NHÓM KHÁNG SINH CARBAPENEM

NHÓM KHÁNG SINH
CARBAPENEM
TS.DS. Võ Thị Hà
Đơn vị Thông tin thuốc & Dược lâm sàng
Khoa Dược – BV Trường ĐH Y Dược Huế

Huế, ngày 13 tháng 01 năm 2017


2

Nhóm carbapenem (CP) gồm
những
thuốc
gì
?
•

Gồm các KS - lactam có vòng - lactam nhưng
khác với penicillin ở 2 điểm: C ở vị trí 1 thay S và
có nối đôi ở C2 và C3.

Cấu hình trans
 không phân
hủy bởi hầu
hết các βlactamase


Có những CP nào ?
Hoạt chất

Biệt dược
gốc

Phê duyệt

Biệt dược có tại BV
2017

Imipenem/
Cilastatin
(IMI)

PRIMAXIN
0,5g

1987 phê
duyệt tại Mỹ

TIENAM 0,5g,
LASTINEM 0,5g

Meropenem MERREM 0,5
(MERO)
hay 1g

1996 phê
duyệt tại Mỹ

MEIUNEM 0,5g,
MERUGOLD 1g

Ertapenem
(ERTE)

INVANZ 1g

2001 phê
duyệt tại Mỹ

-

Doripenem
(DORI)

DORIBAX 0,5g

2007 phê
duyệt tại Mỹ

-

Tebipenem
(TEBI)

Thử nghiệm
LS pha II (tại
Nhật)

-

Panipenem
(PANI)

Phê duyệt tại Nhật, Trung
Quốc và Hàn
Quốc


Cơ chế tác dụng
• Gắn và làm bất hoạt PBP (penicillin-binding
protein) làm ức chế tổng hợp thành tế bào vi
khuẩn  t/d diệt khuẩn
• Mỗi CP có ái lực đặc hiệu với các dưới nhóm
PBP khác nhau (PBP1a, PBP1b, PBP2, PBP3,
PBP4…)  hiệu lực kháng khuẩn của mỗi CP
khác nhau và khác với β -lactam khác
• CP không bị phân hủy bởi hầu như tất cả 
-lactamase (bao gồm AmpC β-lactamase và
ESBL)  VK G (-) kháng với các beta-lactam
khác (vd: Cephalosporin III) vẫn nhạy cảm với
CP
KS diệt khuẩn, phổ rộng nhất trong các beta-lactam: cả VK G(+)
và G (-), cả ưa khí và kỵ khí


Phổ kháng khuẩn: Gr(+) ưa khí
VK

Carbapenem

Staphylococus aureus

- cả loại sx penicillinase
- Nhạy cảm methicillin

S. epidemidis

-

Streptococcus

X

Bacillus spp.

X

Listeria

X

Nhạy cảm methicillin

….

Không trị được Tụ cầu kháng methicillin


Phổ kháng khuẩn: Gr(-) ưa khí
Carbapenem

Acinetobacter sp.

X (trừ Ertapenem)

Enterobacter sp.

X

Citrobacter sp.

X

E. coli

X

H. influenzae (cả chủng sx betalactamase)

X

Klebsiella sp.

X

Neisseria

X

Proteus sp.

X

Pseudomonas spp.

X (trừ Ertapenem)

Providencia spp.

X

Salmonella

X

Moraxella catarrhalis

X

Morganella morganii

X


Phổ kháng khuẩn: kỵ khí
VK

Carbapenem

Bacteroides fragilis

X

Clostridium (trừ C. difficile)

X

Eubacterium

X

Fusobacterium

X

Peptostreptococcus

X

Prevotella

X

Peptostreptococcus

X

Porphyromonas asaccharolytica

X

Lactobacillus

X

…


Dược lực học
Hiệu quả vi sinh và lâm sàng phụ thuộc:
•%T>MIC: 20%  kiềm khuẩn, 40%  diệt khuẩn (≥ 50% với
peni, ≥ 70% với cepha)
•Tác dụng hậu kháng sinh (post-antibiotic effect: PAE) với G(+),
và (-) (khác với beta-lactam)
VK

Nồng độ

PAE

E. coli
P. aerugonisa

4xMIC imipenem

2h
4h

E. coli
P. aerugonisa

Meropenem

4h
5h

S. aureus

2h với 10xMIC
1,5h
ertapenem
1,3h
2h với 10xMIC
KS phụ thuộc thời gian:
khoảng cách giữa các lần dùng ngắn hay
imipenem
tiêm truyền liên tục sẽ tốt hơn dùng liều cao với khoảng cách giữa
các lần xa nhau


Dược động học
Thông số

IMI

MERO

ERTA

t1/2 (h)

1

1

4

Vd (L/kg)

0,31

0,35

8,2 (1.5)

Thấm dịch não tủy

Không viêm: 10%
Viêm: 15%

Không viêm: 10%
Viêm: 40%

5%

Thấm dịch vào mật

Mật: 1%

Không tắc: 75%
Tắc: 40%

% gắn protein

20

2

Chuyển hóa

DHP-1/thận  phối
hợp với cilastatin

Không bị ảnh hưởng bởi DHP-1

Điều chỉnh liều khi suy
gan

92-95

Không cần

% bài xuất dưới dạng
không đổi qua thận

60-70

70

44

Điều chỉnh liều khi suy
thận
(ClCr (ml/phút)

Có
<70

Có
<50

Có
<30


Cơ chế đề kháng
Đề kháng tự nhiên
•Enterococcus faecium: ái lực yếu với PBP5
•MRSA (methicillin-resistant S. aureus): ái lực yếu với
PBP2a
Đề kháng từ môi trường
•P. aeruginosa: mất hoạt tính của porin (vd: OprD) + tăng
efflux (đối với MERO, DORI).
•VK G(-): sản xuất carbapenemase (3 nhóm A, B, D)
•Carbapenemase: phân hủy tất cả penicilin,
cephalosporin, carbapenem và aztreonam.


Tỉ lệ đề kháng
• Enterobacteria sinh carbapenemase (CRE): 0-1%
• P. aeruginosa: kháng IMI (25%), kháng MERO (18%),

piperaciline-tazobactam (15%), ceftazidime (19%)
• A. baumannii: kháng IMI (40%), kháng MERO (35%),
piperaciline-tazobactam (57%), ceftazidime (63%)


Chỉ định
Dùng khi NK vừa – nặng và không đáp ứng với các KS khác
Thông
số

IMI/CIS

MERO

ERTA

DORI

Phổ tác
dụng

Cầu khuẩn
G(+) > MERO

Trực khuẩn G(-)
> IMI

Kém trên P.
aeruginosa,
Acinetobacter,

Enterococcus
nhạy vancomycin
(VSE)

Tương tự
MERO

Chỉ
định

Ổ bụng
Hô hấp dưới
(mắc phải tại
BV)
Phụ khoa
Máu
Niệu kbc & bc
Da và mô mềm
Nội tâm mạc

Ổ bụng
Hô hấp dưới
(mắc phải tại BV)
Phụ khoa
Máu
Niệu
Da và mô mềm
Nội tâm mạc
Viêm màng não

Ổ bụng bc
VP mắc phải cộng
đồng
Phụ khoa
Máu
Niệu bc
Da và mô mềm bc
-

Ổ bụng
bc
VP mắc
phải tại
BV
Niệu bc


Viêm màng não cấp
Đối
tượng

Tác nhân

Fist-line IV

Người
bình
thường
(kinh
nghiệm)

N. meningitidis
H. influenzae
S. pneumoniae

(Ceftriaxone
hoặc
ceftazidim) ±
vancomycin

NK hệ
TKTW
(đặc
hiệu)

S. aureus
S. epidemidis

MSSA/MSSE:
meropenem
hoặc
ceftizoxime
MRSA/MRSE:
linezolid

G(-) đa kháng
P. aeruginosa

Meropenem ±
colistin

MSSA: S. areus nhạy với methicillin
MSSE: S. epidermidis nhạy với methicillin

Secondline IV

Đường uống
thay thế

Meropenem Chloramphenicol
hoặc
Cefotaxim
hoặc
Ceftizoxime
Cefepim
hoặc
cefotaxim

Linezolid

Vancomycin Minocyclin hoặc
linezolid
Meropenem
± aminosid

MRSA: S. areus kháng với methicillin
MRSE: S. epidermidis kháng với methicillin


NK huyết do NK tiết niệu

Đối
Tác nhân
tượng

Fist-line IV

Secondline IV

Đường
uống thay
thế

Kinh
nghiệ
m

P. aeruginosa
Enterobacter
Klebsiella
Serratia

Meropenem
hoặc
ciprofloxacin
hoặc
levofloxacin
hoặc
cefepim

Doripenem Levofloxacin

hoặc
hoặc
piperacillin
Ciprofloxaci
hoặc
n
aztreonam
hoặc
amikacin
hoặc
ciprofloxacin

Đặc
hiệu

Trực khuẩn G(-)
đa kháng

meropenem
hoặc
ceftolozan/
tazobactam

Colistin

Enterobacteriace
ae kháng
carbapenem

Ceftoazidim/

avibactam
hoặc

Colistin


Liều lượng – Cách dùng
Thông số

IMI

MERO

ERTA

DORI

Liều thường
dùng/24h

2-3 g

3

1

1,5

Số lần/ngày

3-4

3-4

1

3-4

Đường dùng
(phút)

TTM (2060)

- TTM (15-30)
- bolus IV (35)

- TTM (30)
- TB (2-4)

TTM (60)

Dung môi
tương hợp

NaCl 0,9%
D5%, 10%

NaCl 0,9%
G5%,10%

NCPT, NaCl 0,9%
Không dùng
Dextrose

V dung môi
(ml)

100

50-200
10 (bolus IV)

50
TB: 3,2 ml
lidocain 1% hay
2%

Dung dịch: không màu hoặc vàng nhạt là bình thường


Yếu tố cân nhắc khi điều chỉnh
liều
Yếu tố cân nhắc khi điều chỉnh liều
Imi/Cilas

Mero

Erta

Mức độ nặng

của NK

+

+

+

Tuổi (NL, TE)

+

+

+

Cân nặng

NL: >70kg
TE: >40kg

-

-

ClCr (ml/phút)

< 70

<50

<30


Đối tượng đặc biệt
Thông số

IMI

MERO

ERTA

DORI

Nguy cơ đề
kháng

Cao
(P.
aeruginosa,
tăng mắc
MRSA)

Thấp

Thấp

Thấp

Dị ứng chéo với
nhóm
penicillin/betalactam

Thấp (1%)  dùng CP an toàn cho BN có tiền sử dị
ứng penicillin

Nguy cơ dị ứng
Phụ nữ có thai
Phụ nữ cho con
bú

Thấp
C

B

B

Qua sữa. Dừng cho con bú.


Tác dụng có hại của thuốc
Thông số IMI

MERO

ERTA

Nhẹ, tự

hết

Viêm tại chổ, tiêu chảy, rash, nôn, buồn nôn, đau bụng,
táo bón, pruritis, đau đầu. Dừng điều trị 1-2%

Viêm đại
tràng có
màng giả

Thận trọng kê ở BN bị viêm đại tràng
Nếu bị tiêu chảy cần nghi ngờ BN bị Viêm đại tràng có
màng giả do KS (C. difficile)

Co giật

Nguy cơ cao bị co giật
(2%)
YTNC: chức năng thận,
bệnh TKTW trước đó, NK,
đột quỵ, tiền sử co giật,
liều cao (1g/6h)

Hiếm

Thấp (0,2%)

Xử lý: Điều trị bằng thuốc, giảm liều hoặc ngừng thuốc
Xét
nghiệm

tăng thoáng qua men gan: ALAT, ASAT, phosphatase
kiềm, lactase dehydrogenase
Tăng ure, creatinin huyết thanh (<1%)
Tăng tiểu cầu, tăng BC ưa oesin (<2%)

Giảm bạch
cầu trung


Tương tác thuốc
Thuốc

Hậu quả

Xử lý

Probenecid

Tăng nồng độ CP

Ganciclovir

Tăng nguy cơ co giật

Không dùng cùng

Valproic

Giảm nồng độ của
valproic  tăng nguy

cơ gây co giật

- Không nên phối hợp (dùng
KS khác)
-Tăng liều valproic
-Bổ sung thuốc chống co
giật/động kinh

Cyclosporin

Tăng nồng độ
cyclosporin

Ertapenem: in vitro không bị chuyển hóa qua CYP P 450 hay Pglycoprotein  không tương tác thuốc liên quan đến các enzyme


Tài liệu tham khảo
• Burke et al. (2016). Hướng dẫn điều trị kháng sinh theo kinh
nghiệm. NXB Khoa học và kỹ thuật.
• Bệnh viện Chợ Rẫy (2016). Hướng dẫn sử dụng kháng sinh. NXB
Y học.
• Pharmacist’s letter (2007). Comparison of carbapenem
antibiotics.
• Zhanel et al. (2007). Comparative review of the carbapenems.
Drugs.
• Mouton et al. (2000). Comparative pharmacokinetics of the
carbapenems: clinical implication. Clin Pharmacokinet.
• Kristina et al. (2011). Carbapenems: past, present and future.
Antimicrobial agents and chemotherapy.
• Amerinet (2007). Undated comparison of cabapenem

antimicrobials. PharmAdvisor.


New star war: who will win ?

Cảm ơn mọi người đã chú ý lắng nghe !

With the help of health care providers (doctors, pharmacists, nurses,) and
patients ?