Khảo sát nồng độ glucagon like peptide 1 và một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 chẩn đoán lần đầu ( Luận án tiến sĩ)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

LÊ ĐÌNH TUÂN

KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ GLUCAGON - LIKE PEPTIDE - 1
VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN Ở BỆNH NHÂN
ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2 CHẨN ĐOÁN LẦN ĐẦU

LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC

HÀ NỘI - 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

LÊ ĐÌNH TUÂN

KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ GLUCAGON - LIKE PEPTIDE - 1
VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN Ở BỆNH NHÂN
ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2 CHẨN ĐOÁN LẦN ĐẦU

Chuyên ngành: Nội tiết
Mã số: 62 72 01 45

LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC

NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. PGS. TS. NGUYỄN THỊ PHI NGA
2. PGS. TS. TRẦN THỊ THANH HÓA

HÀ NỘI - 2018


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi với sự hƣớng
dẫn khoa học của tập thể cán bộ hƣớng dẫn.
Các kết quả trong luận án là trung thực và đƣợc công bố một phần
trong các bài báo khoa học. Luận án chƣa từng đƣợc công bố. Nếu có điều gì
sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm.
Tác giả

LÊ ĐÌNH TUÂN


LỜI CẢM ƠN
Với tấm lòng biết ơn sâu sắc nhất tôi xin được gửi tới toàn thể những Người
bệnh đáng kính đã cùng hợp tác, cùng chia sẻ và nhiệt tình giúp đỡ tôi trong suốt quá
trình làm việc để hoàn thành luận án này!
Tôi xin chân thành bày tỏ lời cảm ơn tới: Đảng ủy, Ban Giám đốc, Phòng Đào
tạo Sau Đại học, Bộ môn Nội Tim mạch - Thận - Khớp - Nội tiết - Học viện Quân Y,
tập thể cán bộ và nhân viên Khoa Vi Sinh Y học - Trung tâm Nghiên cứu ứng dụng Y
Sinh Dược - Học viện Quân Y. Đảng ủy, Ban Giám đốc, các Khoa lâm sàng, cận lâm
sàng cùng toàn thể các Bác sỹ, Điều dưỡng và Kỹ thuật viên Bệnh viện Nội tiết Trung

Ương. Đảng ủy, Ban Giám hiệu và Bộ môn Nội trường Đại học Y Dược Thái Bình đã
tạo mọi điều kiện thuận lợi và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và
hoàn thành luận án!
Bằng tất cả lòng kính trọng và sự biết ơn em xin gửi tới PGS. TS. Nguyễn Thị
Phi Nga, PGS. TS Trần Thị Thanh Hóa - những Cô giáo đã tận tình dạy dỗ, dìu dắt,
trực tiếp hướng dẫn và chỉ bảo cho em như một người con trong quá trình học tập,
nghiên cứu cho đến tận ngày hôm nay!
Em xin được bày tỏ lòng biết ơn tới PGS. TS. Nguyễn Oanh Oanh - Chủ nhiệm
Bộ môn Nội Tim - Thận - Khớp - Nội tiết Học viện Quân y, PGS. TS. Đoàn Văn Đệ Nguyên Chủ nhiệm Bộ môn Nội Tim - Thận - Khớp - Nội tiết Học viện Quân y. PGS. TS
Vũ Xuân Nghĩa - Phó Chủ nhiệm Bộ môn Sinh Lý Bệnh - Học viện Quân y, BSCK2
Nguyễn Thị Hồ Lan - Trưởng khoa Nội Chung - Bệnh viện Nội tiết Trung Ương, PGS.
TS. Nguyễn Ngọc Chức - Bộ môn Nội - trường Đại học Y Dược Thái Bình đã đóng góp
những ý kiến quý báu, cùng chia sẻ và giúp đỡ em trong suốt quá trình học tập!
Em xin được bày tỏ lòng biết ơn tới các Thầy, các Cô trong hội đồng chấm luận
án đã giành nhiều thời gian, công sức, tận tình chỉ bảo, giúp đỡ em trong quá trình
hoàn thiện và bảo vệ luận án!
Tôi xin gửi lời cảm ơn tới bạn bè và đồng nghiệp đã luôn sát cánh bên tôi, giúp
đỡ tôi trong suốt quá trình học tập nghiên cứu để hoàn thành luận án!
Và sau cùng với tất cả tình yêu, lòng biết ơn sâu sắc nhất con xin gửi lời cảm
ơn tới Ông, Bà, người Mẹ kính yêu cùng những người thân trong gia đình đã luôn là
chỗ dựa tinh thần và tạo động lực lớn để con vượt qua tất cả những khó khăn và thử
thách, để con được trưởng thành như ngày hôm nay!.
Hà Nội, Ngày 20 tháng 05 năm 2018
Lê Đình


MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa
Lời cam đoan

Lời cảm ơn
Mục lục
Danh mục chữ, ký hiệu viết tắt trong luận án
Danh mục các bảng
Danh mục các biểu đồ
Danh mục các sơ đồ
Danh mục các ảnh
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU........................................................3
1.1. BỆNH ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2 ......................................................... 3
1.1.1. Đại cƣơng về bệnh đái tháo đƣờng.................................................................3
1.1.2. Cơ chế bệnh sinh của bệnh đái tháo đƣờng týp 2 ..........................................6
1.1.3. Các biện pháp kiểm soát glucose máu ở ngƣời bệnh đái tháo
đƣờng týp 2....................................................................................................10
1.2. GLUCAGON - LIKE PEPTIDE - 1 ........................................................ 14
1.2.1. Cấu trúc phân tử và nguồn gốc .....................................................................14
1.2.2. Động học và nồng độ ....................................................................................15
1.2.3. Các yếu tố ảnh hƣởng bài tiết glucagon - like peptide - 1...........................16
1.2.4. Tác dụng sinh học của glucagon - like peptide - 1 ......................................17
1.3. VAI TRÒ CỦA GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1 VỚI ĐÁI
THÁO ĐƢỜNG TÝP 2 ........................................................................ 23
1.3.1. Vai trò của glucagon-like peptide-1 trong cơ chế bệnh sinh của
bệnh đái tháo đƣờng týp 2 ............................................................................23
1.3.2. Vai trò của glucagon-like peptide-1 trong biến chứng mạn tính của
bệnh đái tháo đƣờng týp 2 ............................................................................27
1.3.3. Vai trò của glucagon-like peptide-1 trong điều trị bệnh ĐTĐ týp 2 ..........31


Trang
1.4. CÁC NGHIÊN CỨU TRONG NƢỚC VÀ NƢỚC NGOÀI LIÊN

QUAN TỚI GLUCAGON - LIKE PEPTIDE - 1 ................................. 34
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............38
2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ................................................................. 38
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn đối tƣợng nghiên cứu ........................................................38
2.1.2. Tiêu chuẩn loại khỏi nghiên cứu ..................................................................39
2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU............................................................ 40
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu .......................................................................................40
2.2.2. Nội dung và các biến số sử dụng trong nghiên cứu ....................................41
2.3. PHƢƠNG TIỆN, KỸ THUẬT VÀ CÁC TIÊU CHUẨN SỬ
DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU .......................................................... 43
2.3.1. Cách xác định, tiêu chuẩn chẩn đoán các biến số về lâm sàng ...................43
2.3.2. Cách xác định, tiêu chuẩn chẩn đoán các biến số về xét nghiệm ...............46
2.3.3. Định lƣợng glucagon - like peptid - 1 và tiêu chuẩn đánh giá ....................51
2.3.4. Tiêu chuẩn xác định một số biến chứng bệnh đái tháo đƣờng ...................53
2.3.5. Biện pháp điều trị, theo dõi nhóm ngƣời bệnh đái tháo đƣờng týp 2
chẩn đoán lần đầu đƣợc điều trị bằng sitagliptin.........................................55
SƠ ĐỒ THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU ................................................................ 61
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ....................................................... 62
3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ................. 62
3.1.1. Đặc điểm chung của các nhóm đối tƣợng nghiên cứu .......................... 62
3.1.2. Đặc điểm chung của nhóm ngƣời bệnh nghiên cứu ....................................68
3.2. NỒNG ĐỘ GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1 VÀ MỐI LIÊN
QUAN VỚI ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM VÀ
BIẾN CHỨNG MẠN TÍNH CỦA BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO
ĐƢỜNG TÝP 2 .................................................................................... 71
3.2.1. Nồng độ glucagon - like peptid -1 ở ngƣời bệnh đái tháo đƣờng
týp 2..................................................................................................... ..71
3.2.2. Mối liên quan giữa nồng độ GLP-1 với một số chỉ số lâm sàng ................73

Trang
3.2.3. Mối liên quan giữa nồng độ GLP-1 với glucose, HbA1c và lipd
máu .................................................................................................................78
3.2.4. Mối liên quan giữa nồng độ GLP-1 với các chỉ số HOMA2......................81
3.2.5. Mối liên quan giữa nồng độ GLP-1 với biến chứng mạn tính....................83
3.3. SỰ THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1
SAU ĐIỀU TRỊ BẰNG SITAGLIPTIN ............................................... 88
3.3.1. Sự thay đổi của một số chỉ số xét nghiệm sinh hóa và HOMA2 .......... 88
3.3.2. Sự thay đổi nồng độ glucagon - like peptid - 1 sau điều trị .................. 90
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN .............................................................................. 94
4. 1. ĐẶC ĐIỂM CỦA ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU .................................. 94
4.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới ...............................................................................94
4.1.2. Đặc điểm về BMI, tăng huyết áp, tình trạng rối loạn lipid máu và
hội chứng chuyển hóa ...................................................................................95
4.1.3. Đặc điểm về các chỉ số HOMA2 .................................................................97
4.1.4. Đặc điểm về nồng độ glucose máu, HbA1c và phƣơng pháp chẩn
đoán đái tháo đƣờng theo ADA 2015 ..........................................................99
4.1.5. Đặc điểm về biến chứng mạn tính ............................................................. 100
4.2. ĐẶC ĐIỂM VỀ NỒNG ĐỘ GLUCAGON - LIKE PEPTID - 1 .......... 101
4.2.1. Đặc điểm nồng độ glucagon-like peptid-1 ở ngƣời bình thƣờng ............ 101
4.2.2. So sánh nồng độ glucagon-like peptid-1 ở ngƣời bệnh đái tháo
đƣờng týp 2 chẩn đoán lần đầu với ngƣời bình thƣờng........................... 103
4.2.3. Đặc điểm nồng độ glucagon-like peptid-1 theo tiêu chí chẩn đoán
đái tháo đƣờng của nhóm ngƣời bệnh đái tháo đƣờng týp 2 chẩn
đoán lần đầu………………………………………………………….107
4.2.4. So sánh nồng độ glucagon-like peptid-1 ở ngƣời bệnh đái tháo
đƣờng týp 2 chẩn đoán lần đầu với ngƣời bệnh đã đƣợc điều trị............ 109


Trang

4.3. MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ GLUCAGON-LIKE
PEPTID-1 VỚI MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN
LÂM SÀNG VÀ BIẾN CHỨNG MẠN TÍNH CỦA BỆNH
NHÂN ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2 ................................................. 112
4.3.1. Liên quan giữa nồng độ glucagon-like peptid-1 với tuổi và giới ............ 112
4.3.2. Liên quan giữa nồng độ glucagon-like peptid-1 với BMI, tình
trạng béo bụng và hội chứng chuyển hóa ................................................. 112
4.3.3. Liên quan giữa nồng độ glucagon-like peptid-1 với nồng độ
glucose máu khi đói và HbA1c ................................................................. 115
4.3.4. Liên quan giữa nồng độ glucagon-like peptid-1 với lipid máu và
các chỉ số HOMA2 .................................................................................... 117
4.3.5. Liên quan giữa nồng độ glucagon-like peptid-1 với biến chứng
mạn tính của bệnh đái tháo đƣờng týp 2................................................... 120
4.4. SỰ THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ GLUCAGON-LIKE PEPTID-1 Ở
BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2 SAU ĐIỀU TRỊ
SITAGLIPTIN .................................................................................... 127
4.4.1. Sự thay đổi nồng độ GLP-1 sau điều trị bằng sitagliptin ......................... 127
4.4.2. Sự thay đổi nồng độ glucose máu và HbA1c và mối liên quan với
nồng độ GLP-1 sau điều trị ....................................................................... 129
4.4.3. Sự thay đổi chức năng tế bào beta, kháng insulin và mối liên quan
với nồng độ GLP-1 sau điều trị ................................................................. 131
4.4.4. Sự thay đổi các thành phần lipid máu và mối liên quan với nồng
độ GLP-1 sau điều trị ................................................................................. 133
KẾT LUẬN ................................................................................................... 134
KIẾN NGHỊ .................................................................................................. 136
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN
CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN

TT

Phần viết tắt

Phần viết đầy đủ

Tiếng Việt
1

(+)

Dƣơng tính

2

(-)

Âm tính

3

NB

Ngƣời bệnh

4

ĐM

Động mạch

5

ĐTĐ

Đái tháo đƣờng

6

GM

Glucose máu

7

HA

Huyết áp

8

Nhóm NC

Nhóm nghiên cứu

9

TMCBMT

Thiếu máu cục bộ mạn tính

10

TKNV

Thần kinh ngoại vi

11

TT

Thất trái

12

TSTT

Thành sau thất trái

13

VB

Vòng bụng

14

VM

Vòng mông

15

VLT

Vách liên thất

Tiếng Anh
16

ELISA

Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
(Phƣơng pháp miễn dịch gắn enzym)

17

FDA

US Food and Drug Administration
(Cục Quản lý Thực phẩm và Dƣợc phẩm Hoa Kỳ)

18

HDL-C

Hight density lipoprotein-cholesterol

(Lipoprotein-cholesterol trọng lƣợng phân tử cao)

19

HOMA

Homeostatis Model Assessment
(Mô hình đánh giá kháng insulin, độ nhạy insulin và
chức năng tế bào beta)


TT

Phần viết tắt

Phần viết đầy đủ

20

HOMA-B

Chỉ số chức năng tế bào beta

21

HOMA-S

Chỉ số độ nhạy insulin

22

HOMA-IR

Chỉ số kháng insulin

23

IDF

International Diabestes Federation
(Liên đoàn Đái tháo đƣờng Quốc tế)

24

IL

Interleukin

25

ICAM-1

Intercellular adhesion molecule - 1
(Phân tử kết dính nội bào - 1)

26

AACE/ACE

American

Association

of

Clinical

Endocrinologists/American College Endocrinology
(Hiệp hội các Chuyên gia Nội tiết Lâm sàng
Mỹ/Ngành Nội tiết học tại các trƣờng Đại học Mỹ)
27

ACAT-1

Acetyl-coenzyme A Cholesterol Acyltransferase

28

ADA

American Diabestes Association
(Hiệp hội Đái tháo đƣờng Hoa Kỳ)

29

AMPc

Cyclic Adenosine Monophosphate (AMP vòng)

30

BMI

Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể)

31

Camp - GEF II

Camp - regulated guanime nucleotide exchange
factor II

32

CREB

Element binding protein
(Các phân tử protein gắn kết)

33

DPP-4

Dipeptidyl peptidase - 4

34

GLP-1

Glucagon - like peptide - 1

35

GLP-1R

Glucagon - like peptide - 1 receptor

36

GIP

Glucose - dependent insulinotroic polypeptide

37

GLUT

Glucose transporter (Yếu tố vận chuyển glucose)

38

LDL-C

Low density lipoprotein - cholesterol
(Lipoprotein - cholesterol trọng lƣợng phân tử thấp)


TT

Phần viết tắt

Phần viết đầy đủ

39

MAU

Microalbumin niệu

40

MAC

Macroalbumin niệu

41

MCP-1

Monocyte chemo - attractant protein - 1

42

ROS

Reactive Oxigen Species
(Các phân tử oxy hoạt hóa)

43

iSGLT2

Sodium - Glucose co Transpoter 2 inhibitor
(Thuốc ức chế đồng vận chuyển Natri - Glucose)

44

OR

Odds Ratio (Tỷ suất chênh)

45

UKPDS

United Kingdom Prospective Diabetes Study
(Nghiên cứu dự báo Đái tháo đƣờng của Anh)

46

WHO

World Health Oganization (Tổ chức Y tế thế giới)

47

WDF

World Diabestes Finance (Qũy ĐTĐ thế giới)

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng

Tên bảng

Trang

1.1

Các thuốc điều trị bệnh đái tháo đƣờng týp 2

13

1.2

Tóm tắt một số tác dụng khác của GLP-1

22

1.3

Tóm tắt hiệu quả của sitagliptin trong điều trị đái tháo đƣờng

34

týp 2
2.1

Bảng đánh giá BMI theo tiêu chuẩn phân loại của hiệp hội đái

45

tháo đƣờng châu Á - Thái Bình Dƣơng 2000
2.2

Phân loại tăng huyết áp dựa vào tiêu chuẩn của Hội tăng

46

Huyết áp và Tim mạch châu Âu (2013)
2.3

Chẩn đoán rối loạn lipid máu theo hƣớng dẫn của Bộ Y tế

50

Việt Nam 2014
2.4

Tiêu chuẩn đánh giá kiểm soát đa yếu tố của BN ĐTĐ týp 2

58

của Hội Nội tiết và ĐTĐ của Việt Nam năm 2009
3.1

Đặc điểm về tuổi và giới của 3 nhóm nghiên cứu

62

3.2

Đặc điểm về BMI của 3 nhóm theo Hiệp hội Đái tháo đƣờng

63

châu Á - Thái Bình Dƣơng 2000
3.3

Đặc điểm về béo bụng và tỷ lệ vòng bụng/vòng mông theo

63

Hiệp hội Đái tháo đƣờng Đông Nam Á
3.4

Đặc điểm về các thành phần lipid máu và tỷ lệ rối loạn lipid

64

máu
3.5

Đặc điểm các chỉ số HOMA2

65

3.6

Nồng độ trung bình của C-peptid, glucose, HbA1c và insulin

66

3.7

Kết quả xét nghiệm một số chỉ số hóa sinh và huyết học

67

3.8

Đặc điểm về một số yếu tố nguy cơ liên quan tới đái tháo

68

đƣờng týp 2 và hội chứng chuyển hóa theo IDF


Bảng
3.9

Tên bảng
Đặc điểm cách chẩn đoán đái tháo đƣờng bằng các tiêu chuẩn

Trang
69

chẩn đoán của ADA - 2015 ở nhóm nghiên cứu

3.10

Đặc điểm về một số tổn thƣơng khi soi đáy mắt và siêu âm

69

tim mạch
3.11

Đặc điểm tổn thƣơng thận và biến chứng thần kinh ngoại vi

70

3.12

Nồng độ lớn nhất, nhỏ nhất và nồng độ trung bình của

71

glucagon-like peptid-1 ở các đối tƣợng nghiên cứu
3.13

So sánh giá trị trung bình glucagon-like peptid-1 khi đói của

71

các đối tƣợng nghiên cứu
3.14

So sánh giá trị trung bình GLP-1 khi đói và sau 2 giờ uống 75

72

gam glucose của nhóm nghiên cứu và nhóm chứng thƣờng
3.15

Tỷ lệ sự thay đổi nồng độ GLP-1 ở nhóm nghiên cứu

72

3.16

So sánh nồng độ trung bình của GLP-1 khi đói ở các nhóm

73

ngƣời bệnh đƣợc chẩn đoán đái tháo đƣờng bằng các tiêu
chuẩn chẩn đoán của ADA - 2015
3.17

Đặc điểm về nồng độ GLP-1 ở các nhóm tuổi các nhóm

74

nghiên cứu
3.18

Đặc điểm về nồng độ GLP-1 ở nam và nữ của các nhóm

74

nghiên cứu
3.19

Liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với BMI

75

3.20

Liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với VB và tỷ lệ

76

VB/VM
3.21

Liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với HCCH và số yếu

77

tố nguy cơ đái tháo đƣờng trên một ngƣời bệnh
3.22

Liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với các mức glucose
máu khi đói, sau ăn 2 giờ và HbA1c

78

Bảng

Tên bảng

3.23

Tƣơng quan hồi quy đa biến xác định liên quan giữa nồng độ

Trang
79

glucose máu khi đói với insulin, HbA1c, HOMA-IR, cân nặng
và nồng độ GLP-1 máu khi đói
3.24

Liên quan giữa nồng độ GLP-1 với glucose máu ở cùng thời điểm

80

sau 2 giờ uống 75 gam glucose của nhóm nghiên cứu
3.25

Liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với các thành phần

80

lipid máu
3.26

Tƣơng quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với các chỉ số

81

HOMA2 của 3 nhóm nghiên cứu
3.27

Liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với kháng insulin

81

3.28

Mối liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với bề dày thất -

83

vách liên thất, nội mạc động mạch đùi trên siêu âm và tăng
huyết áp
3.29

Tƣơng quan hồi quy đa biến logistic xác định liên quan giữa

84

vữa xơ động mạch đùi với nồng độ GLP-1 máu khi đói,
cholesterol, triglycerid, CRPhs và MAU
3.30

Tƣơng quan hồi quy đa biến logistics xác định liên quan giữa

85

nồng độ GLP-1 khi đói, BMI, chỉ số HOMA-IR và nồng độ
glucose máu khi đói với biến chứng mắt
3.31

Mối liên quan giữa nồng độ GLP-1 với macroalbumin niệu và biến

86

chứng thận
3.32

Tƣơng quan hồi qui logistics đa biến giữa CRPhs, nồng độ

87

GLP-1 khi đói, glucose máu khi đói, BMI và tuổi với MAU
3.33

Tƣơng quan hồi qui logistics đa biến giữa microalbumin niệu,
nồng độ GLP-1 khi đói, HbA1c và triglycerid với biến chứng
thần kinh ngoại vi

87


Bảng

Tên bảng

Trang

3.34

Sự thay đổi của nồng độ một số thông số trƣớc và sau điều trị

88

3.35

Sự thay đổi của các chỉ số HOMA2 trƣớc và sau điều trị

89

3.36

Sự thay đổi của nồng độ trung bình và tỷ lệ giảm glucagon -

90

like peptid - 1 khi đói trƣớc và sau điều trị
3.37

So sánh giá trị trung bình glucagon - like peptid - 1 khi đói

90

của các nhóm chứng với nhóm sau điều trị
3.38

Nồng độ trung bình, tỉ lệ giảm GLP-1 khi đói của ngƣời bệnh

91

theo các mức kiểm soát HbA1c và glucose máu khi đói sau
điều trị
3.39

Nồng độ trung bình, tỉ lệ giảm GLP-1 khi đói của ngƣời bệnh

92

theo các mức chỉ số HOMA2 sau điều trị
3.40

Nồng độ trung bình, tỉ lệ giảm GLP-1 khi đói của ngƣời bệnh
theo các mức kiểm soát các thành phần lipid máu sau điều trị

93


DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ

Tên biểu đồ

Trang

3.1

Đặc điểm về tỷ lệ tăng huyết áp của ba nhóm

62

3.2

Tỷ lệ giảm chỉ số HOMA-B, HOMA-S và tăng chỉ số HOMA-IR

70

3.3

So sánh tỷ lệ giảm nồng độ GLP-1 khi đói ở các nhóm ngƣời

73

bệnh đƣợc chẩn đoán đái tháo đƣờng bằng các tiêu chuẩn chẩn
đoán của ADA - 2015
3.4

Tỷ lệ ở nam và nữ của nhóm nghiên cứu có giảm GLP-1 khi đói

75

3.5

Tƣơng quan giữa GLP-1 khi đói và glucose máu khi đói của

79

nhóm chứng thƣờng và nhóm nghiên cứu
3.6

Tƣơng quan giữa GLP-1 khi đói và chỉ số kháng insulin

82

(HOMA2-IR) ở nhóm nghiên cứu
3.7

Tƣơng quan giữa GLP-1 khi đói với chỉ số độ nhạy insulin

82

(HOMA2-S) ở nhóm BN nghiên cứu
3.8

Tƣơng quan giữa GLP-1 khi đói và bề dày thành sau thất trái thời

84

kỳ tâm trƣơng
3.9

Tƣơng quan giữa GLP-1 khi đói và bề dày thất phải

85

3.10

Tƣơng quan giữa GLP-1 khi đói và MAU

86

3.11

Tỷ lệ ngƣời bệnh đạt mục tiêu sau điều trị của các chỉ số

88

3.12

Sự thay đổi tỷ lệ ngƣời bệnh giảm chức năng tế bào beta, giảm độ

89

nhạy insulin và kháng insulin trƣớc và sau điều trị
3.13

Sự thay đổi nồng độ trung bình của GLP-1, HbA1c và glucose

91

máu khi đói trƣớc và sau điều trị
3.14

Sự thay đổi tỷ lệ ngƣời bệnh giảm chức năng tế bào beta, giảm độ
nhạy insulin và kháng insulin trƣớc và sau điều trị

93


DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ
1.1

Tên sơ đồ
Hoạt động của GLP-1 dẫn đến sự bài tiết insulin ở tế

Trang
18

bào beta
1.2

Cơ chế ngăn chặn các biến chứng mạch máu lớn của

28

GLP-1
Sơ đồ thiết kế nghiên cứu
4.1

Mối liên quan giữa sự giảm GLP-1 với tăng glucose

61
119

máu ở ở ngƣời bệnh đái tháo đƣờng týp 2

4.2

Mối liên quan giữa GLP-1 với các biến chứng mạn tính
của bệnh đái tháo đƣờng týp 2

126


DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH

Hình

Tên hình

Trang

1.1

Cấu trúc phân tử GLP-1

15

1.2

Hiệu ứng incretin ở ngƣời bệnh đái tháo đƣờng týp 2

23

1.3

Cấu tạo phân tử Sitagliptin

32

2.1

Mô hình HOMA 2

49

2.2

Chất ức chế DPP-4 (DPP-4 inhibitor)

51

2.3

Máy ELISA và bộ kít định lƣợng GLP-1

51


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đái tháo đƣờng là bệnh nội tiết chuyển hóa mạn tính, tỉ lệ bệnh tăng rất
nhanh trên toàn thế giới. Theo thống kê của Liên đoàn Đái tháo đƣờng quốc tế
IDF ƣớc tính năm 2015 trên thế giới có khoảng 415 triệu ngƣời mắc bệnh đái
tháo đƣờng (độ tuổi mắc từ 20 - 79 tuổi) [1]. Tại Việt Nam theo điều tra trên

qui mô toàn quốc của Bệnh viện Nội tiết Trung ƣơng năm 2012 tỉ lệ bệnh đái
tháo đƣờng là 5,42% [2]. Đái tháo đƣờng không đƣợc kiểm soát tốt sẽ gây ra
nhiều biến chứng nhƣ biến chứng mạch máu lớn, mạch máu nhỏ, biến chứng
thần kinh và nhiễm khuẩn, ảnh hƣởng xấu đến chất lƣợng cuộc sống của
ngƣời bệnh.
Từ nhiều thập niên qua ngƣời ta đã biết rằng glucose dùng qua đƣờng
uống sẽ kích thích tiết insulin nhiều hơn so với truyền glucose bằng đƣờng
tĩnh mạch cùng liều lƣợng. Sự khác nhau trong khả năng tác dụng này là do
vai trò của incretin. Incretin là những hormone dạng peptide, chúng đƣợc tiết
vào máu chỉ vài phút sau khi thức ăn tác động vào niêm mạc ruột. Ở ngƣời,
các incretin chính bao gồm glucagon - like peptide - 1 và glucose - dependent
insulinotroic polypeptide. Glucagon - like peptide - 1 đƣợc tạo thành ở ruột
non và đại tràng, nó kích thích tiết insulin phụ thuộc vào glucose, làm chậm
vơi dạ dày, do đó làm chậm hấp thu tinh bột làm giảm glucose máu sau ăn,
giảm sự ngon miệng. Các nghiên cứu trên động vật còn cho thấy glucagon like peptide - 1 còn có nhiều tác dụng có lợi khác nhƣ: kích thích tụy tái sinh
và tăng sinh, chống lại sự chết theo chƣơng trình của tế bào β, chống xơ vữa
mạch máu, bảo vệ thần kinh, bảo vệ tim [3], [4], [5], [6]… Từ những hiểu biết
ngày càng sâu rộng về tác dụng của incretin, đặc biệt là những lợi ích trên
ngƣời bệnh đái tháo đƣờng týp 2, hiện nay trên thế giới đã đƣa liệu pháp
incretin nhƣ là một phƣơng pháp mới, hiệu quả, nhiều tiềm năng trong kiểm
soát glucose máu, đặc biệt là glucose máu sau ăn ở ngƣời bệnh đái tháo đƣờng


2

týp 2. Có 2 phƣơng pháp tiếp cận incretin với ngƣời bệnh đái tháo đƣờng týp
2 đó là: dùng đồng vận thụ thể glucagon - like peptide - 1, tiêu biểu là thuốc
Exendin - 4 thuốc đƣợc đƣa vào lâm sàng sớm nhất đƣợc sử dụng tại Mỹ
(2005) và Châu Âu (2006). Phƣơng pháp thứ 2 là dùng ức chế men dipeptidyl
peptidase - 4 - một enzyme giáng hóa glucagon - like peptide - 1, tiêu biểu là

thuốc Sitagliptin đƣợc áp dụng đầu tiên trên lâm sàng vào năm 2006 ở Châu
Âu, [7], [8]. Liệu pháp incretin trong điều trị ngƣời bệnh đái tháo đƣờng týp 2
ngày càng phát triển trên thế giới, có hiệu quả tích cực trong kiểm soát
glucose máu cũng nhƣ ngăn chặn biến chứng mạn tính.
Ở Việt Nam, mặc dù liệu pháp incretin đã đƣợc áp dụng trên lâm sàng
từ vài năm nay, thuốc phổ biến đƣợc dùng để điều trị ngƣời bệnh đái tháo
đƣờng týp 2 là các thuốc thuộc nhóm ức chế dipeptidyl peptidase - 4, trong đó
thuốc đƣợc sử dụng nhiều nhất là sitagliptin. Tuy nhiên, kinh nghiệm sử dụng
cũng nhƣ hiệu quả điều trị của nhóm này nhƣ thế nào còn ít nghiên cứu đề cập
tới. Ở ngƣời bệnh đái tháo đƣờng týp 2, đặc biệt với ngƣời bệnh chẩn đoán
lần đầu, nồng độ glucagon - like peptide - 1, cũng nhƣ mối liên quan của nó
với lâm sàng, xét nghiệm, biến chứng mạn tính và ảnh hƣởng của sitagliptin
tới nồng độ glucagon - like peptide - 1 nhƣ thế nào cần đƣợc khảo sát và đánh
giá để góp phần chẩn đoán, tiên lƣợng, theo dõi và điều trị ngƣời bệnh tốt
hơn. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Khảo sát nồng độ glucagon - like
peptide - 1 và một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2
chẩn đoán lần đầu” với hai mục tiêu:
1. Khảo sát nồng độ glucagon - like peptide - 1 huyết thanh và mối
liên quan với một số yếu tố (lâm sàng, xét nghiệm, chỉ số HOMA2 và biến
chứng mạn tính) ở người bệnh đái tháo đường týp 2 chẩn đoán lần đầu.
2. Nhận xét sự thay đổi nồng độ glucagon - like peptide - 1 sau điều
trị bằng Sitagliptin đơn trị liệu ở người bệnh đái tháo đường týp 2 chẩn
đoán lần đầu.


3

CHƢƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. BỆNH ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2

1.1.1. Đại cƣơng về bệnh đái tháo đƣờng
Đái tháo đƣờng là “một nhóm bệnh chuyển hóa với đặc trƣng tăng
glucose máu. Glucose máu gia tăng do sự tiết insulin bị thiếu hụt hoặc do
insulin tác dụng kém hoặc do cả hai. Tăng glucose máu mạn tính trong ĐTĐ
dẫn đến những thƣơng tổn, rối loạn chức năng và suy yếu nhiều cơ quan, đặc
biệt là mắt, thận, thần kinh, tim và mạch máu” [1], [9], [10].
Vào những năm cuối thế kỷ 20 và những năm đầu thế kỷ 21, ĐTĐ là
bệnh không lây phát triển nhanh nhất, là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng
thứ tƣ hoặc thứ năm ở các nƣớc phát triển; bệnh cũng đƣợc xem là “đại dịch”
ở các nƣớc đang phát triển. Năm 2013, Hiệp hội ĐTĐ quốc tế IDF thống kê
trên toàn thế giới có 382 triệu ngƣời mắc bệnh ĐTĐ [11], đến năm 2015, con
số này là 415 triệu ngƣời, chiếm 8,8% dân số toàn cầu ở độ tuổi 20 - 79 (trong
đó nam chiếm 215,2 triệu ngƣời, nữ chiếm 199,5 triệu ngƣời). Tỷ lệ NB rối
loạn dung nạp glucose chiếm 6,7% dân số toàn cầu (318 triệu ngƣời). Dự kiến
đến năm 2040 sẽ có 642 triệu ngƣời mắc bệnh ĐTĐ chiếm 10,4% dân số toàn
cầu và 481 triệu ngƣời có rối loạn dung nạp glucose (chiếm 7,8%) [1].
Ở Việt Nam, theo nghiên cứu quốc gia năm 2002 - 2003, điều tra về
tình hình bệnh ĐTĐ và yếu tố nguy cơ đƣợc tiến hành trên cả nƣớc. Tỷ lệ mắc
ĐTĐ toàn quốc là 2,7%, tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose là 13,8% [12]. Theo
tài liệu nghiên cứu mới nhất của Bệnh viện Nội tiết Trung ƣơng điều tra dịch
tễ học về ĐTĐ năm 2012 thấy tỷ lệ ĐTĐ nói chung là 5,42%, tỷ lệ rối loạn
dung nạp glucose máu là 13,68% [2]. Nhƣ vậy, sau 9 năm tỷ lệ ĐTĐ đã tăng
lên gấp hơn 2 lần so với năm 2003.


4

1.1.1.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đái tháo đường
Năm 2015, ADA đƣa ra tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ khi có 1 trong các
tiêu chuẩn sau [13]:

- HbA1c ≥ 6,5%, đƣợc thực hiện ở phòng xét nghiệm đã đƣợc chuẩn
hoá theo chƣơng trình chuẩn hoá glycohemoglobin Quốc gia.
- Glucose máu lúc đói ≥ 126 mg/dl (7 mmol/l) sau khi nhịn đói ít nhất 8
giờ, làm 2 lần cách biệt, lần thứ 2 cách lần thứ 1 từ 1 - 7 ngày.
- Glucose máu bất kỳ ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l), có triệu chứng của
tăng glucose máu kinh điển hoặc tăng glucose máu cấp tính.
- Glucose máu 2 giờ sau uống 75 gam glucose ≥ 200 mg/dl (11,1
mmol/l), thử nghiệm nên đƣợc đánh giá theo khuyến cáo của Tổ chức Y tế
Thế giới, sử dụng 75 gam glucose khan hòa tan vào nƣớc.
Nếu trong trƣờng hợp tăng glucose máu không rõ ràng các tiêu chí nên
đƣợc thử nghiệm lại để chẩn đoán.
Tại Việt Nam, hiện nay cũng đã sử sụng tiêu chuẩn HbA1c để chẩn đoán
ĐTĐ, tuy nhiên, tùy thuộc vào điều kiện từng cơ sở y tế khác nhau vận dụng.
1.1.1.2. Các yếu tố nguy cơ của bệnh đái tháo đường týp 2
- Có ngƣời thân gần nhất trong gia đình mắc bệnh ĐTĐ (cha, mẹ hoặc
anh, chị, em ruột);
- Thừa cân, béo phì (ở ngƣời Châu Âu BMI ≥ 25 kg/m2, Châu Á BMI ≥
23 kg/m2);
- Ít vận động thể lực;
- Là thành viên của sắc dân có nguy cơ cao (Mỹ da đen, Mỹ La tinh,
Mỹ bản xứ, Mỹ gốc châu Á, dân đảo châu Á - Thái Bình Dƣơng);
- Đã đƣợc chẩn đoán ĐTĐ thai kỳ hoặc cân nặng con lúc sinh > 4kg;
- Tăng huyết áp (khi HA tâm thu ≥ 140 mmHg và hoặc HA tâm trƣơng
90 mmHg hoặc đang dùng liệu pháp để điều trị tăng HA);
- Phụ nữ có hội chứng buồng trứng đa nang;


5

- Rối loạn lipid máu (HDL-C < 0,9 mmol/l (35 mg/dl) và/hoặc

triglycerid > 2,82 mmol/l (250 mg/dl));
- HbA1c ≥ 5,7% hoặc có rối loạn glucose máu khi đói hoặc rối loạn dung
nạp glucose trƣớc đó;
- Các biểu hiện lâm sàng đi kèm với tình trạng kháng insulin nhƣ béo phì
trầm trọng, chứng gai đen; có tiền căn mắc bệnh mạch vành [9], [13].
1.1.1.3. Biến chứng mạn tính của bệnh đái tháo đường
Biến chứng mạn tính của bệnh ĐTĐ týp 2 có tính chất hệ thống trên
toàn bộ các cơ quan tổ chức, tiến triển theo thời gian bị bệnh. NB ĐTĐ týp 2
có thời gian phát hiện càng dài thì các biến chứng xuất hiện càng trầm trọng
gây ra vòng xoắn bệnh lý phức tạp [10]. Dựa theo tổn thƣơng mạch máu của
NB ĐTĐ týp 2 ngƣời ta chia các biến chứng mạn tính thành:
Biến chứng mạch máu nhỏ: bệnh võng mạc mắt do ĐTĐ, bệnh thận do
ĐTĐ, bệnh thần kinh ngoại vi do ĐTĐ.
Biến chứng mạch máu lớn: bệnh mạch vành, bệnh mạch máu não, bệnh
mạch máu ngoại vi.
* Bệnh lý võng mạc mắt do đái tháo đường
Thuật ngữ bệnh võng mạc do ĐTĐ dùng để chỉ tất cả những thay đổi ở
võng mạc xảy ra do ĐTĐ, đƣợc phân loại:
- Bệnh võng mạc không tăng sinh.
- Bệnh võng mạc tiền tăng sinh.
- Bệnh võng mạc tăng sinh [14], [15].
* Bệnh thận do đái tháo đường
Biểu hiện lâm sàng bệnh thận ở NB ĐTĐ gồm 4 giai đoạn:
- Giai đoạn tăng lọc cầu thận.
- Giai đoạn microalbumin niệu dƣơng tính (đạm niệu vi thể).
- Giai đoạn macroalbumin niệu (đạm niệu đại thể).
- Giai đoạn cuối: suy thận bắt buộc phải lọc máu hoặc ghép thận [10].


6

* Biến chứng thần kinh do đái tháo đường
- Viêm đa dây thần kinh.
- Viêm đơn dây thần kinh.
- Tổn thƣơng thần kinh thực vật do ĐTĐ [16], [17], [18].
* Bệnh lý mạch máu lớn do đái tháo đường
- Bệnh lý mạch vành: đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim, suy tim.
- Bệnh mạch não, suy hệ động mạch đốt sống thân nền, tai biến mạch
não thoảng qua, huyết khối gây nhồi máu não, xuất huyết não.
- Bệnh mạch máu ngoại biên [10], [19].
* Các biến chứng khác:
Biến chứng bàn chân: loét nông không thâm nhập các mô ở sâu, loét
lan sâu đến gân xƣơng hoặc khớp nặng có thể phải cắt cụt chi.
Biến chứng xƣơng khớp: bệnh lý bàn tay ở ngƣời trẻ tuổi: tay cứng
dần do co kéo da ở trên khớp, co cứng Dupuytren, bàn chân Charcot, viêm
quanh khớp vai, khớp háng, mất chất khoáng của xƣơng…[9].
1.1.2. Cơ chế bệnh sinh của bệnh đái tháo đƣờng týp 2
Cơ chế bệnh sinh của bệnh ĐTĐ týp 2 khá phức tạp bao gồm nhiều
yếu tố đan xen với nhau. Trong đó bao gồm các cơ chế cơ bản:
* Suy giảm chức năng tế bào beta
Nhiều nghiên cứu cho thấy tại thời điểm bệnh ĐTĐ týp 2 mới đƣợc
chẩn đoán, chức năng tế bào beta chỉ còn khoảng 50%. Ba cơ chế chính trong
sự suy giảm chức năng tế bào beta bao gồm rối loạn chức năng, rối loạn sự
biệt hóa và sự chết theo chƣơng trình của tế bào [20], [21], [22]. Có rất nhiều
yếu tố stress tế bào beta trong môi trƣờng chuyển hóa quá tải hoặc kháng
insulin tác động đến tế bào beta đƣợc tìm thấy ở NB ĐTĐ týp 2, tác dụng hiệp
đồng của các yếu tố này đã thúc đẩy những rối loạn chức năng của tế bào
[21], [23], [24], [25]. Các yếu tố stress tế bào beta bao gồm:
+ Stress lƣới nội nguyên sinh: làm rối loạn chức năng bài tiết tế bào.

7

+ Stress oxi hóa và stress chuyển hóa: làm tăng sản xuất ROS nội bào.
+ Các mảng Amyloid: gây ra sự giải phóng interleukin-1β từ các đại
thực bào mới thúc đẩy các phản ứng viêm tại tiểu đảo tụy.
+ Quá trình viêm: sự thâm nhiễm các tế bào viêm đại thực bào đã
chuyển dạng tại tiểu đảo tụy, dẫn tới tổn thƣơng tiểu đảo.
+ Khiếm khuyết sự toàn vẹn của tiểu đảo tụy (Stress intergrity): sự
truyền đạt thông tin liên hệ giữa các tế bào trong tiểu đảo bị phá vỡ một cách
thầm lặng, dẫn đến sự điều hòa yếu trong việc tiết insulin và glucagon, làm
giảm đáp ứng của tế bào với incretin.
* Rối loạn tiết insuin
Trong bệnh ĐTĐ týp 2 các bất thƣờng về bài tiết insulin bao gồm: bất
thƣờng về nhịp tiết, bất thƣờng về động học, về số lƣợng và về chất lƣợng của
insulin. Hậu quả của suy giảm bài tiết insulin [9], [26]:
+ Ở gan: nồng độ insulin ở tĩnh mạch cửa thấp, không ức chế đƣợc các
quá trình ly giải glycogen ở gan, sự sinh ceton và sự tân tạo glucose, không
kích thích quá trình tổng hợp và dự trữ glycogen đƣợc.
+ Ở cơ: thu nhận glucose của cơ vân giảm xuống, đồng thời insulin
không làm tăng hoạt tính của glycogen synthetase (men tổng hợp glycogen)
và không ức chế đƣợc glycogen phosphorylase (men ly giải glycogen).
+ Ở mô mỡ: làm chậm quá trình vận chuyển glucose vào mô mỡ.
+ Ở tụy: khi thiếu bài tiết insulin sau ăn, insulin sẽ không ức chế đƣợc
tế bào A gây giảm tiết glucagon, làm tăng tân tạo glucose và ly giải lycogen.
+ Ở giai đoạn mới mắc bệnh ĐTĐ, tiếp theo pha giảm tiết là pha tăng
tiết muộn của insulin để đƣa glucose máu về bình thƣờng. Quá trình này càng
kéo dài, khả năng làm việc của tế bào beta ngày càng suy kiệt, cuối cùng là
suy giảm thực sự bài tiết insulin [22], [24].