Khảo sát nồng độ glucagon like peptide 1 và một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 chẩn đoán lần đầu tt

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TRONG TÓM TẮT LUẬN ÁN
TT

Phần viết tắt

Phần viết đầy đủ

1

NB

Người bệnh

2

ĐTĐ

Đái tháo đường

3

Nhóm NC

Nhóm nghiên cứu

4

ELISA

Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
(Phương pháp miễn dịch gắn enzym)

5

HDL-C

Hight density lipoprotein-cholesterol

6

HOMA

Homeostatis Model Assessment

7

HOMA-B

Chỉ số chức năng tế bào beta

8

HOMA-S

Chỉ số độ nhạy insulin

9

HOMA-IR

Chỉ số kháng insulin

10

AACE/ACE

American

Association

of

Endocrinologists/American

Clinical
College

Endocrinology
11

ADA

American Diabestes Association

12

BMI

Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể)

13

DPP-4

Dipeptidyl peptidase - 4

14

GLP-1

Glucagon - like peptide - 1

15

GLP-1R

Glucagon - like peptide - 1 receptor

16

GIP

Glucose - dependent insulinotroic polypeptide

17

LDL-C

Low density lipoprotein - cholesterol

18

MAU

Microalbumin niệu

19

MAC

Macroalbumin niệu

20

WHO

World Health Oganization


2
ĐẶT VẤN ĐỀ
Đái tháo đường (ĐTĐ) là bệnh nội tiết chuyển hóa mạn tính,
tỉ lệ bệnh tăng rất nhanh trên toàn thế giới. Những lý thuyết mới về
bệnh ĐTĐ liên tục được cập nhật trong đó có incretin. Incretin là
những hormone dạng peptide, bao gồm glucagon - like peptide - 1
(GLP-1) và glucose - dependent insulinotroic polypeptide. GLP - 1
được tạo thành ở ruột non và đại tràng, nó kích thích tiết insulin phụ
thuộc vào glucose làm giảm glucose máu. Các nghiên cứu cho thấy
GLP - 1 còn có nhiều tác dụng có lợi như: kích thích tụy tái sinh và
tăng sinh, chống lại sự chết theo chương trình của tế bào β, bảo vệ
thần kinh, bảo vệ tim… Hiện nay, trên thế giới đã đưa liệu pháp

incretin như là một phương pháp mới, hiệu quả, trong kiểm soát
glucose máu ở người bệnh (NB) ĐTĐ týp 2. Ở Việt Nam, mặc dù liệu
pháp incretin đã được áp dụng trên lâm sàng từ vài năm nay, thuốc
phổ biến được dùng là các thuốc thuộc nhóm ức chế dipeptidyl
peptidase - 4, trong đó sitagliptin được dùng nhiều nhất. Tuy nhiên,
kinh nghiệm sử dụng cũng như hiệu quả điều trị của nhóm này như
thế nào còn ít nghiên cứu đề cập tới. Ở NB ĐTĐ týp 2, đặc biệt với
NB chẩn đoán lần đầu, nồng độ GLP - 1, cũng như ảnh hưởng của
sitagliptin tới nồng độ GLP - 1 như thế nào cần được khảo sát và
đánh giá để góp phần chẩn đoán, tiên lượng và điều trị người bệnh tốt
hơn. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài này với hai mục tiêu:
1. Khảo sát nồng độ GLP - 1 huyết thanh và mối liên quan
với một số yếu tố (lâm sàng, xét nghiệm, chỉ số HOMA2 và biến
chứng mạn tính) ở NB ĐTĐ týp 2 chẩn đoán lần đầu.
2. Nhận xét sự thay đổi nồng độ GLP - 1 sau điều trị bằng
Sitagliptin đơn trị liệu ở NB ĐTĐ týp 2 chẩn đoán lần đầu.


3
* Những đóng góp mới của luận án
- Bước đầu khảo sát nồng độ GLP-1 lúc đói và sau 2 giờ
uống 75 gam glucose ở các đối tượng NB ĐTĐ týp 2 chẩn đoán lần
đầu, NB ĐTĐ týp 2 đang điều trị trên 1 năm và người bình thường,
từ đó làm nổi bật đặc điểm về sự giảm bài tiết GLP-1, tỷ lệ giảm
nồng độ GLP-1 ở đối tượng NB ĐTĐ týp 2 chẩn đoán lần đầu.
- Cho thấy mối liên quan giữa nồng độ GLP-1 với các đặc
điểm: BMI, hội chứng chuyển hóa, glucose, HbA1C, các chỉ số
HOMA2… góp phần làm rõ thêm mối liên quan giữa sự suy giảm bài
biết GLP-1 trong cơ chế bệnh sinh của bệnh ĐTĐ týp 2. Sự suy giảm
nồng độ GLP-1 có liên quan với các biến chứng mạn tính (thận, mắt,

tim mạch, thần kinh ngoại vi), từ đó rút ra khuyến nghị một trong
những biện pháp điều trị để ngăn chặn sự xuất hiện cũng như tiến
triển biến chứng mạn tính ở NB ĐTĐ týp 2 là sử dụng thuốc tác động
làm tăng nồng độ GLP-1.
- Sau can thiệp sitagliptin thấy nồng độ GLP-1 khi đói được
khôi phục tương tự như người bình thường, nồng độ GLP-1 cũng
tăng ở nhóm có kiểm soát tốt glucose máu, HbA1c, giảm chỉ số
kháng insulin và tăng độ nhạy insulin sau điều trị. Từ đó khuyến cáo
sử dụng sớm sitagliptin trong điều trị ngay từ giai đoạn mới chẩn
đoán ĐTĐ týp 2 mang lại nhiều lợi ích tích cực cho người bệnh.
* Cấu trúc luận án: luận án có 136 trang (không kể phụ lục và tài
liệu tham khảo): đặt vấn đề 2 trang, tổng quan tài liệu 35 trang, đối
tượng và phương pháp nghiên cứu 24 trang, kết quả nghiên cứu 32
trang, bàn luận 40 trang, kết luận và kiến nghị 3 trang. Kết quả
nghiên cứu có 40 bảng, 14 biểu đồ, 2 sơ đồ. Có 142 tài liệu tham
khảo gồm: 32 tài liệu tiếng Việt, 110 tài liệu tiếng Anh.


4
Chương 1: TỔNG QUAN
1.1. Bệnh đái tháo đường
ĐTĐ là “một nhóm bệnh chuyển hóa với đặc trưng tăng
glucose máu, do sự tiết insulin bị thiếu hụt hoặc do insulin tác dụng
kém, hoặc do cả hai. Tăng glucose máu mạn tính trong ĐTĐ dẫn đến
những thương tổn, rối loạn chức năng và suy yếu nhiều cơ quan, đặc
biệt là mắt, thận, thần kinh, tim và mạch máu”.
Dựa theo tổn thương mạch máu của NB ĐTĐ týp 2 người ta
chia thành 2 nhóm biến chứng mạn tính: biến chứng mạch máu nhỏ:
bệnh võng mạc mắt, bệnh thận, bệnh thần kinh ngoại vi. Biến chứng
mạch máu lớn: bệnh mạch vành, bệnh mạch máu não, bệnh mạch

máu ngoại vi.
Cơ chế bệnh sinh của bệnh ĐTĐ týp 2 khá phức tạp bao
gồm nhiều yếu tố đan xen với nhau, các cơ chế cơ bản:
- Suy giảm chức năng tế bào beta
- Kháng insulin
- Rối loạn tiết insuin
- Vai trò của incretin: nhiều nghiên cứu đã chứng minh các
incretin có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ týp 2
thông qua rối loạn về bài tiết, suy giảm tác dụng sinh học, ảnh hưởng
của nó đến chức năng của tế bào beta và các biến chứng mạn tính.
Các biện pháp kiểm soát glucose máu ở NB ĐTĐ 2:
- Chế độ dinh dưỡng và chế độ luyện tập
- Điều trị bằng thuốc hạ glucose máu:
 Điều trị bằng đơn trị liệu
 Điều trị phối hợp
- Cá thể hóa điều trị ĐTĐ týp 2.


5
1.2. Glucagon - like peptide - 1
1.2.1. Cấu trúc phân tử và nguồn gốc
GLP-1 được sản xuất bởi sự phân tách gen pro-glucagon, của
tế bào L, các tế bào này có chủ yếu ở đoạn cuối hồi tràng và đại
tràng. Tuy vậy, cũng tìm thấy tế bào L ở tá tràng và hệ thống ruột
non. GLP-1 là một peptide có 30/31 axit amin, có công thức phân tử
C151H228N40O47, trọng lượng phân tử 3297,7, GLP-1 có 2 thành
phần chính được tìm thấy có tác dụng sinh học là GLP-1 (7-37)
amide và GLP-1 (7-36) amide, chúng khác nhau bởi 1 axit amin đơn.
1.2.2. Tác dụng sinh học của glucagon - like peptide - 1
- Tác dụng lên tế bào beta tụy: tăng bài tiết insulin, tăng biệt

hóa, tăng sống sót, giảm chết theo chương trình.
- Tác dụng lên tế bào α và δ tụy: tăng bài tiết somatostatin,
giảm bài tiết glucagon.
- Làm chậm rỗng dạ dày, giảm thèm ăn.
- Ảnh hưởng cân nặng: giảm cân.
- Bảo vệ thần kinh: có tác dụng bảo vệ thần kinh.
- Bảo vệ tim mạch: cải thiện các yếu tố nguy cơ (huyết áp,
lipid, yếu tố viêm…)
- Ảnh hưởng đến xương: tăng tân tạo, giảm hủy xương
1.3. Vai trò của GLP-1 với đái tháo đường týp 2
1.3.1. Vai trò của GLP-1 trong cơ chế bệnh sinh
* Sự suy giảm bài tiết GLP-1 và ảnh hưởng của nó đến bài
tiết insulin ở người bệnh ĐTĐ týp 2
Có nhiều nghiên cứu về GLP-1 đã công bố chứng minh ở NB
ĐTĐ týp 2 giảm bài tiết GLP-1 ở cả trạng thái cơ bản và sau ăn, làm
suy giảm kích thích bài tiết insulin, đây được coi là cơ chế quan trọng


6
trong diễn biến của bệnh ĐTĐ. Vilsboll T. (2003) thấy ở NB ĐTĐ
týp 2 có giảm đáp ứng của incretin với thức ăn trong ruột hoặc sau
các bữa ăn đạt chuẩn mà nguyên nhân là do có sự giảm bài tiết GLP1. Nghiên cứu trên các đối tượng sinh đôi không cùng trứng bị ĐTĐ
đều thấy đáp ứng của GLP-1 ở các đối tượng này đều giảm.
* Tác động của GLP-1 lên tế bào beta
Ở NB ĐTĐ týp 2 có hiện tượng giảm bài tiết incretin, chính
hiện tượng này đã tác động trở lại làm suy yếu thêm chức năng tế bào
beta và tăng kháng insulin. Điều trị với GLP-1 làm giảm tỷ lệ chết
theo chương chình của tế bào beta 20% và bảo vệ tế bào beta khỏi
tình trạng ngộ độc glucose và lipid.
1.3.2. Vai trò của GLP-1 trong biến chứng mạn tính

* Với biến chứng mạch máu lớn
- Ảnh hưởng đến vữa xơ mạch máu: GLP-1 ức chế sự kết
tập của đại thực bào và hình thành mảng xơ vữa.
- Ảnh hưởng đến chức năng tim: cải thiện bệnh tim thiếu
máu cục bộ. Cải thiện chức năng tim sau nhồi máu cơ tim và suy tim.
Ngăn chặn sự phì đại cơ tim và sự xơ hóa thành mạch
- Ảnh hưởng đến chức năng mạch máu não: thông qua việc
làm tăng nồng độ GLP-1 máu cũng có tác dụng bảo vệ thần kinh, làm
giảm các tổn thương não sau nhồi máu.
- Ảnh hưởng đến huyết áp: làm hạ huyết áp.
* Với biến chứng mạch máu nhỏ
- Bảo vệ thần kinh ngoại vi: GLP-1 thúc đẩy sự dài ra của
các rễ thần kinh, tăng dẫn truyền thần kinh và mật độ sợi thần kinh.
- Bảo vệ thận: giảm albumin niệu, chống lại sự chết theo
chương trình, sự phì đại tiểu cầu thận...


7
- Bảo vệ mắt: GLP-1 ngăn chặn sự mất tế bào, duy trì bền
vững độ dày, bảo vệ tế bào hạch thần kinh võng mạc ở NB ĐTĐ.
1.3.3. Vai trò trong điều trị đái tháo đường týp 2
Hai hướng tiếp cận dược phẩm nhằm nâng cao tác dụng của
GLP-1 ở NB ĐTĐ týp 2. Hướng thứ nhất là sử dụng chất đồng vận
thụ thể GLP-1 (exendin, liraglutide). Hướng thứ hai là sử dụng chất
ức chế hoạt động enzym DPP-4 (sitagliptin, vildagliptin).
Sitagliptin ức chế enzyme DPP-4 làm tăng nồng độ và kéo
dài thời gian hoạt động của GLP-1. Liều khuyến cáo là 100mg, một
lần mỗi ngày khi đơn trị liệu cũng như khi kết hợp với metformin
hoặc thiazolidinedion.
Hiệu quả của sitagliptin trong điều trị: giảm glucose lúc đói,

sau ăn, HbA1c; giảm lipid sau ăn; tăng chỉ số chức năng tế bào beta,
giảm tỷ lệ proinsulin/insulin; chống viêm; chống stress oxy hóa…
1.4. Tình hình nghiên cứu trong nước và nước ngoài về GLP - 1
Năm 1986 người ta đã chứng minh incretin giảm ở NB ĐTĐ
týp 2. GLP-1 - incretin thứ 2 phát hiện trên người năm 1987.
Tác giả Nielsen T. M. (2001) nghiên cứu trên NB ĐTĐ týp
2 thấy nồng độ GLP-1 khi đói trung bình là 6,6 ± 0,5 pmol/l.
Nghiên cứu của Vilsboll T. (2001) trên NB ĐTĐ týp 2 mới
chẩn đoán thấy nồng độ GLP-1 thấp hơn so với người khỏe mạnh.
Nghiên cứu của Ryskjaer J. (2006) trên 40 NB ĐTĐ týp 2
mới chẩn đoán: GLP-1 khi đói là 7,3 ± 0,6 pmol/l, ở NB được điều trị
có metformin nồng độ GLP-1 trung bình là 23,6 ± 1,8 pmol/l.
Nghiên cứu của Sakura H. (2016) sử dụng 50mg
sitagliptin/ngày điều trị NB ĐTĐ týp 2: giảm HbA1c được - 0,73%,
tỷ lệ đạt mục tiêu điều trị 53,1%.


8
Tại Việt Nam, nghiên cứu của Nguyễn Thị Hồ Lan (2015) tại
bệnh viện Nội tiết Trung ương thấy nồng độ cơ bản GLP-1 ở NB
ĐTĐ týp 2 (đã điều trị) thấp hơn so với nhóm chứng (p < 0,001).
Tuy nhiên, hiện nay chưa có đề tài nào nghiên cứu về nồng
độ GLP-1 và điều trị sitagliptin ở NB ĐTĐ týp 2 chẩn đoán lần đầu.
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Gồm 270 người chia thành 3 nhóm: nhóm nghiên cứu: 170
NB ĐTĐ týp 2 chẩn đoán lần đầu, lựa chọn đươc 44 NB đủ tiêu
chuẩn can thiệp điều trị đơn trị liệu sitagliptin 100mg/ngày. Nhóm
chứng bệnh: 48 NB đang điều trị ĐTĐ týp 2. Nhóm chứng thường:
52 người bình thường.

2.1.1. Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu
 Nhóm nghiên cứu:
- NB được lấy tại khoa Khám bệnh hoặc vào điều trị nội trú
tại Bệnh viện Nội tiết Trung ương. NB được chẩn đoán ĐTĐ týp 2
lần đầu, chưa được điều trị bằng thuốc hạ glucose máu, NB ≥ 30 tuổi.
- Nhóm can thiệp điều trị sitagliptin: dựa trên phác đồ
khuyến cáo điều trị ĐTĐ týp 2 của Hiệp Hội các nhà Lâm sàng Nội
tiết học Hoa Kỳ (AACE/ACE) năm 2009. Chúng tôi lựa chọn được
44 NB ĐTĐ chẩn đoán lần đầu can thiệp điều trị bằng đơn trị liệu
sitagliptin 100mg/ngày, theo dõi trong 12 - 14 tuần.
Tiêu chuẩn lựa chọn vào can thiệp đơn trị liệu sitagliptin: thất
bại kiểm soát glucose máu bằng chế độ ăn và luyện tập thể lực;
HbA1c < 7,5%; nồng độ glucose máu khi đói < 13,0 mmol/l.
 Nhóm chứng bệnh:


9
- NB ĐTĐ týp 2 đã được chẩn đoán và điều trị trên một năm.
- NB có tuổi, giới tương đương với nhóm NB nghiên cứu.
- NB được lấy tại khoa Khám bệnh hoặc đang điều trị tăng
glucose máu nội trú tại Bệnh viện Nội tiết Trung ương.
 Nhóm chứng thường:
Bao gồm các đối tượng không bị ĐTĐ, không bị rối loạn
dung nạp glucose, đi kiểm tra sức khỏe tại bệnh viện Nội tiết Trung
ương, có tuổi, giới tương đương với nhóm nghiên cứu.
Chưa phẫu thuật ống tiêu hóa, không nghiện rượu, không
điều trị các bệnh lý ống tiêu hóa: viêm loét dạ dày tá tràng, viêm ruột,
viêm đại tràng cấp - mạn tính, không thừa cân béo phì, không tăng
HA, không rối loạn lipid máu.
Các đối tượng phải đồng ý tham gia nghiên cứu.

2.1.2. Tiêu chuẩn loại khỏi nghiên cứu
* Nhóm nghiên cứu: ĐTĐ týp 1, ĐTĐ có nguyên nhân. NB
có bệnh lý nặng kèm theo (hôm mê, suy tim…). NB có glucose máu
khi đói ≥ 25 mmol/l hoặc ≤ 3,9 mmol/l và nồng độ C-peptid ≥ 3,5
nmol/l hoặc ≤ 0,2 nmol/l, các bệnh nhiễm trùng, có thai. NB già yếu,
suy kiệt nặng, rối loạn tâm thần, viêm gan, bệnh thận không liên quan
ĐTĐ, suy tim mất bù. NB đang điều trị ung thư, nghiện rượu. NB đã
phẫu thuật tiêu hóa, đang điều trị các bệnh tiêu hóa, đã sử dụng thuốc
nam điều trị bệnh.
* Nhóm chứng bệnh: NB dùng liệu pháp incretin (chất đồng
vận thụ thể GLP-1 hoặc chất ức chế DPP-4) trong điều trị ĐTĐ. Các
tiêu chuẩn loại khỏi nghiên cứu của nhóm nghiên cứu.
* Nhóm chứng thường: người đã phẫu thuật ống tiêu hóa
(cắt dạ dày, cắt đoạn ruột), nghiện rượu, đang điều trị các bệnh lý ống


10
tiêu hóa từ trước, đang điều trị các bệnh lý cấp tính khác, rối loạn
lipid máu, tăng huyết áp, thừa cân béo phì.
Các đối tượng không hợp tác, không thu thập đủ chỉ tiêu
nghiên cứu.
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu:
Phương pháp nghiên cứu: tiến cứu, mô tả cắt ngang, can
thiệp theo dõi dọc trước và sau điều trị, so sánh với nhóm chứng.
Nghiên cứu được thực hiện tại Bệnh viện Nội Tiết Trung
ương. Thời gian nghiên cứu từ 11/2014 đến 06/2016.
Cách chọn mẫu: chọn mẫu thuận tiện có chủ đích.
2.2.2. Nội dung và các biến số sử dụng trong nghiên cứu
* Nhóm nghiên cứu:

- Nhóm các biến số về các triệu chứng lâm sàng: tuổi. Giới.
Các chỉ số BMI, huyết áp tâm thu, tâm trương, tăng huyết áp.
- Nhóm các biến số về thăm dò chức năng và xét nghiệm:
điện tâm đồ, soi đáy mắt, siêu âm tim, siêu âm Doppler động mạch
chi dưới. Định lượng glucose máu khi đói, sau ăn 2 giờ, HbA1c,
insulin, C-peptid, lipid máu. Định lượng GLP-1 khi đói và sau 2 giờ
uống 75 gam glucose, tính các chỉ số HOMA2, protein niệu.
- Nhóm các biến số về đánh giá bệnh lý liên quan đến
ĐTĐ: hội chứng chuyển hóa, biến chứng mạn tính (mắt, thận, thần
kinh ngoại vi), tổn thương tim mạch liên quan đến ĐTĐ.
- Điều trị và theo dõi nhóm người bệnh đái tháo đường týp
2 chẩn đoán lần đầu được điều trị bằng đơn trị liệu sitagliptin:
Nghiên cứu lựa chọn được 44 NB ĐTĐ týp 2 chẩn đoán lần
đầu dùng thống nhất phác đồ điều trị hạ glucose máu bằng đơn trị


11
liệu sitagliptin 100 mg/ngày trong 12 - 14 tuần. Ngoài ra các NB
được kiểm soát huyết áp và lipid máu theo khuyến cáo nhằm đạt mục
tiêu điều trị. NB được tư vấn làm xét nghiệm kiểm tra glucose máu,
các chỉ số lipid máu, GOT, GPT, ure, creatinin hàng tháng. NB được
cung cấp đầy đủ thông tin, được tư vấn về dinh dưỡng và chế độ
luyện tập ở nhà và hướng dẫn thực hiện chi tiết.
- NB được khám lâm sàng, làm xét nghiệm sau 12 - 14 tuần
điều trị: glucose máu, GLP-1 khi đói, C-peptid, HbA1c, insulin, lipid
máu tại bệnh viện Nội tiết Trung ương.
* Nhóm chứng bệnh: tuổi, giới, chỉ số BMI, huyết áp tâm
thu, tâm trương, điện tâm đồ, định lượng glucose máu khi đói, sau ăn
2 giờ, HbA1c, C-peptid, lipid máu, LDL-C, GOT, GPT, ure,
creatinin, GLP-1 khi đói, tính các chỉ số HOMA2, protein niệu.

* Nhóm chứng thường: tuổi, giới, chỉ số BMI, huyết áp tâm
thu, tâm trương, điện tâm đồ, định lượng glucose máu khi đói,
insulin, C-peptid, lipid máu, GOT, GPT, ure, creatinin, nước tiểu,
định lượng GLP-1 khi đói và sau 2 giờ uống 75 gam glucose, tính các
chỉ số HOMA2.
2.2.3. Định lượng glucagon - like peptid - 1
* Nguyên lý: dựa trên phản ứng đặc hiệu giữa kháng thể
được gắn ở đáy giếng ELISA với kháng nguyên GLP-1 trong huyết
thanh của NB, kết hợp với sự chuyển màu của cơ chất đặc hiệu trong
phản ứng ELISA, đo màu ở máy phổ quang kế bước sóng 450 nm.
* Nơi tiến hành: Trung tâm Nghiên cứu ứng dụng Y Sinh
Dược - Học viện Quân Y.
* Các bước tiến hành: lấy máu tĩnh mạch ở 2 thời điểm cho
vào ống nghiệm EDTA (có sẵn DDP-4 inhibitor): lần 1: khi đói, NB


12
nhịn ăn ít nhất 8 giờ (nhịn ăn qua 1 đêm). Lần 2: 2 giờ sau khi NB
uống 75 gam glucose, lắc đều, li tâm tách lấy phần huyết thanh. Tiến
hành làm phản ứng ELISA. Tính toán kết quả, đơn vị tính: pmol/l.
* Nhận định kết quả: dựa theo giá trị trung
bình và độ lệch chuẩn về
X
nồng độ GLP-1 của nhóm chứng thường
(
X
+ Giảm: nồng độ GLP-1 <

; SD):

- SD
Xcủa nhóm chứng.

+ Bình thường: nồng độ GLP-1 ≥
- SD của nhóm chứng.
2.2.4. Tiêu chuẩn chẩn đoán sử dụng trong nghiên cứu
- Đánh giá BMI theo tiêu chuẩn phân loại của Hiệp hội Đái
tháo đường châu Á - Thái Bình Dương 2000.
- Phân loại tăng huyết áp dựa vào tiêu chuẩn của Hội tăng
Huyết áp và Tim mạch châu Âu (2013).
- Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ theo ADA năm 2015.
- Chẩn đoán ĐTĐ týp 2 theo IDF 2015
- Đánh giá tăng giảm chỉ số HOMA2 theo giá trị trung bình,
độ lệch chuẩn về các chỉ số HOMA2 nhóm chứng thường.
- Chẩn đoán rối loạn lipid máu theo Bộ Y tế Việt Nam 2014.
- Đánh giá biến chứng mạn tính: theo tiêu chí riêng hiện đang
áp dụng để chẩn đoán cho từng loại biến chứng mắt, thận, thần kinh
ngoại vi, tổn thương tim mạch.
2.3. Xử lý số liệu và đạo đức nghiên cứu
Số liệu nghiên cứu được xử lý bằng phần mềm SPSS 16.0.
Đề tài được tuân thủ theo đề cương đã được hội đồng khoa học Học
Viện Quân Y thông qua và ban Giám đốc Bệnh viện Nội tiết Trung
Ương đồng ý cho phép thực hiện thu thập số liệu nghiên cứu. Nghiên
cứu hoàn toàn không gây bất lợi cho người bệnh về việc chẩn đoán,
theo dõi và điều trị bệnh.


13
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Đặc điểm chung của các nhóm đối tượng nghiên cứu

Nhóm nghiên cứu tỷ lệ nam là 52,9%, nữ 47,1%, tuổi trung
bình là 55,00 ± 10,35 năm, không có sự khác biệt về tuổi, giới giữa 3
nhóm. BMI của nhóm nghiên cứu (22,38 ± 2,81 kg/m 2) cao hơn
nhóm chứng thường 20,67 ± 1,78 kg/m2, tương đương với chứng
bệnh 22,59 ± 2,90 kg/m2. Tỷ lệ NB thừa cân 22,4%, béo phì 18,3%.
Nhóm nghiên cứu tỷ lệ tăng triglycerid là 58,8%, tăng
cholesterol 55,9%, tăng LDL-C 46,3%, tăng HDL-C 14,1%, tỷ lệ rối
loạn lipid chung là 80,6%.
Chỉ số HOMA-B của nhóm nghiên cứu (44,16 ± 33,98%) và
nhóm chứng bệnh (53,30 ± 46,70%) thấp hơn có ý nghĩa thống kê so
với nhóm chứng thường (105,85 ± 31,24%). Chỉ số HOMA-IR của
nhóm nghiên cứu (2,87 ± 2,06) và nhóm chứng bệnh (3,44 ± 2,43)
cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm người bình thường (1,39 ±
0,61). Ở nhóm nghiên cứu, tỷ lệ giảm chỉ số HOMA-B là 58,2%,
giảm chỉ số HOMA-S là 55,9% và tăng HOMA-IR là 55,3%.
- Nhóm nghiên cứu, nồng độ glucose máu trung bình lúc đói: 11,90
± 4,49 mmol/l, HbA1c: 9,55 ± 2,63%, C-peptid: 0,86 ± 0,54 nmol/l),
insulin: 86,08 ± 71,36 pmol/l cao hơn so với nhóm chứng thường.
Tỷ lệ NB chẩn đoán ĐTĐ bằng glucose máu ngẫu nhiên + lâm
sàng là 48,8%, chẩn đoán bằng HbA1c là 7,1%, chẩn đoán bằng glucose
máu khi đói là 20,6% và bằng nghiệm pháp dung nạp glucose là 23,5%.
- Tỷ lệ NB có dày vách liên thất - dày thất là 12,4%, tỷ lệ có
dày nội trung mạc động mạch đùi là 35,7%, vữa xơ động mạch mạch
đùi là 24,8%, biến chứng mắt là 20,1%, MAU (+) là 7,5%, biến
chứng thận là 20,6%, biến chứng thần kinh ngoại vi là 35,0%.


14
3.2. Nồng độ glucagon - like peptid -1 và mối liên quan với đặc
điểm lâm sàng, xét nghiệm và biến chứng mạn tính

3.2.1. Nồng độ glucagon - like peptid -1
Bảng 3.13. So sánh giá trị trung bình glucagon - like peptid - 1 khi đói của
các đối tượng nghiên cứu
GLP-1

Nhóm NC

Chứng bệnh

(3)

(pmol/l)

(n = 170)

GLP-1

7,31 ± 3,65

(n = 48)

Chứng thường

(2)

(n = 52)(1)

10,17 ± 3,01

Chỉ số giới hạn GLP-1 của nhóm chứng thường:

(2,3)

p

p

< 0,001, p

(1,2)

< 0,05, p

X

(1,3)

12,97 ± 5,85
- SD: 7,12

< 0,001

Nồng độ trung bình GLP-1 của nhóm nghiên cứu thấp hơn có
ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng bệnh và nhóm người bình
thường (p < 0,001). Nồng độ trung bình GLP-1 của nhóm chứng
bệnh thấp hơn so với nhóm người bình thường (p < 0,05).
Bảng 3.14. So sánh giá trị trung bình GLP-1 khi đói và sau 2 giờ uống 75
gam glucose của nhóm nghiên cứu và nhóm chứng thường
Khi đói
Sau 2 giờ uống 75
GLP-1

p
(pmol/l)
gam glucose (pmol/l)
Nhóm NC (n = 33)
7,53 ± 3,80
12,82 ± 4,37
< 0,001
Chứng thường
(n = 36)

13,08 ± 6,12
< 0,05

16,26 ± 6,79
< 0,05

Chỉ số giới hạn GLP-1:

X

< 0,05
p

- SD: 9,47

Nồng độ trung bình GLP-1 của nhóm nghiên cứu và nhóm
chứng thường khi đói thấp hơn so với sau 2 giờ uống 75 gam
glucose. Nồng độ trung bình GLP-1 của nhóm NC ở cả trạng thái khi
đói và sau 2 giờ uống 75 gam glucose đều thấp hơn so với nhóm
chứng thường (p < 0,05).

15
Bảng 3.15. Tỷ lệ giảm nồng độ GLP-1 khi đói và sau 2 giờ uống 75 gam
glucose ở nhóm nghiên cứu
GLP-1

Số lượng (n)

Tỷ lệ (%)

Khi đói (n = 170)

103

60,6

Sau 2 giờ (n = 33)

3

9,1

Tỷ lệ NB có giảm nồng độ GLP-1 khi đói cao (60,6%). Tỷ lệ
giảm nồng độ GLP-1 sau 2 giờ uống 75 gam glucose thấp (9,1%).
Không có sự khác bệt về nồng độ trung bình và tỷ lệ giảm
của GLP-1 giữa các nhóm người bệnh được chẩn đoán đái tháo
đường theo các tiêu chuẩn chẩn đoán của ADA - 2015 (p > 0,05).
3.2.2. Liên quan giữa nồng độ GLP-1 với đặc điểm lâm sàng
- Nồng độ trung bình GLP-1 khi đói và sau 2 giờ uống 75

gam glucose của các nhóm nghiên cứu khác biệt không có ý nghĩa
thống kê ở các nhóm tuổi và 2 giới (p > 0,05).
- Nồng độ trung bình GLP-1 khi đói giảm, tỷ lệ NB giảm
GLP-1 khi đói tăng có ý nghĩa thống kê khi BMI tăng (p < 0,05).
3.2.3. Liên quan giữa nồng độ GLP-1 với glucose, HbA1c
- Nồng độ trung bình GLP-1 giảm ở nhóm NB có tăng
HbA1c (p < 0,05). Tỷ lệ NB giảm nồng độ GLP-1 ở nhóm tăng
HbA1c cao hơn gấp 3,85 lần nhóm không tăng HbA1c.
- Phân tích tương quan hồi quy đa biến logistics bao gồm các
yếu tố: nồng độ GLP-1 máu khi đói, HOMA-IR, insulin, HbA1c và
cân nặng với glucose máu khi đói thấy glucose máu khi đói tăng liên
quan có ý nghĩa thống kê đến GLP-1, insulin, HOMA-IR và HbA1c.
3.2.4. Liên quan giữa nồng độ GLP-1 với các chỉ số HOMA2
Khi phân tích gộp cả ba nhóm nghiên cứu (n = 270): nồng độ
GLP-1 khi đói tương quan thuận mức độ nhẹ với HOMA-B (r =


16
0,248) và HOMA-S (r = 0,186), tương quan nghịch mức độ nhẹ với
HOMA-IR (r = -0,177).
Ở nhóm nghiên cứu, nồng độ trung bình GLP-1 giảm, tỷ lệ
giảm GLP-1 tăng có ý nghĩa thống kê ở NB có giảm chỉ số HOMA-S
và tăng HOMA-IR. Nồng độ GLP-1 khi đói tương quan thuận mức
độ nhẹ với HOMA-S (r = 0,207), tương quan nghịch mức độ nhẹ với
HOMA-IR (r = -0,28).
3.2.5. Liên quan giữa nồng độ GLP-1 với biến chứng mạn tính
- Phân tích tương quan hồi quy đa biến logistics bao gồm các
yếu tố: nồng độ GLP-1 khi đói, glucose máu khi đói, BMI và chỉ số
HOMA-IR, với biến chứng mắt thấy nồng độ GLP-1 giảm ảnh hưởng
có ý nghĩa thống kê đến sự xuất hiện biến chứng mắt (p < 0,05).

- Nồng độ trung bình GLP-1 giảm có ý nghĩa thống kê ở
nhóm NB có dày vách liên thất dày thất hoặc dày nội mạc động mạch
đùi. Phân tích tương quan hồi quy đa biến logistics thấy sự xuất hiện
vữa xơ động mạch đùi có liên quan đến giảm nồng độ GLP-1, tăng
cholesterol, CRPhs và triglycerid (p < 0,05).
- Phân tích tương quan hồi quy đa biến logistics thấy nồng độ
GLP-1 giảm, tăng gluocse máu khi đói ảnh hưởng có ý nghĩa thống
kê đến sự xuất hiện MAU niệu (p < 0,05). Nồng độ trung bình GLP-1
giảm, tỷ lệ NB giảm GLP-1 tăng có ý nghĩa thống kê ở NB có biến
chứng thận.
3.3. Sự thay đổi nồng độ GLP - 1 sau điều trị bằng sitagliptin
3.3.1. Sự thay đổi của một số chỉ số xét nghiệm và HOMA2
Nồng độ trung bình của HbA1c giảm (-0,43 ± 0,86%),
glucose máu khi đói giảm (-3,14 ± 3,27 mmol/l), cholesterol, LDL-C


17
giảm có ý nghĩa thống kê sau điều trị. Tỷ lệ NB đạt kiểm soát mức tốt
chấp nhận của HbA1c 90,9%, của glucose máu khi đói 77,3%.
Chỉ số HOMA2-B trung bình tăng (36,28 ± 45,40%) có ý
nghĩa thống kê sau điều trị (p < 0,001). Chỉ số HOMA2-IR giảm (0,54 ± 1,68) có ý nghĩa thống kê sau điều trị (p < 0,05).
3.3.2. Sự thay đổi nồng độ glucagon - like peptid - 1 sau điều trị
Bảng 3.36. Sự thay đổi của nồng độ trung bình và tỷ lệ giảm GLP-1
khi đói trước và sau điều trị
GLP-1
Trung bình (pmol/l)

Trước điều

Sau điều trị

trị (n = 44)

(n = 44)

6,84 ± 3,12

12,83 ± 5,78

Tỷ lệ

Giảm

29 (65,9)

6 (13,6)

thay

Bình thường

15 (24,1)

38 (86,4)

đổi

p
< 0,001
< 0,001

OR = 12,24 (95%CI: 4,23 - 35,45)
Nồng độ trung bình GLP-1 tăng (+5,99 ± 6,09 pmol/l) sau

điều trị so với trước điều trị (p < 0,001). Tỷ lệ NB giảm nồng độ
GLP-1 giảm gấp 12 lần sau điều trị so với trước điều trị (p < 0,001).
Bảng 3.37. So sánh giá trị trung bình glucagon - like peptid - 1 khi đói của
các nhóm chứng với nhóm sau điều trị
GLP-1
(pmol/l)
GLP-1
p

Nhóm sau điều trị
(4)

(n = 44)

Chứng bệnh
(n = 48)

12,83 ± 5,78

10,17 ± 3,01
(2,4)

p

(1,4)

< 0,05; p

Chứng thường

(2)

(n = 52)(1)
12,97 ± 5,85

> 0,05

Nồng độ trung bình GLP-1 của nhóm chứng bệnh thấp hơn
có ý nghĩa thống kê so với nhóm sau điều trị (p < 0,05).
Nồng độ trung bình GLP-1 của nhóm sau điều trị khác biệt
không có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng thường (p > 0,05).


18
Bảng 3.38. Nồng độ trung bình, tỉ lệ giảm GLP-1 khi đói theo các
mức kiểm soát HbA1c và glucose máu khi đói sau điều trị
Glucose và HbA1c
GLP-1 (pmol/l)
Trung bình
Tỷ lệ giảm
Tốt, chấp nhận (n = 34) 13,88 ± 5,73
2 (5,9)
Glucose
Kém (n = 10)
9,28 ± 4,57
4 (40,0)

(mmol/l)
p
< 0,05
< 0,05
Tốt, chấp nhận (n = 40) 13,40 ± 5,76
5 (12,5)
HbA1c
Kém (n = 4)
7,18 ± 0,41
1 (25,0)
(%)
p
< 0,05
> 0,05
Nồng độ trung bình GLP-1 tăng có ý nghĩa thống kê ở NB có
mức kiểm soát glucose máu khi đói hoặc HbA1c tốt, chấp nhận so
với nhóm NB có có mức kiểm soát kém sau điều trị (p < 0,05).
Bảng 3.39. Nồng độ trung bình, tỉ lệ giảm GLP-1 khi đói của người
bệnh theo các mức chỉ số HOMA2 sau điều trị
GLP-1 (pmol/l)
Chỉ số HOMA2
Trung bình
Tỷ lệ giảm
Giảm (n = 4)
7,60 ± 0,62
1 (25,0)
HOMA2-B
Bình thường (n = 40) 13,37 ± 5,80
5 (12,5)
(%)

p
> 0,05
> 0,05
Giảm (n = 11)
9,51 ± 3,53
4 (36,4)
HOMA2-S
Bình thường (n = 33) 13,94 ± 5,99
2 (6,1)
(%)
p
< 0,05
< 0,05
Tăng (n = 11)
9,51 ± 3,53
4 (36,4)
HOMA2-IR Không tăng (n = 33)
13,94 ± 5,99
2 (6,1)
p
< 0,05
< 0,05
Nồng độ trung bình GLP-1 tăng, tỷ lệ NB giảm GLP-1 giảm
có ý nghĩa thống kê ở NB tăng độ nhạy insulin hoặc giảm chỉ số
kháng insulin sau điều trị (p < 0,05).


19
Chương 4: BÀN LUẬN
4. 1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu

Kết quả nghiên cứu cho thấy, tuổi trung bình của NB ĐTĐ týp
2 chẩn đoán lần đầu là 55,0 ± 10,35 (năm). Nam chiếm tỷ lệ cao hơn
so với nữ giới. Chỉ số BMI trung bình là 22,38 ± 2,81 (kg/m 2), tỷ lệ
NB thừa cân (21,8%), béo phì (17,6%). Chỉ số BMI trung bình của
nghiên cứu phù hợp với thể trạng trung bình của người Việt Nam.
Kết quả nghiên cứu cho thấy chỉ số HMOA2-B ở nhóm
nghiên cứu là thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với người bình thường
(p < 0,001), tỷ lệ NB giảm chỉ số HOMA2-B là 58,2%, chỉ số kháng
insulin ở nhóm nghiên cứu cao hơn so với chứng thường có ý nghĩa
thống kê (p < 0,001), tỷ lệ tăng chỉ số HOMA-IR là 55,9%. Kết quả
nghiên cứu tương tự với các kết quả nghiên cứu ở NB ĐTĐ mới chẩn
đoán khác như: Đỗ Đình Tùng, Nguyễn Thanh Xuân, Nguyễn Thị
Thu Thảo, Phạm Thị Huyền, Trần Thị Thanh Hóa.
Kết quả nghiên cứu cho thấy đa số NB có mức glucose lúc đói
trung bình 11,90 ± 4,49 mmol/l, chỉ số HbA1c trung bình là 9,55 ±
2,63%. Kết quả này cũng tương tự kết quả nghiên cứu của Trần Thị
Thanh Hóa, Nguyễn Thị Phi Nga, Đỗ Đình Tùng.
Kết quả nghiên cứu thấy tỷ lệ NB có biến chứng mắt là
20,1%, nghiên cứu cũng cho thấy tỷ lệ NB có biến chứng thận là
20,0%, biến chứng thần kinh ngoại vi là 35%. Kết quả này phù hợp
một số nghiên cứu về biến chứng mạn tính tại Việt Nam.
4.2. Đặc điểm về nồng độ GLP-1 và mối liên quan với lâm sàng,
xét nghiệm, HOMA2 và biến chứng mạn tính
4.2.1. So sánh nồng độ GLP-1 ở người bệnh đái tháo đường týp 2
chẩn đoán lần đầu với người bình thường


20
Kết quả nghiên cứu này cho thấy: nồng độ trung bình của
GLP-1 lúc đói ở NB ĐTĐ týp 2 chẩn đoán lần đầu thấp hơn có ý

nghĩa thống kê so với nhóm người bình thường (bảng 3.13). Kết quả
nghiên cứu này tương đồng với một số tác giả đã công bố trên thế
giới như Nielsen M. T. (2001), Vilsboll T. (2001) và Ryskjaer J. điều
này cho thấy, ở NB ĐTĐ týp 2 ngay từ giai đoạn mới chẩn đoán đã
có sự giảm bài tiết GLP-1 so với người không bị ĐTĐ, tình trạng
giảm bài tiết GLP-1 không liên quan với chủng tộc, màu da hay sự
khác biệt về địa lý của cá các thể mắc bệnh, nó xuất hiện ngay từ giai
đoạn sớm của quá trình phát sinh bệnh ĐTĐ týp 2.
Đánh giá về nồng độ GLP-1 sau 2 giờ uống 75 gam glucose
ở các đối tượng được làm nghiệm pháp dung nạp glucose, kết quả
nghiên cứu (bảng 3.14) cho thấy, nồng độ GLP-1 trung bình khi đói
thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với lúc sau 2 giờ uống 75 gam
glucose (p < 0,001). Nồng độ GLP-1 trung bình sau 2 giờ uống 75
gam glucose ở nhóm NB ĐTĐ týp 2 chẩn đoán lần đầu thấp hơn có ý
nghĩa thống kê so với nhóm chứng thường (p < 0,05). Hiện nay có
nhiều nghiên cứu về nhịp bài tiết GLP-1 sau các bữa ăn chuẩn đã
được công bố cho kết quả tương tự nghiên cứu của Pala L. và cộng
sự (2010), Vilsboll T. và cộng sự (2001), Vollmer K. (2008).
4.2.2. So sánh nồng độ GLP-1 ở người bệnh đái tháo đường týp 2
chẩn đoán lần đầu với người bệnh đã điều trị
Kết quả nghiên cứu cũng cho thấy ở nhóm NB ĐTĐ týp 2 đã
được điều trị: nồng độ trung bình của GLP-1 lúc đói ở NB ĐTĐ týp 2
đã điều trị cao hơn so với NB ĐTĐ týp 2 chẩn đoán lần đầu, nhưng
thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm người bình thường (p <
0,05) (bảng 3.13). Kết quả của nhiều nghiên cứu trên thế giới về nồng


21
độ GLP-1 ở các đối tượng NB ĐTĐ týp 2 đã được điều trị bằng các
phương pháp khác nhau cũng cho thấy nồng độ GLP-1 ở các đối

tượng này có xu hướng tăng, như nghiên cứu của Ryskjaer J.,
Alssema M. (2013), Yabe D. (2010), Nyholm B. (1999). Điều này
cho thấy sự suy giảm bài tiết GLP-1 có thể được hồi phục sau điều
trị, có lẽ do sự kiểm soát tốt glucose máu và đa yếu tố (cân nặng, HA,
rối loạn lipid máu…) có vai trò nào đó trong sự hồi phục bài tiết
GLP-1, hoặc là các thuốc điều trị làm hạ glucose máu khác có ảnh
hưởng đến sự bài tiết GLP-1 theo một cơ chế gián tiếp nào khác.
Wang X. C. (2015) tổng kết nhiều nghiên cứu thấy sự bài tiết GLP-1
thay đổi ngoài phụ thuộc vào tình trạng bệnh lý (ĐTĐ, bệnh gan
nhiễm mỡ không do rượu, bệnh buồng trứng đa nang), chế độ dinh
dưỡng, tình trạng phẫu thuật dạ dày ruột… còn liên quan tới một số
thuốc điều trị ĐTĐ (acarbose, miglitol, metformin, insulin…).
4.2.3. Liên quan giữa nồng độ GLP-1 với tuổi, giới, BMI, glucose
máu, HbA1c và chỉ số HOMA2
Kết quả nghiên cứu cho thấy nồng độ GLP-1 khác biệt chưa
có ý nghĩa thống kê theo nhóm tuổi và 2 giới (p > 0,05). Kết quả này
tương tự của tác giả Vollmer K. (2008) và Yamaoka M. (2010).

Kết

quả nghiên cứu nhận thấy, nồng độ GLP-1 giảm có ý nghĩa thống kê
khi BMI tăng dần. Kết quả nghiên cứu tương tự nhiều tác giả trên thế
giới: Vollmer K.; Lugari G. đều cho thấy, nồng độ GLP-1 giảm ở NB
thừa cân béo phì (p < 0,001).
Kết quả nghiên cứu cho thấy nồng độ GLP-1 giảm ở nhóm
NB có mức HbA1c tăng (p < 0,05). Khi phân tích đa biến thấy có
mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa glucose máu khi đói với các
yếu tố: GLP-1 khi đói, insulin, HbA1c và HOMA-IR. Nghiên cứu

22
của Yamaoka M. (2010) cũng thấy không có mối tương quan giữa 2
glucose máu khi đói và GLP-1. Kết quả nghiên cứu cũng cho thấy,
khi nồng độ glucose máu tăng (cả khi đói và sau ăn) thì xu hướng có
sự tăng bài tiết GLP-1 theo, tuy nhiên nếu glucose máu tăng quá cao
thì khả năng đáp ứng bài tiết GLP-1 không thể tăng lên được nữa,
điều này có thể do sự bài tiết GLP-1 đáp ứng với tình trạng tăng
glucose máu cao và liên tục của tế bào L bị suy giảm hoặc kiệt quệ ở
NB ĐTĐ týp 2.
Kết quả phân tích ở NB ĐTĐ týp 2 chẩn đoán lần đầu cho
thấy nồng độ GLP-1 giảm ở NB có giảm độ nhạy insulin và tăng chỉ
số kháng insulin. Nghiên cứu của Zhang F. (2012) thấy HOMA-B
tương quan thuận với GLP-1 khi đói, GLP-1 lúc 2 giờ sau ăn và
∆GLP-1, HOMA-IR tương quan nghịch với GLP-1 khi đói, tương
quan nghịch GLP-1 2 giờ sau ăn và ∆GLP-1. Tojo M. Y. thấy kết quả
tương tự. Như vậy, qua kết quả của các nghiên cứu này cho thấy có
thể sự giảm GLP-1 có vai trò nhất định trong cơ chế suy giảm chức
năng tế bào beta ở NB ĐTĐ týp 2 từ khi mới chẩn đoán. Đồng thời,
sự giảm GLP-1 cùng với suy giảm độ nhạy và kháng insulin - là
những cơ chế cơ bản trong cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ týp 2.
4.2.4. Liên quan giữa nồng độ GLP-1 với biến chứng mạn tính
Kết quả cho thấy ở nhóm NB có dày thất trái, vách liên thất
thì nồng độ GLP-1 giảm thấp hơn 3,34 lần (p < 0,05). Các kết quả
nghiên cứu thực nghiệm và lâm sàng cho thấy, GLP-1 chống lại sự
phì đại cơ tim và vách liên thất. Poornima (2008) ghi nhận vai trò của
GLP-1 bảo tồn chức năng thất trái, giảm nồng độ capsase-3 hoạt hóa.
Kết quả nghiên cứu cho thấy nồng độ GLP-1 giảm ở NB có dày nội
mạc động mạch đùi, vữa xơ động mạch đùi. GLP-1 đã dược chứng

23
minh có vai trò quan trọng trong việc ngăn chặn các phản ứng viêm
thành mạch, chống vữa xơ mạch máu, chống stress oxi hóa thành
mạch…do đó nó có vai trò bảo vệ thành mạch.
Kết quả nghiên cứu cho thấy nồng độ GLP-1 giảm có ý nghĩa
thống kê ở NB ĐTĐ có biến chứng mắt hoặc biến chứng thận so với
(p < 0,05). GLP-1 đã được chứng minh có liên quan tới tình trạng
biến đổi dày thành mạch máu và vữa xơ mạch máu, do đó khi có sự
giảm nồng độ GLP-1 sẽ suy giảm cơ chế bảo vệ thành mạch máu nói
chung và võng mạc nói riêng. Piotrowski K. (2013) thấy có mối liên
quan giữa GLP-1 với mức lọc cầu thận. Kodera R. (2011) chứng
minh GLP-1 còn làm giảm các marker hấp dẫn sự xâm nhập của đại
thực bào trong mô thận, ngăn chặn sản xuất các cytokin tại thận.
4.3. Sự thay đổi nồng độ GLP-1 sau điều trị bằng sitagliptin
Kết quả nghiên cứu (bảng 3.36) cho thấy nồng độ GLP-1 ở
nhóm NB sau điều trị bằng sitagliptin cao hơn so với nhóm trước
điều trị (p < 0,001). Nồng độ trung bình GLP-1 của nhóm sau điều trị
khác biệt không có ý nghĩa thống kê so với nhóm người bình thường
(p > 0,05) (bảng 3.37). Như vậy, thông qua việc ức chế enzym DPP4, sitagliptin đã làm tăng rõ rệt nồng độ GLP-1 khi đói trong huyết
thanh người bệnh, đạt nồng độ tương đương với người bình thường.
Khi so sánh với đối tượng NB ĐTĐ týp 2 đã được điều trị trên một
năm (không dùng liệu pháp incretin), mặc dù ở các đối tượng này có
tăng bài tiết GLP-1 hơn so với đối tượng NB ĐTĐ týp 2 chẩn đoán
lần đầu, nhưng nồng độ GLP-1 của các đối tượng này vẫn thấp hơn
so với nhóm NB được dùng sitagliptin (bảng 3.37). Kết quả nghiên
cứu này cũng tương tự nghiên cứu của Marques C. (2014), Sangle G.
V. (2011) và nghiên cứu của Marney A. (2012).


24

Kết quả nghiên cứu (bảng 3.38) cũng cho thấy, nồng độ
GLP-1 ở nhóm có kiểm soát HbA1c và glucose máu ở mức tốt, chấp
nhận được cũng cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm NB có
mức kiểm soát kém (p < 0,05). Như vậy, nồng độ GLP-1 ở trạng thái
cơ bản của đối tượng có nồng độ glucose máu hoặc HbA1c sau điều
trị ở mức kiểm soát tốt chấp nhận tăng cao đạt mức gần như nồng độ
của người bình thường. Sự tăng nồng độ GLP-1 làm tăng hoạt tính
sinh học của GLP-1 qua đó làm tăng hiệu ứng incretin, đây cũng là
một trong những cơ chế làm giảm glucose máu và HbA1c.
Kết quả nghiên cứu (bảng 3.35) cho thấy sau điều trị bằng
sitagliptin chỉ số HOMA-B tăng có ý nghĩa thống kê so với trước
điều trị (p < 0,001). Đồng thời, nồng độ GLP-1 trung bình ở nhóm
chỉ số HOMA-S giảm hoặc tăng chỉ số HOMA-IR thấp hơn so với
nhóm có các chỉ số này bình thường (p < 0,05) (bảng 3.39). Kết quả
tương tự nghiên cứu của Hermansen K. (2007) và Sakamoto Y.
KẾT LUẬN
1. Nồng độ GLP-1 và mối liên quan với lâm sàng, xét nghiệm,
HOMA2 và biến chứng mạn tính
- Nồng độ trung bình của GLP-1 lúc đói của nhóm nghiên
cứu là 7,31 ± 3,65 pmol/l thấp hơn nhóm chứng bệnh và chứng
thường, tỷ lệ NB giảm nồng độ GLP-1 lúc đói là 60,6%. Nồng độ
trung bình của GLP-1 sau 2 giờ uống 75 gam glucose ở nhóm NB
nghiên cứu là 12,82 ± 4,37 pmol/l thấp hơn nhóm chứng thường, tỷ lệ
NB giảm nồng độ GLP-1 là 9,1%. Nồng độ trung bình GLP-1 của
nhóm nghiên cứu và khi đói thấp hơn so với nồng độ GLP-1 sau 2
giờ uống 75 gam glucose. Không có sự khác bệt về nồng độ trung


25
bình và tỷ lệ giảm của GLP-1 giữa các nhóm người bệnh được chẩn

đoán đái tháo đường theo các tiêu chuẩn chẩn đoán của ADA - 2015.
- Nồng độ trung bình GLP-1 giảm, tỷ lệ người bệnh giảm GLP-1
tăng có ý nghĩa thống kê ở người bệnh thừa cân béo phì, tăng HbA1c. Nồng
độ GLP-1 khi đói có tương quan nghịch với HOMA2-IR, tương quan thuận
với HOMA-B và HOMA-S. Sự xuất hiện của các tình trạng: vữa xơ và dày
nội trung mạc động mạch đùi, dày thành tâm thất - vách liên thất, biến
chứng mắt, thận có liên quan đến giảm nồng độ GLP-1 (p < 0,05).
2. Sự thay đổi nồng độ GLP-1 sau đơn trị liệu bằng sitagliptin
- Sau điều trị bằng sitagliptin 100 mg/ngày, nồng độ trung bình
GLP-1 (12,83 ± 5,78 pmol/l) tăng cao hơn so với trước điều trị (6,84 ± 3,12
pmol/l) (p < 0,001). Tỷ lệ NB giảm GLP-1 giảm gấp 12,24 lần (p < 0,001).
Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nồng độ GLP-1 khi đói ở
nhóm sau điều trị và nhóm chứng thường (p > 0,05).
- Sau điều trị, nồng độ trung bình GLP-1 tăng cao hơn ở nhóm
người bệnh có mức kiểm soát glucose máu khi đói, HbA1c, HDL-C tốt,
chấp nhận và nhóm người bệnh có chỉ số HOMA-S bình thường, HOMAIR không tăng (p < 0,05).
KIẾN NGHỊ
1. Nên quan tâm định lượng nồng độ GLP-1 ở NB ĐTĐ týp 2
chẩn đoán lần đầu. Đặc biệt, ở các đối tượng có tăng huyết áp, thừa
cân, biến chứng mạn tính nên lựa chọn nhóm thuốc làm tăng nồng độ
GLP-1 hoặc tăng hoạt tính sinh học của GLP-1 nhằm cải thiện, ngăn
chặn sự phát triển của các biến chứng và các tổn thương này.
2. Cần có nghiên cứu sâu hơn nữa để đánh giá một cách toàn
diện hiệu quả điều trị của nhóm thuốc ức chế DPP-4 ở NB ĐTĐ týp 2
lên nồng độ glucose máu sau ăn và biến chứng mạn tính.