Phân tích việc sử dụng kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn do hai chủng vi khuẩn acinetobacter baumanii và pseudomonas aeruginosa gây ra tại bệnh viện đa khoa xanh pôn

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN TRƯỜNG SƠN

PHÂN TÍCH VIỆC SỬ DỤNG KHÁNG SINH
ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN DO HAI
CHỦNG VI KHUẨN ACINETOBACTER
BAUMANNII VÀ PSEUDOMONAS
AERUGINOSA GÂY RA TẠI BỆNH VIỆN
ĐA KHOA XANH PÔN
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN TRƯỜNG SƠN

PHÂN TÍCH VIỆC SỬ DỤNG KHÁNG SINH
ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN DO HAI
CHỦNG VI KHUẨN ACINETOBACTER
BAUMANNII VÀ PSEUDOMONAS

AERUGINOSA GÂY RA TẠI BỆNH VIỆN
ĐA KHOA XANH PÔN
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG
8720205
Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Phạm Thị Thúy Vân
TS. Phạm Minh Hưng

HÀ NỘI 2018


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC HÌNH VẼ

ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................................... 1
Phần 1. TỔNG QUAN ........................................................................................... 3
1.1.

Acinetobacter baumannii ..................................................................................... 3

1.1.1

Đặc điểm cơ bản .................................................................................................. 3

1.1.2

Đặc điểm đề kháng kháng sinh ............................................................................ 3

1.1.3

Các yếu tố nguy cơ nhiễm vi khuẩn A. baumannii đa kháng .............................. 5

1.1.4

Dịch tễ đề kháng kháng sinh trên thế giới và tại Việt Nam của A. baumannii ... 6

1.1.5

Một số phác đồ điều trị nhiễm khuẩn do A. baumannii gây nên: ........................ 9

1.2.

Pseudomonas aeruginosa .................................................................................. 12

1.2.1.

Đặc điểm cơ bản ................................................................................................ 13

1.2.2.

Đặc điểm đề kháng kháng sinh .......................................................................... 13

1.2.3.

Các yếu tố nguy cơ nhiễm vi khuẩn P. aeruginosa đa kháng ........................... 15

1.2.4.

Dịch tễ đề kháng kháng sinh trên thế giới và tại Việt Nam của P. aeruginosa 16

1.2.5.

Một số phác đồ điều trị nhiễm khuẩn do P. aeruginosa gây nên ...................... 19

Phần 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......................... 22
2.1.

Đối tượng nghiên cứu: ....................................................................................... 22

2.2.

Phương pháp nghiên cứu: .................................................................................. 22

2.2.1.

Thiết kế nghiên cứu: .......................................................................................... 22

2.2.2.

Quy trình nghiên cứu ......................................................................................... 22

2.2.3.

Nội dung nghiên cứu ......................................................................................... 22

2.2.4.

Một số quy ước trong nghiên cứu: .................................................................... 24

2.2.5.

Xử lý và phân tích số liệu: ................................................................................. 26

2.2.6.

Lược đồ tóm tắt đối tượng nghiên cứu: ............................................................. 26

Phần 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................................... 28


3.1.

Khảo sát đặc điểm bệnh lý nhiễm khuẩn ........................................................... 28

3.1.1.

Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu .................................................................. 28

3.1.2.

Đặc điểm vi khuẩn gây nhiễm khuẩn trong nghiên cứu .................................... 32

3.2.

Phân tích việc sử dụng kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn .................................. 35

3.2.1.

Sử dụng kháng sinh trước khi có kết quả kháng sinh đồ:.................................. 35

3.2.2.

Sử dụng kháng sinh sau khi có kết quả phân lập vi khuẩn:............................... 39

3.2.3.

Hiệu quả điều trị: ............................................................................................... 45

Phần 4. BÀN LUẬN ............................................................................................. 53
4.1.

Đặc điểm bệnh lý nhiễm khuẩn: ........................................................................ 53

4.1.1.

Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu .................................................................. 53

4.1.2.

Các phẫu thuật và thủ thuật xâm lấn bệnh nhân được chỉ định trước thời điểm

phân lập……………. ......................................................................................................... 54
4.1.3.

Phân loại bệnh nhân theo vị trí nhiễm khuẩn .................................................... 55

4.1.4.

Lý do chỉ định kháng sinh trong phác đồ đầu tiên ............................................ 56

4.1.5.

Đặc điểm vi khuẩn gây nhiễm khuẩn trong nghiên cứu .................................... 56

4.2.

Bàn luận về việc sử dụng kháng sinh ................................................................ 58

4.2.1.

Sử dụng kháng sinh trước khi có kết quả phân lập vi khuẩn: ........................... 58

4.2.2.

Sử dụng kháng sinh sau khi có kết quả phân lập vi khuẩn:............................... 61

4.2.3.

Đặc điểm điều trị hai chủng vi khuẩn và các yếu tố liên quan đến hiệu quả điều

trị………………….. ........................................................................................................... 65
4.3.

Hạn chế của nghiên cứu..................................................................................... 67

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ............................................................................... 69
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC NGHIÊN CỨU

LỜI CẢM ƠN
Với sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin được gửi lời cảm ơn chân
thành tới TS.DS. Phạm Thị Thúy Vân và TS.DS. Phạm Minh Hƣng, những
người thầy đã luôn quan tâm, tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình
thực hiện luận văn.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới các thầy cô giáo trong Bộ môn Dược
lâm sàng – Đại học Dược Hà Nội, những người đã đóng góp những ý kiến quý báu
giúp tôi hoàn thành luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn sự hỗ trợ nhiệt tình của nhân viên y tế tại phòng
lưu trữ hồ sơ bệnh án và toàn thể nhân viên khoa Dược bệnh viện đa khoa Xanh
Pôn trong thời gian nghiên cứu và thu thập số liệu tại viện.
Cuối cùng, xin cảm ơn gia đình, bạn bè đã luôn ủng hộ, khích lệ và hết lòng
giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 4 tháng 4 năm 2018

Học viên

Nguyễn Trƣờng Sơn


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AMR
A. baumannii
BN
CS
KS
KSĐ

MDR
MRD-AB
nAMR
NKBV
P. aeruginosa
PBP
PDR
PĐTK
TM
VK
WHO
XDR

Antimicrobial Resistance
Acinetobacter baumannii
Bệnh nhân
Công sự
Kháng sinh
Kháng sinh đồ
Đa kháng (Multiple drug resistance)
A. baumanii đa kháng (Multi drug resistant Acinetobacter baumannii)
Không đa kháng (Non Antimicrobial Resistance)
Nhiễm khuẩn bệnh viện
Pseudomonas aeruginosa
penicillin -binding-protein
Toàn kháng (Pandrug Resistance)
Phác đồ tham khảo
Tĩnh mạch
Vi khuẩn
Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization)

Kháng mở rộng (Extensively drug-resistant)


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Yếu tố nguy cơ nhiễm vi khuẩn A. baumannii đa kháng ..................................... 6
Bảng 1.2. Phác đồ khuyến cáo điều trị A. baumannii ........................................................ 10
Bảng 1.3. Một số phác đồ, liều lượng nghiên cứu trong điều trị A. baumannii đa kháng . 12
Bảng 1.4. Yếu tố nguy cơ nhiễm vi khuẩn P. aeruginosa đa kháng ................................... 16
Bảng 1.5: Phác đồ khuyến cáo điều trị P. aeruginosa ........................................................ 19
Bảng 1.6. Một số phác đồ, liều dùng nghiên cứu trong điều trị P. aeruginosa đa kháng ... 20
Bảng 1.7: Một số phác đồ sử dụng trong điều trị P. aeruginosa đa kháng ......................... 21
Bảng 3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ..................................... 28
Bảng 3.2. Các phẫu thuật và thủ thuật xâm lấn bệnh nhân được chỉ định ......................... 30
Bảng 3.3. Các vị trí nhiễm khuẩn ....................................................................................... 30
Bảng 3.4. Đặc điểm đề kháng kháng sinh của chủng A. baumanii .................................... 33
Bảng 3.5. Đặc điểm đề kháng kháng sinh của chủng P. aeruginosa .................................. 34
Bảng 3.6. Số phác đồ kháng sinh sử dụng .......................................................................... 36
Bảng 3.7. Các phác đồ kháng sinh sử dụng trước khi phân lập vi khuẩn trong nhiễm
khuẩn hô hấp ....................................................................................................................... 37
Bảng 3.8. Các phác đồ kháng sinh sử dụng trước khi phân lập vi khuẩn trong nhiễm
khuẩn ổ bụng ...................................................................................................................... 38
Bảng 3.9. Tính phù hợp của các phác đồ kinh nghiệm ...................................................... 39
Bảng 3.10. Tỷ lệ thay đổi kháng sinh theo kháng sinh đồ ................................................. 40
Bảng 3.11. Số phác đồ kháng sinh sử dụng và lý do thay đổi sau khi có kết quả KSĐ ..... 41
Bảng 3.12. Các phác đồ được lựa chọn sau khi có kháng sinh đồ ..................................... 43
Bảng 3.13. Tính phù hợp của phác đồ kháng sinh với kết quả vi sinh............................... 44
Bảng 3.14. Tính phù hợp của phác đồ kháng sinh với phác đồ tham khảo ........................ 45
Bảng 3.15. Đặc điểm về điều trị giữa hai nhóm AMR, nAMR .......................................... 46
Bảng 3.16. Mức độ tiêu thụ kháng sinh giữa các nhóm bệnh nhân (DDD/ 100 ngày điều
trị) ....................................................................................................................................... 47

Bảng 3.17. Đặc điểm điều trị so sánh dựa trên kết quả điều trị ......................................... 48


Bảng 3.18. Các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị thành công .................................... 49
Bảng 3.19. Các phác đồ điều trị thành công ....................................................................... 51


DANH MỤC HÌNH VẼ
Hình 2.1. Lược đồ đối tượng nghiên cứu sử dụng phác đồ kháng sinh theo giai đoạn...... 27
Hình 3.1 . Lý do chỉ định kháng sinh trong phác đồ đầu tiên ............................................ 31
Hình 3.2. Số lượng các vi khuẩn phân lập được theo bệnh phẩm ...................................... 32
Hình 3.3. Mức độ đề kháng kháng sinh của hai chủng ...................................................... 35
Hình 3.4. Số lượng loại phác đồ được lựa chọn sau khi có kháng sinh đồ ........................ 42


ĐẶT VẤN ĐỀ
Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới năm 2014 thì tới năm 2050, nếu
không có tác động thay đổi, mỗi năm thế giới sẽ có khoảng 10 triệu người chết,
tiêu tốn 100 nghìn tỷ đô la Mỹ do các vấn đề liên quan đến đề kháng kháng sinh,
cao hơn nhiều so với do ung thư, dịch tả, tiểu đường, bệnh về đường tiêu hóa,
bệnh sởi, tai nạn giao thông, uốn ván… Ngày 27/2/2017, WHO đã công bố danh
sách đầu tiên về 12 vi khuẩn đề kháng nguy hiểm nhất đe dọa tới sức khỏe con
người, trong đó 2 vi khuẩn được xếp vào nhóm nguy kịch là Acinetobacter
baumannii, Pseudomonas aeruginosa [45], [83]- là các chủng thường gây nhiễm
trùng bệnh viện. Nghiên cứu của bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới Trung ương và
VINARES (2013), khảo sát trên 3.671 người bệnh của 15 khoa Hồi sức tích cực
tại 15 bệnh viện từ 3 miền Bắc, Trung, Nam cho thấy tỷ lệ nhiễm khuẩn bệnh
viện (NKBV) là 27,3%, tỉ lệ sử dụng kháng sinh thay đổi ở các khoa và bệnh
viện dao động từ 60,5% đến 99,5%; các bệnh viện tuyến trung ương có tỷ lệ
NKBV cao hơn và tác nhân hàng đầu gây NKBV tương tự các mầm bệnh hiện

nay trên thế giới là A. baumannii (31%), kế đến là P. aeruginosa (18%).
Bệnh viện Xanh Pôn là bệnh viện đa khoa hạng I với 580 giường bệnh
theo kế hoạch, lưu lượng bệnh nhân ngoại trú và nội trú luôn trong khoảng lần
lượt là 1600 và 850 bệnh nhân. Tại bệnh viện, trong mấy năm gần đây, số lượng
kháng sinh sử dụng ngày càng gia tăng, giá trị tiền kháng sinh điều trị chiếm 1/3
tổng giá trị ngân sách bệnh viện dùng cho việc mua thuốc điều trị hàng năm.
Năm 2016, A. baumannii (168 chủng phân lập), P. aeruginosa (355 chủng) là 2
trong 5 chủng vi khuẩn hàng đầu trong tổng số 1979 chủng vi khuẩn phân lập
được (chiếm tổng cộng khoảng 26%) với tỷ lệ đề kháng kháng sinh ngày càng
cao, gây rất nhiều khó khăn cho việc điều trị cho các bệnh nhân tại các khoa
phòng của bệnh viện. Mặt khác, những khảo sát ban đầu của dược sĩ lâm sàng
cho thấy, việc sử dụng kháng sinh trên một số bệnh nhân chưa phù hợp với kết
quả kháng sinh đồ, có thể do chưa có sự tương đồng về hiệu quả lâm sàng và kết

1


quả vi sinh, dẫn đến những hạn chế trong việc áp dụng các kết quả vi sinh trong
điều trị. Do vậy, chúng tôi thực hiện đề tài “Phân tích việc sử dụng kháng sinh
điều trị nhiễm khuẩn do hai chủng vi khuẩn Acinetobacter baumannii,
Pseudomonas aeruginosa gây ra tại bệnh viện đa khoa Xanh Pôn” với hai mục
tiêu:
1. Khảo sát đặc điểm bệnh lý nhiễm khuẩn do 2 chủng vi khuẩn A.
baumannii, P. aeregunosa trên bệnh nhân người lớn tại Bệnh viện đa khoa Xanh
Pôn;
2. Phân tích việc sử dụng kháng sinh trên các bệnh nhân có phân lập được
các chủng vi khuẩn A. baumannii, P. aeruginosa.
Kết quả của đề tài sẽ góp phần giúp các bác sĩ nâng cao được hiệu quả sử dụng
kháng sinh tại bệnh viện, nâng cao hiệu quả điều trị bệnh nhân.

2


CHƢƠNG I. TỔNG QUAN
1.1.

Acinetobacter baumannii
Lịch sử loài Acinetobacter có niên đại vào những năm đầu thế kỷ 20, chính

xác là vào năm 1911, Beijerinck nhà vi sinh vật học người Hà Lan đã miêu tả nó
như là một Micrococcus calcoaeticus được phân lập từ đất và được làm giàu
trong môi trường chứa tối thiểu calcium acetate. Acinetobacter là vi khuẩn Gram
âm, hiếu khí và dựa trên nhiều dữ liệu phân loại gần đây nó đã được phân loại
trong họ Moraxellaceae mới trong trật tự Gammaproteobacteria, trong đó bao
gồm các chi Moraxella, Acinetobacter, Psychrobacter. Năm 1986, Bouvet và
Grimont đã đạt được một bước đột phá lớn trong lịch sử việc đặt cơ sở cho
nghiên cứu lai DNA-DNA, phân biệt được 12 nhóm hoặc genospecies DNA,
một số trong đó đã được đặt tên loài chính thức, bao gồm A. baumannii, A.
calcoaceticus, A. haemolyticus, A. johnsonii, A. junii, và A. lwoffii. Cho đến nay,
các nhà khoa học đã nghiên cứu và tìm ra 31 loài Acinetobacter khác nhau,
trong đó 17 loài đã được đặt tên [45], [81].
1.1.1 Đặc điểm cơ bản
Acinetobacter spp. là các cầu trực khuẩn Gram âm, thường đứng ở dạng đôi
hoặc chuỗi dài ngắn khác nhau. Acinetobacter không di động, mặc dù chúng có
những chuyển động co ngắn tế bào vi khuẩn, có thể do vi khuẩn có điểm
(fimbriae) ở một cực. Trong các Acinetobacter spp., A. baumannii thường gặp
nhất trong các nhiễm trùng bệnh viện. Hiện nay đây là loài Acinetobacter kháng
lại nhiều kháng sinh quan trọng [12]. A. baumannii là một căn nguyên Gram âm
gây bệnh mới nổi và cũng là một trong những vi khuẩn thường gặp ở bệnh viện,
đặc biệt là trên những người bệnh ở đơn vị điều trị tích cực [20], [59], [72].

1.1.2 Đặc điểm đề kháng kháng sinh
Cũng như các vi khuẩn gây bệnh khác, A. baumannii có khả năng kháng
với
nhiều loại kháng sinh khác nhau, trong đó nó có thể đề kháng với chính kháng

3


sinh dùng để điều trị đặc hiệu cho vi khuẩn này. Sự đề kháng kháng sinh của vi
khuẩn này cũng khác nhau theo loài, địa phương. A. baumannii với đặc tính là
loài có khả năng tích lũy nhiều gen kháng kháng sinh dẫn đến sự phát triển của
các chủng đa kháng. Có bốn cơ chế thường gặp gây hiện tượng đa kháng thuốc ở
A. baumannii được nói đến nhiều nhất là: (i) Thay đổi vị trí đích tác động (thay
đổi đích PBP) (ii) Đột biến mất kênh porin không cho kháng sinh qua màng vào
bên trong vi khuẩn, (iii) Bất hoạt kháng sinh qua các bơm đẩy kháng sinh ra
ngoài và (iv) tiết enzyme để phá hủy kháng sinh [51], [78], [79].
Ngày nay, với những tiến bộ trong nghiên cứu vi sinh học, người ta đã phát
hiện, sự kháng thuốc của A. baumannii trên lâm sàng thông qua việc vi khuẩn
này
sản xuất ra enzyme ß-lactamase có khả năng kháng với các nhóm kháng sinh họ
ß-lactam, kiểu kháng thuốc này được mã hóa trên các plasmid và nhiễm sắc thể
[63]. Chính điều này, đã giúp A. baumannii có thể di truyền yếu tố kháng thuốc
trong cùng và khác loài như sau:
Vi khuẩn có thể cùng một lúc kháng lại nhiều loại kháng sinh, do vi khuẩn
mang nhiều gen kháng thuốc nằm trên plasmid và từ một chủng A. baumannii
mang gen kháng thuốc này có thể truyền cho một chủng A. baumannii (cùng
loài) hoặc một vi khuẩn khác (khác loài) khả năng kháng nhiều loại thuốc kháng
sinh của nó [51].
A. baumannii có cơ chế kháng thuốc rất đa dạng, khả năng kháng với
nhiều loại kháng sinh.Tính kháng thuốc của A. baumannii thay đổi theo từng

khu vực và từng thời kỳ khác nhau. Hiện nay carbapenem vẫn là nhóm kháng
sinh có hiệu quả tốt nhất trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn do A. baumannii
gây nên. Mặc dù gần đây, tỷ lệ kháng của A.baumanni với carbapenem ngày
càng gia tăng trên thế giới [23], [27], [82].
A. baumannii vẫn còn nhạy cảm cao với kháng sinh nhóm polymycin (93 100%). Các kháng sinh có hiệu quả tiếp theo bao gồm ceftazidime, piperacillin/

4


tazobactam, ciprofloxacin và tobramycin [46]. Trong trường hợp A. baumannii
kháng với carbapenem, các kháng sinh có thể lựa chọn sau khi cân nhắc giữa
hiệu quả và độc tính là colistin. Ampicillin + sulbactam cũng cho thấy có hiệu
quả tốt hơn amoxicllin + acid clavulanic [18], [23], [82]. Việc phối hợp giữa
nhóm betalactam với aminosid hay các fluoroquinolon cũng thường được áp
dụng cho những trường hợp nhiễm A. baumannii.
1.1.3 Các yếu tố nguy cơ nhiễm vi khuẩn A. baumannii đa kháng
Sự xuất hiện của các chủng vi khuẩn đa kháng thuốc đã và đang trở thành
vấn đề nhức nhối trong điều trị, đặc biệt là các nhiễm khuẩn bệnh viện. Có nhiều
nghiên cứu được thực hiện nhằm xác định các yếu tố nguy cơ làm tăng khả năng
nhiễm vi khuẩn đa kháng trong nhiễm khuẩn bệnh viện đặc biệt là tại các đơn vị
hồi sức tích cực. Với các chủng MDR - AB (MDR - AB: multi drug resistant
Acinetobacter baumannii), rất nhiều yếu tố nguy cơ nhiễm MDR - AB được
phát hiện trong đó điều trị tại các đơn vị hồi sức tích cực và sử dụng các kháng
sinh nhóm aminoglycosid trước đó là các yếu tố nguy cơ độc lập trong phân tích
đa biến [73]. Trong một nghiên cứu tại các đơn vị hồi sức tích cực tại một bệnh
viện ở Makkah, Saudi Arabia, vị trí nhiễm khuẩn MDR - AB thường gặp nhất là
đường hô hấp (77,3%) [19], [55]. Kết quả phân tích hồi quy đa biến của nghiên
cứu này cho thấy các yếu tố nguy cơ bao gồm suy giảm miễn dịch, kết quả điều
trị lâm sàng, các thủ thuật xâm lấn, đặt catheter tĩnh mạch trung tâm và đặt ống
nội khí quản liên quan đến nhiễm MDR - AB[19] . Một nghiên cứu khác tại

Trung Quốc năm 2013 cũng chỉ ra các yếu tố nguy cơ nhiễm MDR - AB tại các
đơn vị hồi sức tích cực gồm thở máy, thời gian điều trị trong ICU ≥7 ngày, hôn
mê, và sử dụng các kháng sinh phổ rộng.
Yếu tố nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng được tóm tắt trong bảng:

5


Bảng 1.1. Yếu tố nguy cơ nhiễm vi khuẩn A. baumannii đa kháng
Yếu tố nguy cơ

Tính liên quan

Tuổi ≥ 65, nam

TLTK
[70]

Bệnh mắc kèm
COPD, bệnh về đường tiêu hóa mạn

[70]

tính, suy dinh dưỡng
Suy giảm miễn dịch

OR = 2,9; 95% CI 1,5–5,6; p = 0,002 [19]

Điều trị tại khoa ICU

[19],
[70]

Sử dụng kháng sinh với quinolon P=0,003; RR:3,2; 95% CI:1,5-6,7 [85]
hoặc colistin trong vòng 3 tháng (quinolon)
trước đó

P=0,001; RR: 3,6; 95% CI: 1,637,99 (colistin)

Tiền sử phẫu thuật, can thiệp hoặc

[70]

tái can thiệp phẫu thuật
Kết quả lâm sàng

OR = 0,4; 95% CI 0,3–0,9; p = 0,01

[19]

Thiết bị xâm lấn

OR = 7,9; 95% CI 1,8–34,2; p

[19]

0,002
Ống thông tĩnh mạch trung tâm

OR = 2,9;

5% CI 1,5–5,6; p = [19]

0,000
Ống nội khí quản

OR = 3,4; 95% CI 1,6–7,3; p = 0,001 [19]

Thở máy

[47]

1.1.4 Dịch tễ đề kháng kháng sinh trên thế giới và tại Việt Nam của A.
baumannii
- Trên thế giới:
Trong suốt thập kỷ qua, hồi chuông cảnh báo toàn cầu về tỷ lệ mắc và sự
lan tràn của các vi khuẩn đề kháng carbapenem trong đó có Acinetobacter spp.
đang ngày càng gia tăng [60]. Nhiễm trùng bệnh viện do nguyên nhân thường
thấy bởi Acinetobacter spp. đã tăng lên đều đặn trong những năm gần đây trên
thế giới.

6


Ở Châu Âu, năm 2003, A. baumannii vẫn còn nhạy cảm cao với kháng sinh
nhóm carbapenem (93 - 100%). Tuy nhiên, tỷ lệ này ở các nước Anh, Italia chỉ
còn 70 - 78% và ở Thổ Nhĩ Kỳ chỉ còn 62 - 66%. Các kháng sinh có hiệu quả
tiếp theo bao gồm ceftazidim, piperacillin/ tazobactam, ciprofloxacin và
tobramycin [46].
Ở Anh, nhiễm khuẩn bệnh viện do Acinetobacter kháng carbapenem đã xảy ra

từ năm 2000. Từ năm 2004 đến năm 2008 tỷ lệ Acinetobacter không nhạy với
meropenem đã tăng từ 13% đến 29%. Trong năm 2008, sự không nhạy của
Acinetobacter với các nhóm kháng sinh khác đã được báo cáo: Aminoglycosid
khoảng 20%; ciprofloxacin 30%; ceftazidim 70%; cefotaxim 89%; piperacillin/
tazobactam 50%. Ở Châu Âu, tỷ lệ kháng kháng sinh của Acinetobacter được
báo cáo cao nhất thuộc vùng Địa Trung Hải bao gồm Hi Lạp, Thổ Nhĩ Kỳ, Ý
[1]. Theo báo cáo nghiên cứu của Trung tâm kiểm soát và dự phòng bệnh tật
Châu Âu (ECDPC) năm 2016, trong số 27 bệnh viện báo cáo về kết quả đề
kháng của trên 10 chủng A. baumannii, 12 bệnh viện có tỷ lệ đề kháng với
carbapenem không dưới 50% [31]. Vi khuẩn Gram âm đề kháng với carbapenem
có tỷ lệ lan truyền cao và nguy cơ tiềm ẩn trong việc gây ra các trận bùng phát
đề kháng tại các hệ thống chăm sóc y tế [60]. Một so sánh về các giai đoạn dịch
tễ (gồm các ca riêng lẻ, các cuộc bùng phát đề kháng trong bệnh viện, sự lan
truyền trong vùng và địa phương) của A. baumannii ở châu Âu năm 2013 gợi ý
rằng A. baumannii đề kháng carbapenem có phạm vi ngày càng mở rộng hơn
[67]. Những đợt bùng nổ A. baumannii đề kháng carbapenem được phát hiện
chủ yếu do lây truyền qua tay của nhân viên y tế, nhiễm chéo qua trang thiết bị
và môi trường y tế [38], [53].
Tương tự ở Mỹ, dữ liệu nhiễm trùng bệnh viện xác định 65-75% bởi
Acinetobacter đa kháng thuốc, và tỷ lệ không nhạy với carbapenem tăng từ 9%
trong năm 1995 lên 57% trong năm 2008. Theo số liệu báo cáo về mạng lưới an

7


toàn y tế quốc gia năm 2014 của Hoa Kỳ ghi nhận 49,5% các chủng A.
baumannii phân lập được có đề kháng với carbapenem [66].
Từ 7/2007-6/2009, Paviz Vahdani và CS tại bệnh viện Loghman Hakim,
thực hiện đề tài: “Nhiễm Acinetobacter baumannii đa kháng kháng sinh trong
một bệnh viện 400 giường tại Tehran, Iran”, cho kết quả: Acinetobacter được

phân lập phổ biến từ các mẫu bệnh phẩm thuộc cơ quan hô hấp. Vi khuẩn này
kháng với ceftazidim (96%), ceftizoxim (95%), ceftriaxon (93%), amikacin
(58%), gentamicin (68%), co-trimoxazol (85%) và ciprofloxacin (85%). Tỷ lệ
Acinetobacter kháng imipenem thấp nhất (9%) [62].
Những đợt bùng phát vi khuẩn gram âm đề kháng kháng sinh gây tổn thất lớn về
chi phí điều trị cũng như kết quả điều trị lâm sàng. Tỷ lệ tử vong và kết quả điều
trị lâm sàng trên những bệnh nhân này có thể trở nên nặng hơn [60]. Kết quả từ
một phân tích gộp cho thấy mối liên quan có ý nghĩa giữa tỷ lệ đề kháng và tỷ lệ
tử vong ở những bệnh nhân nhiễm A. baumannii (adjusted odds ratio: 2.49; 95%
CI: 1.61–3.84) [52].
- Tại Việt Nam:.A. baumannii là tác nhân nhiễm khuẩn hay gặp nhất trong
số các tác nhân gây bệnh. Trong 6 tháng đầu năm 2006, tại bệnh viện Bạch Mai,
tỷ lệ phân lập vi khuẩn này chiếm tới 15% tổng số các vi khuẩn phân lập được ở
tất cả các loại bệnh phẩm và chiếm 30% tổng số vi khuẩn phân lập được ở bệnh
phẩm đờm. Loại nhiễm khuẩn do A. baumannii hay gặp nhất là viêm phổi liên
quan đến thở máy. A. baumannii chiếm tới 41% vi khuẩn phân lập được tại khoa
hồi sức tích cực, chủ yếu là ở những bệnh nhân có sử dụng máy thở đang nằm
điều trị tại khoa. Tỷ lệ phân lập A. baumannii tại khoa hồi sức tích cực tăng dần
theo năm từ 30% đến 81,3%. A. baumannii phân lập được từ bệnh phẩm đường
hô hấp chiếm tỷ lệ cao từ 36,9% đến 100% [8].
Một số nghiên cứu khác tại bệnh viện Bạch Mai, bệnh viện 103, bệnh viện
Việt Đức cho thấy, các vi khuẩn gram âm có tỷ lệ gia tăng đề kháng kháng sinh,

8


đặc biệt là tác nhân gây nhiễm khuẩn huyết A. baumannii đề kháng cao với các
kháng sinh thông thường [4], [6], [14].
Nghiên cứu của Văn Đình Tráng và cộng sự năm 2010 chỉ ra rằng, 100%
các chủng A. baumannii nhạy cảm với colistin và 59,2% với tigecyclin. Tỷ lệ đề

kháng của A. baumannii với hai kháng sinh ampicillin và sulfamethoxazol/
trimethoprim là 100%. A. baumannii gần như kháng hoàn toàn với kháng sinh
nhóm beta-lactam, cephalosporin và nhóm fluoroquinolon từ 90,1% đến 98,6%.
Nhóm carbapenem: imipenem và meropenem cũng bị kháng với tỷ lệ 91,5%. Tỷ
lệ A. baumannii kháng kháng sinh nhóm aminoglycosid như amikacin là 18,3%,
gentamicin 53,5% [16]. Các số liệu này cũng tương tự với kết quả nghiên cứu tại
bệnh viện Nhi Trung Ương [10].
Colistin là một kháng sinh cũ, khá độc, một thời gian dài không được sử
dụng cho điều trị toàn thân nhưng nay được sử dụng như một trong các cứu cánh
điều trị các chủng Acinetobacter đa kháng với cả các kháng sinh hiện có. Nghiên
cứu tại Viện Pasteur thành phố Hồ Chí Minh năm 2013 cho thấy, A. baumannii
nhạy hoàn toàn với colistin [13]. Tuy nhiên, trong các chủng A. baumannii đa
kháng còn nhạy cảm với colistin, hiện tượng xuất hiện một vài biến chủng đề
kháng colistin trong quần thể nhạy cảm colistin cũng khá phổ biến.
1.1.5 Một số phác đồ điều trị nhiễm khuẩn do A. baumannii gây nên:
Hướng dẫn sử dụng kháng sinh của Bộ Y tế năm 2015 và The Sanford
guide to antimicrobial therapy 2015 có đưa ra một số phác đồ khuyến cáo điều
trị chủng vi khuẩn A. baumannii được trình bày ở bảng 1.2.

9


Bảng 1.2. Phác đồ khuyến cáo điều trị A. baumannii
Tài liệu

Đặc điểm

TK

VK

Phác đồ điều trị ƣu tiên

Phác đồ điều trị
thay thế

Carbapenem phối hợp với
colistin
- Các chủng siêu kháng thuốc

[2]

MDR
Acinetobacter

có thể phối hợp:
* carbapenem + ampicilin/
sulbactam

Cefoperazon/ sulbactam
phối hợp với colistin

* doxycyclin + amikacin
* Colistin + rifampicin ±
ampicilin/ sulbactam
- Nếu nhạy: imipenem hoặc
meropenem hoặc doripenem
[39]

- A. baumannii (đa kháng):

colistin + imipenem hoặc

- minocycline

meropenem

Tính đến nay có rất ít các thử nghiệm lâm sàng đánh giá hiệu quả và an
toàn của các chế độ liều điều trị nhiễm khuẩn do A. baumannii nên phần lớn các
tài liệu hỗ trợ việc sử dụng kháng sinh trong điều trị A. baumannii đều dựa trên
các dữ liệu in vitro và nghiên cứu quan sát [87]. Với các chủng A. baumannii
còn nhạy cảm, các kháng sinh đầu tay được sử dụng là các kháng sinh phổ rộng
như ceftazidim, cefepim, betalactam kết hợp chất ức chế betalactamase (trong
đó bao gồm cả sulbactam), hoặc một carbapenem (imipenem, meropenem,
doripenem) [87]. Tuy nhiên, với các chủng A. baumannii đa kháng thuốc, chỉ
còn một số ít lựa chọn như minocyclin, tigecyclin. Liều của các thuốc được sử
dụng trong điều trị A. baumannii đa kháng được tóm tắt trong bảng 1.3.
Nhiều chủng A. baumannii đề kháng còn nhạy cảm với minocyclin trong
các thử nghiệm in vitro [87]. Một nghiên cứu tổng quan hồi cứu minocyclin sử

10


dụng trên các trường hợp phân lập được A. baumannii đa kháng hoặc kháng mở
rộng với các bệnh cảnh viêm phổi thở máy cũng như nhiễm trùng da và mô mềm
đều cho kết quả lâm sàng và vi sinh thành công trên phần lớn bệnh nhân [69].
Nghiên cứu hồi cứu trên các bệnh nhân nhiễm A. baumannii liên quan đến thở
máy của Chan và cộng sự năm 2010 cho thấy tỷ lệ đáp ứng với minocylin lên tới
80% trong tổng số 19 bệnh nhân được điều trị [29]. Nghiên cứu hồi cứu khác
trên 55 bệnh nhân phân lập được A. baumannii đa kháng nhưng còn nhạy với
minocyclin (chủ yếu là viêm phổi và nhiễm khuẩn huyết), tất cả bệnh nhân đều

được điều trị với ít nhất một thuốc, tỷ lệ đáp ứng lâm sàng lên tới 73%, tỷ lệ tử
vong liên quan đến nhiễm trùng là 25% [40].
Tigecyclin cũng có khả năng chống lại các A. baumannii đa kháng hoặc
kháng mở rộng mặc dù tỷ lệ đề kháng và kinh nghiệm lâm sàng còn hạn chế
[87]. Trong 70 bệnh nhân viêm phổi do A. baumannii đa kháng tỷ lệ thành công
trên lâm sàng là tương tự (47 và 48%) giữa các bệnh nhân dùng tigecyclin và
nhóm dùng phác đồ có colistin (đơn độc hoặc phối hợp) [57]. Một nghiên cứu
hồi cứu tại Italia gợi ý tigecyclin có khả năng dung nạp tốt ở chế độ liều cao
trong điều trị nhiễm khuẩn gram âm đa kháng thuốc trong có bao gồm cả A.
baumannii đa kháng [35]. Trong phân tích meta đánh giá tigecyclin dùng điều trị
A. baumannii đa kháng, không có sự khác biệt đáng kể về đáp ứng lâm sàng của
tigecyclin so với các thuốc đối chứng nhưng tỷ lệ điều trị khỏi về vi sinh thấp
hơn và thời gian nằm viện dài hơn [58].
Các phác đồ phối hợp khác có thể được sử dụng trong trường hợp căn
nguyên vi sinh là A. baumannii đa kháng hoặc kháng mở rộng in vitro hoặc mô
hình trên động vật gồm tigecyclin + meropenem với colistin (báo cáo ca đơn lẻ)
[26],

vancomycin

với

colistin

(invivo)

[43],

imipenem

hoặc

imipenem + sulbactam với colistin (invitro) [65], minocyclin với colistin,
meropenem và fosfomycin với colistin.

11


Bảng 1.3. Một số phác đồ, liều lượng nghiên cứu trong điều trị A. baumannii
đa kháng
Phác đồ

STT
1

Minocyclin

Liều

TLTK

Liều nạp tĩnh mạch: 200mg, sau

[69],

đó tiêm tĩnh mạch 100mg mỗi 12

[40]

giờ (không quá 400mg mỗi 24

giờ)
Liều nạp tĩnh mạch: 200mg, sau

[29]

đó tiêm tĩnh mạch 100mg mỗi 12
giờ (không quá 400mg mỗi 24
giờ) hoặc 200mg mỗi 12 giờ
đường uống hoặc ống nuôi ăn khi
việc lấy ven tĩnh mạch không
thực hiện được
2

3

Tigecyclin

Tigecyclin

Liệu nạp 100mg sau đó dùng 50

[49],

mg mỗi 12 giờ tiêm tĩnh mạch

[57]

100mg mỗi 12 giờ tiêm tĩnh

[35]

mạch
4

Polymyxins (colistin [polymyxin

Colistin 2,5 -5 mg/kg/ngày dạng

E] và polymyxin B), minocyclin,

colistin base IV, chia 2-4 lần

và tigecyclin.

Minocycline 200 mg x 1 liều, sau

Với XDR A. baumannii, ưu tiên

đó 100 mg IV mỗi 12 giờ

dùng colistin phối hợp thêm với

Tigecyclin 100 mg x1 liều, sau

carbapenem, minocyclin,

đó 50 mg IV mỗi 12 giờ; 100 mg

tigecyclin, hoặc rifampin

mỗi 12 giờ trong nhiễm trùng

[87]

nặng.

1.2.

Pseudomonas aeruginosa
Pseudomonas là một chi lớn, phức tạp và có vai trò quan trọng trong cả lâm

sàng và môi trường. Chi này lần đầu tiên được Walter Migula đặt tên năm 1894,

12


nhưng sau đó đã được xem xét và phân loại rất nhiều lần theo sự phát triển của
các phương pháp và các kỹ thuật mới ứng dụng trong phân loại học. Bằng
phương pháp lai ADN- ARN ribosome, chi Pseudomonas được chia thành năm
nhóm rRNA khác biệt:
Nhóm I: Pseudomonas gồm:
Nhóm huỳnh quang: P. aeruginosa, P. fluorecens, P. putida
Nhóm Stutzeri: P. stutzeri, P. mendocina, CDC group Vb-3
Nhóm sinh kiềm: P. alcaligenes, P. pseudolacaligenes và các loài
Pseudomonas nhóm 1.
Nhóm II: Hiện nay đã chuyển sang chi mới: Burkhoderia
Nhóm III: Nhóm Acidovorans; Nhóm Facilis- delafieldii:
Nhóm IV: Pseudomonas diminuta và P. vesicularis
Nhóm V: Xanthomonas maltophilia
Loài Pseudomonas quan trọng nhất trong Y học hiện nay là P. aeruginosa

(thường gọi là trực khuẩn mủ xanh). P. aeruginosa là trực khuẩn Gram âm, hiếu
khí, tồn tại trong môi trường, đặc biệt là môi trường ẩm. Hiện nay, P.
aeruginosa vẫn đang là một trong những vi khuẩn hàng đầu gây nhiễm trùng tại
bệnh viện [15], [61].
1.2.1. Đặc điểm cơ bản
Các tế bào điển hình của Pseudomonas có một hoặc một chùm lông ở một
cực. Nếu nuôi cấy trên một môi trường đặc thì loại lông này phát triển tốt hơn so
với nuôi cấy trên môi trường lỏng. Một số loài Pseudomonas có pili; người ta
thấy, pili có thể ở cực hoặc xung quanh thân tế bào. Pili ở cực của P. aeruginosa
rộng khoảng 6nm, nhỏ hơn so với pili cùng loại của Enterobacteriaceae [12] .
1.2.2. Đặc điểm đề kháng kháng sinh
Điều trị nhiễm khuẩn P. aeruginosa thường phức tạp bởi chúng có nhiều cơ
chế kháng thuốc. Vi khuẩn này có một màng ngoài không cho các chất thấm qua
mà có những kênh porin chọn lọc cao, sản sinh ra nhiều kênh bơm thuốc đẩy

13


ngược ra khỏi vi khuẩn, và cũng có một nhiễm sắc thể mang gien β–lactamase
cảm ứng được. Vì những lý do này, aminopenicillin, macrolid và hầu hết
cephalosporin đều không có hiệu lực với vi khuẩn này [42]. Penicillin phổ rộng
piperacillin xuyên qua kênh porin ở màng ngoài nhưng ở tỉ lệ thấp. Vì thế,
kháng sinh này phải được dùng liều cao để có tác dụng diệt khuẩn. Một số
cepholosporin thế hệ ba (ví dụ: ceftazidim…), cephalosporin thế hệ bốn (ví dụ:
cefepim), monobactam (aztreonam), carbapenem (ví dụ: imipenem, meropenem,
doripenem), quinolon (ví dụ: ciprofloxacin, levofloxacin) và aminoglycosid (ví
dụ: gentamicin, tobramycin, và amikacin) đều hiệu lực với P. aeruginosa. Tuy
nhiên, không phải tất cả các thuốc trong một nhóm đều tương đương về hiệu lực
chống P. aeruginosa. Ví dụ, piperacillin thì hiệu quả hơn ticarcillin,
ciprofloxacin hiệu quả hơn các quinolon khác và tobramycin hiệu quả hơn

gentamicin. Trong số các carbapenem, ertapenem không nên dùng để điều trị
nhiễm khuẩn P. aeruginosa. Colistin được sử dụng ngày càng nhiều để điều trị
nhiễm khuẩn gây ra bởi những cá thể vi khuẩn kháng các kháng sinh khác [42].
Ngoài ra, P. aeruginosa cũng đặc biệt giỏi với việc tiếp nhận đề kháng với
hầu hết kháng sinh, vì vậy chúng không nhạy cảm chắc chắn với bất cứ thuốc
khánh sinh nào. Sự đề kháng có được thông qua nhiều cơ chế. Các đột biến có
thể làm tăng lên quá trình sản xuất β–lactamase trên nhiễm sắc thể, dẫn đến đề
kháng với tất cả β–lactam ngoại trừ carbapenem và cefepim. Tương tự thế,
những đột biến cũng có thể sản xuất ra nhiều các kênh porin tống thuốc ra khỏi
vi khuẩn, dẫn đến kháng penicillin, cephalosporin, aminoglycosid và quinolon.
Những đột biến trên gen mã hóa một trong các porin màng ngoài, cũng có thể
ngăn chặn sự xâm nhập của các carbapenem, và sự sản xuất ra các
topoisomerase bị đột biến cũng làm vi khuẩn mất nhạy cảm với các quinolon. Sự
đề kháng aminoglycosid cũng có thể xảy ra cùng với sự thâu nạp của gen mã
hóa cho quá trình sản xuất các yếu tố acetyl hóa hay adenyl hóa aminoglycosid,
ngăn cản chúng gắn lên ribosom.

14


P. aeruginosa là vi khuẩn gây bệnh có điều kiện, khi cơ thể bị suy giảm
miễn dịch (tự nhiên hoặc mắc phải), bị mắc các bệnh ác tính hoặc mạn tính,
dùng lâu dài corticoid, kháng sinh hoặc các chất chống ung thư thì dễ mắc bệnh
nhiễm khuẩn nội sinh hoặc ngoại sinh do P. aeruginosa. Vi khuẩn từ môi trường
bên ngoài xâm nhập vào cơ thể qua các vết thương hở, nhất là bỏng. Tại chỗ
xâm nhập chúng gây viêm có mủ, mủ có thể có màu xanh [86]. P. aeruginosa
kháng kháng sinh là một vấn đề nghiêm trọng trên toàn cầu. Các trường hợp
nhiễm P. aeruginosa có tiên lượng xấu hơn các vi khuẩn khác, do chúng có độc
tính cao và kháng với nhiều loại kháng sinh [18],[25]. Chính vì vậy, P.
aeruginosa luôn được coi là một trong những tác nhân gây nhiễm khuẩn nguy

hiểm hàng đầu trên thế giới [5].
Đối với trường hợp nhiễm P. aeruginosa, giải pháp khuyến cáo là lựa chọn
liệu pháp kháng sinh phối hợp [21]. Sự phối hợp một kháng sinh nhóm
betalactam với một kháng sinh nhóm aminosid hoặc fluoroquinolon thường
được áp dụng để tăng tác dụng hiệp đồng trên vi khuẩn. Kháng sinh nhóm
betalactam tác dụng vào vách tế bào tạo điều kiện cho sự xâm nhập của các
aminoglycosid và fluoroquinolon vào bên trong tế bào. Gần đây, colistin và
polymycin được coi là những kháng sinh có tác dụng trên các chủng kháng
thuốc của cả P. aeruginosa và A. baumannii, tuy nhiên, những độc tính trên thận
và thần kinh trung ương là hạn chế của chúng trong quá trình điều trị [18]. P.
aeruginosa có thể phát triển tính đề kháng kháng sinh trong quá trình điều trị
kéo dài. Do vậy, chủng ban đầu phân lập được nhạy cảm với kháng sinh có thể
trở nên đề kháng sau 3 đến 4 ngày điều trị. Có thể cần phân lập và làm kháng
sinh đồ lại sau 3 đến 4 ngày điều trị nếu thấy trên lâm sàng có biểu hiện kháng
thuốc [33].
1.2.3. Các yếu tố nguy cơ nhiễm vi khuẩn P. aeruginosa đa kháng
Một số yếu tố nguy cơ nhiễm vi khuẩn P. aeruginosa đa kháng được tóm
tắt trong bảng sau:

15


Bảng 1.4. Yếu tố nguy cơ nhiễm vi khuẩn P. aeruginosa đa kháng
Yếu tố nguy cơ

Tính liên quan

Tuổi ≥ 65, nam

TLTK

[70]

Bệnh mắc kèm
COPD, bệnh về đường tiêu hóa mạn tính,

[70]

suy dinh dưỡng
Hội chứng suy hô hấp cấp tính (acute OR, 3.1; 95% CI, 1.88–5.1

[48],

respiratory distress syndrome (ARDS)

[68]

Điều trị thận nhân tạo (renal replacement

OR, 2.5; 95% CI, 1.14–5.49)

[48],

therapy) hoặc suy thận mạn

[68]

Điều trị tại khoa ICU

[19],
[70]

Tình trạng hôn mê khi vào khoa ICU OR, 0.21

95% CI, .08–.52

[48]

(nguy cơ thấp hơn)
Sốc nhiễm khuẩn (septic shock) trong (OR, 2.01; 95% CI, 1.12 - 3.61

[48]

thời gian đang có VAP
Sử dụng phác đồ kháng sinh trước đó gồm:
Phác đồ kháng sinh với cephalosporin

[68]

thế hệ 3 trong vòng 3 tháng trước đó
Đã dùng phác đồ có carbapenem hoặc

[68]

fluoroquinolon trước đó
Sử dụng kháng sinh đường truyền tĩnh [OR], 12.3; 95% CI, 6.48–23.35
mạch trong vòng 90 ngày
Tiền sử phẫu thuật, can thiệp hoặc tái can

[48]
[70]

thiệp phẫu thuật

1.2.4. Dịch tễ đề kháng kháng sinh trên thế giới và tại Việt Nam của P.
aeruginosa
- Trên thế giới:
P. aeruginosa là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây nhiễm khuẩn
bệnh viện. Chúng gây nên những bệnh lý với nhiều mức độ khác nhau như viêm

16