Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn paracetamol sử dụng tá dược caseinat

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN THANH DUYÊN

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
HỆ PHÂN TÁN RẮN PARACETAMOL
SỬ DỤNG TÁ DƯỢC CASEINAT
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2018


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN THANH DUYÊN
MÃ SINH VIÊN: 1301064

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
HỆ PHÂN TÁN RẮN PARACETAMOL
SỬ DỤNG TÁ DƯỢC CASEINAT
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
TS. Phạm Bảo Tùng
Nơi thực hiện:
Bộ môn Bào chế

HÀ NỘI – 2018

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc đến thầy giáo TS. Phạm Bảo Tùng,
người thầy đã hết lòng hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện khóa luận
tốt nghiệp này.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô cùng các anh chị kĩ thuật viên thuộc bộ
môn Bào chế và bộ môn Công nghiệp Dược - Trường Đại học Dược Hà Nội, những
người đã giúp đỡ và tạo nhiều điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành khóa luận này.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong Ban giám hiệu nhà trường, các phòng
ban và cán bộ nhân viên trong nhà trường đã có nhiều giúp đỡ thiết thực về cơ sở vật
chất, trang thiết bị và hóa chất thí nghiệm trong quá trình tôi thực hiện đề tài.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè, những người đã
luôn giúp đỡ và động viên tôi trong suốt quá trình học tập và làm khóa luận.

Hà Nội, tháng 5 năm 2018
Sinh viên
Trần Thanh Duyên


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ................................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ......................................................................................... 2
1.1. Tổng quan về hệ phân tán rắn (HPTR) .................................................................2
1.1.1. Khái niệm hệ phân tán rắn .............................................................................2
1.1.2. Phân loại hệ phân tán rắn...............................................................................2
1.1.3. Chất mang trong hệ phân tán rắn ...................................................................3
1.1.4. Các phương pháp bào chế HPTR ..................................................................5

1.1.5. Ứng dụng của HPTR .....................................................................................8
1.1.6. Độ ổn định của HPTR ...................................................................................9
1.2. Tổng quan về casein và caseinat ........................................................................10
1.2.1. Nguồn gốc và cấu tạo ..................................................................................10
1.2.2.Tính chất .......................................................................................................10
1.2.3. Vai trò, ứng dụng .........................................................................................12
1.3. Tổng quan về dược chất paracetamol .................................................................14
1.3.1. Công thức hóa học .......................................................................................14
1.3.2. Tính chất ......................................................................................................14
1.3.3. Một số nghiên cứu ứng dụng HPTR trong bào chế các chế phẩm
paracetamol ............................................................................................................15
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................... 17
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị .....................................................................................17
2.1.1. Nguyên vật liệu............................................................................................ 17
2.1.2. Thiết bị .........................................................................................................17
2.2. Nội dung nghiên cứu ..........................................................................................17
2.3. Phương pháp nghiên cứu ....................................................................................18
2.3.1. Bào chế HPTR chứa paracetamol, mẫu placebo và mẫu trộn vật lí ............18
2.3.2. Đánh giá hiệu suất quá trình phun sấy ........................................................18
2.3.3. Đánh giá một số đặc tính của hệ phân tán rắn .............................................19


2.3.4. Xác định hàm lượng paracetamol trong hệ phân tán rắn............................. 20
2.3.5. Đánh giá khả năng giải phóng paracetamol từ hệ phân tán rắn ..................21
2.3.6. Đánh giá độ ổn định của hệ phân tán rắn ở điều kiện bảo quản ..................22
2.3.7. Phương pháp xử lí số liệu ............................................................................23
CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ................................. 24
3.1. Xây dựng phương pháp định lượng paracetamol trong HPTR chứa NaCs ........24
3.1.1. Xác định bước sóng cực đại hấp thụ ...........................................................24
3.1.2. Xây dựng phương trình đường chuẩn định lượng paracetamol trong môi

trường dung dịch NaOH 0,1 M .............................................................................24
3.1.3. Độ lặp lại .....................................................................................................25
3.1.4. Ảnh hưởng của NaCs đến độ hấp thu quang của paracetamol trong phương
pháp định lượng .....................................................................................................25
3.2. Khảo sát ảnh hưởng của một số yếu tố công thức và quy trình đến quá trình bào
chế hệ phân tán rắn ....................................................................................................26
3.2.1. Khảo sát ảnh hưởng của thông số nhiệt độ đầu vào đến quá trình bào chế và
đặc tính HPTR .......................................................................................................26
3.2.2. Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ paracetamol:NaCs đến một số đặc tính của
HPTR .....................................................................................................................29
3.2.3. Khảo sát ảnh hưởng của lecithin tới một số đặc tính của HPTR.................34
3.3. So sánh khả năng giải phóng paracetamol từ HPTR M2 (1:5:1,5) với mẫu trộn
vật lí (1:5:1,5) ............................................................................................................36
3.4. Đánh giá tương tác dược chất – chất mang (NaCs)............................................38
3.4.1. Phổ phân tích nhiệt vi sai.............................................................................38
3.4.2. Phổ nhiễu xạ tia X .......................................................................................39
3.5. Đánh giá độ ổn định của HPTR trong điều kiện bảo quản .................................39
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ......................................................................................... 42
TÀI LIỆU THAM KHẢO
DANH MỤC PHỤ LỤC
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

TT
1
2
3
4

5
6
7
8

Viết tắt
CMC
Cs
αs1 – Cs
αs2 – Cs
β – Cs
κ – Cs
DĐVN V
DSC

9

FTIR

10

HPC

11

HPLC

12
13
14

15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28

HPMC
HPMCP
HPTR
kl/kl
MC
NaCMC
NaCs
PEG
PG
PVP
RSD
SEM
UV – Vis
TCCS
TKHH

XPS
XRD

Từ/cụm từ đầy đủ
Carboxymethylcellulose
Casein
αs1 – Casein
αs2 – Casein
β – Casein
β – Casein
Dược điển Việt Nam V
Phân tích nhiệt vi sai
Phổ hồng ngoại biến đổi
(Fourier transform infrared spectroscopy)
Hydroxypropylcellulose
Sắc ký lỏng hiệu năng cao
(High performance liquid chromatography)
Hydroxypropyl methylcellulose
Hydroxypropyl methylcellulose phthalat
Hệ phân tán rắn
Khối lượng/khối lượng
Methylcellulose
Natri carboxymethylcellulose
Natri caseinat
Polyethylen glycol
Propylen glycol
Polyvinylpyrrolidon
Độ lệch chuẩn tương đối (Relative standard deviation)
Kính hiển vi điện tử quét (Scanning electronic microscopy)
Phổ tử ngoại – khả kiến (Ultraviolet – Visible)

Tiêu chuẩn cơ sở
Tinh khiết hóa học
Phổ quang điện tử tia X (X – ray photoelectron spectroscopy)
Phổ nhiễu xạ tia X (X – ray diffraction)


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Một số chất mang hay được sử dụng trong các HPTR ................................... 4
Bảng 1.2. Một số tính chất vật lí của các caseinat ........................................................ 11
Bảng 1.3. Một số đặc tính và ứng dụng của các caseinat ............................................. 13
Bảng 2.1. Nguyên liệu sử dụng ..................................................................................... 17
Bảng 3.1. Mối tương quan giữa độ hấp thụ (A) và nồng độ paracetamol (C) .............. 24
Bảng 3.2. Kết quả khảo sát độ lặp lại của phương pháp định lượng ............................ 25
Bảng 3.3. Bước sóng hấp thụ cực đại (λmax) của một số dung dịch paracetamol chứa
các nồng độ caseinat khác nhau..................................................................................... 26
Bảng 3.4. Độ hấp thụ quang của dung dịch N, N1, N2, N3 tại bước sóng 256,6 nm ... 26
Bảng 3.5. Các thông số kĩ thuật bào chế HPTR M1 và M2 .......................................... 27
Bảng 3.6. Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ khí vào đến một số đặc tính của HPTR .. 28
Bảng 3.7. Các thông số kĩ thuật bào chế HPTR M3, M4 và M5 .................................. 30
Bảng 3.8. Hình thức của bột phun sấy ở một số tỉ lệ paracetamol:NaCs (kl/kl) .......... 30
Bảng 3.9. Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ paracetamol:NaCs (kl/kl) đến một số đặc tính
của HPTR ...................................................................................................................... 31
Bảng 3.10. Tỉ lệ % paracetamol giải phóng trong môi trường đệm muối phosphat 7,4
từ mẫu nguyên liệu và ở các tỉ lệ paracetamol:NaCs (kl/kl) tương ứng với các công
thức M3, M4, M5 .......................................................................................................... 31
Bảng 3.11. Khảo sát ảnh hưởng của lecithin tới một số đặc tính của HPTR ................ 34
Bảng 3.12. Tỉ lệ % paracetamol giải phóng từ HPTR có lecithin (M2) và không có
lecithin (M5) trong môi trường đệm muối phosphat 7,4 ............................................... 35
Bảng 3.13. Tỉ lệ % paracetamol giải phóng từ HPTR M2 và mẫu trộn vật lí trong môi
trường đệm muối phosphat 7,4 ...................................................................................... 37

Bảng 3.14. Hàm lượng paracetamol (X%) trong HPTR M2 sau 6 tuần bảo quản ....... 40
Bảng 3.15. Tỉ lệ % paracetamol giải phóng từ HPTR M2 sau 6 tuần bảo quản trong
môi trường đệm muối phosphat 7,4............................................................................... 40


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của natri caseinat .............................................................. 10
Hình 1.2. Công thức cấu tạo của paracetamol .............................................................. 14
Hình 3.1. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa độ hấp thụ và nồng độ paracetamol . 25
Hình 3.2. Hình ảnh HPTR M1 (a) và M2 (b) ............................................................... 27
Hình 3.3. Sự thay đổi của hàm ẩm và hiệu suất thu sản phẩm theo nhiệt độ đầu vào.. 28
Hình 3.4. Hình ảnh các HPTR M3 1:2 (a), M4 1:4 (b) và M5 1:5 (c) .......................... 30
Hình 3.5. Đồ thị % paracetamol giải phóng trong môi trường đệm muối phosphat 7,4
ở một số tỉ lệ paracetamol:NaCs (kl/kl)......................................................................... 32
Hình 3.6. Đồ thị biểu diễn tỉ lệ % paracetamol giải phóng từ HPTR có lecithin (M2)
và không có lecithin (M5) trong môi trường đệm muối phosphat 7,4 .......................... 36
Hình 3.7. Đồ thị biểu diễn % paracetamol giải phóng từ HPTR M2 và mẫu trộn vật lí
trong môi trường đệm muối phosphat 7,4 ..................................................................... 37
Hình 3.8. Phổ DSC của paracetamol, mẫu placebo, mẫu trộn vật lí và HPTR M2 ...... 38
Hình 3.9. Phổ XRD của paracetamol, mẫu trộn vật lí và HPTR M2 ........................... 39
Hình 3.10. Đồ thị biểu diễn tỉ lệ % paracetamol giải phóng từ HPTR M2 sau 6 tuần
bảo quản trong môi trường đệm muối phosphat 7,4 ..................................................... 40
Hình 3.11. Phổ XRD của HPTR M2 ngay sau khi bào chế và sau 6 tuần ở điều kiện
bảo quản ......................................................................................................................... 41


ĐẶT VẤN ĐỀ
Hệ phân tán rắn (HPTR) ra đời đã thu hút được nhiều sự quan tâm, chú ý của các
nhà nghiên cứu nhờ những ưu điểm và vai trò to lớn trong việc cải thiện độ tan [16],
che dấu mùi vị [23], tăng độ ổn định [36], [69] và kiểm soát giải phóng dược chất [37]

trong các dạng bào chế.
Các tính chất của HPTR phụ thuộc nhiều vào chất mang được sử dụng. Vì thế việc
lựa chọn chất mang phải dựa trên nhiều yếu tố bao gồm đặc tính lí hóa của hệ dược
chất – chất mang (như tính tương hợp, tính trộn lẫn, độ ổn định) hay đặc điểm dược
động học (ví dụ: mức độ hấp thu) [82].
Trong số các chất mang sử dụng trong HPTR, tá dược natri caseinat (NaCs) có
nhiều đặc tính: không mùi vị, an toàn [88], bền với nhiệt [56], dễ tiêu hóa, tương tác
tốt với nhiều chất [61] cùng đặc tính hoạt động bề mặt [58], phù hợp sử dụng để che
dấu mùi vị hoặc ổn định các dược chất kém bền vững [34], [86]. Để đánh giá khả năng
ứng dụng của NaCs làm chất mang trong HPTR, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài
“Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn paracetamol sử dụng tá dược caseinat” nhằm
mục tiêu:
̵ Bào chế được HPTR chứa paracetamol sử dụng NaCs ổn định và định hướng
che vị đắng của dược chất bằng phương pháp dung môi, sử dụng thiết bị phun sấy.
̵ Đánh giá được một số đặc tính của HPTR paracetamol và bước đầu nghiên cứu
độ ổn định của HPTR tại điều kiện bảo quản.

1


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về hệ phân tán rắn (HPTR)
1.1.1. Khái niệm hệ phân tán rắn
Hệ phân tán rắn là một pha rắn trong đó một hay nhiều dược chất được phân tán
trong một hay nhiều chất mang hoặc cốt trơ về mặt tác dụng dược lí, được điều chế
bằng phương pháp thích hợp [4], [14]. Dược chất có thể tồn tại ở dạng tinh thể mịn, vô
định hình hoặc dạng phân tử trong chất mang tinh thể hoặc vô định hình.
Khái niệm về HPTR lần đầu tiên được đưa ra năm 1961 bởi Sekiguchi và Obi như
một biện pháp để cải thiện độ tan và sinh khả dụng của dược chất kém tan trong nước
(sulfathiazol) bằng cách tạo hỗn hợp eutecti gồm dược chất đó và một chất dễ tan

trong nước (urê) [24], [67]. Từ đó đến nay, HPTR đã được sử dụng rộng rãi trong các
nghiên cứu và chế phẩm trên thị trường với mục đích làm tăng độ tan, tăng độ ổn định,
che dấu mùi vị hoặc kiểm soát giải phóng dược chất [9], [55].
1.1.2. Phân loại hệ phân tán rắn
HPTR có thể được phân loại thành: hỗn hợp eutecti đơn giản, các dung dịch rắn,
các dung dịch và hỗn dịch kiểu thủy tinh và các kết tủa vô định hình trong chất mang
kết tinh.
1.1.2.1. Hỗn hợp eutecti đơn giản
Hỗn hợp eutecti đơn giản là một hỗn hợp vật lí gồm hai chất kết tinh có thể trộn
lẫn hoàn toàn với nhau ở trạng thái lỏng nhưng hạn chế trộn lẫn với nhau ở trạng thái
rắn. Hỗn hợp rắn eutecti thường được bào chế bằng cách làm lạnh nhanh hỗn hợp đồng
chảy của 2 thành phần để thu được một hỗn hợp vật lí chứa các tinh thể mịn của 2
thành phần đó [28], [48].
Khi hòa tan một hỗn hợp eutecti chứa dược chất kém tan và chất mang trơ dễ tan
trong nước vào môi trường nước, chất mang sẽ hòa tan nhanh chóng làm giải phóng
các tinh thể thuốc mịn [29], [67]. Việc giải phóng ra môi trường các phân tử thuốc có
kích thước tiểu phân nhỏ giúp làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc giữa dược chất với
môi trường nước, từ đó làm tăng tỉ lệ dược chất hòa tan và cải thiện sinh khả dụng của
thuốc [28], [48].
1.1.2.2. Dung dịch rắn
Dung dịch rắn là một dung dịch trong đó chất tan và dung môi đều ở dạng rắn
[28]. Trong dung dịch rắn, dược chất tồn tại ở dạng phân tử. Do đó, khi chất mang hòa
2


tan trong môi trường nước thì các phân tử thuốc sẽ nhanh chóng được giải phóng và
hòa tan vào môi trường [48]. Bên cạnh đó, dược chất không tồn tại ở trạng thái kết tinh
mà tồn tại ở trạng thái vô định hình trong dung dịch rắn [79] nên không cần tiêu tốn
năng lượng để phá vỡ cấu trúc tinh thể trước khi dược chất được hòa tan [48]. Vì vậy,
khi ở dạng vô định hình, độ tan của dược chất được cải thiện.

1.1.2.3. Dung dịch và hỗn dịch kiểu thủy tinh
Dung dịch thủy tinh là một hệ thủy tinh đồng nhất trong đó chất tan được hòa tan
trong một dung môi thủy tinh. Hỗn dịch thủy tinh là một hỗn hợp trong đó các tiểu
phân dược chất được phân tán trong một dung môi thủy tinh. Thuật ngữ “thủy tinh”
được sử dụng để chỉ một chất hóa học tinh khiết hoặc một hỗn hợp các chất hóa học ở
trạng thái thủy tinh hay kiểu thủy tinh [14].
So với dung dịch rắn, lực liên kết hóa học giữa chất tan và dung môi trong dung
dịch thủy tinh nhỏ hơn nhiều và tương đương với dung dịch lỏng. Vì vậy, nếu cố định
mọi đặc điểm thì theo lí thuyết dung dịch thủy tinh sẽ tan nhanh hơn so với dung dịch
rắn [14]. Tuy nhiên, trạng thái thủy tinh là dạng kém bền hơn so với trạng thái rắn. Vì
vậy, tùy thuộc vào đặc tính lí hóa và điều kiện bảo quản mà trạng thái thủy tinh có thể
chuyển thành dạng rắn [84].
1.1.2.4. Kết tủa vô định hình trong chất mang kết tinh
Khác với hỗn hợp eutectic đơn giản, ở loại HPTR này, dược chất kết tủa ở dạng vô
định hình thay vì dạng kết tinh trong chất mang. Bởi vì trạng thái vô định hình là trạng
thái có năng lượng cao nhất của dược chất tinh khiết nên trong hầu hết các trường hợp
thì tỉ lệ hòa tan và hấp thu của dạng vô định hình đều cao hơn so với dạng tinh thể
[14], [28], [66].
1.1.3. Chất mang trong hệ phân tán rắn
1.1.3.1. Yêu cầu của chất mang
Tùy thuộc vào mục đích sử dụng của HPTR mà chất mang cần đáp ứng một số yêu
cầu sau [3], [43]:
̵ Dễ tan trong nước và dịch tiêu hóa.
̵ Không độc, trơ về mặt dược lí.
̵ Tạo được HPTR có độ ổn định cao trong quá trình bảo quản, phù hợp với dạng
thuốc dự kiến.

3

̵ Thích hợp với phương pháp bào chế và dạng bào chế: chất mang sử dụng trong
phương pháp đun chảy phải có nhiệt độ nóng chảy thấp và bền vững về mặt nhiệt động
học, còn chất mang sử dụng trong phương pháp dung môi phải dễ tan trong dung môi
hòa tan và dễ loại dung môi khi tiến hành loại dung môi.
1.1.3.2. Một số chất mang thường được sử dụng để bào chế HPTR
Có nhiều tá dược đã được nghiên cứu để dùng làm chất mang trong các HPTR.
Mỗi chất mang lại có những đặc điểm riêng phù hợp với dược chất, phương pháp bào
chế cũng như mục đích ứng dụng của từng HPTR cụ thể. Bảng 1.1 dưới đây đề cập tới
một số chất mang hay được sử dụng trong các HPTR.
Bảng 1.1. Một số chất mang hay được sử dụng trong các HPTR
Nhóm chất
mang

Các loại
đường

Các tá dược

Đặc điểm

dextrose, sucrose,
sorbitol, maltose,
xylitol, mannitol
[85], galactose...

- Dễ tan trong nước và ít/không độc với cơ thể
người.
- Đa số đường có nhiệt độ nóng chảy cao và
tan kém trong hầu hết các dung môi hữu cơ
nên khó sử dụng trong các phương pháp đun

chảy và dung môi [55].

PEG [83]

- Tan tốt trong nhiều dung môi hữu cơ nên rất
thuận lợi khi bào chế HPTR bằng phương
pháp dung môi.
- Các loại PEG đều có nhiệt độ nóng chảy dưới
65oC và ổn định về mặt nhiệt động học nên
cũng phù hợp khi bào chế bằng phương pháp
đun chảy.
- Ít gây độc cho cơ thể người.
- Tương hợp với nhiều dược chất [55].
Tuy nhiên, PEG rất dễ hút ẩm và độ nhớt thay
đổi theo KLPT nên đặt ra các vấn đề về độ ổn
định cũng như lựa chọn loại PEG phù hợp với
mục đích bào chế HPTR.

PVP [38]

- PVP có nhiệt độ chuyển kính cao và tan tốt
trong nhiều dung môi hữu cơ nên chỉ thích hợp
với phương pháp dung môi khi bào chế HPTR
[55].
- Tương tự PEG, PVP cũng dễ hút ẩm. Điều
này có thể ảnh hưởng đến độ ổn định của hệ.

Các
polyme

4


Các acid
hữu cơ

Các chất
diện hoạt

Chất khác

dẫn chất cellulose:
MC, HPC, CMC,
NaCMC, HPMC,
HPMCP... [27],
[54]

- Thân nước, rẻ tiền, dễ kiếm.
- Dễ nhiễm khuẩn nên thường phải sử dụng
thêm các chất bảo quản, từ đây đặt ra các vấn
đề về loại chất bảo quản, tương tác, tương kỵ
giữa dược chất, chất mang và chất bảo quản.

các loại eudragit:
eudragit L100,
E100, RL, RS...
[32], [70]

- Thường được sử dụng là tá dược bao để thay
đổi giải phóng dược chất từ dạng bào chế [55].

- Các eudragit E tan tốt ở pH dạ dày nên
thường được sử dụng để bao bảo vệ dược chất.
- Các eudragit L, S thường được ứng dụng để
bao tan trong ruột do không tan trong môi
trường pH dạ dày và tan ở pH ruột.
- Các eudragit RS, RL có độ tan không phụ
thuộc vào pH và kém tan trong nước, thường
được dùng làm tá dược bao giải phóng kéo dài.

acid succinic, acid
citric [39], [42]

- Dễ tan trong nước, làm tăng độ tan của dược
chất.
- Được sử dụng trong HPTR sủi bọt kết hợp
với natri hydrocarbonat [48].
- Dễ hút ẩm, ảnh hưởng đến độ ổn định của
HPTR.

polyoxyethylen
stearat, span,
tween, poloxamer
188 [57]

- Có vai trò cải thiện tính thấm và độ tan của
dược chất trong HPTR.
- Chúng thường được sử dụng phối hợp với
các chất mang khác (như PEG) bởi vì độc tính
phá hủy bề mặt niêm mạc của nó [48].

lecithin

- Là hỗn hợp các phospholipid, có đặc tính
hoạt động bề mặt [34], an toàn [88]
- Có thể dùng kết hợp với các chất mang khác
để làm giảm tính thấm ướt của HPTR [34].

urê [49]

- Không độc, có nhiệt độ nóng chảy thấp, dễ
tan trong nước và tan tốt trong nhiều dung môi
hữu cơ, do đó phù hợp với cả hai phương pháp
đun chảy và dung môi [3], [55].

1.1.4. Các phương pháp bào chế HPTR
1.1.4.1. Phương pháp đun chảy
Nguyên tắc chung: hỗn hợp dược chất và chất mang được đun chảy, hoặc dược
chất được phối hợp vào chất mang đã đun chảy ở nhiệt độ thích hợp (lớn hơn nhiệt độ
5


tại điểm eutecti), khuấy trộn cho tới khi thu được dung dịch trong suốt. Sau đó, tiến
hành làm lạnh nhanh hỗn hợp trên, đồng thời vẫn tiếp tục khuấy trộn liên tục cho đến
khi hệ đông rắn lại tạo thành HPTR [4], [48], [55]. Độ ổn định của HPTR bào chế theo
phương pháp này phụ thuộc nhiều vào mức độ quá bão hòa và tốc độ làm lạnh hỗn hợp
các thành phần nóng chảy [48].
Phương pháp này được áp dụng khi chất mang có nhiệt độ nóng chảy tương đối
thấp (ví dụ: PEG, urê) và dược chất bền với nhiệt [4].
Điều kiện tiên quyết để bào chế HPTR theo phương pháp đun chảy đó là dược
chất và chất mang phải trộn lẫn với nhau hoàn toàn ở trạng thái chảy lỏng [48].

Phương pháp có ưu điểm là đơn giản, dễ thực hiện và kinh tế. Tuy nhiên cũng có
những nhược điểm như: không thích hợp để bào chế HPTR chứa dược chất và chất
mang kém ổn định với nhiệt vì nguy cơ làm phân hủy hoặc bay hơi dược chất. Cần
tiến hành bào chế trong môi trường trơ hay môi trường chân không để hạn chế phản
ứng oxy hóa dược chất. Đồng thời phương pháp cũng phải tiến hành trong hệ thống
kín để hạn chế sự bay hơi của dược chất dễ bay hơi [48].
1.1.4.2. Phương pháp dung môi
Phương pháp dung môi được áp dụng khi dược chất và chất mang kém bền với
nhiệt và khi tìm được dung môi chung để hòa tan cả dược chất và chất mang.
Nguyên tắc chung: dược chất và chất mang được hòa tan trong một lượng dung
môi tối thiểu. Sau đó tiến hành loại dung môi để thu được một đồng kết tủa của dược
chất và chất mang. Trong trường hợp dược chất và chất mang không đồng tan trong
một dung môi thì có thể dùng 2 dung môi khác nhau để hòa tan riêng dược chất và
chất mang, sau đó phối hợp, khuấy trộn rồi tiến hành loại dung môi. Có thể loại dung
môi bằng một trong các cách sau [3]:
̵ Cho dung môi bay hơi ở nhiệt độ phòng, kết hợp với thổi khí để làm cho dung
môi bay hơi nhanh hơn, hoặc bốc hơi dung môi cách thủy sau đó làm khô trong bình
hút ẩm.
̵ Bốc hơi dung môi dưới áp suất giảm bằng máy cất quay hoặc tủ sấy chân không
ở nhiệt độ thấp.
̵ Phun sấy ở nhiệt độ thích hợp.

6


̵ Loại dung môi bằng phương pháp đông khô. Sau khi loại dung môi sẽ thu được
một đồng kết tủa của dược chất và chất mang, đem đi nghiền và rây lấy hạt có kích
thước mong muốn.
Trong đó, quá trình phun sấy được sử dụng rộng rãi để tạo HPTR nhờ một số ưu
điểm như [3], [73]:

̵ Quá trình hòa tan không có sự xuất hiện của nhiệt cùng thời gian phun sấy
nhanh nên thời gian dược chất tiếp xúc nhiệt ngắn. Phương pháp áp dụng được với
dược chất dễ bay hơi hoặc kém bền với nhiệt.
̵ HPTR thu được là các hạt nhỏ cỡ nm, µm nên rất thuận lợi khi ứng dụng HPTR
vào các dạng thuốc viên mà không phải xay, nghiền để tạo hạt.
̵ Quy trình dễ thực hiện và có thể áp dụng trong sản xuất quy mô lớn.
Tuy nhiên, phương pháp cũng tồn tại một số nhược điểm là:
̵ Giá thành sản xuất cao.
̵ Khó khăn trong việc loại bỏ hoàn toàn dung môi, dẫn tới HPTR có một hàm ẩm
cao nhất định và đây là nguyên nhân ảnh hưởng đến độ ổn định (hóa lí, sinh học) của
sản phẩm.
̵ Khó khăn trong việc lựa chọn dung môi chung dễ bay hơi để hòa tan cả dược
chất và chất mang [55].
̵ Đặc biệt, dung môi lựa chọn có thể gây độc cho người sản xuất và người sử
dụng (tồn dư dung môi). Khắc phục nhược điểm này, đề tài lựa chọn nước làm dung
môi để bào chế HPTR chứa paracetamol sử dụng thiết bị phun sấy.
1.1.4.3. Một số phương pháp bào chế khác
Ngoài hai phương pháp đã được đề cập ở trên, có nhiều phương pháp khác có thể
sử dụng để bào chế HPTR như:
̵ Phương pháp nghiền [3]
̵ Phương pháp dung môi kết hợp với đun chảy [14], [55]
̵ Phương pháp bão hòa khí CO2 [4], [55]
̵ Phương pháp đun chảy – đùn, công nghệ quay điện hóa (kéo sợi polyme),
phương pháp dung môi nhỏ giọt, phương pháp đồng kết tủa... [55]

7


1.1.5. Ứng dụng của HPTR
Hướng nghiên cứu chủ yếu là ứng dụng HPTR để làm tăng độ tan, tốc độ hòa tan,

giải phóng từ đó làm tăng sinh khả dụng của dược chất ít tan [51], [52], [65]...nhờ các
cơ chế sau [55]:
̵ Giảm kích thước phân tử thuốc
̵ Cải thiện tính thấm ướt của dược chất
̵ Cải thiện độ xốp của dược chất
̵ Làm giảm cấu trúc tinh thể của dược chất, tạo dạng vô định hình
Bên cạnh đó, HPTR cũng được nghiên cứu ứng dụng để kiểm soát giải phóng
dược chất áp dụng trong các dạng thuốc giải phóng kéo dài bằng việc sử dụng các chất
mang không tan [55] hay trong vấn đề che giấu vị của các dược chất đắng [20], [55]
thông qua việc gói dược chất trong các cốt polyme [20] từ đó làm giảm tiếp xúc giữa
dược chất với các receptor cảm nhận vị đắng trong khoang miệng. HPTR còn có vai
trò rất lớn trong bào chế viên đặc biệt – viên phân tán trong miệng với nhiều ưu điểm
về sinh khả dụng cũng như tính thuận tiện khi sử dụng. Đồng thời, HPTR cũng được
sử dụng để đạt được sự phân bố đồng nhất của một lượng nhỏ dược chất ở trạng thái
rắn hoặc để phân tán các hợp chất lỏng hoặc khí. Đặc biệt, HPTR còn có ứng dụng lớn
trong việc ổn định các dược chất kém bền [36], [55].
Đã có nhiều công trình nghiên cứu trong nước ứng dụng để làm tăng độ tan của
các dược chất ít tan như: paracetamol, ibuprofen, curcumin, artemisinin [3]. Cùng với
đó, nhiều chất mang đã được khảo sát để chứng minh tác dụng cải thiện độ tan của
dược chất như: các loại PEG, cyclodextrin và dẫn chất, PVP, chitosan, acid citric, acid
tartric cùng các chất diện hoạt (tween, natri laurylsulfat...). Tuy nhiên, hiện chưa có
nhiều ứng dụng HPTR trong việc che dấu mùi vị dược chất cũng như tăng độ ổn định
của các protein. Vì vậy, đề tài mong muốn nghiên cứu bào chế HPTR cỏ khả năng ứng
dụng vào các vấn đề này.
Quá trình thương mại hóa các sản phẩm từ HPTR gặp nhiều khó khăn liên quan
tới phương pháp bào chế, việc lặp lại các đặc tính lí hóa của HPTR, xây dựng công
thức HPTR áp dụng vào các dạng bào chế, việc mở rộng quy mô sản xuất và đặc biệt
là độ ổn định lí hóa của dược chất và chất mang [68]. Vì vậy trong quá trình nghiên
cứu các HPTR, cần thiết phải lựa chọn và xây dựng được công thức cũng như phương
pháp bào chế HPTR phù hợp. Đồng thời, HPTR cần được đánh giá về cấu trúc, các

8


đặc tính lí hóa, tốc độ giải phóng dược chất từ hệ phân tán trong các môi trường và đặc
biệt là độ ổn định ở các điều kiện khác nhau.
1.1.6. Độ ổn định của HPTR
Độ ổn định là một trong những nguyên nhân chính làm hạn chế việc thương mại
hóa các sản phẩm từ HPTR [68]. Vì vậy, đây là mối quan tâm hàng đầu khi nghiên cứu
bào chế các HPTR.
Quy trình thao tác và các thông số kĩ thuật bào chế HPTR có thể ảnh hưởng tới độ
ổn định lí hóa của hệ. Với các HPTR được bào chế theo phương pháp đun chảy thì
nhiệt độ đun chảy cùng tốc độ làm lạnh hỗn hợp chảy lỏng có tác động rất lớn tới độ
ổn định của hệ [15]. Nếu đun chảy hỗn hợp dược chất – chất mang ở nhiệt độ quá cao
thì có thể làm phân hủy cả dược chất và chất mang. Trong khi đó, tốc độ đun chảy và
làm lạnh hỗn hợp chảy lỏng liên quan tới mức độ phân tán của dược chất trong chất
mang và năng lượng của HPTR. Nếu tốc độ làm lạnh quá nhanh thì HPTR thu được
tích trữ nhiều năng lượng dẫn tới kém ổn định. Thời gian đun chảy và làm lạnh ngắn
đồng nghĩa với thời gian khuấy trộn hỗn hợp ngắn, kết quả là dược chất không được
phân tán đều trong khối chất mang. Với phương pháp dung môi, việc không thể loại bỏ
hoàn toàn dung môi ra khỏi HPTR cuối cùng cũng là một nguyên nhân dẫn tới HPTR
kém ổn định.
Việc duy trì trạng thái vô định hình của phân tử thuốc trong cốt chất mang đóng
vai trò quan trọng trong cải thiện độ tan và sinh khả dụng của dược chất. Tuy nhiên, vô
định hình lại là trạng thái có năng lượng lớn nhất [14] nên rất dễ biến đổi trở lại dạng
tinh thể - bền vững nhưng kém tan. Quá trình biến đổi từ dạng vô định hình về dạng
kết tinh chịu ảnh hưởng đáng kể bởi độ ẩm trong suốt quá trình bảo quản [81]. Độ ẩm
cao làm tăng tính linh động của phân tử thuốc từ đó đẩy nhanh quá trình kết tinh dược
chất. Ngược lại, độ ẩm thấp sẽ làm giảm quá trình kết tinh của dược chất dẫn tới
HPTR ổn định hơn. Ngoài ra, hầu hết các chất mang sử dụng trong HPTR đều có khả

năng hút ẩm. Điều này cũng góp phần đẩy nhanh quá trình tách pha và chuyển đổi
dược chất sang dạng tinh thể, từ đó làm giảm độ ổn định của hệ. Vì vậy, trong quá
trình bào chế và bảo quản cần lưu ý kiểm soát hàm ẩm của sản phẩm để đảm bảo
HPTR được ổn định.

9


1.2. Tổng quan về casein và caseinat
1.2.1. Nguồn gốc và cấu tạo
1.2.1.1. Cấu tạo

Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của natri caseinat
Tương tự như các protein khác, casein và caseinat được cấu tạo từ khoảng 20 loại
acid amin khác nhau [17]. Các loại casein khác nhau thì có thành phần acid amin khác
nhau, tuy nhiên sự khác biệt là rất nhỏ [71].
1.2.1.2. Nguồn gốc
Casein (Cs) là một phosphoprotein [45] được tìm thấy trong sữa động vật có vú
[44]. Đây là một protein chính trong sữa [21], [44], [62] chiếm 20 – 40% protein trong
sữa mẹ [50] và khoảng 80% protein toàn phần trong sữa bò [10]. Casein được chia làm
4 loại, bao gồm: αs1 – Cs, αs2 – Cs, β – Cs và κ – Cs với tỉ lệ xuất hiện xấp xỉ 4:1:4:1
[10], [62]. Acid casein là một dạng casein có mặt trên thị trường [58].
Caseinat được tạo thành từ acid casein khi trung hòa acid casein bằng các dung
dịch kiềm [21]. Việc sử dụng các dung dịch kiềm khác nhau sẽ tạo ra các caseinat khác
nhau.
Quá trình tạo ra caseinat trải qua các bước sau [21]: đầu tiên, tiến hành làm kết tủa
casein trong sữa ít béo (sữa có hàm lượng chất béo thấp) bằng cách sử dụng các acid
vô cơ (acid lactic) hoặc acid vô cơ (acid hydroclorid) để đưa pH sữa về điểm đẳng điện
của casein (pH = 4,6) thu được hỗn hợp sản phẩm bao gồm acid casein (phần tủa)
trong nước sữa (whey). Sau đó tiến hành gạn, rửa và tinh chế để thu được acid casein

tinh khiết nhất. Acid casein thu được tan kém trong nước nhưng dễ dàng tan trong các
dung dịch kiềm như NaOH, KOH, Ca(OH)2 hay NH4OH để tương ứng tạo ra natri
caseinat, kali caseinat, calci caseinat và amoni caseinat. Cuối cùng, loại nước khỏi
dung dịch nhờ sấy phun hoặc sấy trục lăn, ta sẽ thu được bột caseinat.
1.2.2.Tính chất
1.2.2.1. Tính chất vật lí
Casein là một protein không tan trong nước. Ngược lại, các caseinat lại dễ dàng
tan/phân tán trong nước [58]. Sự khác biệt này dẫn tới caseinat được ứng dụng nhiều
10


hơn trong thực tế vì hòa tan/phân tán là một khâu quan trọng trong nhiều phương pháp,
quá trình sản xuất hay tiêu dùng sản phẩm.
Các loại caseinat khác nhau thì có một số tính chất vật lí khác nhau. Trong đó,
natri caseinat, kali caseinat, amoni caseinat có các đặc tính vật lí tương tự nhau và có
sự khác biệt so với calci caseinat. Một số tính chất vật lí của các caseinat được trình
bày trong bảng 1.2.
Bảng 1.2. Một số tính chất vật lí của các caseinat
Kali/Amoni
Calci caseinat
caseinat
Tính chất
Bột màu trắng [71], mùi vị trung tính
Tan tốt trong nước
Tan kém hơn
Độ tan
- Tuy nhiên, độ tan của tất cả các caseinat đều phụ thuộc rất lớn vào
[25], [58] các yếu tố như: pH, lực ion và nhiệt độ.
- Tại vùng pH đẳng điện, độ tan của các caseinat là thấp nhất.
Dung dịch trắng

đục như sữa và độ
Dung dịch
Dung dịch trong mờ, màu vàng rơm và có độ nhớt thấp hơn do sự
caseinat
nhớt cao do các caseinat tồn tại ở dạng cuộn có mặt của calci làm
trong nước
ngẫu nhiên.
các phân tử casein
[58], [72]
kết hợp tạo hỗn dịch
micell.
Độ nhớt của các dung dịch caseinat tỉ lệ thuận với nồng độ muối
nhưng tỉ lệ nghịch với nhiệt độ [58].
Độ nhớt
- Có độ nhớt cao nhất - Độ nhớt thấp hơn dung dịch NaCs [25],
[58], [72].
- Bền với nhiệt [56], [58].
- Có khả năng hút ẩm do tồn tại ở dạng lưỡng cực [71]. Vì vậy,
trong quá trình bảo quản NaCs, cần kiểm soát tốt hàm ẩm môi
trường theo tiêu chuẩn.
- Là protein nên bị biến tính bởi các tác nhân gây biến tính protein
Độ ổn định
như: yếu tố hóa học (acid, ion kim loại nặng, kiềm mạnh, tác nhân
diện hoạt), yếu tố vật lí (nhiệt độ cao, tia tử ngoại, bức xạ ion hóa)
và các yếu tố sinh học (các enzym phân hủy protein như trypsin, vi
khuẩn, nấm mốc), làm thay đổi tính chất đặc biệt là tính chất hòa
tan.
Đặc điểm

Natri caseinat

11


1.2.2.2. Tính chất hóa học
Là một protein, casein cùng các caseinat mang đầy đủ tính chất hóa học của một
protein. Tính chất của casein và caseinat được quyết định bởi các liên kết peptid và
gốc R1, R2 (hình 1.1). Các tính chất này được ứng dụng trong các phép định tính và
định lượng protein.
Các phản ứng định tính bao gồm: phản ứng biuret (định tính các liên kết peptid
trong protein), phản ứng Ninhydrin xác định nhóm α-amin, phản ứng Xanthoprotein để
định tính protein chứa acid amin có nhân thơm (phenylamin, tyrosin, tryptophan).
Ngoài ra, có thể định tính bằng các phản ứng định tính đặc trưng khác như: phản ứng
Millon xác định tyrosin, phản ứng Adamkiewich xác định tryptophan và phản ứng
Fohl để định tính protein chứa acid amin có lưu huỳnh.
Một số phương pháp định lượng bao gồm: phương pháp xác định nitơ-Kjendahl,
phương pháp đo màu dựa trên phản ứng biuret hoặc phản ứng với thuốc thử Folin,
phương pháp đo độ hấp thụ quang trực tiếp (dựa trên độ hấp thụ ánh sáng vùng tử
ngoại của dung dịch protein), phương pháp đo độ hấp thụ quang gián tiếp (tiến hành
thực hiện các phản ứng màu với protein như, sau khi lên màu protein, dung dịch được
đo độ hấp thụ quang tại bước sáng thích hợp). Khả năng hấp thụ quang của casein và
caseinat có thể gây ảnh hưởng đến độ hấp thụ quang của các dược chất khác khi chúng
cùng tồn tại trong một dung dịch.
1.2.3. Vai trò, ứng dụng
Caseinat được biết đến là các chất an toàn, không độc hại [88] lại có nhiều đặc tính
riêng có thể ứng dụng rộng rãi trong lĩnh vực thực phẩm và dược phẩm. Trong đó,
NaCs được sử dụng nhiều hơn cả [21]. Một số đặc tính chức năng và ứng dụng của các
caseinat được đề cập trong bảng 1.3.

12

Bảng 1.3. Một số đặc tính và ứng dụng của các caseinat
Đặc tính
Độ tan và khả năng
hydrat hóa

Độ nhớt và đặc tính
tạo gel

Đặc tính hoạt động
bề mặt (tạo bọt, nhũ
hóa, ổn định...)

Bền với nhiệt

NaCs
Các caseinat khác
- Đây là yếu tố tiên quyết dẫn tới việc ứng dụng caseinat
rộng rãi trong thực tế.
- NaCs, kali caseinat, amoni caseinat đều tan tốt trong nước,
khả năng hydrat hóa tốt. Calci caseinat thì có độ tan kém
hơn.
- Hình thành gel khi acid hóa
[11] do hình thành mạng lưới
Dung dịch calci caseinat
protein
tạo gel khi đun nóng [25]
- Tạo gel khi thêm muối và làm
lạnh [13]

- Tham gia hình thành màng
film [8], [12]
- Tác nhân tạo bọt [63]
Calci caseinat là tác nhân
- Có vai trò nhũ hóa trong các tạo màng film [8], tác
hệ nhũ tương [74], [75]
nhân bao [33]
- Tác nhân bao [34], [59], [86]
- Tác nhân ổn định [59], [60],
[75]
Caseinat có khả năng chống lại sự đông tụ ở nhiệt độ cao.
Đây là đặc tính quan trọng vì gia nhiệt là một công đoạn
thiết yếu trong nhiều ứng dụng

Trong nghiên cứu và bào chế HPTR, một số caseinat cũng được ứng dụng làm
chất mang đặc biệt là NaCs.
Millar and Corrigan (năm 1991) đã tiến hành đánh giá ảnh hưởng của chất mang
NaCs tới tốc độ hòa tan của 2 dược chất kém tan là hydroclorothiazid và clorothiazid
thông qua việc bào chế HPTR bằng phương pháp dung môi. HPTR được bào chế như
sau: đầu tiên, hòa tan dược chất vào dung dịch NaOH và phối hợp với dung dịch
NaCs. Tiếp đó, điều chỉnh pH của dung dịch cuối cùng về trung tính (7,5 – 8,5) bằng
dung dịch HCl rồi tiến hành đông khô để thu được HPTR. Nghiên cứu đã đánh giá độ
tan và tốc độ hòa tan của HPTR thu được trong 2 môi trường đệm phosphat 7,4 và
nước cất ở 37oC. Kết quả thu được cho thấy trong cả 2 môi trường, NaCs đều làm tăng
tốc độ hòa tan của hydroclorothiazid và clorothiazid ở tất cả các tỉ lệ khảo sát [53].
Yue Zhang và cộng sự (năm 2013) đã sử dụng NaCs làm chất mang để bào chế
HPTR chứa bixin bằng phương pháp dung môi (ethanol 40% để hòa tan NaCs và
13

ethanol để hòa tan bixin), sử dụng thiết bị phun sấy. Nghiên cứu đã chứng minh NaCs
có tác dụng làm tăng độ ổn định và khả năng phân tán của bixin – một carotenoid kém
tan trong nước và kém ổn định với nhiệt độ, pH và ánh sáng [86].
Với đặc tính hoạt động bề mặt và giàu acid amin, sữa ít béo đã được nghiên cứu,
ứng dụng làm chất mang trong HPTR chứa piroxicam. HPTR bào chế được làm tăng
độ tan của piroxicam lên 2,5 lần so với dược chất tự do. Đánh giá in vivo trên chuột đã
chứng minh tốc độ giải phóng, hòa tan và mức độ hấp thu dược chất từ HPTR tăng
đáng kể so với dạng tự do. Các chỉ số tổn thương dạ dày của HPTR cũng được ghi
nhận là giảm so với mẫu trộn vật lí và dược chất tự do. Như vậy, thông qua việc bào
chế HPTR, sinh khả dụng đường uống của piroxicam tăng lên và tác dụng phụ trên
đường tiêu hóa giảm đi đáng kể [64].
1.3. Tổng quan về dược chất paracetamol
1.3.1. Công thức hóa học
- Tên khoa học: N-(4-hydroxylphenyl)acetamid
- Một số tên gọi khác: 4-acetamidophenol,
acetaminophen
- Biệt dược: Panadol, Pradon, Efferalgan...
- Công thức phân tử: C8H9NO2 [1]

Hình 1.2. Công thức cấu tạo của
paracetamol
.

- Khối lượng phân tử: 151,2 (g/mol) [1]
1.3.2. Tính chất

̵ Tính chất: bột kết tinh màu trắng, không mùi [1], có vị đắng [76], [77], [87].
̵ Nhiệt độ nóng chảy: 168 – 172oC [1].
̵ Độ tan: hơi tan trong nước, rất khó tan trong chloroform, ether, methylen clorid,
dễ tan trong dung dịch kiềm, ethanol 96% [1].

̵ Dạng thù hình: tinh thể paracetamol tồn tại ở 3 dạng thù hình. Dạng đơn hình
(dạng I) là dạng thương mại phổ biến [19]. Dạng trực thoi (dạng II) thu được bằng làm
lạnh chậm chất lỏng khi làm chảy dạng I (khoảng 2 – 3 g) dưới điều kiện chân không
trong một ống thủy tinh [22]. Còn dạng III của paracetamol là dạng thù hình rất kém
ổn định nên ít được nghiên cứu [19]. Sự xuất hiện cũng như sự chuyển đổi giữa các
dạng thù hình của paracetamol được quan sát bằng 2 công cụ chủ yếu là phân tích
nhiệt vi sai (DSC) và phổ nhiễu xạ tia X (XRD) [19], [22].

14


̵ Hóa tính của paracetamol là do nhóm –OH phenol, nhóm chức acetamid và tính
chất của nhân thơm quyết định [2].
̵ Định lượng: đo độ hấp thụ quang trong môi trường methanol hoặc môi trường
kiềm [2], phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC).
1.3.3. Một số nghiên cứu ứng dụng HPTR trong bào chế các chế phẩm paracetamol
Lê Đình Quang và cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nén giải phóng nhanh chứa
paracetamol và ibuprofen. Tác giả đã cải thiện được độ tan của dược chất (trên 90%
dược chất giải phóng sau 3 phút) bằng 2 cách: phân tán dược chất trong PG và đồng
kết tủa dược chất với sorbitol cùng PEG 6000 dựa trên kĩ thuật tạo HPTR bằng
phương pháp dung môi [5].
Hirokazu Takahashi và cộng sự (năm 2005) đã tiến hành bào chế HPTR
paracetamol – chitosan ở các tỉ lệ 1:1, 1:3 và 1:5 (paracetamol:chitosan) bằng phương
pháp dung môi, sử dụng dung dịch acid acetic 0,5%. Sản phẩm thu được sau khi làm
bay hơi dung môi bằng phương pháp phun sấy. Cấu trúc của hệ HPTR và liên kết giữa
dược chất và chất mang được chứng minh bằng FTIR. Kết quả thu được cho thấy
nhóm carbonyl của paracetamol đã hình thành liên kết hydro với nhóm amin của
chitosan. Sử dụng các phương pháp DSC, XRD đã chứng minh dược chất tồn tại ở
dạng vô định hình. Phép thử hoà tan cho thấy HPTR làm kéo dài giải phóng dược chất
dài hơn so với các mẫu trộn vật lí tương ứng và dược chất tinh khiết. Đặc biệt, ở tỉ lệ

1:5, thời gian để 70% dược chất được giải phóng ra khỏi HPTR gấp khoảng 9 lần ở pH
1,2 và gấp khoảng 5 lần ở pH 6,8 so với tinh thể paracetamol. Kết quả này cho phép
ứng dụng bào chế HPTR paracetamol – chitosan bằng phương pháp phun sấy vào các
dạng thuốc giải phóng kéo dài [78].
Hoàng Thị Thanh Hương và cộng sự đã nghiên cứu bào chế và ứng dụng caseinat
(NaCs và calci caseinat ) làm chất mang để bào chế HPTR chứa paracetamol với mục
đích che vị đắng của dược chất, áp dụng vào các chế phẩm thuốc cho trẻ em. HPTR
được bào chế theo phương pháp dung môi (sử dụng nước cất). Hỗn dịch gồm
paracetamol, caseinat và lecithin được đem phun sấy ở điều kiện thich hợp. Nhiệt độ
đầu vào và tốc độ phun dịch được khảo sát nhằm tối ưu hóa quá trình phun sấy tạo
HPTR. Khả năng che vị của hệ được đánh giá in vitro bằng nghiên cứu giải phóng
thuốc trong điều kiện môi trường mô phỏng sinh lí miệng. Kết quả của phép thử được
so sánh với phương pháp phân tích lưỡi điện tử để khẳng định một cách chính xác khả

15


năng che vị của HPTR. Cơ chế che vị cùng đặc tính của HPTR được giải thích và đánh
giá dựa trên phổ XPS, DSC, XRD cùng ảnh chụp SEM. Kết quả thu được cho thấy ở tỉ
lệ 1:5:1,5 (paracetamol:caseinat:lecithin), paracetamol được bao hầu hết bởi màng
caseinat – lecithin. Màng bao caseinat – lecithin tạo thành có vai trò quan trọng trong
việc làm giảm giải phóng dược chất ra khỏi hệ trong vòng 2 phút đầu xuống dưới
ngưỡng đắng, từ đó làm mất vị đắng của dược chất khi giữ trong miệng. Nghiên cứu
cũng chỉ ra: ở cùng một tỉ lệ, calci caseinat có khả năng che vị đắng của dược chất tốt
hơn NaCs. Nghiên cứu đã mở ra ứng dụng HPTR sử dụng các caseinat làm chất mang
trong việc che vị đắng của các dược chất [33], [34].
Kết luận: paracetamol là một thuốc giảm đau và hạ sốt được sử dụng rộng rãi ngày
nay [6], [18], [35]. Đồng thời, paracetamol cũng được biết đến là một chất có vị đắng,
lại đặc biệt được chỉ định cho đối tượng trẻ em và người già nên vấn đề cải thiện vị
đắng là cần thiết khi bào chế các dạng thuốc lỏng, viên sủi, hay viên phân tán để nâng

cao tuân thủ điều trị. Paracetamol còn là một chất tan kém trong nước dẫn tới sinh khả
dụng của thuốc thấp và dao động [55]. Bên cạnh đó, paracetamol cũng là một nguyên
liệu sẵn có và rẻ tiền nên rất thuận lợi để sử dụng trong các nghiên cứu. Vì vậy, chúng
tôi quyết định lựa chọn paracetamol là một mô hình thuốc để nghiên cứu bào chế hệ
phân tán rắn với chất mang là tá dược NaCs.

16


CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị
2.1.1. Nguyên vật liệu
Bảng 2.1. Nguyên liệu sử dụng
STT
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12

Tên nguyên liệu
Paracetamol
Lecithin

Natri caseinat
Natri hydroxyd
Natri clorid
Kali dihydrophosphat
Dinatri hydrophosphat
Đồng sulfat
Kali iodid
Natri kali tartrat
Nước cất
Nước RO

Nguồn gốc
Trung Quốc
Trung Quốc
DMV, Hà Lan
Trung Quốc
Trung Quốc
Trung Quốc
Trung Quốc
Trung Quốc
Trung Quốc
Trung Quốc
Việt Nam
Việt Nam

Tiêu chuẩn
DĐVN V
TCCS
TCCS
TKHH

TKHH
TKHH
TKHH
TKHH
TKHH
TKHH
DĐVN V
TCCS

2.1.2. Thiết bị
̵

Các dụng cụ thủy tinh, rây cỡ 125 µm, bình hút ẩm
̵

Cân kĩ thuật Satorius TE212, cân phân tích Satorius BP 2012 (Đức)
̵

Tủ sấy tĩnh Memmert (Đức)
̵

Máy hàm ẩm Sartorius (Đức)
̵

Máy đo pH Eutech instrument 510 (Mỹ)
̵

Máy siêu âm Ultrasonic LC60H (Đức)
̵

Máy phun sấy LabPlant SD – 05 Spray dryer (Mỹ)
̵

Máy quang phổ UV – VIS Hitachi U – 5100 (Nhật Bản)
̵

Máy khuấy từ gia nhiệt IKA – RCT basic (Đức)
̵

Máy phân tích nhiệt vi sai DSC – TGA 131 CETARAM (Pháp)
̵

Máy nhiễu xạ tia X D8 Advance – Bruker (Đức)

2.2. Nội dung nghiên cứu
̵ Nghiên cứu xây dựng công thức và quy trình để bào chế hệ phân tán rắn chứa
paracetamol có sử dụng tá dược natri caseinat.
̵ Đánh giá một số đặc tính của hệ phân tán rắn thu được.
̵ Bước đầu đánh giá độ ổn định của hệ phân tán rắn ở điều kiện bảo quản.
17