Phân tích thực trạng sử dụng thuốc kích thích buồng trứng trong điều trị vô sinh bằng phương pháp thụ tinh trong ống nghiệm với phác đồ GnRH đối vận tại bệnh viện chuyên khoa nam học và hiếm muộn hà nội

`
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

LÊ TRỌNG TÂM

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG SỬ DỤNG THUỐC KÍCH THÍCH
BUỒNG TRỨNG TRONG ĐIỀU TRỊ VÔ SINH BẰNG
PHƢƠNG PHÁP THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM VỚI
PHÁC ĐỒ GnRH ĐỐI VẬN TẠI BỆNH VIỆN CHUYÊN KHOA
NAM HỌC VÀ HIẾM MUỘN HÀ NỘI

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

LÊ TRỌNG TÂM

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG SỬ DỤNG THUỐC KÍCH THÍCH
BUỒNG TRỨNG TRONG ĐIỀU TRỊ VÔ SINH BẰNG
PHƢƠNG PHÁP THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM VỚI

PHÁC ĐỒ GnRH ĐỐI VẬN TẠI BỆNH VIỆN CHUYÊN KHOA
NAM HỌC VÀ HIẾM MUỘN HÀ NỘI
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ- DƯỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ: 8720205

Người hướng dẫn khoa học:
TS. Nguyễn Thanh Tùng
Nơi thực hiện đề tài: Bệnh Viện Chuyên Khoa Nam Học và Hiếm Muộn
Hà Nội
Thời gian thực hiện: từ 8/2017 đến 02/2018
HÀ NỘI 2018


LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này, tôi đã nhận
được rất nhiều sự hỗ trợ, đóng góp ý kiến và giúp đỡ nhiệt tình của thầy cô, gia đình và
bạn bè.
Với tình cảm chân thành và lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin phép được gửi lời cảm
ơn đến TS. Nguyễn Thanh Tùng – Phó Giám Đốc Trung Tâm Đào Tạo Nghiên Cứu
Công Nghệ Phôi, Học Viện Quân Y – người thầy đã dìu dắt tôi tận tâm, đã truyền đạt
cho tôi rất nhiều kinh nghiệm nghề nghiệp, kiến thức chuyên môn cũng như phương
pháp nghiên cứu khoa học trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám Hiệu, Phòng Đào Tạo Sau Đại Học và
các thầy cô trong bộ môn Dược Lý – Dược Lâm Sàng, Trường Đại Học Dược Hà Nội
đã nhiệt tình giúp đỡ và đóng góp ý kiến cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.
Tôi xin được cảm ơn Ban Giám Đốc bệnh viện và tập thể cán bộ nhân viên
Bệnh Viện Chuyên Khoa Nam Học & Hiếm Muộn Hà Nội, Bệnh Viện Chuyên Khoa
Nam Học & Hiếm Muộn Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thu

thập số liệu và nghiên cứu để hoàn thành tốt luận văn này.
Cuối cùng, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới cha mẹ, anh chị em trong
gia đình, bạn bè và đồng nghiệp của tôi, những người đã động viên, chia sẻ với tôi và
ủng hộ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 04 tháng 04 năm 2018

Lê Trọng Tâm


MỤC LỤC
Trang
ĐẶT VẤN ĐỀ………………………………………………………………………... 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN………………………………………………………... 3
1.1. Vô sinh………………………………………………………………………. 3
1.1.1.Định nghĩa vô sinh…………………………………………………….. 3
1.1.2. Phân loại vô sinh……………………………………………………… 3
1.1.3. Một số thống kê về vô sinh…………………………………………....

3

1.1.4. Nguyên nhân vô sinh………………………………………………….. 4
1.2. Sinh lý của hệ sinh dục nữ…………………………………………………. 4
1.2.1. Chức năng của buồng trứng…………………………………………... 5
1.2.2. Sự điều hòa bài tiết hormon sinh dục – tuyến yên – vùng dưới đồi…..

5
1.3. Sự phát triển nang noãn và sự trƣởng thành nang noãn……………....... 6
1.3.1. Sự phát triển nang noãn……………………………………………….. 6
1.3.2. Sự trưởng thành của nang noãn……………………………………….. 6

1.3.3. Mối liên quan giữa kích thước nang noãn và sự trưởng thành của
nang noãn……………………………………………………………………. 6
1.3.4. Theo dõi sự phát triển nang noãn trong kích thích buồng trứng……… 7
1.3.5. Các phương pháp theo dõi sự phát triển nang noãn…………………... 7
1.4. Thụ tinh trong ống nghiệm………………………………………………...
1.4.1. Định nghĩa……………………………………………………………..
1.4.2. Các bước tiến hành trong thụ tinh ống nghiệm………………………..
1.4.3. Kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào tương của noãn (ICSI).......................
1.4.4. Các chỉ định thụ tinh trong ống nghiệm.................................................

8
8
8
8
9

1.5. Một số thuốc sử dụng trong phác đồ kích thích buồng trứng trong thụ
tinh ống nghiệm………………………………………………………………….
1.5.1. Clomiphen citrat (CC) ………………………………………………...
1.5.2. Aromatase inhibitor (AI) .……………………………………………..
1.5.3. Human Menopausal Gonadotropins (HMG)………………………….
1.5.4. GnRH đồng vận……………………………………………………….
1.5.5. GnRH đối vận…………………………………………………………
1.5.6. FSH tái tổ hợp (Recombinant Follicle Stimulating Hormone)………..

11
11
11
12
12

12
14

1.5.7. Human Chorionic Gonadotropin (hCG)………………………………. 15
1.5.8. LH tái tổ hợp (Lutropin alpha- Luveris)……………………………… 15


1.6. Một số phác đồ kích thích buồng trứng trong thụ tinh ống nghiệm……. 16
1.6.1. Phác đồ dùng clomiphen citrat (CC)………………………………….. 16
1.6.2. Phác đồ sử dụng Aromatase inhibitor (AI)…….……………………... 16
1.6.3. Phác đồ clomiphen citrat + Gonadotropin……………………………. 16
1.6.4. Phác đồ gonadotropin đơn thuần……………………………………… 16
1.6.5. Phác đồ GnRH đồng vận…………………………………………….
1.6.6. Phác đồ GnRH đối vận……………………………………………….
1.7. Các đáp ứng bất thƣờng của buồng trứng khi kích thích buồng trứng...
1.7.1. Đáp ứng kém với KTBT………………………………………………
1.7.2. Hiện tượng quá kích buồng trứng…………………………………….

17
19
21
21
22

CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU……………… 24
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu………………………………………………………. 24
2.1.1. Bệnh nhân….…………………………………………………………. 24
2.1.2. Tiêu chuẩn lựa chọn…………………………………………………... 24
2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ……………………………………………………. 24
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu………………………………………………….. 24

2.2.1. Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu…………………………………… 24
2.2.2. Các chỉ tiêu đánh giá………………………………………………….
2.2.3. Mô tả quá trình nghiên cứu……………………………………………
2.2.4. Các chỉ tiêu liên quan đến nghiên cứu………………………………..
2.2.5. Xử lý kết quả nghiên cứu……………………………………………...

24
25
28
30
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU………………………………………….. 31
3.1. Một số đặc điểm của bệnh nhân………….……………………………….. 31
3.1.1. Phân nhóm bệnh nhân………………………………………………… 31
3.1.2. Tuổi bệnh nhân……………………………………………………….. 31
3.1.3. Phân loại vô sinh……………………………………………………… 32
3.1.4. Nguyên nhân vô sinh…………………………………………………. 32
3.1.5. Thời gian vô sinh……………………………………………………… 33
3.1.6. Chỉ số FSH……………………………………………………………. 33
3.1.7. Chỉ số AMH…………………………………………………………... 34
3.1.8. Chỉ số AFC……………………………………………………………. 34
3.1.9. Chỉ số BMI……………………………………………………………. 35
3.2. Đặc điểm sử dụng thuốc…………………………………………………… 36
3.2.1. Số ngày dùng GnRH đối vận trung bình……………………………… 36


3.2.2. Chế phẩm FSH sử dụng……………………………………………….
3.2.3. Liều FSH ban đầu……………………………………………………..

36
37

3.2.4. Tổng liều FSH…………………………………………………….…..
3.2.5. Số ngày kích thích buồng trứng……………………………………….
3.2.6. Thuốc gây trưởng thành noãn…………………………………………

37
38
39

3.3. Kết quả của kích thích buồng trứng bằng GnRH đối vận………………. 39
3.3.1. Nồng độ E2 vào ngày tiêm hCG……………………………………… 39
3.3.2. Số noãn thu được……………………………………………………… 40
3.3.3. Phân loại noãn………………………………………………………… 41
3.3.4. Số phôi thu được……………………………………………………… 42
3.3.5. Phân loại phôi 3 ngày tuổi…………………………………………….
3.3.6. Tác dụng không mong muốn………………………………………….

42
43

CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN…………………………………………………………...

45
4.1. Bàn luận đặc điểm của đối tƣợng nghiên cứu……………………………. 45
4.1.1. Phân nhóm bệnh nhân………………………………………………… 45
4.1.2. Tuổi bệnh nhân………………………………………………………... 45
4.1.3. Phân loại vô sinh………………………………………………………
4.1.4. Nguyên nhân vô sinh…………………………………………………..
4.1.5. Thời gian vô sinh………………………………………………………
4.1.6. Chỉ số FSH…………………………………………………………….

4.1.7. Chỉ số AMH…………………………………………………………...
4.1.8. Chỉ số AFC…………………………………………………………….
4.1.9. Chỉ số BMI…………………………………………………………….
4.2. Bàn luận theo đặc điểm sử dụng thuốc……………………………………
4.2.1. Số ngày dùng GnRH đối vận trung bình………………………………
4.2.2. Chế phẩm FSH sử dụng……………………………………………….
4.2.3. Liều FSH ban đầu……………………………………………………..
4.2.4. Tổng liều FSH…………………………………………………………
4.2.5. Số ngày kích thích buồng trứng……………………………………….
4.2.6. Thuốc gây trưởng thành noãn…………………………………………

46
47
48
50
50
51
52
53

53
54
55
56
57
58
4.3. Bàn luận theo kết quả kích thích buồng trứng bằng GnRH đối vận…… 58
4.3.1. Nồng độ E2 vào ngày gây trưởng thành noãn………………………… 58
4.3.2. Số noãn thu được và phân loại noãn………………………………….. 59
4.3.3. Số phôi thu được và phân loại phôi…………………………………… 60

4.3.4.Tác dụng không mong muốn…………………………………………... 61
KẾT LUẬN ………………………………………………………………………… 64
1. Đặc điểm bệnh nhân và đặc điểm sử dụng thuốc……………………......
2. Kết quả điều trị và tác dụng không mong muốn…………………………
KIẾN NGHỊ ………………………………………………………………………..
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

64
65
66


CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AFC

Antral Follicle Count – Tổng số nang thứ cấp

AMH

Anti – Mullerian Hormone

Anta

Antagonist Protocol – Phác đồ Antagonist

BMI
BTDN

CC

Chỉ số khối lượng cơ thể (Body mass index)
Buồng trứng đa nang
Clomiphene citrate

CK

Chu kỳ

CKKN

Chu kỳ kinh nguyệt

DTBT

Dự trữ buồng trứng

E2

Estradiol

FSH

Hormon kích thích nang noãn (Follicle stimulating Hormone)

rFSH

Hormon kích thích nang noãn tái tổ hợp (Recombinant Follicle
stimulating Hormone)

GnRH

Hormon giải phóng Gonadotropin (Gonadotropin Releasing Hormone)

GnRH đồng Chất tương tự giải phóng Gonadotropin (Gonadotropin Releasing
vận
Hormone agonist)
GnRH
vận

đối Chất đối kháng giải phóng Gonadotropin (Gonadotropin Releasing
Hormon antagonist). hCG human Chorionic Gonadotropin

HCQKƯBT Hội chứng quá kích ứng buồng trứng
HMG

Human menopausal gonadotropin

HTSS

Hỗ trợ sinh sản

ICSI

Bơm tinh trùng vào bào tương trứng (Intracytoplasmic Sperm
Injection)

IVF

Thụ tinh trong ống nghiệm(In Vitro Fertilization)

KTBT

Kích thích buồng trứng

LH

Hormon hoàng thể hoá (Lutenezing Hormone)

LNMTC

Lạc nội mạc tử cung

QKBT

Quá kích buồng trứng

TCLT

Tiêu chuẩn loại trừ

TVTC

Tắc vòi tử cung


DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 1.1. Tỉ lệ mang thai theo độ tuổi…………………………………………….. 4

Bảng 2.1. Phân loại phôi 3 ngày tuổi……………………………………………… 29
Bảng 2.2. Phân loại hội chứng quá kích buồng trứng……………………………... 29
Bảng 3.1. Phân nhóm bệnh nhân…………………………………………………..

31

Bảng 3.2. Nhóm tuổi……………………………………………………………….

31

Bảng 3.3. Phân loại vô sinh………………………………………………………... 32
Bảng 3.4. Nguyên nhân vô sinh…………………………………………………… 32
Bảng 3.5. Thời gian vô sinh……………………………………………………….. 33
Bảng 3.6. Chỉ số FSH ngày 2 chu kỳ……………………………………………… 33
Bảng 3.7. Chỉ số AMH…………………………………………………………….. 34
Bảng 3.8. Chỉ AFC………………………………………………………………… 35
Bảng 3.9. Chỉ số BMI……………………………………………………………… 35
Bảng 3.10. Số ngày dùng GnRH đối vận trung bình………………………………. 36
Bảng 3.11. Chế phẩm FSH sử dụng………………………………………………. 36
Bảng 3.12. Liều FSH Ban đầu…………………………………………………….

37

Bảng 3.13. Tổng liều FSH…………….…………………………………………...
Bảng 3.14. Số ngày kích thích buồng trứng………………………………………..
Bảng 3.15. Thuốc gây trưởng thành noãn………………………………………….
Bảng 3.16. Nống độ E2 ngày tiêm hCG……………………………………………
Bảng 3.17. Số noãn thu được………………………………………………………
Bảng 3.18. Phân loại noãn………………………………………………………….
Bảng 3.19. Số phôi thu được……………………………………………………….

38
38
39
40
40
41
42

Bảng 3.20. Phân loại phôi 3 ngày tuổi……………………………………………..
Bảng 3.21. Tỉ lệ bệnh nhân quá kích buồng trứng ………………………………..
Bảng 3.22. Phân loại mức độ quá kích buồng trứng……………………………….
Bảng 3.23. Một số tác dụng không mong muốn khác……………………………...

42
43
43
44


DANH MỤC SƠ ĐỒ - HÌNH ẢNH
Trang
Hình 1.1. Kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào tương noãn…………………………... 9
Sơ đồ 1.1. Phác đồ ngắn GnRH đồng vận…………………………………………. 18
Sơ đồ 1.2. Phác đồ dài GnRH đồng vận …………………………………………

19

Sơ đồ 1.3. Phác GnRH đối vận ………………………………………………….

20

Sơ đồ 2.1. Sơ đồ Nghiên cứu……………………………………………………… 27
Hình 2.1. Sơ đồ minh họa hình thái noãn………………………………………….. 28


ĐẶT VẤN ĐỀ
Hiện nay, vấn đề vô sinh đã được Tổ chức Y tế thế giới WHO công nhận là một
vấn đề lớn mang tính toàn cầu. Ước tính có khoảng 15 – 20% số cặp vợ chồng trên thế
giới gặp phải các vấn đề về vô sinh, hiếm muộn [69]. Tại Việt Nam, tỷ lệ vô sinh ở các
cặp vợ chồng đang trong độ tuổi sinh sản là 7,7%, tương đương với hơn 1 triệu cặp vợ
chồng. Tỷ lệ này đang có xu hướng ngày càng gia tăng, tăng dần ở người trẻ và đang
trở thành mối lo của toàn xã hội [2].
Năm 1978, sự ra đời của bé Louis Brown bằng phương pháp thụ tinh trong ống
nghiệm (IVF) đã đánh dấu bước ngoặt lớn của nền y học nhân loại trong điều trị vô
sinh [47]. Tuy nhiên, sự xuất hiện đỉnh LH gây hoàng thể hóa sớm là một nhược điểm
lớn thường xảy ra trong quá trình KTBT của kỹ thuật IVF, gây giảm chất lượng noãn,
giảm tỷ lệ có thai. Năm 1984, báo cáo đầu tiên về việc sử dụng GnRH đồng vận nhằm
ngăn ngừa đỉnh LH nội sinh sớm tới 99% được xem như một cuộc cách mạng trong kỹ
thuật IVF [71]. Tuy nhiên, phác đồ này cũng có nhược điểm là: tổng liều gonadotropin
sử dụng cao nên tăng giá thành điều trị, thời gian tiêm thuốc dài, nguy cơ quá kích
buồng trứng cao [30].
Để khắc phục những nhược điểm này, gần 10 năm sau sự ra đời của phác đồ dài
sử dụng GnRH đồng vận, các thuốc GnRH đối vận cũng bắt đầu được đưa vào nghiên
cứu và báo cáo [50][66]. Phác đồ sử dụng GnRH đối vận đã thể hiện được những ưu
điểm của mình như: có tác dụng ức chế ngay lập tức đỉnh LH trong vòng vài giờ sau
tiêm thuốc, do đó rút ngắn thời gian KTBT, lượng thuốc sử dụng ít hơn, thời gian tiêm
thuốc ngắn hơn, so với phác đồ dài, nhờ đó có thể cải thiện tuân thủ điều trị của bệnh
nhân và giảm chi phí điều trị, giảm hiện tượng quá kích buồng trứng [39][23]. Tuy
nhiên, bên cạnh đó, phác đồ ngắn sử dụng GnRH đối vận cũng có một số nhược điểm

như: sự phát triển các nang noãn có thể không đồng bộ, nguy cơ có đỉnh LH sớm tăng
[23], kém linh hoạt hơn trong việc thiết lập chu kỳ kích thích buồng trứng [49]. Ngoài
ra, phác đồ sử dụng GnRH đối vận cho số lượng trứng thu được thấp hơn. Mặc dù vậy,
tỷ lệ có thai của hai phác đồ này là tương đương nhau [48][55]. Nhờ vào những ưu
điểm vượt trội của mình, từ những năm 2000, các thuốc GnRH đối vận đã bắt đầu
được đưa vào sử dụng rộng rãi trong lâm sàng.

1


Tại Việt Nam, các thuốc GnRH đối vận đã bắt đầu được đưa vào nghiên cứu và
sử dụng từ 04/2003, tại Bệnh viện Từ Dũ, TP.HCM. Hiện nay, phác đồ kích thích
buồng trứng sử dụng GnRH đối vận đã được sử dụng rộng rãi trên cả nước, dần thay
thế cho phác đồ dài sử dụng GnRH đồng vận. Tuy nhiên, cho đến nay vẫn chưa có
nhiều nghiên cứu chính thức đánh giá về thực trạng sử dụng thuốc đối với phác đồ
kích thích buồng trứng sử dụng GnRH đối vận tại Việt Nam. Vì vậy, để góp phần đánh
giá thực trạng sử dụng thuốc, tác dụng không mong muốn và kết quả điều trị đạt được
sau khi kích thích buồng trứng bằng phác đồ GnRH đối vận, chúng tôi tiến hành đề tài
nghiên cứu “Phân tích thực trạng sử dụng thuốc trong điều trị vô sinh bằng
phƣơng pháp thụ tinh trong ống nghiệm với phác đồ kích thích buồng trứng
GnRH đối vận tại Bệnh Viện Chuyên Khoa Nam Học và Hiếm Muộn Hà Nội‟‟
thời gian thực hiện đề tài từ 8/ 2017 – 02/ 2018, với các mục tiêu sau:
1. Phân tích một số đặc điểm của bệnh nhân và đặc điểm sử dụng thuốc đối với
phác đồ kích thích buồng trứng GnRH đối vận.
2. Đánh giá kết quả điều trị và tác dụng không mong muốn của thuốc đối với
phác đồ kích thích buồng trứng GnRH đối vận.

2

CHƢƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Vô sinh
1.1.1. Định nghĩa vô sinh
Theo WHO 1999, vô sinh là tình trạng một cặp vợ chồng sau một năm chung
sống (đối với người vợ dưới 35 tuổi) và 6 tháng (đối với người vợ trên 35 tuổi), giao
hợp bình thường, không sử dụng biện pháp tránh thai nào mà không có thai gọi là vô
sinh (hiếm muộn). Đối với những trường hợp nguyên nhân vô sinh tương đối rõ ràng
thì việc xác định thời gian không còn được tính đến [15].
1.1.2. Phân loại vô sinh
- Vô sinh nguyên phát hay còn gọi là vô sinh I: là tình trạng vô sinh ở những cặp
vợ chồng mà người vợ chưa có thai lần nào.
- Vô sinh thứ phát hay còn gọi là vô sinh II: là tình trạng vô sinh ở những cặp vợ
chồng mà người vợ đã từng có thai trước đó.
- Vô sinh nam: là tình trạng vô sinh ở những cặp vợ chồng mà nguyên nhân hoàn
toàn do người chồng.
- Vô sinh nữ: là tình trạng vô sinh ở những cặp vợ chồng mà nguyên nhân hoàn
toàn do người vợ.
- Vô sinh không rõ nguyên nhân: là tình trạng các cặp vợ chồng vô sinh khám và
làm xét nghiệm thăm dò mà không tìm được nguyên nhân nào [16], [67].
1.1.3. Một số thống kê về vô sinh
-

Theo tổ chức y tế thế giới WHO: năm 1985, có khoảng 20% các trường hợp vô

sinh là không rõ nguyên nhân; 80% có nguyên nhân, trong đó vô sinh nữ chiếm 40%,
vô sinh nam chiếm 40%, và do cả hai là 20%, [16], [67].
- Tần suất vô sinh ở các nước phát triển là 15% - 20% [62].
- Theo tài liệu của WHO: năm 2000, tỷ lệ vô sinh tại Mỹ là 15% [38], tại Pháp là
18%, và có nơi lên tới 40% [7], [20].

- Khả năng sinh sản của các cặp vợ chồng có khả năng sinh sản ở các độ tuổi
khác nhau là khác nhau, và được thể hiện trong bảng sau đây [52]:

3


Bảng 1.1. Tỉ lệ mang thai theo độ tuổi
Tuổi

Tỉ lệ mang thai hàng tháng (%)

Dưới 30 (<30)
Ở tuổi 30 (=30)
31 – 35

20 - 30
10,5
9,1

36 – 39
Ở tuổi 40

6,5
5

1.1.4. Nguyên nhân vô sinh
Các nguyên nhân vô sinh thƣờng gặp nhất ở nữ:
- Tổn thương hoặc tắc ống dẫn trứng.
- Các rối loạn hormon, dẫn đến hậu quả là các nang trứng không phát triển ở
trong buồng trứng, hoặc trứng không được giải phóng (không rụng trứng).

- Lạc nội mạc tử cung, mô của tử cung xâm lấn và gây tổn thương mô sinh sản
xung quanh.
-

Lão hoá trứng gây thiếu hụt gen di truyền, vì thế làm giảm khả năng mang thai.

Các nguyên nhân vô sinh thƣờng gặp ở nam:
- Số lượng tinh trùng thấp: nhỏ hơn 15 triệu tinh trùng/ml tinh dịch.
- Tinh trùng vận động kém: tinh trùng không có khả năng bơi qua cổ tử cung để
gặp trứng ở ống dẫn trứng.
- Hình thái bất thường: ảnh hưởng tới di chuyển của tinh trùng, tinh trùng không
có khả năng thâm nhập qua lớp màng ngoài của noãn, do vậy không có khả năng thụ
tinh.
- Không tinh trùng: do tắc ống dẫn tinh, do suy tinh hoàn.
-

Khó giao hợp: có thể không xuất tinh được đến bất lực [31]

1.2. Sinh lý của hệ sinh dục nữ
Buồng trứng là bộ phận thuộc tuyến sinh dục nữ, gồm hai buồng trứng, nằm hai
bên hố chậu, trọng lượng trung bình 8 - 12g.
Buồng trứng có rất nhiều nang noãn, số lượng các nang noãn này giảm rất
nhanh theo thời gian. Ở tuần 30 của thai nhi, cả hai buồng trứng có khoảng 6.000.000
nang noãn nguyên thủy. Khi sinh, cả hai buồng trứng có khoảng 1.000.000 nang
nguyên thủy. Nhưng đến tuổi dậy thì, số lượng nang noãn ở cả hai buồng trứng giảm
chỉ còn 300.000 - 400.000 nang noãn. Trong suốt thời kỳ sinh sản của phụ nữ (khoảng
30 năm), chỉ có 400 nang noãn phát triển tới chín và phóng noãn hàng tháng [3].

4

1.2.1. Chức năng của buồng trứng
Buồng trứng có hai chức năng chính là chức năng nội tiết và chức năng ngoại
tiết.
* Chức năng ngoại tiết: tạo thành noãn. Sự trưởng thành của tế bào noãn trải qua 3
giai đoạn, gọi là chu kỳ buồng trứng, tương ứng với chu kỳ kinh (28 ngày):
- Giai đoạn nang noãn: kéo dài trung bình từ ngày 1-14, đây là giai đoạn đầu tiên.
Nang noãn tăng trưởng qua các giai đoạn khác nhau: nang noãn thứ phát → nang noãn
vượt trội → nang noãn trưởng thành (nang graff).
- Giai đoạn rụng trứng: xảy ra vào khoảng ngày 14 của chu kỳ. Sự phóng thích
noãn xảy ra khi vỏ buồng trứng vỡ ở vị trí nang trưởng thành nhô lên.
- Giai đoạn hoàng thể: xảy ra vào khoảng ngày 15 – 28. Tế bào nang tạo thành tế
bào hoàng thể và sẽ biến mất nếu không có thụ tinh. Nếu thụ tinh xảy ra, hoàng thể
vẫn phát triển và tiết hormon progesteron và estrogen cần thiết cho sự làm tổ của thai.
* Chức năng nội tiết: buồng trứng phóng thích các hormon sinh dục chuẩn bị cho cơ
thể người phụ nữ để có thai vào mỗi tháng. Buồng trứng sản xuất chủ yếu các estrogen
gồm: estradiol (E2), estron (E1), estriol (E3). Ngoài ra buồng trứng còn sản xuất
progesteron, androgen [1], [34].
1.2.2. Sự điều hòa bài tiết hormon sinh dục – tuyến yên – vùng dưới đồi
Sự sản xuất hormon buồng trứng được điều hòa bởi các hormon của vùng dưới
đồi và tuyến yên.
Tại vùng dưới đồi, GnRH được tiết vào hệ thống cửa dưới đồi tuyến yên theo
nhịp, kích thích tiết Gonadotropins (FSH và LH) ở thuỳ trước tuyến yên cũng theo
nhịp.
Vào cuối giai đoạn hoàng thể của chu kỳ trước, nồng độ FSH và LH tăng, kích
thích sự tăng trưởng và trưởng thành của một nang noãn vượt trội. Nang noãn bài tiết
estrogen làm tăng dần nồng độ estrogen trong huyết tương. Khi estrogen đạt đến một
nồng độ nhất định, nó có tác dụng phản hồi âm tính lên tuyến yên, làm ức chế sự bài
tiết FSH và LH. Cuối giai đoạn tăng sinh, hàm lượng estrogen tăng cao, có tác dụng
điều hòa ngược dương tính đối với tuyến yên, làm tăng bài tiết LH, tạo đỉnh LH vào

ngày 14 của vòng kinh. Đỉnh LH gây rụng trứng 36 giờ sau đó.
Sau khi rụng trứng, hoàng thể tăng cường sản xuất progesteron, trong khi sự tiết
estrogen giảm. Progesteron sinh ra có tác dụng phản hồi âm tính, làm ngừng tiết FSH
và LH (tránh sự phát triển các nang noãn mới).
Khi noãn không được thụ tinh, hCG không có làm cho hoàng thể bắt đầu thoái

5


hóa. Vào cuối chu kỳ, nồng độ estrogen và progesteron giảm sẽ kích thích sự tiết FSH
và LH, và một chu kỳ mới lại bắt đầu [34], [41].
1.3. Sự phát triển nang noãn và sự trƣởng thành nang noãn
1.3.1. Sự phát triển nang noãn
Quá trình phát triển nang noãn trung bình kéo dài 85 ngày, tương ứng với
khoảng 3 chu kỳ. Thông thường, chỉ có một nang noãn trưởng thành và phóng noãn
trong mỗi chu kỳ kinh. Các nang noãn phát triển lần lượt trải qua các quá trình từ nang
noãn nguyên thủy, nang sơ cấp, nang thứ cấp và nang trước phóng noãn [57].
1.3.2. Sự trưởng thành của nang noãn
Sự phát triển của noãn là sự hình thành, lớn lên và trưởng thành của noãn. Quá
trình này bắt đầu trong bào thai và kết thúc ở tuổi mãn kinh của người phụ nữ, gồm 4
giai đoạn [57]:
- Nguồn gốc ngoài cơ quan sinh dục của tế bào mầm nguyên thủy và sự di
chuyển của tế bào mầm vào cơ quan sinh dục.
- Sự gia tăng số lượng tế bào mầm bằng gián phân nguyên nhiễm.
- Sự tạo noãn đơn bội bằng giảm phân.
-

Sự trưởng thành về cấu trúc và chức năng của nang.

1.3.3. Mối liên quan giữa kích thước nang noãn và sự trưởng thành của nang noãn

Khi biết rõ mối tương quan giữa kích thước nang noãn và sự trưởng thành nang
noãn, chúng ta sẽ có thể chọn được phác đồ KTBT tối ưu để có kết quả tốt nhất. Sự
phát triển các nang noãn thứ cấp (kích thước từ 2 - 8 mm) trong những ngày đầu của
vòng kinh phụ thuộc vào FSH và LH. Các nang noãn thứ cấp phát triển không đồng
bộ, và đến ngày thứ 8 của vòng kinh thì có nang noãn vượt trội.
Đối với những chu kỳ dùng gonadotropin ngoại sinh để KTBT, thời điểm tiêm
hCG là lúc có khoảng 2-3 nang noãn có kích thước trên 17 mm. Đối với những chu kỳ
dùng GnRH để kích thích buồng trứng, thời điểm tiêm hCG là khi nang noãn đạt kích
thước lớn nhất, khoảng 17 - 22 mm. Thời điểm tiêm hCG để chọc hút noãn thì
gonadotropin ngoại sinh phải dùng ít nhất 6 đến 8 ngày. Nghiên cứu của Ben-Rafael Z
(1986) đã chỉ ra rằng, có mối liên quan giữa kích thước nang noãn và số lượng nang
noãn thu được. Khi kích thước nang noãn > 23mm, thể tích dịch nang 6,5 ml thì số
lượng nang noãn thu được sẽ giảm, tăng hiện tượng đa thụ tinh, phân chia bất thường
[45]. Khi nang noãn có kích thước ≤ 14 mm, thể tích dịch nang ≤ 2 ml thì tỷ lệ có thai
ở những trường hợp này rất thấp. Noãn được chọc hút từ những nang noãn nhỏ thường

6


có tỉ lệ thụ tinh giảm, phôi phát triển chậm hoặc không phát triển được sau khi thụ tinh
và dễ bị sảy thai ở giai đoạn sớm [39].
1.3.4. Theo dõi sự phát triển nang noãn trong kích thích buồng trứng
Việc theo dõi sự phát triển nang noãn ở những chu kỳ KTBT trong kỹ thuật IVF
nhằm mục đích thu được nhiều nang noãn, noãn trưởng thành, nhờ đó thu được nhiều
phôi tốt, làm gia tăng cơ hội có thai và hạn chế tình trạng quá kích buồng trứng, đa
thai. Khi sử dụng các GnRH kết hợp với gonadotropin ngoại sinh để KTBT, cần phải
theo dõi đáp ứng buồng trứng nhằm mục đích:
-

Dự đoán đáp ứng của buồng trứng với gonadotropin.

Theo dõi tác dụng làm trơ hóa tuyến yên của GnRH.

- Theo dõi đáp ứng với KTBT, liều gonadotropin đang dùng có phù hợp để
KTBT hiệu quả hay không.
- Tránh hội chứng quá kích buồng trứng.
-

Chọn thời điểm thích hợp để tiêm hCG và GnRH đồng vận.

1.3.5. Các phương pháp theo dõi sự phát triển nang noãn
* Xét nghiệm nồng độ estradiol
Xét nghiệm nồng độ estradiol là phương pháp chính để theo dõi đáp ứng của
buồng trứng khi dùng gonadotropin ngoại sinh. Có mối tương quan giữa nồng độ
estradiol và sự phát triển nang noãn. Trong những chu kỳ KTBT, nồng độ estradiol là
tổng hợp lượng estradiol của nhiều nang noãn đang phát triển, không kể đến kích
thước của các nang noãn. Do đó, nồng độ estradiol chỉ phản ánh một cách tương đối
chất lượng noãn. Tuy nhiên, khi KTBT trong kỹ thuật IVF, để có được nang noãn
trưởng thành thì nồng độ estradiol phải đạt được mức độ nhất định trước khi tiêm hCG
[77].
Để đánh giá sự phát triển nang noãn, người ta thường hay kết hợp giữa phương
pháp siêu âm và xét nghiệm nồng độ estradiol, đặc biệt đối với những trường hợp có
nguy cơ xảy ra hội chứng quá kích buồng trứng. Đối với những bệnh nhân có tiên
lượng đáp ứng kém với KTBT, cần xét nghiệm nồng độ estradiol vào ngày thứ 5 sau
khi KTBT để phát hiện kịp thời những trường hợp này và có hướng điều trị thích hợp.
Đây là một cách đơn giản để xác định rằng liều FSH ban đầu đã đủ để KTBT có hiệu
quả hay chưa.
* Siêu âm
Siêu âm có thể theo dõi sự phát triển nang noãn và độ dày niêm mạc tử cung,
đánh giá số lượng, kích thước, tốc độ phát triển nang noãn. Siêu âm theo dõi nang

7


noãn trong những chu kỳ có KTBT, kết hợp với chỉ số E2 có thể giúp điều chỉnh liều
gonadotropin và phác đồ KTBT kịp thời, giúp đạt được sự đáp ứng buồng trứng tối ưu,
giảm thiểu các biến chứng, giúp tiến hành kỹ thuật IVF đúng thời điểm để đạt được tỷ
lệ thành công cao.
Siêu âm giúp đánh giá độ dày niêm mạc tử cung. Nhiều nghiên cứu đã cho thấy
rằng, tỷ lệ có thai tăng cao hơn ở những chu kỳ có độ dày niêm mạc tử cung dày hơn
và tăng phát triển nhanh hơn. Ngưỡng độ dày niêm mạc tử cung thấp nhất được ghi
nhận có thai là 6 mm. Tuy nhiên, khi độ dày niêm mạc tử cung > 14 mm và < 8mm tỷ
lệ có thai giảm [89].
1.3.6 Gây trưởng thành noãn bằng hCG và GnRH đồng vận
1.4. Thụ tinh trong ống nghiệm
1.4.1. Định nghĩa
Thụ tinh trong ống nghiệm là chọc hút một hay nhiều noãn đã trưởng thành từ
buồng trứng cho thụ tinh với tinh trùng (đã được lọc rửa) trong ống nghiệm. Sau khi
noãn thụ tinh phát triển thành phôi, chuyển phôi tốt vào buồng tử cung để phôi làm tổ
và phát triển thành thai nhi [38].
1.4.2. Các bước tiến hành trong thụ tinh ống nghiệm
- Dùng thuốc KTBT cho nhiều nang noãn phát triển và trưởng thành.
- Theo dõi sự phát triển và trưởng thành của các nang noãn bằng siêu âm và kết
hợp với định lượng estradiol huyết thanh. Điều chỉnh liều thuốc tránh các tác dụng
không mong muốn.
- Chọc hút nang noãn bằng đường âm đạo dưới sự hướng dẫn của siêu âm sau khi
tiêm hCG 34-36h.
- Thu lượm noãn và đánh giá chất lượng noãn.
- Lọc rửa tinh trùng cùng ngày với chọc hút noãn.
- Sau 3-4 giờ, mỗi noãn sẽ chuyển vào một giọt chứa khoảng 100.000 tinh
trùng/ml môi trường. Nếu có chỉ định thì thực hiện ICSI vào thời điểm này.

- Theo dõi sự thu tinh và phát triển của phôi trong những ngày sau.
- Đánh giá chất lượng phôi.
- Chuyển phôi tốt vào buồng tử cung sau khi thụ tinh 2, 3 hoặc 5 ngày, số phôi
tốt còn dư sẽ được trữ lạnh.
- Theo dõi và xét nghiệm β-hCG chẩn đoán có thai nghén sau chuyển phôi 2 tuần
[83] [86].

8


1.4.3.Kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào tương của noãn (ICSI)
- Để chuẩn bị cho phương pháp tiêm tinh trùng vào trong bào tương (ICSI), noãn
chín sau khi ủ 2 giờ sẽ được làm sạch các lớp tế bào nang bao quanh bằng sử dụng
enzym hyaluronidase (Hyase,Vitrolife), kết hợp phương pháp cơ học sử dụng pipet
pasteur có đường kính tương đương với kích thước noãn, sau đó lại được ủ tiếp 2 giờ
trong tủ ấm trước khi thực hiện ICSI. Kỹ thuật ICSI được thực hiện trên đĩa nhiệt của
kính hiển vi đảo ngược Olympus IX 70, độ phóng đại 200 lần có gắn bộ vi thao tác.
Noãn sau khi làm sạch đám tế bào nang được cho vào các giọt môi trường G-IVF plus
(Vitrolife) ở ngoại vi của đĩa petri đường kính 6cm (đĩa Falcon) đã được phủ dầu
Ovoil.
-

Sử dụng thể tích khoảng 1 - 1,5 µl dung dịch G-IVF plus có chứa các tế bào

tinh trùng đã được lọc rửa, cho vào giọt dầu PVP đặt tại trung tâm đĩa Petri, mục đích
để làm cho tế bào tinh trùng bơi chậm lại, dễ dàng cho kim tiêm siết đuôi bất hoạt tinh
trùng. Noãn được xoay sao cho thể cực ở vị trí 6 giờ hoặc 12 giờ, rồi cố định bằng kim
giữ tại điểm 9 giờ. Tinh trùng được hút vào kim tiêm, và tiêm tinh trùng vào trong bào
tương của noãn tại điểm 3 giờ (Hình 2.1). Noãn sau khi thực hiện ICSI tiếp tục được
nuôi cấy trong tủ ấm CO2 6%, nhiệt độ 37oC cho đến ngày hôm sau. Sau khoảng thời

gian 16 - 18 giờ thực hiện kỹ thuật ICSI, noãn được đánh giá thụ tinh. Noãn thụ tinh
bình thường tiếp tục được nuôi cấy đến ngày thứ 2 bằng môi trường G1 plus (V5,
Vitrolife) [35].

2

1

Hình 1.1: Kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào tương noãn

9


1.4.4. Các chỉ định thụ tinh trong ống nghiệm
Vô sinh do tắc vòi tử cung (TVTC)
Đây là chỉ định phổ biến nhất của IVF. Tại viện sinh sản sức khỏe Jones, chỉ
định IVF do TVTC chiếm 57% [76].
-

Vô sinh do chồng
Vô sinh nam là nguyên nhân hay gặp trong chỉ định IVF. Kỹ thuật ICSI được
tiến hành như một trường hợp IVF thông thường, nhưng ở giai đoạn thụ tinh, chỉ có 1
-

tinh trùng được tiêm vào bào tương của noãn dưới sự hỗ trợ của hệ thống vi thao tác
[37], [38].
Hơn 90% vô sinh nam do bất thường tinh trùng. Ước tính các bất thường của tinh
trùng, về sản xuất hay hoạt động chức năng, chiếm từ 35-50% các trường hợp vô sinh
[37].
-

Rối loạn phóng noãn của buồng trứng
Nguyên nhân phổ biến trong rối loạn này là các trường hợp buồng trứng đa

nang.
Vô sinh do miễn dịch
Các yếu tố miễn dịch gần như ảnh hưởng đến mọi bước trong quá trình sinh sản
do quá trình phá hủy các giao tử bởi kháng thể kháng tinh trùng, hay ngăn cản sự phân
chia và phát triển sớm của phôi, ngăn cản sự làm tổ của phôi.
-

-

Lạc nội mạc tử cung
Là tình trạng phụ khoa thường gặp, chiếm tỉ lệ 5-10% số phụ nữ, được định

nghĩa là khi có sự hiện diện của mô lạc nội mạc tử cung, gồm các tuyến và mô đệm ở
bên ngoài khoang nội mạc tử cung [81].
Vô sinh và lạc nội mạc tử cung là hai bệnh lý có mối liên hệ rất gần nhau.
LNMTC chiếm tỉ lệ từ 5-15% trong số các cặp vợ chồng vô sinh [80].
LNMTC gây dính trong tiểu khung, do đó ngăn cản loa vòi tử cung lượm noãn,
cản trở và làm chít hẹp vòi tử cung.
LNMTC gây rối loạn phóng noãn do khối lạc nội mạc tử cung ở buồng trứng
phá hủy tổ chức lành buồng trứng, ảnh hưởng đến cơ chế tiết hormon của buồng trứng.
Do dịch trong ổ bụng ở người có lạc nội mạc tử cung thường tăng lên vào thời
kỳ nang noãn và thời kỳ chế tiết, làm ảnh hưởng tới tinh trùng và sự phát triển của
phôi dẫn tới vô sinh.
-

Vô sinh không rõ nguyên nhân.

IVF có thể được cân nhắc chỉ định trong các trường hợp vô sinh không rõ

10


nguyên nhân.
Hiến noãn
Trong hiến noãn: đứa con là kết quả của tinh trùng chồng, noãn của người hiến
và môi trường tử cung người vợ trong khi có thai và khi đẻ.
Chỉ định nhận noãn:
-

+ Không buồng trứng, buồng trứng hình dải
+ KTBT bằng hormon thất bại
+ Mắc bệnh di truyền của phụ nữ
+ Suy buồng trứng
+ Chất lượng noãn kém, IVF thất bại liên tiếp
+ Bệnh nhân cắt buồng trứng hoặc sau điều trị bằng tia X hay hóa trị liệu.
-

Mang thai hộ
Mang thai hộ được chỉ định cho những trường hợp bị cắt tử cung hay tử cung bị

dị dạng nặng mà vẫn còn buồng trứng. IVF được thực hiện từ noãn của người vợ và
tinh trùng của chồng, người mang thai hộ được chuyển phôi, mang thai và đẻ. Tại Việt
Nam hiện nay, một số viện lớn như Bệnh viện Phụ Sản Trung Ương, Bệnh viện Từ
Dũ, bệnh viện Trung Ương Huế đã được phép cho bệnh nhân mang thai hộ theo nghị
định số 10/2015/NĐ-CP [19].
1.5. Một số thuốc sử dụng trong phác đồ kích thích buồng trứng trong thụ tinh
trong ống nghiệm

1.5.1. Clomiphene citrate (CC)
CC được tổng hợp đầu tiên vào năm 1956. CC có cấu trúc tương tự estrogen, có
thể gắn với các thụ thể estrogen rất lâu, đến vài tuần. Khi vào cơ thể, CC chiếm giữ
gần hết các thụ thể estrogen, làm cho estrogen nội tại ít gắn được với thụ thể trong
nhân. Điều này làm cho các tín hiệu estrogen nội tại không đến được vùng dưới đồi và
tuyến yên. Vùng dưới đồi và tuyến yên được giải phóng khỏi sự phản hồi âm tính của
nồng độ estrogen trong máu, dẫn đến tăng tiết FSH, LH, GnRH. Chính FSH, LH nội
sinh này đóng vai trò chính trong hiệu quả KTBT của CC. CC được sản xuất dưới
dạng viên uống 50mg [36].
1.5.2. Aromatase inhibitor (AI)
Aromatase inhibitor – AI là thuốc ức chế men thơm hóa, dùng trong điều trị ung
thư vú ở phụ nữ mãn kinh với cơ chế ngăn cản quá trình thơm hóa androgen thành
estrogen. Với cơ chế này Aromatase inhibitor – AI được ứng dụng để kích thích buồng
trứng trong điều trị vô sinh.

11


AI ức chế tổng hợp khoảng 80% estradiol ở buồng trứng, sẽ giải phóng trục hạ
đồi tuyến yên khỏi ức chế phản hồi âm của estrogen qua đó gây tăng tiết gonadotropin
kích thích sự phát triển của nang noãn. Do thời gian bán thải ngắn và không cạnh tranh
gắn kết với các thụ thể estrogen, AI không gây ảnh hưởng xấu lên nội mạc tử cung như
clomiphene citrate. Ngày nay AI được sử dụng rộng rãi ở bệnh nhân rối loạn phóng
noãn. Chế phẩm phổ biến hiện nay là femara 2,5mg, dạng viên nén. Tác dụng không
mong muốn có thể xảy ra như bốc hỏa, đau lưng, nhức xương, buồn nôn được ghi
nhận ở những bệnh nhân sử dụng dài ngày [23].
1.5.3. Human Menopausal Gonadotropins (HMG)
Đến nay, HMG được chiết xuất thành công và sử dụng hơn 30 năm. HMG được
chiết xuất từ nước tiểu của phụ nữ sau mãn kinh, có thành phần gồm FSH và LH với
hàm lượng tương đương. Cơ chế tác dụng của thuốc là giúp cung cấp một lượng

Gonadotropins ngoại sinh, gồm FSH và LH, để làm tăng sự phát triển của nang noãn ở
cả hai buồng trứng.
HMG được sản xuất dưới dạng thuốc tiêm chứa 75 đơn vị quốc tế FSH và 75
đơn vị quốc tế LH [36].
1.5.4. GnRH đồng vận
GnRH đồng vận là những chất tổng hợp, có cấu trúc gồm một chuỗi polypeptid
gồm 10 acid amin ở vị trí số 6 và số 10. Các GnRH đồng vận có tác dụng sinh học
mạnh và thời gian tác dụng dài hơn rất nhiều lần so với GnRH trong cơ thể [7],[21].
GnRH khi tiêm vào cơ thể, ban đầu sẽ có tác dụng làm tăng tiết FSH, LH trong
một thời gian ngắn. Tuy nhiên nếu tiếp tục sử dụng, nó sẽ làm giảm dần chức năng và
số lượng các thụ thể của GnRH ở tế bào, dẫn đến việc tuyến yên giảm đáp ứng với
GnRH và giảm tiết FSH, LH. Do đó việc dùng GnRH kéo dài phối hợp với FSH để
KTBT sẽ giúp loại bớt các tác dụng không có lợi của LH [7],[21].
Có 3 cách sử dụng GnRH đồng vận:
-

Tiêm thuốc tác dụng kéo dài (1 liều duy nhất).

-

Tiêm liều thấp hàng ngày cho đến tận ngày tiêm hCG.

- Sử dụng chế phẩm dưới dạng khí dung, loại này dễ sử dụng cho người bệnh
nhưng ít được ưa chuộng vì liều thuốc đưa vào không ổn định.
- Các chế phẩm của GnRH đồng vận hiện có: Decapeptyl 0,1 mg, Decapeptyl
Depot 3,75 mg, Suprefact 6mg/ml, Diphereline 0,1 mg [20].
* Tác dụng không mong muốn [7]:
-

Khô âm đạo, nóng bừng, suy nhược cơ thể.

12


-

Nguy cơ loãng xương khi dùng kéo dài.

1.5.5. GnRH đối vận
Phân tử GnRH đối vận có cấu trúc tương tự phân tử GnRH nội sinh, nhưng
được thay thế các amino acid ở vị trí số 6 và 10. Đối với trường hợp sử dụng GnRH
đồng vận, sự ức chế tiết gonadotropin đòi hỏi thời gian ít nhất 7 ngày để làm trơ hóa
các thụ thể GnRH tại tuyến yên. Trong khi đó, đối với trường hợp sử dụng GnRH đối
vận, các phân tử GnRH đối vận sẽ cạnh tranh trực tiếp với GnRH nội sinh tại vị trí gắn
kết thụ thể, do đó có tác dụng ức chế ngay lập tức sự sản xuất gonadotropin nội sinh
tại tuyến yên. GnRH đối vận cũng được sử dụng trong lâm sàng với mục đích ngăn
ngừa sự tăng sớm nồng độ LH trong pha nang noãn. Ưu điểm của GnRH đối vận so
với GnRH đồng vận là: thuốc gây tác động tức thì, và sự phục hồi của tuyến yên diễn
ra nhanh hơn sau khi ngưng thuốc [14],[17]. Các thuốc GnRH đối vận thường được sử
dụng là Orgalutran (ganirelix) và Cetrotide (cetrorelix).
Orgalutran:
Sau khi tiêm dưới da một liều duy nhất 0,25 mg, nồng độ ganirelix trong huyết
thanh tăng nhanh và đạt nồng độ đỉnh khoảng 15ng/ml trong vòng 1-2 giờ. Thời gian
bán thải khoảng 13 giờ và độ thanh thải khoảng 2,4 L/giờ. Thuốc được bài tiết qua
phân (khoảng 75%) và nước tiểu (22%). Sinh khả dụng của Orgalutran sau khi tiêm
dưới da khoảng 91%. Các thông số dược động học sau khi tiêm dưới da nhiều liều
Orgalutran (1 lần / ngày) tương tự các thông số sau khi tiêm dưới da liều duy nhất.Sau
khi dùng liều lặp lại 0,25mg/ ngày, nồng độ thuốc ở trạng thái ổn định đạt khoảng 0,6
ng/ ml trong vòng 2- 3 ngày. Orgalutran là dung dịch tiêm, mỗi xylanh đóng sẵn chứa
0,25 mg ganirelix trong 0,5 ml dung dịch.

Cetrotide:
Sinh khả dụng của cetrorelix sau khi tiêm dưới da khoảng 85%. Thời gian bán
hủy cuối cùng sau khi tiêm dưới da khoảng 30 giờ
Cetrotide: mỗi lọ chứa 55,7 mg bột chứa 0,25 mg cetrorelix acetat là hoạt chất,
tương đương 0,25 mg cetrorelix. Ngoài ra bột còn chứa tá dược là manitol. Một ống
tiêm pha sẵn chứa 1 ml nước pha tiêm, 1 ống tiêm có dấu vàng để tiêm nước vào lọ và
rút dung dịch ra khỏi lọ, 1 ống tiêm có dấu màu xám để tiêm dung dịch.
- Chỉ định: Ngăn ngừa đỉnh LH sớm trên những bệnh nhân đang được KTBT
trong thụ tinh trong ống nghiệm.

13


-

Chống chỉ định:
+ Quá mẫn với các thành phần của thuốc.

+ Quá mẫn với hormon giải phóng gonadotropin(GnRH) hoặc bất kỳ chất GnRH
đồng vận khác.
+ Suy thận hoặc suy gan vừa hoặc nặng.
+ Có thai hoặc cho con bú.
Liều lƣợng và cách dùng:
Tiêm dưới da đùi Orgalutran hoặc Cetrotide (0,25 mg) 1 lần/ngày, thường bắt

-

đầu vào ngày thứ 6 của thời gian tiêm FSH. Ở những người có đáp ứng cao, có thể bắt
đầu tiêm Orgalutran vào ngày thứ 5 để ngăn chặn tăng LH sớm. Khi không thấy nang
noãn tăng trưởng, có thể bắt đầu dùng muộn hơn.

Nên tiêm Orgalutran hoặc Cetrotide và FSH gần như cùng một lúc. Tuy nhiên,
không được trộn lẫn hai thuốc và phải tiêm ở 2 vị trí riêng biệt. Nên tiếp tục điều trị
Orgalutran (Cetrotide) hàng ngày cho đến khi có đủ số nang có kích thước thỏa đáng.
Do thời gian bán thải của Orgalutran (Cetrotide) như đã nêu ở trên nên thời gian giữa
hai lần tiêm Orgalutran (Cetrotide) cũng như thời gian giữa mũi tiêm Orgalutran
(Cetrotide) cuối cùng và mũi hCG (để giúp nang noãn bước vào giai đoạn trưởng
thành sau cùng) không được quá 30 giờ, nếu không có thể xuất hiện tăng LH sớm.
Nên tiêm Orgalutran (Cetrotide) dưới da đùi và thay đổi vị trí tiêm để đề phòng
teo mỡ.
+
+
+
+
+

Tác dụng không mong muốn:
Phản ứng cục bộ tại chỗ tiêm (sưng, đỏ).
Mệt mỏi.
Phản ứng quá mẫn: phát ban, sưng mặt, khó thở (rất hiếm gặp).
Đau đầu.
Rối loạn tiêu hóa (nôn, buồn nôn).

1.5.6. FSH tái tổ hợp (Recombinant Follicle Stimulating Hormone)
1.5.6.1. Follitropin alpha (Gonal - F)
Follitropin alpha là hormon kích thích nang noãn, hàm lượng Gonal - F 300 IU/
0,5 ml hay Gonal - F 450 IU/75 ml. Sau khi tiêm tĩnh mạch, follitropin alpha phân bố
vào dịch gian bào với thời gian bán hủy khoảng 2 giờ và được bài tiết ra khỏi cơ thể
với thời gian bán hủy cuối là 1 ngày. Sau khi tiêm nhắc lại, follitropin alpha tích lũy
gấp 3 lần, đạt trạng thái ổn định trong 3 - 4 ngày. Khoảng 1/8 liều follitropin alpha
được bài tiết qua nước tiểu.

14


Tác dụng không mong muốn: Phản ứng tại chỗ tiêm, nhức đầu, phản ứng dị ứng
toàn thân nhẹ. Hội chứng quá kích buồng trứng, tắc mạch do huyết khối.
1.5.6.2. Follitropin beta (Puregon)
Dung dịch tiêm Puregon chứa hormon kích thích nang (FSH) tái tổ hợp. Sau khi
tiêm bắp hoặc tiêm dưới da Puregon, nồng độ đỉnh FSH đạt được sau khoảng 12 giờ.
Thời gian bán hủy và thải trừ khoảng 40 giờ (từ 12 dến 72 giờ), nồng độ FSH sẽ tiếp
tục tăng trong 24 đến 48 giờ. Thời gian bán hủy và thải trừ tương đối lớn nên khi tiêm
nhắc lại 1 liều tương tự sẽ làm tăng nồng độ FSH huyết tương, cao hơn khoảng 1,5 đến
2,5 lần so với 1 liều điều trị duy nhất. Sự tăng nồng độ FSH huyết tương này giúp cho
thuốc đạt đến nồng độ điều trị có hiệu quả.
Tác dụng không mong muốn: phản ứng tại chỗ tiêm, hội chứng quá kích buồng
trứng, nghẽn mạch huyết khối.
1.5.7. Human Chorionic Gonadotropin (hCG)
hCG là một gonadotropin do rau thai tiết ra, cấu trúc hóa học có chứa chuỗi β
hoàn toàn tương tự như LH, vì vậy có thể gây đáp ứng tương tự như LH lên nang noãn
và noãn. hCG dễ chiết xuất, có tác dụng sinh học mạnh hơn, nên thường được sử dụng
thay thế LH để kích thích sự phát triển của noãn và gây phóng noãn [7],[15].
hCG thường được cho vào thời điểm nang noãn đã phát triển tốt và chuẩn bị
phóng noãn. Liều sử dụng thường 5.000 - 10.000 IU. Hàm lượng hCG tối đa trong
huyết tương đạt được khoảng 6 giờ sau mũi tiêm hCG. Khoảng 80% hCG được
chuyển hóa ở thận. Thời gian bán hủy của hCG khoảng 2 ngày .
Chống chỉ định: Nghi ngờ khối u phụ thuộc androgen.
Thận trọng:
+ Suy tim, suy thận, cao huyết áp, động kinh, đau nửa đầu.
+ Đa phóng noãn, hội chứng quá kích buồng trứng.
Tác dụng không mong muốn: Dị ứng, phản ứng tại chỗ tiêm. Chế phẩm hCG

hiện có: Pregnyl (Organon), Profasi (Serono) [7],[15]
1.5.8. LH tái tổ hợp (Lutropin alpha- Luveris)
Lutropin alpha (luveris) là hormon hướng hoàng thể người tái tổ hợp. Mỗi lọ
tiêm luveris chứa 75 IU lutropin alpha.
Sau khi truyền tĩnh mạch, lutropin alpha được phân bố vào dịch gian bào với
thời gian bán hủy ban đầu khoảng 1 giờ và bài tiết ra khỏi cơ thể với thời gian bán hủy
cuối khoảng 10 - 12 giờ. Khoảng 5% lutropin alpha được bài tiết qua nước tiểu. Sinh
khả dụng là 60%.

15