Phân tích thực trạng sử dụng phác đồ mFOLFOX6 điều trị ung thư đại trực tràng tại bệnh viện hữu nghị

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN THÀNH TRUNG

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG SỬ DỤNG
PHÁC ĐỒ mFOLFOX6 ĐIỀU TRỊ UNG
THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TẠI BỆNH VIỆN
HỮU NGHỊ
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN THÀNH TRUNG

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG SỬ DỤNG
PHÁC ĐỒ mFOLFOX6 ĐIỀU TRỊ UNG
THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TẠI BỆNH VIỆN
HỮU NGHỊ

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG

Người hướng dẫn PGS.TS Nguyễn Thị Liên Hương
TS. Hoàng Thị Minh Hiền

HÀ NỘI 2018


LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn, tôi đã nhận được sự hướng dẫn
tận tình, sự giúp đỡ động viên của các Thầy Cô, đồng nghiệp, gia đình và bạn bè.
Với tất cả sự kính trọng và biết ơn sâu sắc tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS
Nguyễn Thị Liên Hƣơng - Trưởng Bộ môn Dược lâm sàng - trường Đại học Dược Hà
Nội và TS. Hoàng Thị Minh Hiền - nguyên trưởng khoa Dược Bệnh Viện Hữu Nghị
là những người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo và tận tình giúp đỡ tôi hoàn thành
luận văn tốt nghiệp.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo Bộ môn Dược lâm sàng – Trường
đại học Dược Hà Nội, đã hướng dẫn cho tôi tiếp cận những kiến thức cơ bản nhất giúp
tôi định hướng và thực hiện nghiên cứu.
Tôi xin cảm ơn các đồng nghiệp công tác tại công ty TNHH Một Thành Viên
Dược Liệu TW2 đã tận tình hỗ trợ công việc trong thời gian tôi học tập và nghiên cứu.
Cảm ơn Ban giám đốc công ty đã tạo điều kiện cho tôi được tham gia học tập và thực
hiện nghiên cứu.
Cuối cùng tôi muốn dành lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè, đồng nghiệp
những người luôn bên cạnh giúp đỡ tôi.
Tôi xin chân thành cảm ơn.
Hà Nội, ngày 4 tháng 4 năm 2018
Học viên

Trần Thành Trung

MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ………………………………………………………………………1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN .................................................................................... 3
1.1. Tổng quan về bệnh ung thư đại trực tràng ....................................................... 3
1.1.1. Dịch tễ ung thư đại trực tràng ........................................................................... 3
1.1.2. Cơ chế bệnh sinh và những yếu tố liên quan đến cơ chế bệnh sinh ................. 4
1.1.3. Chẩn đoán ......................................................................................................... 6
1.1.4. Các giai đoạn bệnh ........................................................................................... 8
1.2. Điều trị ung thư đại trực tràng ........................................................................ 10
1.2.1. Nguyên tắc chung ........................................................................................... 10
1.2.2. Phẫu thuật ....................................................................................................... 11
1.2.3. Xạ trị ............................................................................................................... 11
1.2.4. Hóa trị ............................................................................................................. 11
1.3. Tổng quan về phác đồ mFOLFOX6 ................................................................ 14
1.3.1. Vị trí của phác đồ mFOLFOX6 trong điều trị ung thư đại trực tràng ............ 15
1.3.2. Phác đồ mFOLFOX6 ...................................................................................... 16
1.3.3. Các tác dụng không mong muốn liên quan đến phác đồ mFOLFOX6 .......... 16
1.3.4. Thuốc điều trị hỗ trợ trong phác đồ mFOLFOX6 .......................................... 18
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................. 20
2.1. Đối tượng nghiên cứu ...................................................................................... 20
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn ....................................................................................... 20
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ .......................................................................................... 20
2.2. Phương pháp nghiên cứu ................................................................................ 20
2.2.1. Quy trình thu thập thông tin ........................................................................... 20

2.3. Nội dung nghiên cứu ........................................................................................ 21


2.3.1. Mô tả đặc điểm bệnh nhân và đặc điểm sử dụng phác đồ mFOLFOX6 điều trị
ung thư đại trực tràng tại Bệnh viện Hữu Nghị ........................................................ 21
2.3.2. Phân tích tính hợp lý trong việc sử dụng phác đồ mFOLFOX6 .................... 21
2.4. Các căn cứ sử dụng để phân tích tính hợp lý trong sử dụng thuốc ............... 21
2.4.1. Phân tích tính hợp lý về chế độ liều ............................................................... 21
2.4.2. Mức độ chênh lệch giữa kê đơn thực tế với lý thuyết về liều dùng ban đầu .. 22
2.4.3. Mức độ chênh lệch giữa kê đơn thực tế với lý thuyết về liều dùng tiếp theo 23
2.4.4. Phân tích tính hợp lý về thứ tự truyền hóa chất: ............................................ 24
2.4.5. Phân tích tính hợp lý về cách dùng: ............................................................... 24
2.4.6. Phân tích hợp lý về thời gian truyền: ............................................................. 25
2.4.7. Tính hợp lý về điều trị hỗ trợ: phác đồ dự phòng nôn .................................... 25
2.4.8. Phân tích tính hợp lý về xử trí ADE ............................................................... 26
2.4.9. Phân tích về chống chỉ định............................................................................ 26
2.4.10. Phân tích tương tác thuốc nghiêm trọng....................................................... 27
2.5. Phương pháp xử lý số liệu ............................................................................... 28
2.6. Đạo đức nghiên cứu ......................................................................................... 29
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ............................................................. 30
3.1. Mô tả đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu và đặc điểm sử dụng thuốc điều trị
ung thư đại tràng trên phác đồ mFOLFOX6 tại bệnh viện Hữu Nghị. ............... 30
3.1.1. Đặc điểm tuổi và giới tính .............................................................................. 30
3.1.2. Phân loại bệnh nhân UTĐTT ......................................................................... 30
3.1.3. Đặc điểm sử dụng thuốc ................................................................................. 34
3.1.4. Khảo sát ADE trong quá trình hóa trị............................................................. 36
3.2. Phân tích tính hợp lý trong việc sử dụng phác đồ mFOLFOX6 .................... 39
3.2.1. Phân tích tính hợp lý về chế độ liều ............................................................... 39
3.2.2. Phân tích tính hợp lý về thứ tự truyền hóa chất.............................................. 41
3.2.3. Phân tích hợp lý về cách dùng ........................................................................ 42

3.2.4. Phân tích tính hợp lý về sử dụng các thuốc hỗ trợ ......................................... 44
3.2.5. Phân tích tính hợp lí về xử trí ADE ................................................................ 45
3.2.6. Chống chỉ định và tương tác thuốc ................................................................. 47


CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN ...................................................................................... 48
4.1. Đặc điểm của bệnh nhân và đặc điểm sử dụng thuốc điều trị ung thư đại trực
tràng trên phác đồ mFOLFOX6 tại bệnh viện Hữu Nghị ..................................... 48
4.1.1. Đặc điểm tuổi giới, phân loại bệnh nhân ........................................................ 48
4.1.2. Khảo sát ADE trong quá trình hóa trị............................................................. 49
4.1.3. Đặc điểm sử dụng thuốc ................................................................................. 50
4.2. Phân tích về việc sử dụng phác đồ mFOLFOX6 ............................................ 51
4.2.1. Phân tích về chế độ liều .................................................................................. 51
4.2.2. Phân tích về thứ tự truyền.............................................................................. 54
4.2.3. Phân tích về cách dùng ................................................................................... 54
4.2.4. Phân tích về việc sử dụng các thuốc hỗ trợ .................................................... 55
4.2.5. Phân tích về xử trí ADE ................................................................................. 57
4.2.6. Phân tích về chống chỉ định và tương tác thuốc ............................................. 57
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ………………………………………………….55
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
UT

Ung Thư

UTTT

Ung thư trực tràng

UTĐT

Ung thư đại tràng

UTĐTT

Ung thư đại tràng – trực tràng

5-FU

5- Fluorouracil

CEA

Carcino - embryonic Antigen

FAP

Familial Adenomatous Polypois- Hội chứng đa polyp tuyến
có tính gia đình.

VEGF

Vascular endothelial growth factor – Yếu tố tăng trưởng nội
mạc

TDKMM
NCCN

Tác dụng không mong muốn
Mạng lưới ung thư quốc gia Mỹ - National Comprehensive
Cancer Network

NSW-EIVQ
BSA

Viện ung thư New South Wale - Úc
Diện tích da

KRAS

Kristen Rat Sacorna

BRAF

Threonine kinase B-raf

PI3KA

Phosphatidylinossitol-3-kinase

CEA

Carcino- Embryonic Antigen

ACA

Advanced colorectal adenoma

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Phân loại giai đoạn bệnh NCCN [14], [38], [40] ..........................................10
Bảng 1.2. Phác đồ tiêu chuẩn theo guideline của NCCN ..............................................12
Bảng 3.1. Đặc điểm bệnh nhân theo tuổi và giới tính ...................................................30
Bảng 3.2. Phân loại bệnh nhân theo vị trí ung thư ........................................................31
Bảng 3.3. Mô tả bệnh nhân theo giai đoạn bệnh ..........................................................31
Bảng 3.4. Tỷ lệ bệnh nhân theo tình trạng di căn ..........................................................32
Bảng 3.5. Phân loại bệnh nhân theo độ thanh thải creatinin trước điều trị ...................33
Bảng 3.6. Phân loại bệnh nhân theo chức năng gan ......................................................33
Bảng 3.7. Đặc điểm phác đồ điều trị .............................................................................33
Bảng 3.8. Mô tả phác đồ điều trị và giai đoạn bệnh ......................................................33
Bảng 3.9. Ghi nhận các ADE ........................................................................................33
Bảng 3.10. Mức độ của tác dụng không mong muốn trên hệ tạo máu ..........................38
Bảng 3.11. Biểu hiện lâm sàng của ADE trên đường tiêu hóa ......................................39
Bảng 3.12. So sánh diện tích da ghi trên phiếu pha chế thuốc và diện tích da tính từ
chiều cao và cân nặng của bệnh nhân ............................................................................39
Bảng 3.13. So sánh liều dùng ban đầu được được dùng trên thực tế với liều lý thuyết
tính theo diện tích da. ....................................................................................................40
Bảng 3.14. So sánh liều dùng tiếp theo được được dùng trên thực tế với liều lý thuyết
tính theo diện tích da .....................................................................................................41
Bảng 3.15. Phân tích thứ tự truyền hóa chất. ................................................................42
Bảng 3.16. Phân tích về thời gian truyền. .....................................................................42
Bảng 3.17. Phân tích dự phòng nôn cho bệnh nhân. .....................................................44
Bảng 3.18. Xử trí tiêu chảy. ..........................................................................................44
Bảng 3.19. Theo dõi chỉ số huyết học của bệnh nhân trước mỗi đợt điều trị ...............46
Bảng 3.20. Theo dõi chỉ số ClCr của bệnh nhân trước mỗi đợt điều trị .......................46

DANH MỤC HÌNH
Hình 3.1. Tổng kết các chu kỳ điều trị hóa chất theo dõi được ................................ 35
Hình 3.2. Tổng kết 10 ADE có tỷ lệ gặp trên số đợt điều trị nhiều nhất.................. 36


ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư đại trực tràng là bệnh thường gặp và có xu hướng tăng lên ở
các nước đang phát triển, tỷ lệ đứng thứ 2 sau ung thư phổi. Tại Mỹ, đây là
loại ung thư phổ biến thứ 3 và là nguyên nhân đứng hàng thứ 3 gây tử vong
do ung thư ở cả nam và nữ giới. Năm 2018, theo hiệp hội ung thư Mỹ
(American Cancer Society) có khoảng 140.250 người mới mắc ung thư đại
trực tràng và 50.630 người chết vì loại ung thư này.Tại Việt Nam, ung thư đại
trực tràng là loại ung thư phổ biến thứ 4 ở cả 2 giới, mỗi năm có khoảng
7,367 bệnh nhân mới mắc, 4,131 bệnh nhân tử vong do UTĐTT. [5],[13]
Điều trị UTĐTT đặc biệt khi còn ở giai đoạn sớm thì việc phẫu thuật là
chủ yếu. Ngoài ra phẫu thuật cũng chiếm vai trò quan trọng trong việc điều trị
UTĐTT giai đoạn muộn giúp làm giảm thể tích khối u, lấy bỏ di căn, chống
chảy máu, và đảm bảo lưu thông trên tiêu hóa, tuy nhiên dù bệnh nhân được
phẫu thuật triệt căn vẫn có nhiều nguy cơ tái phát [14].Để ngăn chặn tái phát,
di căn xa, cần có phương pháp điều trị toàn thân, hóa trị liệu đã giúp giải
quyết được vấn đề này. Những năm gần đây phác đồ mFOLFOX6 được
khuyến nghị như là một phác đồ ưu tiên trong việc điều trị UTĐTT giai đoạn
III và mang lại cơ hội sống cho nhiều bệnh nhân ở giai đoạn này. [31]
Bệnh viện Hữu nghị là Bệnh viện đa khoa hạng 1 có trách nhiệm chăm
sóc sức khỏe cho các cán bộ trung, cao cấp của Đảng và Nhà nước. Trong
những năm gần đây, việc điều trị ung thư đang được Bệnh viện rất quan tâm,
tỉ lệ ung thư đại trực tràng đang được điều trị ở đây là khá cao. Bên cạnh đó
để đáp ứng nhiệm vụ chăm sóc sức khỏe cho nhân dân nên khoa Dược Bệnh
viện Hữu Nghị cũng đã thành lập Phòng pha chế thuốc điều trị ung thư tập
trung vào tháng 5/2013.

Với mong muốn góp một phần nhỏ trong nâng cao chất lượng công tác
dược lâm sàng nói chung và chăm sóc dược cho bệnh nhân ung thư nói riêng,
chúng tôi tiến hành đề tài: “ Phân tích thực trạng sử dụng phác đồ

1


mFOLFOX6 điều trị ung thƣ đại trực tràng tại Bệnh viện Hữu Nghị” với
các mục tiêu:
- Mục tiêu 1: Mô tả đặc điểm bệnh nhân và đặc điểm sử dụng phác đồ
mFOLFOX6 điều trị ung thư đại trực tràng tại bệnh viện Hữu Nghị
- Mục tiêu 2: Phân tích tính hợp lý trong việc sử dụng phác đồ
mFOLFOX6 điều trị ung thư đại trực tràng tại bệnh viện Hữu Nghị

2


CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về bệnh ung thƣ đại trực tràng

1.1.1. Dịch tễ ung thƣ đại trực tràng
1.1.1.1. Dịch tễ bệnh ung thư đại trực tràng trên thế giới
Ung thư trực tràng là loại đứng thứ 4 trong những loại ung thư được
chẩn đoán thường xuyên nhất và là nguyên nhân thứ hai gây tử vong vì ung
thư ở Hoa Kỳ. Năm 2018, theo hiệp hội ung thư Mỹ (American Cancer
Society) có khoảng 140.250 người mới mắc ung thư đại trực tràng và 50.630
người chết vì loại ung thư này. Mặc dù số ca tử vong cao, tỷ lệ mắc bệnh ung
thư đại trực tràng trên 100.000 người giảm từ 60,5/100.000 người năm 1976
xuống còn 46,4/100.000 người vào năm 2005 [25]. Thực tế, tỷ lệ mắc bệnh
ung thư đại trực tràng giảm với tỷ lệ khoảng 3% mỗi năm giữa năm 2003 và

2012 [35]. Tỷ lệ mắc ung thư đại trực tràng do CDC (Centers for Desease
Control and Prevention) năm 2011 là 40,0 trên 100,000 người [25]. Ngoài ra,
tỷ lệ tử vong do ung thư đại trực tràng đã giảm gần 35% từ năm 1990 đến
năm 2007 [34] và hiện tại đang giảm khoảng 50% so với tỉ lệ tử vong cao
nhất [35]. Những cải thiện về tỷ lệ và tử vong do ung thư đại trực tràng được
cho là kết quả của việc phòng ngừa ung thư và chẩn đoán sớm bằng phương
pháp điều trị và sàng lọc.
Mặc dù có sự cải thiện đáng kể về tỷ lệ mắc bệnh ung thư đại trực
tràng, nghiên cứu hồi cứu của SEER cho thấy tỷ lệ mắc ung thư đại trực tràng
ở bệnh nhân dưới 50 tuổi đã tăng lên [21]. Các nghiên cứu cho thấy rằng tỷ lệ
mắc bệnh ung thư đại tràng và ung thư trực tràng sẽ tăng 90,0% và 124,2%
đối với bệnh nhân dưới 50 tuổi vào năm 2030.
1.1.1.2. Dịch tễ bệnh Ung thư đại trực tràng tại Việt Nam
Theo thống kê của bệnh viện K Hà Nội, tỷ lệ mắc bệnh UTĐTT năm
1992 là 5,1/100.000 dân, năm 1994 là 7,5/100.000 dân và đến năm 2003 tại

3


khu vực Hà Nội là 12,9/100.000 dân [5]. Năm 2010, tỷ lệ mắc mới ở Việt
Nam là 22,1/100.000 dân, ở nữ là 17,5/100.000 dân [3].
Theo số liệu công bố của tổ chức Nghiên cứu ung thư Quốc tế, ở Việt
Nam mỗi năm có khoảng 7.367 bệnh nhân mới mắc, 4.131 bệnh nhân tử vong
do UTĐTT[11]. Tỷ lệ mắc và tử vong đứng vị trí thứ 4 ở cả nam và nữ ( sau
ung thư phế quản phổi, ung thư dạ dày và ung thư gan ở nam, sau ung thư vú,
ung thư dạ dày và ung thư phế quản phổi ở nữ) và có xu hướng tăng nhanh.
[6], [9], [10]
1.1.2. Cơ chế bệnh sinh và những yếu tố liên quan đến cơ chế bệnh sinh
1.1.2.1. Sự hoạt hóa của các con đường sinh ung thư
+ Các gen KRAS và BRAF ( Kristen Rat Sacorna viral oncogene homolog và

B- raf proto-oncogene, serine/threonine kinase)
Một số gen gây ung thư đóng vai trò quan trọng trong việc thúc đẩy
UTĐTT. Các đột biến ở RAS và BRAF kích hoạt con đường tín hiệu của
protein kinase được kích hoạt bởi phân bào,xảy ra tương ứng ở 37% và 13%
số UTĐTT. Các đột biến RAS chủ yếu ở loại KRAS, kích hoạt các GTPase là
các tín hiệu trực tiếp đến RAF. Các đột biến BRAF truyền tín hiệu cho hoạt
động của BRAF kinase serine-threonine, từ đó điều khiển hơn nữa dòng tín
hiệu của MAPK. Các đột biến của BRAF có thể phát hiện ngay cả ở khối u
nhỏ và so với đột biến của RAS là phổ biến hơn gặp ở các polyp tăng sản, các
u tuyến và UTĐT. Bệnh nhân có tổn thương tăng sản nhiều và lớn được gọi là
hội chứng đa polyp tăng sản, có nguy cơ UTĐTT tăng.
+ Phosphatidylinossitol-3-kinase
Một phần ba số UTĐTT xuất hiện là do sự kích hoạt của các đột biến
thể sớm ở PI3KCA, gen mã hóa cho tiểu đơn vị xúc tác của
Phosphatidylinossitol-3-kinase(PI3KA). Sự thay đổi di truyền ít gặp hơn có
thể thay thế cho các đột biến PI3KA gồm sự mất PTEN, một chất ức chế tín
hiệu PI3K, cũng như sự khuếch tán đại cơ chất ở hai thụ thể insulin, chất hoạt

4


hóa phía trên của tín hiệu PI3K và sự đồng khuếch đại của AKT và PAK4, là
các chất trung gian phía dưới của tín hiệu PI3K.[28]
1.1.2.2. Các yếu tố liên quan đến cơ chế bệnh sinh
- Yếu tố di truyền
+ Khởi đầu quá trình sinh ung thư là sự đột biến hoạt hóa các gen sinh
ung thư ( oncologenes) và sự đột biến bất hoạt các gen kháng ung thư ( tumor
suppressor genes) dưới tác dộng của các yếu tố sinh ung thư, chọn lọc một
dòng tế bào ác tính tăng sinh nhanh và phát triển bền vững nhờ quá trình tăng
sinh mạch máu nuôi dưỡng, chiến thắng sự miễn dịch, đề kháng của cơ thể để

xâm lấn rộng và di căn xa. [2], [9]
+ Gen K-ras là một trong những gen sinh ung thư được tìm thấy trong
gần 60% UTĐTT tái phát[16]. Sự hoạt hóa gen K-ras được coi là một trong
những nguyên nhân thường xuyên nhất, sớm nhất và có thể rất quan trọng
trong UTĐTT. Các gen kháng UTĐTT gồm: gen APC, gen DCC, gen
P53…[7], [9]
Trên 10% UTĐTT có liên quan đến yếu tố di truyền gồm các loại
+ Đa polyp có tính gia đình (FAP: Faminial Adenomatous Polypossis):
liên quan đến đột biến gen APC [2], [3], [14]
+ UTĐTT không do polyp ( HNPCC: Hereditary Nonpohposis
Colorecal).
- Ngoài ra còn có hội chứng đa polyp ở người trẻ (FJP), Lynch, Gardner,
Turcot, Peutz-Jegher[15], bệnh Cowden, Hội chứng Ruvalcaba-MyhreSmith…[1].
- Yếu tố môi trường
+ Chế độ ăn uống mất cân đối: giàu chất béo, thịt động vật, ít chất xơ,
vitamin, các vi chất dinh dưỡng sẽ tăng nguy cơ UTĐTT, do tăng tiết acid
mật, các chất làm ức chế quá trình biệt hóa tế bào niêm mạc ruột, đồng thời

5


làm giảm tác dụng của chất xơ trong việc gắn, cố định, bài tiết các chất gây
ung thư ra ngoài theo phân [3], [4], [14]
+ Thuốc lá, rượu: là nguyên nhân làm tăng nguy cơ UTĐTT. [18]
+ Yếu tố nguy cơ khác: bệnh viêm đường ruột, bệnh viêm đại trực
tràng chảy máu, bệnh Crohn, tiền sử gia đình…[3], [14], [15]
1.1.3. Chẩn đoán
1.1.3.1. Đặc điểm lâm sàng
- Triệu chứng cơ năng: Triệu chứng xuất hiện đầu tiên là đại tiện phân có máu
hoặc nhày máu. Biểu hiện khác là chảy máu hậu môn, máu chảy ra hậu môn

tự nhiên hay khi đi đại tiện. Khi bệnh tiến triển ở giai đoạn muộn hơn, thường
thể hiện hội chứng trực tràng và hội chứng rối loạn tiêu hóa: đi đại tiện nhiều
lần trong ngày, không ra phân mà chỉ ra chất nhày, hoặc phân có lẫn máu. [5],
[14]
Hội chứng táo bón bán tắc ruột, tắc ruột thường gặp ở UT đại tràng trái. [3],
[5]
Đau bụng với cơn đau quặn bụng, đau bụng kèm theo mót đại tiện, đại tiện
giả thường xuất hiện muộn khi khối u đã có kích thước lớn. [14]
- Triệu chứng toàn thân:
+ Thiếu máu: bệnh nhân bị mất máu do chảy máu trực tràng kéo dài, da
xanh, niêm mạc nhợt, xét nghiệm thấy giảm hồng cầu, huyết sắc tố…
+ Gầy sút: bệnh nhân có thể gầy sút 5-10 kg trong vòng 2-4 tháng
+ Suy nhược: bệnh tiến triển lâu làm suy mòn. [14], [29]
- Triệu chứng thực thể:
+Khám bụng: ở giai đoạn muộn có thể sờ, chạm những khối ứ đọng
phân vùng hố chậu trái, khi u to, chít hẹp sẽ gây bán tắc ruột hoặc tắc
ruột. [3], [14]

6


+Thăm khám đại trực tràng: là thăm khám đầu tiên khi nghi ngờ
UTĐTT, có thể phát hiện đến 70% UT trực tràng ở giai đoạn thấp và giữa [5],
[26]
1.1.3.2. Chẩn đoán bằng nội soi
Nội soi đại trực tràng cho hình ảnh trực tiếp: tổn thương dạng sùi, loét, thâm
nhiễm cứng hoặc dạng polyp. Kết hợp sinh thiết chẩn đoán mô bệnh học qua
nội soi
- Soi trực tràng bằng ống cứng. [14], [29]
- Soi đại tràng bằng ống soi mềm. [14]

- Nội soi đại tràng. [3], [29]
1.1.3.3. Chẩn đoán bằng hình ảnh
- Chụp đại tràng có thuốc cản quang: hình ảnh hẹp lòng đại trực tràng,
giãn quai ruột trên u.
- Chụp CT- scaner hoặc cộng hưởng từ (MRI) bụng: đánh giá u đại trực
tràng, sự xâm lấn xung quanh, phát hiện di căn hạch và các cơ quan khác
trong ổ bụng.
- Siêu âm ổ bụng giúp phát hiện u đại tràng, tổn thương di căn gan, di
căn hạch.
- Chụp PET, PET/CT: quét toàn thân giúp phát hiện sớm, chính xác u
nguyên phát và di căn hạch, di căn các tạng trong ổ bụng, di căn xương cũng
như các nơi khác trong toàn cơ thể. [3], [14]
1.1.3.4. Chất chỉ điểm khối u
- CEA (Carcino- Embryonic Antigen) : là kháng nguyên ung thư biểu
mô phôi, một trong những chất chỉ điểm chính của UTĐTT. Trong UTĐTT
có sự tương quan giữa tỷ lệ CEA và giai đoạn bệnh.
- CEA có giá trị đánh giá hiệu quả điều trị bệnh. Điều trị bệnh có kết
quả khi CEA trở về bình thường sau 6 tuần.Ứng dụng lớn nhất của CEA là để

7


theo dõi tái phát, di căn sau điều trị, tỷ lệ CEA tăng cao biểu hiện bệnh tái
phát hoặc di căn.
- Tuy nhiên, CEA cũng tăng trong một số trường hợp khác (bệnh lý gan
mật tụy, hút thuốc lá…). Nhưng ngay cả khi ít có giá trị chẩn đoán, CEA cũng
nên được xét nghiệm cho tất cả các bệnh nhân bị UTĐTT, để làm cơ sở cho
việc theo dõi và đánh giá tiên lượng sau này. [1]
1.1.4. Các giai đoạn bệnh
Hiện nay sử dụng 2 hệ thống phân loại chính là: Phân loại Dukes và hệ thống

phân loại TNM.
1.1.4.1. Phân loại Dukes
- Năm 1932 Dukes chia UTĐTT làm 03 giai đoạn: A, B, C. [14]
Giai đoạn A: ung thư xâm lấn tới lớp cơ giới hạn ở thành trực tràng,
chưa di căn hạch.
Giai đoạn B: ung thư xâm lấn thanh mạc đến tổ chức xung quanh
nhưng chưa di căn hạch.
Giai đoạn C: có di căn hạch.
- Năm 1935, Giai đoạn C được chia thành: C1 ( di căn hạch vùng), C2 (di căn
hạch xa).
- Năm 1949, Kirklin và cộng sự chia:
+ Giai đoạn A thành: A mới ( chỉ giới hạn trong lớp niêm mạc), và B1 ( đến
nhưng chưa quá lớp cơ).
+ Giai đoạn B đổi thành B2.
- Năm 1949, Dukes báo cáo về giai đoạn 4 là giai đoạn bệnh vượt quá giới
hạn phẫu thuật cắt bỏ; năm 1963 Turbull và CS gọi giai đoạn 4 này là giai
đoạn D.
- Năm 1954, Astler và Coller tiếp tục làm chi tiết hơn phân loại Dukes.

8


1.1.4.2. Hệ thống phân loại TNM
Hiện nay hệ thống phân loại TNM được sử dụng rộng rãi và phổ biến nhất vì
có thể áp dụng với nhiều loại ung thư và cụ thể hơn các hệ thống phân loại
trước.
Phân loại TNM trong UTĐTT theo UICC 2010 [14]
T: U nguyên phát.
Tis: Ung thư tại chỗ, chưa phá vỡ màng đáy, khu trú ở niêm mạc.
T1: U xâm lấn lớp dưới niêm.

T2: U xâm lấn lớp cơ.
T3: Khối U xâm lấn qua lớp cơ tới thanh mạc.
T4: U xâm lấn qua thanh mạc tới tổ chức xung quanh đại trực tràng.
T4a: U xâm lấn xuyên qua phúc mạng tạng.
T4b: U xâm lấn trực tiếp hoặc dính vào các tổ chức, tạng lân cận.
N: Hạch vùng.
N0: Chưa di căn hạch vùng.
N1: Di căn 1-3 hạch vùng.
N1a: Di căn 1 hạch.
N1b: Di căn 2-3 hạch.
N1c: Chất lắng đọng của u ở lớp dưới thanh mạc, mạc treo ruột,
mô quanh đại trực tràng ( không phải phúc mạc) mà không có di căn hạch
vùng.
N2: Di căn từ 4 hạch vùng trở lên.
N2a: Di căn 4-6 hạch vùng.
N2b: Di căn từ 7 hạch vùng trở lên.
M: Di căn xa:
M0: Chưa di căn.
M1: Có di căn xa:
M1a: Di căn 1 cơ quan hoặc 1 vị trí.

9


M1b: Di căn hơn 1 cơ quan hoặc hơn 1 vị trí hoặc di căn phúc mạc
Bảng 1.1. Phân loại giai đoạn bệnh NCCN [14], [38], [40]
Giai Đoạn

T

N

M

Dukes

Astler &
Coller

0

Tis

N0

M0

-

-

1

T1

N0

M0

A

A

T2

N0

M0

A

B1

2A

T3

N0

M0

B

B2

2B

T4a

N0

M0

B

B2

2C

T4

N0

M0

B

B3

3A

T1-T2

N1/N1c

M0

C

C1

T1

N2a

M0

C

C1

T3-4a

N1/N1c

M0

C

C2

T2-3

N2a

M0

C

C1/C2

T1-2

N2b

M0

C

C1

T4a

N2a

M0

C

C2

T3-4a

N2b

M0

C

C2

T4b

N1-2

M0

C

C3

4A

T bất kỳ

N bất kỳ

M1a

-

-

4B

T bất kỳ

N bất kỳ

M1b

-

-

3

3C

1.2. Điều trị ung thƣ đại trực tràng

1.2.1. Nguyên tắc chung
Có nhiều phương pháp điều trị ung thư nhưng tuân theo 2 nguyên tắc cơ bản:
+ Phối hợp trong điều trị: Ung thư là bệnh lý của tế bào và tổ chức, sự
đáp ứng các phương pháp điều trị khác nhau là khác nhau, mỗi phương pháp
thường chỉ giải quyết được một vấn đề trong một giai đoạn nhất định. Hơn
nữa bệnh nhân thường đến viện khi UT ở giai đoạn muộn, vì vậy việc phối

10


hợp các phương pháp điều trị là chỉ định thường quy và bắt buộc. Tuy nhiên
việc phối hợp như thế nào, trình tự ra sao, lại phụ thuộc vào từng trường hợp
cụ thể [4]. Các phương pháp điều trị ung thư được chia thành bốn loại chính:
phẫu thuật, xạ trị, liệu pháp sinh học, hóa trị liệu. [16]
+ Xác định rõ mục đích điều trị: điều trị triệt căn hay tạm thời. [4]
1.2.2. Phẫu thuật
- Là phương pháp điều trị chủ yếu trong điều trị UTĐTT, bao gồm phẫu
thuật triệt căn cho những UT mổ được và phẫu thuật tạm thời như mở thông
đại tràng cho những UT muộn. Trong một số trường hợp đặc biệt như UT tái

phát, UT có di căn, vẫn có thể chỉ định mổ triệt căn [3], [5], [14]
1.2.3. Xạ trị
- Được chỉ định trong các trường hợp UT trực tràng giữa và đoạn thấp,
khi tổn thương chiếm trên ½ chu vi hoặc dính và xâm lấn tổ chức xung quanh.
- Xạ trị gồm: xạ trị triệt căn và xạ trị giảm nhẹ. [9], [14]
+ Xạ trị triệt căn:
• Xạ trị tiền phẫu giúp thu nhỏ kích thước khối u, làm tổn thương khu trú lại,
giảm mức độ xâm lấn, giảm giai đoạn bệnh từ đó giúp phẫu thuật thuận lợi
hơn. [14]
• Xạ trị hậu phẫu: diệt những tế bào ung thư còn sót.
• Hóa xạ trị triệt căn: áp dụng cho UTĐTT không mổ được hoặc có chống chỉ
định mổ.
+ Xạ trị tạm thời: giảm đau,chống chảy máu, chống chèn ép. [9]
1.2.4. Hóa trị
1.2.4.1. Hóa trị trong UTĐTT
Hóa trị trong điều trị UTĐTT với mục đích:
- Điều trị bổ trợ: áp dụng cho UT đại tràng giai đoạn II có nguy cơ cao
với T3, T4 sau khi đã phẫu thuật triệt căn.

11


- Điều trị triệu chứng: áp dụng cho bệnh nhân không còn khả năng phẫu
thuật triệt căn, mục đích làm giảm nhẹ triệu chứng, giảm đau, chống chèn ép,
chảy máu…
- Điều trị tại chỗ (truyền hóa trị tĩnh mạch cửa): can thiệp tại chỗ để
điều trị di căn gan. [14]
1.2.4.2. Lựa chọn phác đồ tiêu chuẩn theo guideline của NCCN năm 2017 [30]
Bảng 1.2. Phác đồ tiêu chuẩn theo guideline của NCCN
Giai đoạn bệnh –

Theo dõi

Điều trị hóa trị bổ trợ
-Giai đoạn T1, N0, M0:

Soi đại tràng trong 1 năm:

Không điều trị hóa trị bổ trợ

- Nếu có ACA (*), lặp lại trong 1 năm.

-Giai đoạn T2, N0, M0:

- Nếu không có ACA, lặp lại trong 3 năm,

Không điều trị hóa trị bổ trợ.

sau đó theo dõi mỗi 5 năm.

-Giai đoạn T3, N0, M0:

- Theo dõi bệnh sử và lâm sàng mỗi 3-6

Cân nhắc Capecitabin hoặc

tháng trong vòng 2 năm, sau đó theo dõi

5-FU/leucovorin

mỗi 6 tháng trong vòng 5 năm.

- Giai đoạn T3, N0, M0 ( có nguy cơ - Theo dõi CEA mỗi 3-6 tháng trong vòng 2
tái phát cao hoặc T4, N0, M0): năm, sau đó mỗi 6 tháng trong vòng 5 năm.
Capecitabin
FOLFOX

hoặc
hoặc

5-FU

CAPEOX

FLOX

hoặc - CT ngực/bụng/xương chậu hàng năm
hoặc trong vòng 5 năm với bệnh nhân có nguy cơ
tái phát cao.

Giai đoạn T bất kỳ, N1-2, M0: - Soi đại tràng trong 1 năm nếu không có soi
FOLFOX hoặc CAPEOX có thể bao đại tràng tiền phẫu thuật, soi trong 3-6 tháng
gồm FOLOX hoặc capecitabin hoặc nếu có ACA (lặp lại trong 1 năm), nếu
5-FU/ leucovorin

không có ACA ( lặp lại trong 3 năm, sau đó
là mỗi 5 năm).
- PET-CT không được khuyến cáo làm định
kỳ.

 T bất kỳ, N bất kỳ, M1

12


- Di căn gan hoặc phổi có thể cắt được:

Nếu bệnh nhân ở giai đoạn IV, cần:

thì cắt bỏ đại tràng với phần gan hoặc

-Theo dõi bệnh sử và lâm sàng mỗi 3-6

phổi bị di căn hoặc phác đồ điều trị

tháng trong 2 năm, sau đó mỗi 6 tháng

trong 2-3 tháng : FOLFOX( ưu tiên)

trong vòng 5 năm.

hoặc CAPEOX( ưu tiên) hoặc FOLFIRI

- Theo dõi CEA mỗi 3-6 tháng trong 2

sau khi phẫu thuật đại tràng và phần di

năm, sau đó mỗi 6 tháng trong 3-5 năm.

căn hoặc phẫu thuật đại tràng sau đó

- CT/ngực/bụng/ xương chậu mỗi 3-6

dùng phác đồ hóa trị trong 2 -3 tháng :

tháng trong 2 năm, sau đó mỗi 6-12 tháng

FOLFOX ( ưu tiên ) hoặc CAPEOX (

trong 5 năm.

ưu tiên) hoặc FOLFIRI

- Soi đại tràng trong 1 năm, nếu không có

- Di căn gan phổi không thể cắt được:

soi đại tràng tiền phẫu thuật:

Phác đồ điều trị ( FOLFIRI hoặc

Nếu có ACA (lặp lại trong 1 năm),nếu

FOLFOX hoăc CAPEOX ±

không có ACA (lặp lại trong 3 năm, sau

bevacizumab hoặc FOLFIRI hoặc

đó mỗi 5 năm)

FOLFOX ± panitumumab hoặc
cetuximab ( KRAS/NRAS WT) hoặc
FOLFOXIRI ± bevacizumab. Cân nhắc
phẫu thuật đại tràng nếu có nguy cơ gây
tăc nghẽn, tang nguy cơ chảy máu,
thủng hoặc tăng các triệu chứng liên
quan đến khối u
- Di căn không thể cắt được:
Với bệnh nhân đã điều trị
FOLFOX/CAPEOX < 12 tháng :
FOLFIRI ± bevacizumab ( ưu tiên )
hoặc ziv-aflibercept hoặc ramucirumab
Hoặc irinocetan ± bevacizumab ( ưu
tiên ) hoặc ziv-aflibercept hoặc
ramucirumab

13


Hoặc FOLFIRI ± cetuximab hoặc
panitumumab ( KRAS/NRAS WT)
Hoặc Nivolumab hoặc pembrolizumab.
Với bệnh nhân đã điều trị
FOLFOX/CAPEOX > 12 tháng hoặc
điều trị bằng 5-FU/LV hoặc capecitabin
+ Điều trị khởi đầu: FOLFOX ±
bevacizumab hoặc CapeOx ±
bevacizumab hoặc FOLFOX ±
panitumumab hoặc 5-FU/Leucovorin

hoặc Capecitabin ± bevacizumab.
+ Điều trị sau giai đoạn đầu tiên:
FOLFIRI± bevacizumab hoặc FOLFIRI
± ziv-aflibercept hoặc Irinotecan ±
bevacizumab hoặc Irinotecan ± zivaflibercept hoặc FOLFIRI +(cetuximab
hoặc panitumumab) hoặc (Cetuximab
hoặc panitumumab) + Irinotecan.
+ Điều trị sau giai đoạn thứ 2:
cetuximab hoặc panitumumab) +
irinotecan hoặc regorafenib (nếu BN
không dung nạp sự kết hợp trên).
+ Điều trị sau giai đoạn thứ 3:
regorafenib.

Ghi chú :
* ACA : Advanced colorectal adenoma: Mô tả polyp ĐTT có dường kính
lớn hơn 1 cm và/ hoặc thành phần có lông nhung và/hoặc loạn sản nặng[17]
1.3. Tổng quan về phác đồ mFOLFOX6

14


1.3.1. Vị trí của phác đồ mFOLFOX6 trong điều trị ung thƣ đại trực
tràng
- Phác đồ FOLFOX là một phác đồ điều trị UTĐTT bao gồm các thuốc:
Oxaliplatin,5_FU, Leucovorin. Phác đồ này có nhiều chế độ khác nhau về liều
lượng và thời gian dùng thuốc ( FOLFOX4, FOLFOX6, mFOLFOX6,
FOLFOX7, mFOLFOX7). Tuy nhiên phác đồ mFOLFOX6 được ưu tiên như
là một phác đồ đầu tay trong điều trị ung thư đại trực tràng giai đoạn III do
một số nghiên cứu sau:

- Thử nghiệm MOSAIC tại châu Âu đã so sánh hiệu quả của FOLFOX và
5FU/LV trong điều trị hóa chất bổ trợ trên 2246 bệnh nhân ung thư trực tràng
giai đoạn II và III đã cắt bỏ hoàn toàn. Mặc dù thử nghiệm ban đầu được thực
hiện với FOLFOX4, nhưng mFOLFOX6 là phác đồ chính trong tất cả các
nghiên cứu ngăn ngừa ung thư trực tràng gần đây và hiện tại của Viện Ung thư
Quốc gia (NCI), và hội đồng nghiên cứu cho rằng mFOLFOX6 là phác đồ
FOLFOX được ưa dùng hơn trong điều trị ngăn ngừa và di căn. Đối với bệnh
nhân ở giai đoạn III, tỷ lệ thời gian sống thêm không bệnh 5 năm là 58,9% khi
sử dụng phác đồ 5-FU/LV và 66,4% khi sử dụng phác đồ FOLFOX và tỷ lệ
thời gian sống sót toàn bộ 10 năm đối với bệnh nhận giai đoạn III sử dụng
phác đồ FOLFOX cao hơn một cách đáng kể so với bệnh nhận sử dụng phác
đồ 5-FU/LV (67,1% vs. 59,0%; Tỷ lệ tử vong 0,8; Tỷ lệ sống trung bình =
0.16) [19]. Mặc dù tỷ lệ mắc bệnh lý thần kinh ngoại vi mức độ 3 là 12,4% đối
với bệnh nhân sử dụng phác đồ FOLFOX và chỉ có 0,2% đối với bệnh nhân sử
dụng phác đồ 5-FU/LV, các kết quả nghiên cứu an toàn dài hạn cho thấy có sự
phục hồi từ từ ở hầu hết các bệnh nhận này. Tuy nhiên, bệnh lý thần kinh xuất
hiện ở 15,4% số bệnh nhân được kiểm tra sau 4 năm (hầu hết ở mức độ 1),
điều này cho thấy bệnh lý thần kinh gây ra bởi oxliplatin hoàn toàn không thể
tránh được ở một số bệnh nhân.[20]

15


-Một phân tích khác cho thấy tác dụng phụ của oxaliplatin trong điều trị cho
bệnh nhân ung thư đại tràng giai đoạn III ở mức độ hợp lý, ngay cả đối với các
bệnh nhân trên 75 tuổi. Hơn nữa, một phân tích gộp các dữ liệu bệnh nhân đơn
lẻ từ 4 thử nghiệm có kiểm soát được lựa chọn ngẫu nhiên cho thấy việc bổ
sung oxaliplatin vào phác đồ sử dụng capecitabine hoặc 5-FU/LV mang lại
hiệu quả hơn cho các bệnh nhân ung thư đại tràng giai đoạn III [41] [31].
- Nghiên cứu so sánh phác đồ mFOLFOX6 và FOLFOX4 cho thấy rằng việc

giảm liều của Oxaliplatin từ 100mg/m2 xuống 85mg/ m2 vẫn giữ được hiệu
quả điều trị mà lại giảm được độc tính trên thần kinh [33], còn với liều của
Leucovorin giảm liều từ 200mg/ m2 xuống 50mg có hiệu quả điều trị tương tự,
nhưng chi phí tài chính thấp hơn và ít cần phải nhập viện để quản lý độc tính
hóa trị liệu. [22]. Hơn nữa việc dùng phác đồ mFOLFOX6 lại tránh được việc
dùng 5_FU (bolus) 2 ngày mà phác đồ FOLFOX 4 đang được sử dụng.
1.3.2. Phác đồ mFOLFOX6
- Oxaliplatin (85mg/m²) truyền tĩnh mạch trong 2 giờ, ngày 1(Pha trong 250
ml- 500 ml Glucose 5%)
- Leucovorin (400mg/m²) truyền tĩnh mạch trong 2 giờ ngày 1
Oxaliplatin và Leucovorin được truyền song song trong 2h, ngày 1
- 5FU (400mg/m²) tiêm bolus và sau đó truyền tĩnh mạch liên tục 1200
mg/m²/ngày x 2 ngày ( tổng cộng 2400 mg/m² truyền tĩnh mạch trong 46-48
giờ).
Lặp lại 2 tuần một lần.
1.3.3. Các tác dụng không mong muốn liên quan đến phác đồ
mFOLFOX6
-Những TDKMM xuất hiện ngay lúc điều trị hoặc ngay trong ngày đầu tiên
+ Phản ứng quá mẫn

16