (High Quality Control sample)
LAC
: Losec MUPS - Amoxicilin - Clarithromycin
LLOQ
:
Giới hạn định lợng dới (Lower Limit of Quantification)
LQC
:
Mẫu kiểm chứng nồng độ thấp (Lower Quanlity Control Sample)
LTT
: Loét tá tràng
MQC
:
Mẫu kiểm chứng nồng độ trung bình (Middle Quanlity Control Sample )
OAC
: Omeprazol - Amoxicilin - Clarithromycin
OAM
: Omeprazol - Amoxicilin - Metronidazol
RSD
:
Độ lệch chuẩn tơng đối (Relative Standard Deviation)
SD
:
Độ lệch chuẩn (Standard Deviation)

T
1/2

: Thời gian bán thải của thuốc
T
max

: Thời gian thuốc đạt nồng độ cực đại trong huyết tơng kể từ khi đa thuốc
TĐĐT
: Tơng đơng điều trị
TĐSH
: Tơng đơng sinh học
ULOQ
:
Giới hạn định lợng trên (Upper Limit of Quantification)
WHO
:
Tổ chức y tế thế giới (World Health Organization)
z
: Hằng số tốc độ thải trừ pha cuối.

Mục lục


Trang
Bản tự đánh giá
1
Tóm tắt báo cáo
4
1. Đặt vấn đề

5
2. Tổng quan
6
2.1. Vài nét về omeprazol
2.1.1 Dợc lực học
2.1.2 Dợc động học
6
6
6
2.2. Tơng đơng sinh học và tơng đơng điều trị
7
2.2.1. Lý do phải nghiên cứu đánh giá tơng đơng sinh học và tơng đơng
điều trị
7
2.2.2. Phơng pháp đánh giá tơng đơng sinh học 8
2.3. Một số nghiên cứu trong và ngoài nớc có liên quan
2.3.1. Nghiên cứu ngoài nớc
2.3.2. Nghiên cứu trong nớc
10
10
10
3. Đối tợng, vật liệu và phơng pháp nghiên cứu
12
3.1. Đối tợng nghiên cứu
12
3.1.1. Thuốc nghiên cứu
3.1.2. Ngời tình nguyện cho nghiên cứu tơng đơng sinh học
3.1.3. Bệnh nhân nghiên cứu cho tơng đơng điều trị
12
13

13
3.2. Vật liệu và phơng tiện nghiên cứu
3.2.1. Máy móc thiết bị
3.2.2. Hoá chất thí nghiệm
14
14
14
3.3. Phơng pháp nghiên cứu
3.3.1. Phơng pháp nghiên cứu trong đánh giá TĐSH
3.3 2. Phơng pháp nghiên cứu trong đánh giá tơng đơng điều trị
15
15
17
3.4. Phân tích và xử lý số liệu
3.4.1. Phân tích các thông số dợc động học và đánh giá tơng đơng sinh
học
3.4.2. Đánh giá tơng đơng điều trị
20
20

21
4. kết quả nghiên cứu
22
4.1. Xây dựng và thẩm định phơng pháp phân tích Omeprazol trong
huyết tơng
22
4.1.1. Xây dựng phơng pháp phân tích omeprazol trong huyết tơng 22
4.1 2. Thẩm định phơng pháp phân tích omeprazol trong huyết tơng 23
4.2. Đánh giá tơng đơng sinh học giữa Dafrazol và Losec MUPS trên
ngời tình nguyện khoẻ mạnh

4.2.1. Đặc điểm ngời tình nguyện trong mẫu nghiên cứu
4.2.2. Nồng độ omeprazol trong huyết tơng
4.2.3. Các thông số dợc động học của 2 chế phẩm nghiên cứu
4.2.4. Phân tích các số liệu thu đợc và đánh giá tơng đơng sinh học
34

34
34
38
41
4.3. Đánh giá tơng đơng điều trị giữa Dafrazol với Losec MUPS trên
bệnh nhân loét tá tràng có HP dơng tính
43

4.3.1. Đánh giá tính đồng đều giữa hai nhóm nghiên cứu
4.3.2. So sánh hiệu quả giữa hai nhóm nghiên cứu sau hai tuần điều trị
4.3.3. So sánh hiệu quả điều trị giữa hai nhóm nghiên cứu sau 4 tuần
ngừng thuốc
4.3.4 Tác dụng không mong muốn (ADE)
43
47
49

54
5. Bàn luận
56
5.1. Phơng pháp định lợng
56
5.2. Đánh giá tơng đơng sinh học trên ngời tình nguyện
57

5.2.1 Đối tợng nghiên cứu 57
5.2.2 Phơng pháp nghiên cứu 58
5.2.3 Nồng độ thuốc trong máu và các thông số dợc động học 59
5.3. Đánh giá tơng đơng điều trị trên bệnh nhân loét tá tràng có HP
d
ơng tính
61
5.3.1 So sánh hiệu quả làm thuyên giảm triệu chứng lâm sàng 61
5.3.2 So sánh tỉ lệ liền sẹo và khả năng diệt HP 62
5.3.3 Các tác dụng không mong muốn gặp trong nghiên cứu 63
5.4. Nhìn nhận về kết quả thu đợc trong nghiên cứu
63
6. Kết luận và đề xuất
65
6.1. Kết luận
65
6.1.1. Về phơng pháp định lợng omeprazol từ huyết tơng ngời 65
6.1.2 Kết luận về tơng đơng sinh học 65
6.1.3 Kết luận về tơng đơng điều trị 65
6.2. Đề xuất
66
Tài liệu tham khảo
67




1
Phần A. Báo cáo tóm tắt
các kết quả nổi bật của đề tài

A.1. Bản tự đánh giá
Về tình hình thực hiện và những đóng góp mới
của đề tài khoa học và công nghệ cấp bộ

1. Tên đề tài:
Nghiên cứu đánh giá tơng đơng điều trị loét tá tràng
của chế phẩm omeprazol sản xuất trong nớc
Mã số:
2. Thuộc chơng trình : không
3. Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS. Hoàng Thị Kim Huyền
4. Cơ quan chủ trì đề tài: Trờng Đại học Dợc Hà Nội
5. Thời gian thực hiện: từ tháng 09/2005 đến tháng 05/2008
6. Tổng kinh phí thực hiện đề tài: 220 triệu đồng
Trong đó : Kinh phí từ ngân sách nhà nớc: 220 triệu đồng
Nguồn khác: 0 đồng
7. Tình hình thực hiện đề tài so với đề cơng nghiên cứu đã đợc phê duyệt
7.1. Về mức độ hoàn thành khối lợng công việc
Đã đạt đợc mục tiêu nghiên cứu đề ra:
- Đã xây dựng và thẩm định đợc phơng pháp định lợng omeprazol trong huyết
tơng.
- Đã đa ra đợc kết luận về tơng đơng sinh học của một chế phẩm omeprazol sản
xuất trong nớc (Dafrazol) với một biệt dợc hiện có uy tín hàng đầu của omeprazol
(Losec MUPS).
- Đã đa ra đợc kết luận về tơng đơng điều trị loét tá tràng giữa hai chế phẩm
này.

2
7.2. Về các yêu cầu khoa học và chỉ tiêu cơ bản của các sản phẩm khoa học công
nghệ

* Đã tạo ra đợc các sản phẩm khoa học đạt yêu cầu, phù hợp với dự kiến:
- Quy trình chiết tách omeprazol từ huyết tơng ngời
- Phơng pháp định lợng omeprazol trong huyết tơng ngời.
- Kết quả đánh giá tơng đơng sinh học
- Kết quả đánh giá tơng đơng điều trị
* Đánh giá việc sử dụng kinh phí: Sử dụng hợp lý, tiết kiệm.
7.3. Về tiến độ thực hiện:
Theo đề cơng đợc phê duyệt, đề tài đợc thực hiện trong hai năm (9/2005
9/2007). Trong quá trình thực hiện, do gặp một số khó khăn nhất định nên cá nhân
và đơn vị chủ trì đã làm đơn xin gia hạn và đợc phê duyệt kéo dài thời gian thực
hiện đến tháng 5/2008. Đề tài nghiệm thu đúng thời hạn cho phép.
8. Về những đóng góp mới của đề tài:
Trên cơ sở so sánh với những thông tin đã đợc công bố trên các ấn phẩm trong
và ngoài nớc cho đến thời điểm kết thúc đề tài, đề tài có những điểm mới sau đây:
8.1. Về giải pháp khoa học công nghệ:
- Lần đầu tiên xác định TĐSH và TĐĐT của Dafrazol (chế phẩm omeprazol sản xuất
trong nớc). Số liệu thu đợc cho phép đánh giá chất lợng của thuốc sản xuất trong
nớc, giúp cho cơ sở sản xuất nhìn nhận lại nguồn nguyên liệu của mình. Đồng thời
kết quả nghiên cứu cũng giúp cho hội đồng thuốc điều trị của các bệnh viện cũng
nh bác sỹ điều trị có thêm thông tin để lựa chọn thuốc.
- Nghiên cứu cũng chỉ ra hiệu quả điều trị của phác đồ OAC trong bệnh loét tá tràng
có HP dơng tính. Kết quả nghiên cứu đóng góp thêm bằng chứng y học để Hội
khoa học tiêu hóa Việt Nam và các bác sỹ chuyên khoa tiêu hóa khuyến cáo/lựa
chọn phác đồ điều trị cho phù hợp với tình trạng HP kháng thuốc hiện nay.
8.2. Về phơng pháp nghiên cứu:
- Giúp cho các cơ sở kiểm nghiệm một phơng pháp định lợng omeprazol từ huyết
tơng ngời có độ ổn định và độ chính xác cao.
- Đóng góp ý kiến khi xây dựng quy chế thử tơng đơng sinh học (TĐSH) nói
chung và quy trình đánh giá TĐSH của omeprazol nói riêng.

3
- Đóng góp ý kiến khi xây dựng quy trình đánh giá tơng đơng điều trị (TĐĐT)
cho các chế phẩm điều trị loét dạ dày tá tràng nói chung và quy trình đánh giá
TĐĐT của omeprazol nói riêng.
8.3. Những đóng góp khác:
- Về đào tạo:
+ Đánh giá TĐSH và TĐĐT là những nội dung mới trong đào tạo dợc sĩ
(DS), đặc biệt là DS lâm sàng. Nhờ đề tài này mà các cán bộ giảng dạy trong bộ
môn có điều kiện tiếp cận và thực hiện các nghiên cứu từ khâu thiết kế NC đén triển
khai và xử lý kết quả trong 2 lĩnh vực trên.
+ Hợp tác trong đào tạo và nghiên cứu: kết hợp với khoa Tiêu hoá bệnh viện
trung ơng quân đội 108 và Viện nghiên cứu Y Dợc quân sự thuộc viện 108. Đã
đào tạo đợc 1 thạc sĩ cho viện 108 (Nguyễn Khắc Thất, đã bảo vệ thành công luận
văn năm 2007, tên đề tài Đánh giá hiệu quả điều trị của Dafrazol so với Losec
MUPS trên bệnh nhân loét tá tràng có Helicobacter pylori (+) sử dụng phác đồ
OAC).
- Về NCKH:
+ Đã có 1 CBGD (Nguyễn Tứ Sơn) tham gia báo cáo trong hội nghị Khoa học
công nghệ tuổi trẻ trờng ĐH Dợc Hà nội lần thứ 14 (2008), đạt giải 3 với đề tài
Đánh giá tơng đơng sinh học giữa viên Dafrazol và Losec MUPS
+ Đã tham gia hội nghị khoa học Dợc Đông dơng tại Thái lan năm 2007 và
báo cáo dới dạng poster với tên bài báo sau:
Determination of omeprazole in human plasma by HPLC
Bioequivalence evaluation of two omeprazole formulations: domestically
manufactured Dafrazol and Losec MUPS
in: Proceeding of 5th Indochina Conference on Pharmaceutical Science, 21-24,
November 2007 (bài đính kèm)

Hà nội ngày 5 tháng 5 năm 2008
Chủ nhiệm đề tài

4
A.2. Tóm tắt báo cáo
2.1. Mục tiêu nghiên cứu:
1. Xây dựng và thẩm định phơng pháp định lợng omeprazol trong huyết tơng
ngời.
2. Đánh giá tơng đơng sinh học giữa một chế phẩm omeprazol sản xuất trong
nớc (Drafazol) với một biệt dợc có uy tín hàng đầu của omeprazol (Losec MUPS).
3. Đánh giá tơng đơng điều trị giữa hai chế phẩm này trên các bệnh nhân loét
tá tràng có H. pylori dơng tính.
2.2. Phơng pháp đã sử dụng để nghiên cứu:
- Để định lợng omeprazol trong huyết tơng ngời: dùng HPLC
- Đánh giá tơng đơng sinh học giữa Dafrazol với Losec MUPS trên ngời tình
nguyện khỏe mạnh (18 ngời). Thiết kế nghiên cứu ngẫu nhiên, đa liều, chéo đôi,
hai giai đoạn. Từ nồng độ đo đợc, xây dựng đờng cong nồng độ - thời gian của
omeprazol, sau đó xác định các thông số dợc động học của mỗi dạng chế phẩm:
- Đánh giá tơng đơng điều trị giữa Dafrazol với Losec MUPS trên bệnh nhân loét
tá tràng có HP dơng tính. Đối tợng nghiên cứu là các bệnh nhân đợc chẩn đoán
xác định có loét tá tràng tại phòng khám bệnh và khoa Nội tiêu hoá A3 - Bệnh viện
Trung ơng quân đội 108. Thử nghiệm lâm sàng đợc thiết kế theo nghiên cứu dọc,
ngẫu nhiên, có đối chứng.
2.3. Kết quả nghiên cứu đã đạt đợc:
+ Đã lựa chọn và thẩm định đợc một phơng pháp định lợng omeprazol
trong dịch sinh học bằng HPLC: dùng phơng pháp chiết lỏng-lỏng, sử dụng cột sắc
ký Zorbax SB-C18 (4,6x150mm, kích thớc hạt 5àm) có hiệu lực tách tốt đối với
omeprazol và chuẩn nội cloramphenicol.
+ Đã có kết luận về tơng đơng sinh học của viên Dafrazol 20 mg do công

ty cổ phần dợc phẩm Traphaco sản xuất, so với Losec MUPS: Trên cơ sở phân tích
phơng sai, xác định khoảng tin cậy 90% cho thấy giá trị C
max
, AUC
0-12
, của thuốc
thử và thuốc đối chứng không tơng đơng nhau.
+ Đã có kết luận về tơng đơng điều trị: qua đánh giá sự thuyên giảm các
triệu chứng lâm sàng, liền sẹo và khả năng diệt HP có thể kết luận hai chế phẩm
tơng đơng điều trị trên bệnh nhân loét tá tràng có HP dơng tính.
2.4. Kết luận:
Đề tài đã đạt đợc các mục tiêu đề ra thể hiện qua kết quả nghiên cứu.
Đề tài bảo đảm tiến độ và kinh phí tiết kiệm.

5
Phần B: báo cáo chi tiết
kết quả nghiên cứu đề tài cấp bộ

1. Đặt vấn đề
Loét dạ dày tá tràng là bệnh lý rất phổ biến tại Việt nam. Để điều trị bệnh
này không thể không nói đến vai trò của các thuốc ức chế tiết acid, trong đó nhóm
thuốc ức chế bơm proton (PPI) có hiệu lực giảm tiết mạnh nhất. Omeprazol là thuốc
ức chế bơm proton đợc tìm ra đầu tiên (đa vào sử dụng từ năm 1988), sau đó các
thuốc khác cùng nhóm lần lợt ra đời: lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol,
esomeprazol và gần đây là tenatoprazol. Vì là thuốc ra đời đầu tiên, đã đợc thực
tiễn lâm sàng kiểm nghiệm về tính hiệu quả và an toàn khi sử dụng, cho đến nay
omeprazol vẫn giữ vai trò hàng đầu khi chọn lựa thuốc ức chế tiết acid trong điều trị
và chiếm một tỷ trọng lớn trong nhu cầu thuốc của các bệnh viện.
Một vấn đề đợc đặt ra là omeprazol có rất nhiều biệt dợc khác nhau và các
biệt dợc này có sự chênh lệch rất lớn về giá cả. Hiện nay trên thị trờng đã có đến

152 số đăng ký của omeprazol (trong đó có 111 số đăng ký thuốc nớc ngoài và 41
số đăng ký thuốc trong nớc), trong đó giá của các biệt dợc sản xuất trong nớc chỉ
bằng khoảng 1/20 1/30 giá của các biệt dợc có uy tín trên thị trờng. Nh vậy
việc tìm ra câu trả lời liệu có thể thay thế nhau trong điều trị ? là cấp thiết.
Xuất phát từ thực tế trên, trờng Đại học Dợc Hà Nội đã đợc Bộ Y tế giao
nhiệm vụ thực hiện đề tài nghiên cứu cấp bộ Nghiên cứu đánh giá tơng đơng
điều trị loét tá tràng của chế phẩm omeprazol sản xuất trong nớc nhằm mục
tiêu:
1. Đánh giá tơng đơng sinh học giữa một chế phẩm omeprazol sản xuất trong
nớc (Drafazol) với một biệt dợc có uy tín hàng đầu của omeprazol (Losec MUPS).
2. Đánh giá tơng đơng điều trị giữa hai chế phẩm này trên các bệnh nhân loét tá
tràng có
H. pylori dơng tính.
Để thực hiện đợc mục tiêu 1, đề tài có thêm một mục tiêu phụ:
- Xây dựng và thẩm định phơng pháp định lợng omeprazol trong huyết tơng
ngời.
Đây là ba mục tiêu có trong đề cơng nghiên cứu đã đợc phê duyệt. Báo cáo này
trình bày các nội dung nghiên cứu đã thực hiện nhằm giải quyết ba mục tiêu trên.

6
2. Tổng quan

2.1. vài nét về omeprazol
2.1.1. Dợc lực học
Omeprazol là dẫn xuất của benzimidazol, thuốc có tác dụng ức chế bài tiết
acid dạ dày do gắn chọn lọc và ức chế enzym H
+
/ K
+
-ATPase (hay còn gọi là bơm

proton) ở tế bào viền của dạ dày, dẫn đến ức chế bớc cuối cùng trong quá trình bài
tiết acid dịch vị. Omeprazol có thể coi nh một tiền thuốc (pro-drug) vì sau khi đợc
hấp thu vào vòng tuần hoàn chung, thuốc phải đợc phân bố vào các tiểu quản chế
tiết (canaliculi) nằm trong tế bào viền. Tại đây, trong môi trờng pH rất thấp,
omeprazol mới đợc proton hoá để chuyển thành sulphenamid, chất này có khả năng
gắn đồng hoá trị vào một số vị trí xác định trên tiểu đơn vị alpha của bơm proton
(nhóm cystein 813, 892) làm bất hoạt enzym dẫn đến ức chế tiết acid. Theo cơ chế
này, chỉ trong những tế bào viền ở trạng thái tiết acid (pH trong tiểu quản rất thấp),
omeprazol mới đợc chuyển dạng hoạt động và bơm proton trong tế bào mới bị ức
chế, còn những tế bào viền ở trạng thái nghỉ không chịu ảnh hởng của omeprazol.
Cũng chính vì vậy, tác dụng ức chế tiết acid của thuốc đạt tối đa không phải ngay
sau liều đầu mà phải sau 4 5 ngày sử dụng. Bên cạnh đó, các enzym H
+
/ K
+
-
ATPase khi đã bị bất hoạt bởi omeprazol sẽ không có khả năng hồi phục và tế bào
viền sẽ phải tổng hợp các enzym mới, do đó tác dụng ức chế tiết acid của omeprazol
kéo dài [3], [4], [26], [29].
Về mặt bào chế, omeprazol phải đợc bảo vệ tại pH dạ dày vì ở môi trờng
này thuốc sẽ nhanh chóng bị proton hóa và không còn khả năng vận chuyển qua
niêm mạc ống tiêu hoá. Hiện nay, các biệt dợc có chứa omeprazol thờng đợc
bào chế dới dạng viên nén hoặc viên nang có chứa các hạt hoặc pellet bao tan trong
ruột.
2.1.2. Dợc động học
Omeprazol đợc hấp thu hoàn toàn ở ruột non sau khi uống từ 3 6 giờ. Sinh
khả dụng tuyệt đối sau khi liều uống đầu tiên là khoảng 35%, tăng lên 60% khi
dùng chế độ đa liều.
Omeprazol có nửa đời thải trừ ngắn (khoảng 40 phút 1giờ), nhng tác dụng
ức chế bài tiết acid lại phụ thuộc vào thời gian bơm proton bị ức chế, do đó thời gian

thuốc có tác dụng dài hơn nhiều (48 đến 72 giờ) [4][42].

7
Omeprazol đợc chuyển hoá gần nh hoàn toàn ở gan qua hệ cytochrom
P450, trong đó isoenzym chịu trách nhiệm chính trong chuyển hoá omeprazol là
CYP 2C19 và sự bão hoà enzym này phụ thuộc liều. Ngoài ra, thuốc có ái lực thấp
với isoenzym CYP 3A4, isoenzym này chỉ có vai trò chuyển hoá omeprazol khi
dùng liều rất cao. Các chất chuyển hoá của omeprazol đều không có hoạt tính sinh
học và đợc đào thải chủ yếu qua nớc tiểu (khoảng 80%), phần còn lại đợc đào
thải qua phân [26][46][50].
Một số thông số dợc động học chính của omeprazol đợc trình bày trong bảng 1.

Bảng 1. Một số thông số dợc động học của omeprazol
Thông số DĐH Giá trị
AUC (àg.h/mL)
0,2 - 1,2
C
max
(àg/ml)
0,08 - 8
T
max
(h) 1 - 3
T
1/2
(h)

0,6 - 1
Cl (L.h/kg) 0,45
Vd (L/kg) 0,31 - 0,34

Sinh khả dụng (%)
Đơn liều
Đa liều

35
60
Tỷ lệ liên kết với protein
huyết tơng (%)

95


2.2. tơng đơng sinh học và tơng đơng điều trị
2.2.1. Lý do phải nghiên cứu đánh giá tơng đơng sinh học và tơng đơng
điều trị
Tơng đơng sinh học (TĐSH) là khái niệm đợc sử dụng khi so sánh một dợc
phẩm của hãng bào chế nào đó với biệt dợc của hãng phát minh, dạng so sánh
thờng là dạng viên uống, có chứa cùng một hoạt chất, cùng hàm lợng nhằm đánh

8
giá chất lợng thuốc. Đây là phép thử bắt buộc khi đăng ký thuốc generic. Thử
TĐSH ngày càng quan trọng vì các tiêu chuẩn kiểm nghiệm thông thờng nhiều khi
không phản ảnh đợc chất lợng sản phẩm thuốc. Với xu hớng sử dụng thuốc
generic nh hiện nay, rất nhiều hoạt chất đợc nhiều nhà bào chế cùng sản xuất và
đợc tung ra thị trờng với các biệt dợc khác nhau. Vì quy trình bào chế, thành
phần tá dợc của các thuốc cùng hoạt chất do các xí nghiệp khác nhau rất khác
nhau nên khả năng đạt đợc TĐSH không phải dễ dàng với mọi sản phẩm. Trắc
nghiệm hoà tan (Disolution Test) cũng góp phần giảm thiểu sai khác về TĐSH, tuy
nhiên không phải trờng hợp nào TĐSH in vitro cũng đồng thuận với in vivo. Điều
này dẫn đến nhiều nớc trên thế giới, để cấp phép cho các biệt dợc generic lu

hành trên thị trờng, đều yêu cầu các nhà sản xuất phải có kết quả đánh giá TĐSH
in vivo. Những trờng hợp có sự tơng quan trực tiếp giữa nồng độ tại đích và tác
dụng sinh học của thuốc, kết luạn về TĐSH cho phép coi là tơng đơng điều trị.
Tuy nhiên những trờng hợp không có tơng quan trực tiếp giữa nồng độ thuốc và
cờng độ đáp ứng sinh học thì việc đánh giá TĐSH chỉ thể hiện một số đặc trng
nhất định của đáp ứng lâm sàng, lúc này đánh giá tốt nhất là đo hiệu quả của đáp
ứng lâm sàng. Cản trở của đánh giá lâm sàng là tiêu chí lâm sàng rất nhiều và nhiều
khi rất khó đo lờng chính xác [1][53][54].
2.2.2. Phơng pháp đánh giá tơng đơng sinh học
Có nhiều phơng pháp đ
ợc dùng để đánh giá tơng đơng sinh học, sau đây là
các phơng pháp hay dùng đợc xếp theo thứ tự mức độ chính xác giảm dần:
1. a, Thử in vivo ở ngời bằng cách xác định sự biến thiên nồng độ dợc chất hoặc
chất chuyển hoá trong máu, huyết tơng, huyết thanh hoặc các dịch sinh học
thích hợp khác theo thời gian
b, Thử in vitro (dùng phép thử độ hoà tan) nếu đã chứng minh đợc có tơng
quan tỷ lệ thuận với số liệu sinh khả dụng in vivo trên ngời.
2. Thử in vivo ở ngời bằng cách đo dợc chất hoặc chất chuyển hoá bài tiết qua
nớc tiểu theo thời gian.
3. Thử in vivo trên ngời bằng cách đo tác dụng dợc lý của dợc chất hoặc chất
chuyển hoá theo thời gian nếu tác dụng đó có thể do đợc một cách đủ chính
xác, đủ nhạy và lặp lại.
4. So sánh tác dụng lâm sàng một cách thích hợp.
Để thống nhất tiêu chuẩn đánh giá, nhiều nớc trên thế giới đã thành lập các ban
chuyên môn về đánh giá TĐSH và đa ra văn bản hớng dẫn cụ thể về vấn đề này.

9
Ví dụ tại Mỹ, ngay từ đầu những năm 70 của thế kỷ XX, FDA đã đa những quy
định về đánh giá sinh khả dụng và TĐSH vào tiêu chuẩn chất lợng của chế phẩm,
đồng thời trung tâm đánh giá và nghiên cứu thuốc của Mỹ (CDER) [21] cũng phải

chịu trách nhiệm đa ra các văn bản hớng dẫn phơng pháp đánh giá TĐSH.
Hớng dẫn đầu tiên về đánh giá TĐSH ở Australia ra đời vào năm 1975 và đến năm
1980, hớng dẫn đánh giá TĐSH cho các chế phẩm đờng uống tác dụng kéo dài đã
đợc tách hẳn riêng một phần. Tơng tự ở Canada, bộ Y tế Canada cũng ra văn bản
hớng dẫn thử TĐSH với hai phần riêng biệt: hớng dẫn cho các chế phẩm đờng
uống có dạng bào chế kinh điển (part A) [36] và cho các chế phẩm đờng uống có
dạng bào chế tác dụng kéo dài (part B) [37] Không chỉ có văn bản hớng dẫn thử
TĐSH ở từng quốc gia, các tổ chức y tế đa quốc gia nh TCYTTG (WHO) [54] hay
Uỷ ban thuốc bản quyền châu Âu (CPMP) [17] cũng đa ra văn bản hớng dẫn thử
TĐSH.
Tại châu á, một số các quốc gia có nền công nghiệp dợc phát triển nh ấn Độ
[35], Trung Quốc [14], Nhật Bản, Hàn Quốc đều đã có văn bản hớng dẫn thử
TĐSH cho riêng quốc gia mình. Ngay cả ở một số nớc trong khu vực ASEAN nh
Indonesia, Malaysia, Philippin cũng đã ban hành hớng dẫn thử TĐSH áp dụng cho
quốc gia mình.
Để thực hiện các nghiên cứu đánh giá TĐSH trong điều kiện Việt nam hiện nay,
cha có văn bản hớng dẫn riêng, các nghiên cứu kể trên thờng đ
ợc tiến hành
theo 4 văn bản hớng dẫn chính:
1. Văn bản hớng dẫn thử SKD và TĐSH dùng cho các chế phẩm đờng uống
của cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) do trung tâm đánh
giá và nghiên cứu thuốc (CDER) soạn thảo, phiên bản ban hành tháng 3/2003
[21].
2. Văn bản của Tổ chức y tế thế giới (WHO) về thử SKD và TĐSH, phiên bản
ban hành tháng 11/2005 [29]
3. Văn bản hớng dẫn thử SKD và TĐSH của Liên minh Châu Âu (EU) do Uỷ
ban các chế phẩm thuốc bản quyền (CPMP) soạn thảo, phiên bản ban hành
tháng 7/2001 [17].
4. Văn bản hớng dẫn thử SKD và TĐSH của ASEAN do
Uỷ ban t vấn ASEAN về tiêu chuẩn và chất lợng trong lĩnh vực dợc phẩm

(ACCSQ/PPWG) soạn thảo, phiên bản ban hành tháng 4/2004 [12].


10
2.3. Một số nghiên cứu trong và ngoài nớc có liên quan
2.3.1. Nghiên cứu ngoài nớc:
- Đã có nhiều nghiên cứu sử dụng sắc ký lỏng hiệu năng cao đợc tiến hành nhằm
định lợng omeprazol trong huyết tơng [16],[18],[32],[33],[34],[38],[40],[51],
[52]. Tuy nhiên để đánh giá tơng đơng sinh học, mỗi cơ sở phải xây dựng phơng
pháp định lợng riêng phù hợp với điều kiện của mỗi phòng thí nghiệm và thẩm
định phơng pháp đảm bảo đạt tiêu chuẩn trớc khi áp dụng.
- Đã có một số công trình nghiên cứu đánh giá tơng đơng sinh học giữa các biệt
dợc có chứa omeprazol [16], [18], [44], [45], trong đó chế phẩm dùng để đối chiếu
là Losec của công ty Astra-Zeneca (nhà phát minh). Hiện tại công ty này đã cho ra
đời một biệt dợc cải tiến thay thế với cùng hàm lợng là Losec MUPS. Losec và
Losec MUPS có cùng các thông số DĐH [44]. Đó là lý do chúng tôi chọn Losec
MUPS làm chế phẩm đối chiếu trong nghiên cứu này.
- Omeprazol là một chế phẩm với đặc tính không có tơng quan trực tiếp giữa
nồng độ thuốc và đáp ứng sinh học, do đó việc đánh giá TĐSH chỉ thể hiện một số
đặc trng nhất định của đáp ứng lâm sàng. Tuy nhiên cha có công trình nghiên cứu
nào so sánh TĐSH và tơng đơng điều trị (TĐĐT).
- Đã có rất nhiều công trình nghiên cứu đợc tiến hành nhằm đánh giá hiệu quả và
tính an toàn của omeprazol trong điều trị loét dạ dày tá tràng cho thấy omeprazol là
thuốc có hiệu lực giảm tiết acid mạnh, cho hiệu quả giảm triệu chứng nhanh, tỷ lệ
lành loét cao [42], [46].
- Đã có rất nhiều nghiên cứu nhằm đánh giá khả năng diệt HP của các phác độ khác
nhau có chứa omeprazol. Kết quả nghiên cứu cho thấy hiệu quả diệt HP phụ thuộc
nhiều vào tính kháng thuốc của vi khuẩn, do đó cần lu ý đánh giá tính kháng thuốc
trớc khi lựa chọn phác đồ sử dụng cho bệnh nhân [20], [31], [48].
2.3.2. Nghiên cứu trong nớc:

- Tại một số đơn vị nghiên cứu nh Viện Kiểm nghiệm, trờng đại học D
ợc Hà nội,
trờng đại học Y Dợc thành phố Hồ Chí Minh đã bắt đầu triển khai nghiên cứu
đánh giá tơng đơng sinh học. Tuy nhiên mới chỉ có một nghiên cứu đánh giá
tơng đơng sinh học của chế phẩm omeprazol [8]. Kết quả nghiên cứu này cho
thấy chế phẩm thử Helinzole (công ty SPM - Việt Nam) không tơng đơng sinh
học sau khi dùng đơn liều nhng đạt tơng đơng sinh học sau khi dùng 6 ngày liều
lặp lại so với chế phẩm đối chiếu Lomac (công ty Cipla - ấn độ).

11
- Đánh giá TĐSH là lĩnh vực còn rất mới mẻ ở Việt nam. Cho đến thời điểm này,
chúng ta cha có quy chế bắt buộc thử TĐSH khi đăng ký sản phẩm generic. Các
hãng thuốc nhập vào Việt nam khi muốn khẳng định chất lợng thuốc của hãng
mình thờng thực hiện các thử nghiệm lâm sàng. Đã có một số công trình nghiên
cứu đánh giá hiệu quả và tính an toàn của omeprazol trong điều trị loét dạ dày tá
tràng [7], [8], [9], [11]. Tuy nhiên, các công trình này chỉ thiết kế đơn lẻ một biệt
dợc và kết quả đợc so sánh với các số liệu đã công bố hoặc với nhóm chứng lịch
sử. Không công trình nào so sánh đồng thời 2 biệt dợc trong cùng một nghiên cứu.
Nhìn chung các thuốc đợc thử lâm sàng thờng là các biệt dợc của hãng phát
minh. Trong số các chất chẹn bơm proton đang lu hành ở Việt nam, biệt dợc
Losec của hãng Astra Zeneca đợc thử lâm sàng nhiều nhất.
- Tuy nhiên cho đến nay, nhiều thử nghiệm lâm sàng về hiệu quả điều trị của
omeprazol đã đợc tiến hành nhng cha thử nghiệm nào so sánh TĐSH và TĐĐT.


12
3. Đối tợng, vật liệu
và phơng pháp nghiên cứu

3.1. Đối tợng nghiên cứu

3.1.1. Thuốc nghiên cứu
Bảng 3.1. Một số đặc điểm của thuốc dùng trong nghiên cứu
Đặc điểm Chế phẩm thử Chế phẩm đối chiếu
Hoạt chất/
Hàm lợng
Omeprazol
20mg
Omeprazol
20mg
Biệt dợc Dafrazol Losec MUPS
Nhà sản xuất
Công ty cổ phần
Traphaco
Astra - Zeneca
Pharmaceuticals
Production AB
Số đăng ký VNB-0516-03 VN - 9905 05
Dạng bào chế
Viên nang chứa pellet
bao tan trong ruột
Viên nén bao film có
chứa pellet bao tan trong
ruột
Lô thuốc 04/160806 GI8573
Ngày sản xuất
Hạn dùng
08/2006
08/2008
09/2005
09/2008

Cả hai lô thuốc trên đều đợc kiểm nghiệm lại để đảm bảo đạt các tiêu chuẩn lu
hành tại Viện kiểm nghiệm thuốc Trung ơng (có phiếu kiểm nghiệm kèm theo
phụ lục số 9).
Kết quả kiểm nghiệm cũng cho thấy cả hai lô thuốc đều đạt tiêu chuẩn về độ hòa
tan; hàm lợng omeprazol tơng ứng trong chế phẩm thử và chế phẩm đối chiếu là
102,8% và 100,4% - sự sai khác về hàm lợng không vợt quá 5%. Nh vậy, hai lô
thuốc trên đủ tiêu chuẩn đa vào đánh giá tơng đơng sinh học theo tiêu chuẩn của
FDA [22].
* Ngoài hai thuốc dùng trong đánh giá TĐSH, chúng tôi còn sử dụng 2 kháng
sinh trong phác đồ diệt HP khi đánh giá TĐĐT:
+ Clarithromycin 250mg dạng viên nén bao film do Traphaco sản xuất
(SĐK: VNB 2350 - 04).

13
+ Amoxicilin 500mg dạng viên nang do xí nghiệp dợc phẩm trung ơng I
sản xuất (SĐK: VNA 4429 01).
3.1.2. Ngời tình nguyện cho nghiên cứu tơng đơng sinh học
Lựa chọn 18 ngời tình nguyện đạt các tiêu chuẩn sau:
* Tiêu chuẩn lựa chọn

- Nam giới, tuổi 18 25 tuổi, cân nặng 55- 65kg.
- Chỉ số khối lợng cơ thể (BMI) từ 18 23.
- Ngời bình thờng, đợc xác định là khoẻ mạnh dựa trên dữ liệu lâm sàng và cận
lâm sàng sau:
+ Chức năng gan (xét nghiệm ASAT, ALAT, bilirubin trong máu)
+ Chức năng thận (xét nghiệm ure, creatinin trong máu)
+ Các xét nghiệm huyết học (số lợng hồng cầu, số lợng bạch cầu, công thức
bạch cầu, hemoglobin)
+ Glucose máu

+ HIV, HBsAg
Tất cả các xét nghiệm trên đều phải cho kết quả trong giới hạn bình thờng, HIV
và HBSAg phải âm tính.
- Không uống rợu hay sử dụng bất kỳ loại thuốc nào 72h trớc khi bắt đầu và trong
suốt quá trình nghiên cứu.
* Tiêu chuẩn loại trừ:

- Đang mắc bệnh (mạn tính hoặc cấp tính).
- Có tiền sử dị ứng thuốc.
- Nghiện ma tuý, nghiện thuốc lá, nghiện rợu.
- Đã tham gia vào bất cứ một nghiên cứu lâm sàng nào trong vòng 30 ngày trớc khi
bắt đầu nghiên cứu.
3.1.3. Bệnh nhân nghiên cứu cho tơng đơng điều trị
Là các bệnh nhân đợc chẩn đoán xác định có loét tá tràng tại phòng khám bệnh và
khoa Nội tiêu hoá A3 - Bệnh viện Trung ơng quân đội 108 đạt các tiêu chuẩn sau:
* Tiêu chuẩn lựa chọn:
- Đợc chẩn đoán xác định là loét tá tràng qua nội soi, đờng kính ổ loét từ 0,5 -
2cm.
- Xét nghiệm có HP (+) (xác định bằng test urease nhanh và mô bệnh học)
- 2 tuần trớc khi tham gia vào nghiên cứu, bệnh nhân không dùng các thuốc giảm
tiết acid và kháng sinh.

14
- Bệnh nhân chấp thuận điều trị và theo dõi đánh giá theo yêu cầu của nghiên cứu.
Trong thời gian nghiên cứu, bệnh nhân không dùng thêm các thuốc khác ngoài
thuốc nghiên cứu.
* Tiêu chuẩn loại trừ:
Các bệnh nhân sau sẽ bị loại khỏi nghiên cứu:
- LTT có biến chứng nh hẹp môn vị, xuất huyết tiêu hoá.
- LTT có kèm theo loét dạ dày, loét tá tràng nhiều ổ (có 3 ổ loét).

- LTT có mắc kèm các bệnh mạn tính nh ung th, tâm thần, tim mạch
- Bệnh nhân có thai
- Bệnh nhân không tuân thủ các qui định trong quá trình điều trị.
- Bệnh nhân không quay lại khám theo hẹn.
3.2. Vật liệu và phơng tiện nghiên cứu
3.2.1. Máy móc thiết bị
Hệ thống máy sắc ký lỏng hiệu năng cao Agilent 1100 series
Máy li tâm: Hettich EBA20
Máy lắc siêu âm: Bandelin SONOREX
Cân phân tích: Presia XT220A (Thuỵ Sỹ) với độ chính xác 0,1mg
Tủ lạnh sâu - 40
O
C: Sanyo
Máy đo pH510: CyberScan (EUTECH).
Các dụng cụ thí nghiệm khác: Máy lọc, pipet tự động, pipet thuỷ tinh chính
xác, các dụng cụ thủy tinh thí nghiệm.
3.2.2. Hoá chất thí nghiệm:
Omeprazol (Chất đối chiếu quốc gia- Viện kiểm nghiệm thuốc trung ơng)
Cloramphenicol (Chất đối chiếu quốc gia- Viện kiểm nghiệm thuốc trung
ơng)
Acetonitril (dùng cho HPLC, Merck, Đức)
Methanol (dùng cho HPLC, VRM International )
NaOH (loại tinh khiết phân tích, Merck, Đức)
Kali dihydrophosphat (loại tinh khiết phân tích, Merck, Đức)



15
3.3. Phơng pháp nghiên cứu
3.3.1. Phơng pháp nghiên cứu trong đánh giá TĐSH

3.3.1.1. Thiết kế nghiên cứu
Thiết kế ngẫu nhiên, đa liều, chéo đôi, hai giai đoạn trên ngời tình nguyện.
Thiết kế nghiên cứu ngẫu nhiên:
- 18 ngời tình nguyện đợc mã hoá từ A đến S.

- Chia ngẫu nhiên 18 ngời tình nguyện thành 2 nhóm, nhóm 1 và nhóm 2.
- Sau khi có kết quả chia nhóm, lên danh sách mỗi nhóm theo mã ngời tình
nguyện.
Thiết kế nghiên cứu đa liều, chéo đôi, hai giai đoạn:
- Thiết kế phác đồ đa liều:

Trong mỗi giai đoạn, ngời tình nguyện sẽ đợc uống omeprazol liên tục trong 4
ngày với liều: Omeprazol 20mg x 2lần/ngày
+ Thuốc đợc uống vào 6 h sáng và 6 h chiều trớc khi ăn 1 giờ
+ Uống với 200 ml nớc đun sôi để nguội.
Toàn bộ quá trình uống thuốc của ngời tình nguyện trong 4 ngày đầu đợc
thực hiện tại bộ môn Dợc lâm sàng trờng ĐH Dợc Hà Nội dới sự giám sát
của nghiên cứu viên. Sau mỗi lần uống thuốc, ngời tình nguyện và nghiên cứu
viên đều phải ký vào phiếu giám sát (phụ lục số 3).
- Thiết kế nghiên cứu chéo đôi, hai giai đoạn:


16


3.3.1.2. Phơng pháp lấy và xử lý mẫu máu:
Tiến hành lấy mẫu máu vào ngày thứ 5 của đợt uống thuốc trong mỗi giai đoạn.
- Ngời tình nguyện phải nhịn ăn từ 20h tối hôm trớc ngày lấy mẫu.
- Ngày lấy mẫu, tùy theo nhóm phân ngẫu nhiên, ngời tình nguyện đợc uống
20mg omeprazol hoặc chế phẩm thử hoặc chế phẩm đối chiếu. Thuốc đợc uống

vào khoảng 6-7h sáng ở t thế đứng với 200 ml nớc tinh khiết đóng chai.
- Ngời tình nguyện đợc uống nớc tinh khiết đóng chai tuỳ theo nhu cầu (trừ
trong khoảng 1h trớc và 1h sau khi uống thuốc), đợc ăn tra 5h sau và ăn tối
12h sau khi uống thuốc. Ngời tình nguyện đợc đi lại trong thời gian lấy máu,
nhng không đợc hoạt động thể lực mạnh.
- Trong suốt thời gian nghiên cứu, ngời tình nguyện không đợc dùng thêm bất cứ
loại thuốc nào khác.
Nhóm 1
Ngời tình nguyện
Nhóm 2
Uống Losec 5 ngày
Lấy máu ở ngày thứ 5
Giai đoạn I
Giai đoạn II
(cách giai đoạn I một tuần)
Uống Dafrazol 5 ngày
Lấy máu ở ngày thứ 5
Uống Dafrazol 5 ngày
Lấy máu ở ngày thứ 5
Uống Losec 5 ngày
Lấy máu ở ngày thứ 5

17
Lấy và xử lý mẫu máu:
- Lịch lấy mẫu máu: mỗi ngời tình nguyện đợc lấy máu 13 điểm trong vòng 12h
(khoảng thời gian giữa hai liều liên tiếp dosing interval) tại các thời điểm trớc
khi uống (0 h) và 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 5.0, 6.0, 8.0, 12.0 h sau khi
uống omeprazol.
- Số lợng máu mỗi mẫu: 3 ml máu tĩnh mạch.
- Xử lý mẫu máu thu đợc: mẫu máu đợc chuyển vào ống nghiệm đã tráng heparin

để chống đông. Trong vòng 15 phút sau khi lấy, mẫu đợc ly tâm trong 15 phút
với tốc độ 6000 vòng/phút để tách huyết tơng. Huyết tơng tách ra cho vào ống
nghiệm, kiềm hóa, nút kín, dán nhãn có mã hoá mẫu, bảo quản - 35
0
C cho đến khi
định lợng.
- Việc khám lâm sàng, xét nghiệm, uống thuốc, lấy mẫu máu đợc thực hiện tại
Bệnh viện Việt Nam Cuba: Lấy máu, theo dõi sức khoẻ ngời tình nguyện và xử
trí cấp cứu các tình huống bất thờng trong quá trình thử nghiệm do bác sĩ và y tá
khoa Nội của bệnh viện đảm nhận (Phụ lục 5). Ngời của nhóm nghiên cứu có
trách nhiệm giám sát việc lấy mẫu và xử lý mẫu máu sau khi lấy (Phụ lục 4).
Tiến hành cho ngời tình nguyện uống thuốc, lấy máu và định lợng omeprazol
trong thời gian tháng 7 và 8 năm 2007.
3.3.1.3. Định lợng nồng độ omeprazol bằng phơng pháp HPLC
Sử dụng phơng pháp định lợng omeprazol huyết tơng đã đợc xây dựng và
thẩm định để định lợng omeprazol trong các mẫu huyết tơng của ngời tình
nguyện. Phân tích mẫu đợc tiến hành ngay sau khi lấy đủ các mẫu.

3.3.2. Phơng pháp nghiên cứu trong đánh giá tơng đơng điều trị
3.3.2.1. Phơng pháp tính cỡ mẫu
áp dụng tính cỡ mẫu cho việc kiểm định sự khác nhau giữa hai tỉ lệ:
p
1
(1-p
1
) + p
2
(1-p
2
)

n = Z
2
(

,

)
x
(p
1
-p
2
)
2

Trong đó:
- P
1
: tỷ lệ liền loét ở bệnh nhân dùng biệt dợc Losec MUPS, theo các công
trình nghiên cứu đã công bố trên thế giới là 95%.
- P
2
: tỷ lệ liền loét ở bệnh nhân dùng thuốc sản xuất trong nớc, theo các
nghiên cứu trớc đây thờng là 70%.
- : mức ý nghĩa thống kê, là xác suất của việc phạm phải sai lầm loại 1 (loại

18
bỏ H
o
khi nó đúng)

- : mức ý nghĩa thống kê, là xác suất của việc phạm phải sai lầm loại 2
(chấp nhận H
o
khi nó sai)
- Z
2
(

,

)
: đợc tra từ bảng
Với mức ý nghĩa = 0,05, chọn = 0,1, tra bảng đợc Z
2
(

,

)
= 10,5, thay vào công
thức trên có số mẫu cần thiết cho mỗi nhóm bệnh nhân là 44. Vì vậy chúng tôi chọn
cỡ mẫu là 50 cho mỗi nhóm, tổng cộng là 100.
3.3.2.2. Thiết kế nghiên cứu:
Chúng tôi tiến hành thử nghiệm lâm sàng theo thiết kế nghiên cứu dọc, ngẫu
nhiên, có đối chứng.
- Thiết kế nghiên cứu dọc:
Các bệnh nhân đợc lựa chọn vào nhóm nghiên cứu căn cứ vào tiêu chuẩn lựa
chọn và tiêu chuẩn loại trừ (ở phần 3.2.1). Không nhận toàn bộ bệnh nhân vào
nghiên cứu tại cùng một thời điểm mà nhận kế tiếp nhau cho đến khi đủ số lợng
bệnh nhân.

- Phác đồ thử và phác đồ đối chứng
Tại thời điểm nghiên cứu, để điều trị loét tá tràng có HP dơng tính, hai phác
đồ bộ ba có chứa Omeprazol đang đợc sử dụng tại bệnh viện TƯQĐ108 là OAC và
OAM. Tuy nhiên, do tình trạng kháng Metronidazol của HP ngày càng tăng cao và
tỷ lệ kháng với Clarithromycin còn ở mức thấp nên chúng tôi lựa chọn phác đồ OAC
để thực hiện đề tài này. Phác đồ bộ ba OAC đợc sử dụng nh sau:
1) Omeprazol 20 mg 1 viên/lần x 2 lần/ngày trong 2 tuần
2) Amoxicilin 500mg 2 viên/lần x 2 lần/ngày trong 1 tuần
3) Clarithromycin 250mg 2 viên/lần x 2 lần/ngày trong 1 tuần
Cả 3 loại thuốc đợc uống cùng một lúc vào 6 giờ sáng và 6 giờ chiều với khoảng
200ml nớc đun sôi để nguội, trớc khi ăn 1 giờ.
Nh vậy, phác đồ thử và phác đồ đối chứng sẽ bao gồm:
* Phác đồ thử: Dafrazol + Amoxicilin + Clarithromycin
* Phác đồ đối chứng: Losec MUPS + Amoxicilin + Clarithromycin.
- Thiết kế ngẫu nhiên:
Các bệnh nhân thuộc mẫu nghiên cứu đợc phân bố ngẫu nhiên vào hai nhóm:
Nhóm thứ nhất (ký hiệu là nhóm DAC) dùng phác đồ thử:
Dafrazol + Amoxicilin + Clarithromycin

19
Nhóm thứ hai (ký hiệu là nhóm LAC) dùng phác đồ đối chứng:
Losec MUPS + Amoxicilin + Clarithromycin
Kỹ thuật phân bố ngẫu nhiên đợc thực hiện nh sau:
Chuẩn bị phiếu bốc thăm đánh số từ 1 đến 100. Các bệnh nhân sau khi đợc
lựa chọn làm đối tợng nghiên cứu sẽ bốc thăm, nếu vào số lẻ sẽ xếp vào nhóm
DAC, số chẵn sẽ vào nhóm LAC. Trong quá trình nghiên cứu, nếu bệnh nhân nào bị
loại thì phiếu thăm của bệnh nhân đó sẽ để quay lại bốc thăm tiếp tục. Nghiên cứu
kết thúc khi hoàn thành đủ 100 bệnh nhân nghiên cứu.
Cả hai nhóm đợc tiến hành nghiên cứu song song,
3.3.2.3. Quy trình nghiên cứu

Khám trớc điều trị: thăm khám lâm sàng và nội soi dạ dày lần 1

- Các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn vào nghiên cứu sẽ đợc khai thác về đặc điểm cá
nhân và tiền sử bệnh tật.
- Khám lâm sàng: ghi nhận các triệu chứng nh đau thợng vị, ợ hơi, ợ chua, buồn
nôn, nôn và đầy bụng, chớng hơi (phụ lục số 10)
- Nội soi dạ dày tá tràng: đánh giá tình trạng loét (chi tiết đánh giá đợc thể hiện ở
phiếu soi dạ dày lần 1)
- Sinh thiết : 2 mảnh tế bào đợc lấy ra từ hang vị của bệnh nhân để đánh giá tình
trạng nhiễm HP (chi tiết đánh giá đợc thể hiện ở phiếu giải phẫu bệnh). Các
mảnh sinh thiết đợc xét nghiệm tìm HP bằng cả 2 phơng pháp:
+ 1 mảnh đợc sử dụng làm Clo test
+ 1 mảnh đợc cố định bằng dung dịch formalin 1% và đợc gửi đến khoa giải phẫu
bệnh lý Bệnh viện TƯQĐ108 để xác định mức độ nhiễm HP.
Đánh giá sau 2 tuần điều trị: thăm khám lâm sàng lần 2

Bệnh nhân đợc khám trực tiếp hoặc phỏng vấn qua điện thoại để ghi nhận
các triệu chứng lâm sàng còn tồn tại và các tác dụng không mong muốn của thuốc
điều trị (phụ lục số 10)
Đánh giá 4 tuần sau khi kết thúc đợt điều trị: thăm khám lâm sàng lần 3 và nội soi
dạ dày lần 2.
- Các bệnh nhân đợc khám để ghi nhận các triệu chứng lâm sàng và các tác
dụng không mong muốn của thuốc (phụ lục số 10)
- Nội soi dạ dày tá tràng lần 2 để đánh giá tình trạng liền ổ loét (đánh giá chi
tiết đợc đánh giá ở phiếu nội soi lần 2).
- Sinh thiết: làm nh lần 1.