Phân tích việc sử dụng tigecyclin trong điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng tại khoa hồi sức tích cực, bệnh viện bạch mai

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TẠ THỊ ANH ĐÀO

PHÂN TÍCH VIỆC SỬ DỤNG
TIGECYCLIN TRONG ĐIỀU TRỊ NHIỄM
KHUẨN Ổ BỤNG TẠI KHOA HỒI SỨC
TÍCH CỰC, BỆNH VIỆN BẠCH MAI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2018


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TẠ THỊ ANH ĐÀO
MÃ SINH VIÊN: 1301080

PHÂN TÍCH VIỆC SỬ DỤNG
TIGECYCLIN TRONG ĐIỀU TRỊ NHIỄM
KHUẨN Ổ BỤNG TẠI KHOA HỒI SỨC
TÍCH CỰC, BỆNH VIỆN BẠCH MAI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. TS. Vũ Đình Hòa
2. GS. TS. Nguyễn Gia Bình
Nơi thực hiện:
1. Trung tâm DI & ADR Quốc gia
2. Bệnh viện Bạch Mai

HÀ NỘI – 2018


LỜI CẢM ƠN
Trước hết, em xin gửi lời cảm ơn chân thành và bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới
hai người thầy: PGS. TS. Nguyễn Hoàng Anh và TS. Vũ Đình Hòa là những người
đã trực tiếp hướng dẫn và chỉ bảo em trong suốt quá trình làm khóa luận.
Em xin trân trọng cảm ơn GS. TS. Nguyễn Gia Bình – Trưởng Khoa Hồi sức
tích cực – Bệnh viện Bạch Mai, người đã hướng dẫn, định hướng và tạo điều kiện tốt
nhất cho em trong quá trình thực hiện nghiên cứu tại bệnh viện.
Em xin gửi lời cảm ơn đến ThS. DS. Đỗ Thị Hồng Gấm – Tổ Dược lâm sàng –
Khoa Dược – Bệnh viện Bạch Mai, chị đã giúp đỡ e m rất nhiều và cũng là người luôn
động viên em trong những lúc khó khăn để em có thể hoàn thành nghiên cứu một cách
tốt nhất.
Em xin gửi lời cảm ơn đến PGS. TS. Đào Xuân Cơ, BS. Mai Văn Cường, BS.
Ngô Minh Biên và các bác sĩ tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai đã chỉ
dạy và quan tâm giúp đỡ em trong quá trình thực hiện khóa luận.
Em xin gửi lời cảm ơn đến PGS. TS. Trần Nhân Thắng – Trưởng Khoa Dược
– Bệnh viện Bạch Mai và các anh chị dược sĩ đang làm việc tại Khoa Dược – Bệnh
viện Bạch Mai đã giúp đỡ em trong quá trình thực hiện khóa luận.
Em xin gửi lời cảm ơn đến DS. Nguyễn Thị Tuyến – Trung tâm DI & ADR
Quốc gia đã hướng dẫn và giúp đỡ em trong quá trình thực hiện khóa luận.
Em cũng xin gửi lời cảm ơn đến Ban Giám Hiệu trường Đại học Dược Hà Nội
cũng như tất cả thầy cô trong Trường Đại học Dược Hà Nội, đặc biệt là Bộ môn Dược
Lâm sàng cùng Khoa Dược, phòng Kế hoạch Tổng hợp – Bệnh viện Bạch Mai đã tạo
điều kiện cho em được hoàn thành khóa luận này.
Cuối cùng, xin dành lời cảm ơn đến bố mẹ, những người thân trong gia đình và
bạn bè – những người luôn sát cánh bên em, luôn khích lệ, động viên và là điểm tựa tinh
thần vững chắc cho em trong suốt quá trình thực hiện khóa luận này.

Hà Nội, ngày 07 tháng 05 năm 2018
Sinh viên

Tạ Thị Anh Đào


MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ.................................................................................................................1
Chương 1:

TỔNG QUAN .........................................................................................3

1.1.

Tổng quan về dược lý lâm sàng của tigecyclin ..............................................3

1.1.1.

Cấu trúc hóa học, cơ chế tác dụng của tigecyclin ..............................................3

1.1.2.

Đề kháng tigecyclin ...........................................................................................4

1.1.3.

Đặc điểm dược động học và dược lực học của tigecyclin .................................4

1.1.4.

Chỉ định, liều dùng và thời gian dùng ................................................................7

1.1.5.

Tác dụng không mong muốn .............................................................................7

1.1.6.

Tương tác thuốc .................................................................................................8

1.2.

Tổng quan về nhiễm khuẩn ổ bụng ................................................................9

1.2.1.

Định nghĩa và phân loại .....................................................................................9

1.2.2.

Dịch tễ ..............................................................................................................10

1.2.3.

Căn nguyên gây bệnh .......................................................................................10

1.2.4.

Mục tiêu điều trị ...............................................................................................11

1.2.5.

Phác đồ điều trị kháng sinh ..............................................................................12

1.2.6.

Vị trí và hiệu quả của tigecyclin trong điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng có biến

chứng….. .......................................................................................................................16
1.2.7.

Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng của

tigecyclin .......................................................................................................................17
1.3.

Chương trình quản lý sử dụng tigecyclin trong bệnh viện ........................17

Chương 2:

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................21

2.1.

Đối tượng nghiên cứu ....................................................................................21

2.1.1.

Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 1 ..............................................................21

2.1.2.

Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 2 ..............................................................21

2.2.

Phương pháp nghiên cứu ..............................................................................21

2.2.1.

Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 1 .........................................................21

2.2.2.

Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 2 .........................................................22


2.2.3.

Một số tiêu chí đánh giá, xác định trong nghiên cứu .......................................27

2.3.

Phương pháp xử lí số liệu ..............................................................................29

Chương 3:

3.1.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..................................................................30

Mức độ và xu hướng tiêu thụ kháng sinh tigecyclin tại Bệnh viện Bạch

Mai trong giai đoạn 2016-2017 ...................................................................................30
3.1.1.

Mức độ và xu hướng tiêu thụ tigecyclin toàn viện giai đoạn 2016-2017 ........30

3.1.2.

Mức độ và xu hướng tiêu thụ tigecyclin của các Khoa Lâm sàng, Trung tâm

hoặc Viện trực thuộc Bệnh viện Bạch Mai trong giai đoạn 2016-2017 ........................32
3.2.

Tình hình sử dụng tigecyclin trong điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng tại Khoa

Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai. ......................................................................34
3.2.1.

Đặc điểm chung của bệnh nhân trong nhóm sử dụng tigecyclin .....................35

3.2.2.

Đặc điểm vi sinh của bệnh nhân trong nhóm sử dụng tigecyclin ....................38

3.2.3.

Đặc điểm sử dụng thuốc ..................................................................................43

3.2.4.

Đặc điểm về hiệu quả, an toàn của tigecyclin..................................................46

3.2.5.

So sánh hiệu quả của phác đồ sử dụng tigecyclin với phác đồ không sử dụng

tigecyclin trong điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng tại Khoa Hồi sức tích cực......................47
Chương 4:
4.1.

BÀN LUẬN ...........................................................................................56

Mức độ và xu hướng tiêu thụ kháng sinh tigecyclin tại Bệnh viện Bạch

Mai trong giai đoạn 2016-2017 ...................................................................................56
4.2.

Tình hình sử dụng tigecyclin trong điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng tại Khoa

Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai .......................................................................57
4.3.

Một số hạn chế của nghiên cứu .....................................................................65

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .....................................................................................66

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

Chữ viết tắt

Ý nghĩa

ALP

Alkaline phosphatase

ALT

Alanine transaminase

APACHE II

Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II

AST

Aspartate transaminase

CA-IAIs

Nhiễm khuẩn ổ bụng mắc phải cộng đồng
(Community-acquired Intra-abdominal Infections)

cIAIs

Nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng
(Complicated Intra-abdominal Infections)

CLSI

Clinical and Laboratory Standards Institute

cSSSIs

Nhiễm khuẩn da, cấu trúc da có biến chứng
(Complicated Skin and Skin-Structure Infections)

DDD

Liều xác định trong ngày (Defined daily dose)

ESBL

Enzym beta-lactam phổ rộng (Extended-spectrum beta-lactamases)

HA-IAIs

Nhiễm khuẩn ổ bụng mắc phải bệnh viện
(Healthcare-associated Intra-abdominal Infections)

HSTC

Hồi sức tích cực

IDSA

Hội Truyền nhiễm Hoa Kỳ (Infections diseases Society of America)

INR

Chỉ số bình thường hóa Quốc tế (International Normalized Ratio)

MRSA

Staphylococcus aureus kháng methicillin
(Methicillin resistant Staphylococcus aureus)

NKOB

Nhiễm khuẩn ổ bụng

SHEA

Hội dịch tễ học trong Hệ thống chăm sóc sức khỏe Hoa Kỳ
(Society for Heathcare Epidemiology of America)

SIS

Hội Nhiễm khuẩn Ngoại khoa (The Surgical Infection Society)

SOFA

Sequential Organ Failure Assessment

tARN

ARN vận chuyển (transfer acid ribonucleic)

WSES

Hội Phẫu thuật Cấp cứu Thế giới
(The World Society of Emergency Surgery)


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1: Điểm gãy nhạy cảm của tigecyclin theo CLSI và EUCAST ..........................6
Bảng 1.2: Kháng sinh dùng trong CA-IAIs mức độ nhẹ-trung bình và nặng ...............14
Bảng 1.3: Kháng sinh dùng trong HA-IAIs mức độ nhẹ-trung bình và nặng ...............15
Bảng 2.1: Thông số AST/ALT/ALP và billirubin xác định biến cố gan mật ...............29
Bảng 3.1: Số liều DDD/100 ngày nằm viện của từng Khoa lâm sàng, Trung tâm hoặc
Viện trực thuộc Bệnh viện Bạch Mai trong 2 năm ........................................................32
Bảng 3.2: Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu .................................................36
Bảng 3.3: Bảng phân bố bệnh lý ổ bụng trong mẫu nghiên cứu ...................................38
Bảng 3.4: Đặc điểm vi sinh trong mẫu nghiên cứu .......................................................39
Bảng 3.5: Đặc điểm về phác đồ chứa tigecyclin ...........................................................44
Bảng 3.6: Đặc điểm về chế độ liều ................................................................................45
Bảng 3.7: Đặc điểm về hiệu quả, an toàn ......................................................................46
Bảng 3.8: Đặc điểm chung của bệnh nhân, mức độ nặng của bệnh, tác nhân gây bệnh
và phác đồ phối hợp giữa nhóm bệnh và nhóm chứng trước khi ghép cặp...................49
Bảng 3.9: Số lượng bệnh nhân trong hai nhóm sau khi thực hiện PSM .......................51
Bảng 3.10: Đặc điểm chung của bệnh nhân, mức độ nặng của bệnh, tác nhân gây bệnh
và phác đồ phối hợp giữa nhóm bệnh và nhóm chứng sau khi ghép cặp ......................52

Bảng 3.11: Hiệu quả điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng giữa nhóm bệnh và nhóm chứng ...54
Bảng 3.12: Kết quả phân tích đa biến về tỷ lệ điều trị thành công................................55


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1: Mô tả cấu trúc của minocyclin và tigecyclin...................................................3
Hình 2.1: Quy trình so sánh hiệu quả điều trị giữa nhóm bệnh và nhóm chứng...........26
Hình 3.1: Tình hình tiêu thụ kháng sinh tigecyclin của toàn viện.................................30
Hình 3.2: Mức độ tiêu thụ tigecyclin theo từng tháng trong giai đoạn 2016-2017 .......31
Hình 3.3: Xu hướng tiêu thụ tigecyclin toàn viện trong giai đoạn 2016-2017 .............31
Hình 3.5: Xu hướng tiêu thụ tigecyclin của 5 đơn vị ....................................................34
Hình 3.6: Sơ đồ lựa chọn bệnh án sử dụng tigecyclin ...................................................35
Hình 3.7: Độ nhạy cảm với kháng sinh của bốn chủng Escherichia coli .....................41
Hình 3.8: Độ nhạy cảm với kháng sinh của bốn chủng Klebsiella pneumoniae ...........41
Hình 3.9: Độ nhạy cảm với kháng sinh của tám chủng Pseudomonas aeruginosa ......42
Hình 3.10: Độ nhạy cảm với kháng sinh của năm chủng Acinetobacter baumannii ....42
Hình 3.11: Kết quả lựa chọn quần thể nghiên cứu bệnh chứng ....................................48
Hình 3.12: Phân phối của điểm xác suất trong quần thể nghiên cứu ............................51


ĐẶT VẤN ĐỀ
Nhiễm khuẩn ổ bụng là nguyên nhân phổ biến thứ hai gây tử vong do nhiễm
khuẩn tại các đơn vị hồi sức tích cực [10]. Căn nguyên vi khuẩn chủ yếu gây nhiễm
khuẩn ổ bụng là các vi khuẩn họ Enterobacteriaceae như: Escherichia coli và Klebsiella
pneumoniae [37]. Tuy nhiên, hiện nay tỷ lệ kháng kháng sinh của các chủng vi khuẩn
này ngày một gia tăng. Kết quả từ một số nghiên cứu cho thấy, Enterobacteriaceae được
phân lập từ bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng kháng ampicillin/sulbactam
ở mức cao tại Trung Quốc và Ấn Độ với tỷ lệ lần lượt là 72,6% và 71,2% [29], [30]. Tại
Việt Nam, báo cáo của tác giả Đoàn Mai Phương (2017) chỉ ra các tỷ lệ đề kháng trung
bình của Escherichia coli và Klebsiella pneumoniae ở cả ba miền với kháng sinh

cephalosporin thế hệ 3 là 42,2% và 44,8% [3]. Đồng thời, các vi khuẩn này có khả năng
sinh enzym beta-lactam phổ rộng (ESBL) với tỷ lệ tương đối cao trên khắp cả nước. Cụ
thể, tỷ lệ Escherichia coli sinh ESBL tại ba miền Bắc, Trung, Nam lần lượt là 47,3%,
64% và 36,8% [3]. Hơn nữa, các căn nguyên chính gây nhiễm khuẩn ổ bụng kháng
carbapenem cũng đã xuất hiện và ngày càng gia tăng [3], trong khi đây là nhóm kháng
sinh dự trữ để điều trị các chủng Enterobacteriaceae sinh ESBL.
Trong tình hình vi khuẩn đa kháng ngày có xu hướng gia tăng, việc quản lý và
điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng đang trở thành một thách thức lớn đối với các bác sĩ và
nhân viên y tế. Liệu pháp điều trị kháng sinh không phù hợp là một trong những nguyên
nhân liên quan đến tử vong và làm tăng thời gian nằm viện [8]. Điều này đặt ra nhu cầu
quan trọng cho việc phát triển các kháng sinh mới có hiệu quả chống lại các vi khuẩn
kháng thuốc cũng như quản lý kháng sinh mới để tránh xuất hiện đề kháng với các kháng
sinh mới này.
Tigecyclin là kháng sinh đầu tiên thuộc nhóm glycylcyclin được đưa vào sử dụng
trong lâm sàng [5], [26], [61]. Kháng sinh này có phổ rộng tác dụng trên nhiều loại vi
khuẩn gây bệnh bao gồm các vi khuẩn Gram dương và Gram âm cũng như vi khuẩn kị
khí, vi khuẩn không điển hình và nhiều vi khuẩn đa kháng thuốc như Enterobacteriaceae
sinh ESBL và các chủng kháng carbapenem [16], [17]. Năm 2005, Cục Quản lý Thực
phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã cấp phép lưu hành tigecyclin với chỉ định nhiễm
khuẩn da, cấu trúc da có biến chứng và nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng [23]. Đây
cũng là 2 chỉ định được Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA) phê duyệt vào năm 2006

1


[19]. Đến năm 2009, FDA tiếp tục chấp thuận việc bổ sung chỉ định dùng tigecyclin
trong điều trị viêm phổi mắc phải cộng đồng [22].
Mặc dù đã được sử dụng ở nhiều nước trên thế giới trong nhiều năm qua nhưng
tigecyclin chỉ mới được phê duyệt tại Việt Nam vào năm 2014 [2] và được đưa vào sử
dụng tại Bệnh viện Bạch Mai từ năm 2016. Với mục đích cung cấp bức tranh ban đầu

về tình hình sử dụng tigecyclin, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Phân tích việc sử dụng
tigecyclin trong điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện
Bạch Mai” với các mục tiêu chính như sau:
1. Khảo sát tình hình tiêu thụ tigecyclin tại Khoa Hồi sức tích cực và trong toàn bệnh
viện Bạch Mai giai đoạn 2016 – 2017.
2. Phân tích tình hình sử dụng tigecyclin trong điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng tại Khoa
Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 2016 – 2017.
Kết quả nghiên cứu hy vọng là tiền đề cho những nghiên cứu đánh giá sử dụng
thuốc sau này và góp phần nâng cao chất lượng sử dụng kháng sinh trong thực hành lâm
sàng cũng như hạn chế xuất hiện đề kháng với tigecyclin.

2


Chương 1: TỔNG QUAN
1.1.

Tổng quan về dược lý lâm sàng của tigecyclin
Glycylcyclin là nhóm kháng sinh mới được nghiên cứu và phát triển từ năm 1993.

Nhóm kháng sinh này có cấu trúc tương tự tetracyclin, được thiết kế để chống lại vi
khuẩn kháng tetracyclin [17]. Tigecyclin là kháng sinh đầu tiên thuộc nhóm glycylcyclin
được đưa vào sử dụng [17], [26], [61]. Năm 2005 và 2006, FDA và EMA lần lượt cấp
phép lưu hành tigecyclin với tên thương mại là Tygacil® [19], [23]. Ban đầu, kháng sinh
này được phê duyệt với chỉ định nhiễm khuẩn da, cấu trúc da có biến chứng và nhiễm
khuẩn ổ bụng có biến chứng. Đến năm 2009, FDA tiếp tục chấp thuận việc bổ sung chỉ
định điều trị viêm phổi mắc phải cộng đồng của tigecyclin [22].
1.1.1. Cấu trúc hóa học, cơ chế tác dụng của tigecyclin
Cấu trúc của tigecyclin bắt nguồn từ minocyclin và được gắn thêm một chuỗi
tert-butyl-glycylamido vào carbon 9 theo cấu hình D của khung tetracyclin [17], [61].

Tigecyclin có công thức hóa học là C29H39N508 và trọng lượng phân tử là 585,65 [17].

Tigecyclin

Minocyclin

Fue
mới
Hình 1.1: Mô tả cấu
trúc
của minocyclin và tigecyclin
Tương tự tetracyclin, tigecyclin gắn với tiểu đơn vị 30S của ribosom vi khuẩn,
nên ức chế gắn tARN-aminoacyl vào vị trí trên ribosom dẫn đến ức chế tổng hợp protein
[26], [70].
Tỷ lệ vi khuẩn đề kháng với tetracyclin ngày càng gia tăng trong nhiều thập kỉ
qua [61]. Các gen đề kháng tetracyclin bao gồm gen tet (gen kháng tetracyclin) và otr
(gen kháng oxytetracyclin). Khi mang các gen này, vi khuẩn có khả năng bảo vệ ribosom
bằng cách phân giải tetracyclin từ các vị trí liên kết với ribosom của thuốc (ví dụ tet [M],
tet [O], otr [A]) và bơm tống thuốc thông qua hoạt động vận chuyển tetracyclin tích cực
ra khỏi tế bào vi khuẩn (ví dụ tet [A], tet [B], otr [B]) [17], [61]. Kết quả thực nghiệm
cho thấy tigecyclin có ái lực gắn cao hơn với các vị trí liên kết trên ribosom so với
tetracyclin. Nghiên cứu trên các chủng Escherichia coli chứa gen tet (M) và tet (O) chỉ
3


ra tigecyclin và các glycylcyclin khác có hiệu lực gắn với các tiểu đơn vị ribosom và
duy trì hiệu quả chống vi khuẩn cao gấp 5 lần so với minocyclin hoặc tetracyclin [17].
Rõ ràng, việc gắn nhóm thế ở cacbon 9 của khung tetracyclin làm tăng ái lực liên kết
với ribosom. Đồng thời, sự có mặt của nhóm thế cồng kềnh này cũng gây cản trở thải
tigecyclin ra khỏi tế bào vi khuẩn [17], [61]. Do đó, tigecyclin không bị ảnh hưởng bởi

hầu hết các cơ chế kháng kháng sinh phổ biến [61].
1.1.2. Đề kháng tigecyclin
Tigecyclin có phổ tác dụng rộng trên nhiều vi khuẩn Gram dương và Gram âm.
Tuy nhiên, hiện nay đề kháng kháng sinh này đã xuất hiện. Các căn nguyên đề kháng
nhiều nhất là Acinetobacter baumannii và họ Enterobacteriaceae, đặc biệt là các chủng
đa kháng thuốc. Trong một nghiên cứu, trên 82 bệnh nhân phân lập được A. baumannii
đa kháng thuốc, có 66% các chủng phân lập kháng với tigecyclin, 12% các chủng phân
lập là trung gian và chỉ có 22% các chủng phân lập nhạy cảm với tigecyclin [56].
Nguyên nhân chủ yếu làm giảm độ nhạy cảm với tigecyclin là do sự đột biến hệ
thống bơm tống thuốc [73]. Cụ thể, sự biểu hiện quá mức của mepA (bơm tống thuốc
MATE) có thể góp phần làm giảm tính nhạy cảm của Staphylococcus aureus với
tigecyclin [48].
1.1.3. Đặc điểm dược động học và dược lực học của tigecyclin
1.1.3.1.

Dược động học

Tigecyclin hấp thu 100% vào máu do được sử dụng qua truyền tĩnh mạch [19].
Với liều khởi đầu 100 mg, nồng độ tối đa (Cmax) trung bình ở những tình nguyện khỏe
mạnh là 0,91 ± 0,22 mcg/ml sau khi truyền 1 giờ. Sau khi dùng nhiều liều duy trì 50 mg
mỗi 12 giờ, Cmax trung bình là 0,62 ± 0,09 mcg/ml [50], [72]. Tổng diện tích dưới
đường cong (AUC) với liều duy nhất 100 mg là 4,87 ± 1,4 mcg x h/ml, trong khi AUC
trong 12 giờ với liều 50 mg mỗi 12 giờ là 3,07 ± 0,38 mcg x h/ml [72]. Tuổi và giới tính
không ảnh hưởng đến Cmax, AUC cũng như các thông số dược động học khác của thuốc
[55].
Thể tích phân bố của tigecyclin lớn, dao dộng từ 7,2 đến 8,6 l/kg [50], [72].
Kháng sinh này phân bố rộng rãi vào các mô và thời gian tồn tại trong huyết thanh rất
ngắn [17]. Thuốc có khả năng xâm nhập và đạt nồng độ cao tại phổi, mật và dịch não
tủy [17], [72]. Tỉ lệ liên kết với protein huyết tương của tigecyclin dao động khoảng
71% đến 89% [17].

4


Tigecyclin hầu như không bị chuyển hóa qua trung gian cytochrome P450
(CYP450), chỉ có dưới 30% thuốc được chuyển hóa dưới dạng các chất liên hợp với
glucuronic, epimer của tigecyclin và N-acetyl-9 aminominocyclin [17], [72]. Các chất
liên hợp này chủ yếu được tìm thấy với nồng độ thấp trong phân, nước tiểu và huyết
thanh [72].
Tigecyclin được bài tiết vào mật, do đó thải trừ chủ yếu qua phân ở dạng không
biến đổi (59%). Ngoài ra, thuốc được bài tiết một phần nhỏ qua nước tiểu (33%) [17],
[57]. Do đó, thuốc có ưu điểm không phải hiệu chỉnh liều trong trường hợp suy thận.
Độ thanh thải trung bình của tigecyclin dao động từ 0,2 đến 0,3 l/h/kg [57], [72], với
khoảng 8% đến 11% thuốc được bài tiết trong nước tiểu dưới dạng không chuyển hóa
sau 48 giờ [72]. Thời gian bán thải (t1/2) của tigecyclin là khoảng 42 giờ [17].
1.1.3.2.

Dược lực học

Tigecyclin có tác dụng trên nhiều vi khuẩn mắc phải tại cộng đồng và bệnh viện
[16], [17].
Hầu hết các vi khuẩn Gram dương điển hình như Staphylococcus aureus,
Enterococcus spp., Streptococcus pneumoniae đều nhạy cảm với tigecyclin [17], [25].
Bên cạnh đó, nhiều loại vi khuẩn Gram âm cũng nhạy cảm với kháng sinh này bao gồm
Escherichia coli, Haemophilus influenzae và Moraxella catarrhalis [17], [25]. Các vi
khuẩn kị khí như: Clostridium innocuum, Clostridium perfringens, Bacteroides
uniformis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides fragilis,... đều được tigecyclin tiêu diệt
[17], [25]. Đặc biệt, tigecyclin có hoạt tính chống lại vi khuẩn không điển hình
(Mycoplasma, Legionella và Chlamydia) và các vi khuẩn đa kháng như Staphylococcus
aureus kháng methicillin, Staphylococcus aureus kháng oxacillin, Staphylococcus
aureus kháng vancomycin, Acinetobacter baumannii, các Enterobacteriaceae sinh

ESBL và các chủng kháng carbapenem [16], [17], [25].
Ngược lại, Pseudomonas aeruginosa có khả năng đề kháng tigecyclin tự nhiên.
Các căn nguyên như Proteus spp., Morganella và Providencia spp. thường ít nhạy cảm
với tigecyclin so với các chi khác của họ Enterobacteriaceae [16], [25]. Bên cạnh đó,
đề kháng thu được cũng được phát hiện ở một vài vi khuẩn bao gồm K. pneumoniae,
Enterobacter aerogenes và Enterobacter cloacae [25].
Điểm gãy nhạy cảm của tigecyclin với các vi khuẩn được CLSI và EUCAST đề
xuất như trong bảng 1.1 [19], [21].
5


Bảng 1.1: Điểm gãy nhạy cảm của tigecyclin theo CLSI và EUCAST
Điểm gãy của tigecyclin, µg/ml

Chủng vi khuẩn

CLSI

EUCAST

Staphylococcus spp.

S ≤ 0,5

S ≤ 0,5; R > 0,5

Streptococcus spp. (khác với

S ≤ 0,25

S ≤ 0,25; R > 0,5

Streptococcus pneumoniae)
Streptococcus pneumoniae

S ≤ 0,06

Enterococcus spp.

S ≤ 0,25

S ≤ 0,25; R > 0,5

Enterobacteriaceae

S ≤ 2; I = 4; R ≥ 8

S ≤ 1; R > 2

Vi khuẩn kị khí

S ≤ 4; I = 8; R ≥ 16

* Chú thích: S: nhạy cảm, I: trung gian, R: kháng
Mặc dù tigecyclin được coi là một kháng sinh kìm khuẩn, nhưng kháng sinh này
thể hiện hoạt tính kháng khuẩn đặc hiệu đối với một số vi khuẩn trong nhiều nghiên cứu
[24], [66]. Với nồng độ 1,0 mcg/ml, tigecyclin làm giảm số lượng vi khuẩn
Streptococcus pneumoniae kháng quinolon là 6,6 log10 trong 24 giờ [17].
Tigecyclin được xác định có tác dụng hậu kháng sinh (PAE) phụ thuộc vào nồng
độ. Trong nghiên cứu trên các chủng E. coli, K. pneumoniae và Enterobacter cloacae,

PAE trung bình không có sự khác biệt giữa các loại vi khuẩn lần lượt là 1,5; 2,3 và 4,3
giờ ở nồng độ 1 lần, 4 lần và 10 lần MIC [66]. PAE của tigecyclin với S. aureus và E.
faecalis lần lượt là trên 3 giờ và từ 1 đến 4,5 giờ ở nồng độ > 8 lần MIC [41], [63]. Ở
chuột bạch, PAE của tigecyclin là 8,9 giờ đối với S. pneumoniae và 4,9 giờ đối với E.
coli ở liều 3 mg/kg [79]. Một số nghiên cứu in vitro cho thấy có ít hoặc không có tác
dụng hiệp đồng hay đối kháng khi phối hợp tigecyclin với amikacin,
ampicillin/sulbactam, azithromycin, ciprofloxacin, colistin, levofloxacin, minocyclin,
gentamicin, imipenem, piperacillin/tazobactam, polymyxin B, quinupristin/dalfopristin,
rifampin hoặc vancomycin [51], [59], [60].
Thông số dược động học/dược lực học dự đoán tốt nhất hiệu quả của tigecyclin
là tỷ lệ thời gian nồng độ thuốc trên MIC so với khoảng cách đưa liều. Gần đây hơn,
dựa trên tác dụng hậu kháng sinh kéo dài và t1/2 dài của tigecyclin, các nhà nghiên cứu
chỉ ra tỷ lệ AUC/MIC cũng có thể là một thông số dược động học quan trọng trong dự
đoán kết cục lâm sàng [49], [50]. Phân tích dữ liệu trên 71 bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ
bụng cho thấy 94% bệnh nhân đạt AUC/MIC > 6,96 không còn các dấu hiệu và triệu
6


chứng nhiễm khuẩn ổ bụng và không cần tiếp tục sử dụng kháng sinh. Những bệnh nhân
này có khả năng đáp ứng lâm sàng gấp 5,7 lần và có khả năng đáp ứng vi sinh gấp 10,0
lần so với những bệnh nhân còn lại [58]. Tuy nhiên, cần có thêm nghiên cứu xác định
AUC/MIC có phải là thông số đáng tin cậy dự đoán hiệu quả điều trị của tigecyclin hay
không.
1.1.4. Chỉ định, liều dùng và thời gian dùng
Tigecyclin được các Cơ quan Quản lý Dược phẩm trên thế giới phê duyệt cho
một số chỉ định bao gồm nhiễm khuẩn da và cấu trúc da có biến chứng, ngoại trừ nhiễm
khuẩn bàn chân trong đái tháo đường, nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng và viêm phổi
mắc phải cộng đồng [19], [22], [23].
Liều dùng của tigecyclin cho người lớn được khuyến cáo là liều nạp 100 mg
truyền tĩnh mạch trong vòng 30 đến 60 phút, sau đó là liều duy trì 50 mg truyền tĩnh

mạch mỗi 12 giờ [4], [17]. Bên cạnh đó, tigecyclin vẫn có thể dung nạp tốt ở liều cao
với 200 mg liều nạp và 100 mg mỗi 12 giờ liều duy trì trong một nhóm bệnh nhân có
nhiễm khuẩn nặng, đặc biệt trong nhóm viêm phổi liên quan đến thở máy do vi khuẩn
Gram âm đa kháng thuốc, chế độ liều cao có khả năng mang lại hiệu quả lâm sàng tốt
hơn so với chế độ liều khuyến cáo [15].
Do đặc tính dược động học, tigecyclin không cần hiệu chỉnh liều ở những bệnh
nhân suy thận kể cả bệnh nhân thẩm tách máu [19], [78] hoặc những bệnh nhân bị xơ
gan Child-Pugh A và B [17], [19]. Ở những bệnh nhân xơ gan Child-Pugh C, liều nạp
khuyến cáo là 50mg và liều duy trì là 25 mg mỗi 12 giờ [17]. Tigecyclin cũng không
cần hiệu chỉnh liều theo tuổi, giới tính hoặc chủng tộc [17], [55].
Thời gian điều trị khuyến cáo cho nhiễm khuẩn da, cấu trúc da có biến chứng và
nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng đều từ 5 đến 14 ngày [19], [22]. Với viêm phổi mắc
phải cộng đồng, thời gian điều trị khuyến cáo từ 7 đến 14 ngày [4], [22]. Tuy nhiên, thời
gian điều trị cũng nên được lựa chọn theo mức độ nghiêm trọng và vị trí nhiễm khuẩn,
cũng như đáp ứng lâm sàng và vi sinh [4], [22].
1.1.5. Tác dụng không mong muốn
Tigecyclin có khả năng dung nạp tốt trên phần lớn bệnh nhân [77]. Các tác dụng
không mong muốn thường gặp là buồn nôn, nôn và tiêu chảy được báo cáo trong nhiều
thử nghiệm lâm sàng [19], [61], [77], [81]. Trong đó, buồn nôn và nôn là nguyên nhân
chủ yếu dẫn tới việc không dung nạp, thậm chí ngưng sử dụng tigecyclin. Bốn thử
7


nghiệm lâm sàng chỉ ra tỷ lệ bệnh nhân buồn nôn và nôn khi sử dụng tigecyclin là 1,3%
và 1% [61]. Các triệu chứng này xảy ra thường xuyên hơn ở bệnh nhân được chỉ định
với mức liều cao và ở những bệnh nhân nữ dưới 50 tuổi [77]. Ở một nghiên cứu trên
người tình nguyện khỏe mạnh, nhóm bệnh nhân có thời gian truyền ngắn (30 phút) có
tỷ lệ buồn nôn, nôn giảm nhẹ so với nhóm có thời gian truyền dài (60 phút) [81]. Thử
nghiệm lâm sàng pha III cho thấy việc chỉ định đồng thời tigecyclin cùng thức ăn giúp
bệnh nhân dung nạp tigecyclin tốt hơn [77].

Các tác dụng không mong muốn trên gan như tăng AST/ALT/ALP và tăng
bilirubin máu đã được phát hiện trong một vài nghiên cứu trước đây [5], [13], [64].
Trong nghiên cứu của Babinchak và cộng sự [5], tỷ lệ tăng AST là 2,9%, tăng ALT là
3,3% và tỷ lệ phải ngừng tigecyclin do tăng bilirubin chỉ có 0,1% bệnh nhân. Trong một
nghiên cứu khác về tigecyclin, tỷ lệ tăng AST, ALT và bilirubin lần lượt là 6,2%, 3,1%
và 21,6% [13].
Bên cạnh đó, một số tác dụng không mong muốn khác cũng được báo cáo trong
các giai đoạn thử nghiệm lâm sàng cho tới giai đoạn hậu marketing bao gồm viêm đường
tĩnh mạch, tăng tiểu cầu, hạ đường huyết, phát ban [19], [61].
1.1.6. Tương tác thuốc
Tương tác thuốc đáng chú ý của tigecyclin là tương tác với warfarin. Trên những
bệnh nhân đang dùng warfarin, việc sử dụng tigecyclin có thể làm tăng nguy cơ chảy
máu. Nghiên cứu của Raible chỉ ra các thông số dược động học của tigecyclin không
thay đổi khi dùng đồng thời với warfarin. Ngược lại, AUC của warfarin tăng mặc dù tác
dụng chống đông máu của warfarin không thay đổi. Tuy nhiên, kết quả này cho thấy cần
theo dõi thận trọng giá trị INR thường xuyên (ví dụ, hai lần mỗi tuần) và đánh giá dấu
hiệu chảy máu sau khi bắt đầu sử dụng tigecyclin ở bệnh nhân đang dùng warfarin [65].
Ngoài ra, tigecyclin có cấu trúc bắt nguồn từ minocyclin nên tương tác thuốc xảy
ra với minocyclin cũng có thể xảy ra với tigecyclin. Minocyclin được ghi nhận làm giảm
nhu cầu insulin ở bệnh nhân đái tháo đường, giảm hiệu quả của thuốc tránh thai đường
uống, và làm tăng nồng độ urê máu ở bệnh nhân suy thận đang dùng thuốc lợi tiểu, do
đó nên thận trọng khi sử dụng tigecyclin trên những bệnh nhân dùng đồng thời những
thuốc này. Tuy nhiên, khác với minocyclin, tigecyclin không có tương tác tạo phức với
các thuốc kháng acid, chất bổ sung canxi, chất bổ sung sắt, thuốc nhuận tràng có chứa

8


magiê, cholestyramin, hoặc colestipol do tigecyclin chỉ được dùng đường tiêm tĩnh mạch
[17].

Ngoài ra, kết quả từ nghiên cứu tương tác giữa tigecyclin và digoxin cho thấy
tigecyclin không làm thay đổi nhiều các thông số dược động học của digoxin, do đó việc
dùng chung với tigecyclin không làm thay đổi hiệu quả dược lý của digoxin. Các nhà
nghiên cứu kết luận rằng tigecyclin và digoxin có thể dùng đồng thời và không cần hiệu
chỉnh liều [82]. Hơn nữa, tigecyclin hầu như không chuyển hóa qua CYP450, do đó
thuốc không bị ảnh hưởng bởi các chất cảm ứng hoặc ức chế enzym CYP450 ở gan [17],
[19].
1.2.

Tổng quan về nhiễm khuẩn ổ bụng

1.2.1. Định nghĩa và phân loại
Nhiễm khuẩn ổ bụng bao gồm rất nhiều bệnh lý khác nhau. Vị trí nhiễm khuẩn
có thể nằm trong khoang phúc mạc hoặc khoang sau phúc mạc. Nhiễm khuẩn trong
khoang phúc mạc có thể lan tỏa hoặc khu trú thành một hoặc nhiều ổ áp xe. Các ổ áp xe
này được hình thành trong các hốc, chẳng hạn như vùng chậu hoặc khoang Morrison.
Ngoài ra, nhiễm khuẩn còn được hình thành trong nội tạng, như áp xe gan, áp xe tụy
hoặc áp xe thận [47].
Nhiễm khuẩn ổ bụng thường được phân loại theo hai cách khác nhau. Theo
nguyên nhân gây bệnh, nhiễm khuẩn này được phân loại thành nhiễm khuẩn ổ bụng mắc
phải cộng đồng và nhiễm khuẩn ổ bụng mắc phải bệnh viện [47], [69]. Hội Phẫu thuật
Cấp cứu Thế giới (WSES 2017) đưa ra định nghĩa nhiễm khuẩn ổ bụng mắc phải bệnh
viện là nhiễm khuẩn xuất hiện sau 48 giờ kể từ khi thực hiện can thiệp đầu tiên tại bệnh
hoặc nhiễm khuẩn ở những bệnh nhân nhập viện trong vòng 90 ngày trước đó hoặc nằm
tại các cơ sở chăm sóc dài hạn, sử dụng biện pháp chăm sóc y tế tích cực tại nhà (tiêm
tĩnh mạch, băng bó vết thương), các liệu pháp xâm lấn tại các phòng khám ngoại trú
(chạy thận nhân tạo, hóa trị, xạ trị) trong vòng 30 ngày trước đó [69]. Phân loại theo
mức độ nặng, nhiễm khuẩn ổ bụng được chia thành nhiễm khuẩn ổ bụng không biến
chứng và nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng. WSES 2017 và Hội Truyền nhiễm Hoa
Kỳ (IDSA 2010) đưa ra khái niệm nhiễm khuẩn ổ bụng không biến chứng là quá trình

lây nhiễm chỉ liên quan đến một cơ quan duy nhất và không dẫn đến viêm phúc mạc;
trong khi đó, nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng là quá trình lây nhiễm lan rộng ra ngoài

9


cơ quan và gây ra viêm phúc mạc khu trú (hình thành ổ áp xe) hoặc viêm phúc mạc lan
tỏa [69], [71]. Tuy nhiên, một số trường hợp không thể phân loại rõ ràng [47].
Theo cơ chế bệnh sinh, viêm phúc mạc được chia làm ba loại bao gồm viêm phúc
mạc nguyên phát, viêm phúc mạc thứ phát và viêm phúc mạc thì ba [47], [69]. Trong
đó, viêm phúc mạc nguyên phát là nhiễm trùng do vi khuẩn theo đường máu hoặc đường
bạch huyết vào khoang phúc mạc và không làm mất tính toàn vẹn của đường tiêu hóa.
Viêm phúc mạc thứ phát là nhiễm trùng phúc mạc cấp tính do mất tính toàn vẹn của
đường tiêu hóa hoặc do nhiễm khuẩn nội tạng, đây là dạng viêm phúc mạc phổ biến
nhất. Cuối cùng, viêm phúc mạc thì ba là nhiễm trùng tái phát của khoang phúc mạc sau
viêm phúc mạc nguyên phát hoặc thứ phát [47], [69].
1.2.2. Dịch tễ
Nhiễm khuẩn ổ bụng là nguyên nhân phổ biến thứ hai gây tử vong do nhiễm
khuẩn tại các đơn vị hồi sức tích cực [10]. Trong đó, nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng
là một vấn đề phổ biến, riêng bệnh lý viêm ruột thừa đã ảnh hưởng đến 300.000 bệnh
nhân/năm, tương ứng 11 triệu ngày nằm viện [14]. Đặc biệt, nếu điều trị không đầy đủ,
nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng là một nguyên nhân quan trọng dẫn đến tăng tỷ lệ
mắc bệnh và tử vong [69]. Một nghiên cứu quan sát đa trung tâm tiến hành tại 132 cơ
sở y tế trên toàn thế giới trong khoảng thời gian 4 tháng, ghi nhận 4553 bệnh nhân nhiễm
khuẩn ổ bụng có biến chứng. Tỷ lệ tử vong chung trong nghiên cứu này là 9,2% [68].
Kết quả nghiên cứu chỉ ra nguyên nhân phổ biến gây viêm phúc mạc là viêm ruột thừa
với 34,2%, viêm túi mật với 18,5%. Ngoài ra, một số bệnh lý ổ bụng khác cũng được
ghi nhận bao gồm thủng dạ dày-tá tràng (11%), thủng ruột già (5,9%), thủng ruột non
(5,4%), viêm túi thừa (5,2%), thủng ruột sau chấn thương (2,5%), viêm vùng chậu
(1,1%) và một số nguyên nhân khác [68].

1.2.3. Căn nguyên gây bệnh
Căn nguyên chính gây nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng là trực khuẩn đường
ruột, v���p với các kháng
sinh khác. Với phác đồ ban đầu, kháng sinh được phối hợp nhiều nhất là kháng
sinh nhóm carbapenem (100%), sau đó là colistin (32,4%) và aminoglycosid
(29,4%). Với phác đồ thay thế, nhóm kháng sinh được phối hợp nhiều nhất vẫn
là nhóm carbapenem nhưng tỷ lệ thấp hơn phác đồ ban đầu với 87,5%. Trong khi
tỷ lệ phối hợp với colistin cao hơn với 37,5%. Tất cả các bệnh nhân đều được
dùng liều nạp 100 mg. Liều duy trì phổ biến nhất là 50 mg mỗi 12 giờ, với tỷ lệ
92% bệnh nhân.

-

Tỷ lệ điều trị thành công sau khi kết thúc điều trị với tigecyclin khá cao (78%).
Tỷ lệ gặp biến cố gan mật là 56%. Tỷ lệ nặng, xin về/tử vong khi kết thúc điều
trị với tigecyclin là 18%.
66


-

Tỷ lệ điều trị thành công của các bệnh nhân dùng tigecyclin cao hơn các bệnh
nhân không dùng tigecyclin trong nhóm bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ bụng có biến
chứng và nhóm bệnh nhân có điểm APACHE II ≥ 13, sự khác biệt này có ý nghĩa
thống kê.

-

Phân tích đa biến cũng chỉ ra tỷ lệ điều trị thành công của nhóm dùng tigecyclin
cao hơn so với nhóm không dùng tigecyclin.

Kiến nghị
Tigecyclin là kháng sinh dự trữ và mới được đưa vào sử dụng tại Bệnh viện Bạch
Mai từ năm 2016. Từ kết quả nghiên cứu này, chúng tôi có một số kiến nghị sau:
-

Xây dựng hướng dẫn điều trị cụ thể nhằm giới hạn sử dụng rộng rãi kháng sinh
này trong toàn viện.

-

Thử độ nhạy cảm của vi khuẩn với kháng sinh tigecyclin đồng thời thường xuyên
tổng kết tình trạng kháng kháng sinh của vi khuẩn, đặc biệt là các vi khuẩn Gram
âm đa kháng.

-

Thực hiện thêm những nghiên cứu với cỡ mẫu lớn hơn, có đối chứng để xác
định hiệu quả, an toàn của phác đồ sử dụng tigecyclin so với phác đồ không sử
dụng tigecyclin trong điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng.

-

Với những bệnh nhân được điều trị với tigecyclin, cần theo dõi các xét nghiệm
đánh giá mức độ tổn thương gan như AST/ALT/ALP và bilirubin để giám sát các
biến cố trên gan mật và xử lý kịp thời.

67

TÀI LIỆU THAM KHẢO
TIẾNG VIỆT
1.

Bộ Y tế (2016), "Hướng dẫn thực hiện quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh
viện", Ban hành kèm theo Quyết định số 772/QĐ-BYT ngày 04 tháng 3 năm
2016, pp.

2.

Bộ Y tế (2014), "Quyết định về việc ban hành danh mục 04 thuốc nước ngoài
(thuốc có hoạt chất lần đầu, dạng bào chế lần đầu đăng ký tại Việt Nam - Số đăng
ký có hiệu lực 02 năm) được cấp số đăng ký lưu hành tại Việt Nam - Đợt 85",
137/QĐ-QLD ngày 04 tháng 03 năm 2014, pp.

3.

Đoàn Mai Phương (2017), Cập nhật tình hình kháng kháng sinh tại Việt Nam,
trong Hội nghị Khoa học Toàn quốc của Hội Hồi sức cấp cứu và chống độc Việt
Nam.

4.

Tygacil (tigecyclin 50mg) "Tờ thông tin sản phẩm", Pfizer, pp.

TIẾNG ANH
5.

Babinchak Timothy, Grosse Evelyn Ellis, et al. (2005), "The efficacy and safety
of tigecycline for the treatment of complicated intra-abdominal infections:

analysis of pooled clinical trial data", Clinical infectious diseases,
41(Supplement_5), pp. S354-S367.

6.

Badal R, Lob S, et al. (2012), "Global trends in frequency and susceptibility of
extended-spectrum beta-lactamase positive E. coli, K. pneumoniae, and K.
oxytoca isolated from intra-abdominal infections since 2005-the Smart Study",
Clinical Microbiology & Infection, 18, pp. 292.

7.

Barlam Tamar F, Cosgrove Sara E, et al. (2016), "Implementing an antibiotic
stewardship program: guidelines by the Infectious Diseases Society of America
and the Society for Healthcare Epidemiology of America", Clinical Infectious
Diseases, 62(10), pp. e51-e77.

8.

Bassetti Matteo, Nicolini Laura, et al. (2010), "Tigecycline use in serious
nosocomial infections: a drug use evaluation", BMC infectious diseases, 10(1),
pp. 287.

9.

Bhavnani SM, Rubino CM, et al. (2010), "Impact of different factors on the
probability of clinical response in tigecycline-treated patients with intra-


abdominal infections", Antimicrobial agents and chemotherapy, 54(3), pp. 12071212.

10.

Brun-Buisson Christian, Doyon Françoise, et al. (1995), "Incidence, risk factors,
and outcome of severe sepsis and septic shock in adults: a multicenter prospective
study in intensive care units", Jama, 274(12), pp. 968-974.

11.

Cai Yun, Wang Rui, et al. (2011), "Systematic review and meta-analysis of the
effectiveness and safety of tigecycline for treatment of infectious disease",
Antimicrobial agents and chemotherapy, 55(3), pp. 1162-1172.

12.

Charlson Mary, Szatrowski Ted P, et al. (1994), "Validation of a combined
comorbidity index", Journal of clinical epidemiology, 47(11), pp. 1245-1251.

13.

Chen Zhangjing, Wu Jufang, et al. (2010), "Efficacy and safety of tigecycline
monotherapy vs. imipenem/cilastatin in Chinese patients with complicated intraabdominal infections: a randomized controlled trial", BMC infectious diseases,
10(1), pp. 217.

14.

Cullen Karen A, DeFrances Carol J, et al. "National Hospital Discharge Survey;
2005 annual summary with detailed diagnosis and procedure data", pp.

15.

De Pascale Gennaro, Montini Luca, et al. (2014), "High dose tigecycline in
critically ill patients with severe infections due to multidrug-resistant bacteria",
Critical Care, 18(3), pp. R90.

16.

De Rosa Francesco G, Corcione Silvia, et al. (2015), "Re-defining tigecycline
therapy", New Microbiologica, 38(2), pp. 121-136.

17.

Doan Thien-Ly, Fung Horatio B, et al. (2006), "Tigecycline: a glycylcycline
antimicrobial agent", Clinical therapeutics, 28(8), pp. 1079-1106.

18.

Durand François, Valla Dominique (2005), "Assessment of the prognosis of
cirrhosis: Child–Pugh versus MELD", Journal of hepatology, 42(1), pp. S100S107.

19.

European Medicines Agency (2016), ''Summary of Product Characteristics:
Tygacil 50mg powder for solution for infusion'', pp.

20.

Fomin P, Koalov S, et al. (2008), "The efficacy and safety of tigecycline for the
treatment of complicated intra-adominal infections-the European experience",
Journal of Chemotherapy, 20(sup1), pp. 12-19.

21.

Food and Drug Administration (2016), "Tygacil (tigecyclin 50mg powder for
solution for infusion)'', Labeling-Package Insert, pp.

22.

Food and Drug Administration (2009), ''Tygacil (tigecyclin 50mg powder for
solution for infusion)'', Labeling-Package Insert, pp.

23.

Food and Drug Administration (2005), ''Tygacil (tigecyclin 50mg powder for
solution for infusion)'', Initial U.S.Approval: 2005, pp.

24.

Garrison MW, Neumiller JJ (2005), Comparative pharmacodynamic activity of
tigecycline (GAR-936) against quinolone resistant S. pneumoniae, methicillinresistant S. aureus and vancomycin-resistant enterococci, Abstracts of the 45th
Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy [on CDROM], American Society for Microbiology, Washington, DC.

25.

Group BMJ (2008), "What role for tigecycline in infections?", Drug and
therapeutics bulletin, 46(8), pp. 62.

26.

Gupta K, Kaushal S, et al. (2006), "Tigecycline: A novel glycylcycline

antibiotic", Indian journal of pharmacology, 38(3), pp. 217.

27.

Heizmann WR, Löschmann P-A, et al. (2015), "Clinical efficacy of tigecycline
used as monotherapy or in combination regimens for complicated infections with
documented involvement of multiresistant bacteria", Infection, 43(1), pp. 37-43.

28.

Hsueh Po-Ren (2012), "Study for monitoring antimicrobial resistance trends
(SMART) in the Asia-Pacific region, 2002–2010", International journal of
antimicrobial agents, 40, pp. S1-S3.

29.

Hsueh Po-Ren, Badal Robert E, et al. (2010), "Epidemiology and antimicrobial
susceptibility profiles of aerobic and facultative Gram-negative bacilli isolated
from patients with intra-abdominal infections in the Asia–Pacific region: 2008
results from SMART (Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends)",
International journal of antimicrobial agents, 36(5), pp. 408-414.

30.

Hsueh Po-Ren, Hawkey Peter Michael (2007), "Consensus statement on
antimicrobial therapy of intra-abdominal infections in Asia", International
journal of antimicrobial agents, 30(2), pp. 129-133.

31.

Huang Chi-Chang, Chen Yao-Shen, et al. (2012), "Impact of revised CLSI
breakpoints

for

susceptibility

to

third-generation

cephalosporins

and

carbapenems among Enterobacteriaceae isolates in the Asia-Pacific region:


results from the Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends
(SMART), 2002–2010", International journal of antimicrobial agents, 40, pp.
S4-S10.
32.

Jean-Louis Vincent, Edward Abraham, Frederick A. Moore, Patrick M.
Kochanek, Mitchell P. Fink (2017), "Peritonitis and Intraabdominal Infection",
Textbook of Critical Care, 7th edition, Elsevier, pp. 692-702.

33.

Kim Jihye, Craft David W, et al. (2015), "Building an antimicrobial stewardship

program: cooperative roles for pharmacists, infectious diseases specialists, and
clinical microbiologists", Laboratory medicine, 46(3), pp. e65-e71.

34.

Kiratisin Pattarachai, Chongthaleong Anan, et al. (2012), "Comparative in vitro
activity of carbapenems against major Gram-negative pathogens: results of AsiaPacific surveillance from the COMPACT II study", International journal of
antimicrobial agents, 39(4), pp. 311-316.

35.

Knaus William A, Draper Elizabeth A, et al. (1985), "APACHE II: a severity of
disease classification system", Critical care medicine, 13(10), pp. 818-829.

36.

Ko Wen-Chien, Hsueh Po-Ren (2009), "Increasing extended-spectrum βlactamase production and quinolone resistance among Gram-negative Bacilli
causing intra-abdominal infections in the Asia/Pacific region: Data from the
Smart Study 2002–2006", Journal of Infection, 59(2), pp. 95-103.

37.

Kurup Asok, Liau Kui-Hin, et al. (2014), "Antibiotic management of complicated
intra-abdominal infections in adults: The Asian perspective", Annals of Medicine
and Surgery, 3(3), pp. 85-91.

38.

Lai Chih-Cheng, Chu Chen-Chen, et al. (2015), "Correlation between
antimicrobial consumption and incidence of health-care-associated infections

due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus and vancomycin-resistant
enterococci at a university hospital in Taiwan from 2000 to 2010", Journal of
Microbiology, Immunology and Infection, 48(4), pp. 431-436.

39.

Lee Chang-Ro, Cho Ill Hwan, et al. (2013), "Strategies to minimize antibiotic
resistance", International journal of environmental research and public health,
10(9), pp. 4274-4305.


40.

Lee Jung Hun, Jeong Seok Hoon, et al. (2009), "New disturbing trend in
antimicrobial resistance of gram-negative pathogens", PLoS pathogens, 5(3), pp.
e1000221.

41.

Lefort Agnès, Lafaurie Matthieu, et al. (2003), "Activity and diffusion of
tigecycline

(GAR-936)

in

experimental

enterococcal

endocarditis",

Antimicrobial agents and chemotherapy, 47(1), pp. 216-222.
42.

Lob Sibylle H, Badal Robert E, et al. (2013), "Epidemiology and susceptibility
of Gram-negative appendicitis pathogens: SMART 2008–2010", Surgical
infections, 14(2), pp. 203-208.

43.

Malani Anurag N, Richards Patrick G, et al. (2013), "Clinical and economic
outcomes from a community hospital's antimicrobial stewardship program",
American journal of infection control, 41(2), pp. 145-148.

44.

Marshall John C (2010), "Principles of source control in the early management
of sepsis", Current infectious disease reports, 12(5), pp. 345-353.

45.

Marshall John C, al Naqbi Abdullah (2009), "Principles of source control in the
management of sepsis", Critical care clinics, 25(4), pp. 753-768.

46.

Maseda Emilio, Denis Santiago Ernesto, et al. (2013), "Use of tigecycline in
critically ill patients with serious nosocomial intra-abdominal infections", Rev
Esp Quimioter, 26(1), pp. 56-63.

47.

Matthew E. Levison, Larry M. Bush (2010), "Peritonitis and Intraperitoneal
Abscesses", Mandell, Douglas, and Bennett’s principles and practice of
infectious diseases, 7th edition, Saunders (W.B.) Co Ltd, pp. 1011-1030.

48.

McAleese Fionnuala, Petersen Peter, et al. (2005), "A novel MATE family efflux
pump contributes to the reduced susceptibility of laboratory-derived
Staphylococcus aureus mutants to tigecycline", Antimicrobial agents and
chemotherapy, 49(5), pp. 1865-1871.

49.

Meagher

Alison

K,

Ambrose

"Pharmacokinetic/pharmacodynamic

Paul
profile

G,

for

et

al.

tigecycline—a

(2005),
new

glycylcycline antimicrobial agent", Diagnostic microbiology and infectious
disease, 52(3), pp. 165-171.


50.

Meagher Alison K, Ambrose Paul G, et al. (2005), "The pharmacokinetic and
pharmacodynamic profile of tigecycline", Clinical infectious diseases,
41(Supplement_5), pp. S333-S340.

51.

Mercier Renee‐Claude, Kennedy Christine, et al. (2002), "Antimicrobial Activity
of Tigecycline (GAR‐936) Against Enterococcus faecium and Staphylococcus
aureus Used Alone and in Combination", Pharmacotherapy, 22(12), pp. 15171523.

52.

Methodology WHO Collaborating Centre for Drug Statistic (2017).

53.

Meyer Elisabeth, Schwab Frank, et al. (2007), "Use of very old and very new
antibiotics in intensive care units in Germany", Journal of antimicrobial
chemotherapy, 60(6), pp. 1413-1415.

54.

Moghnieh Rima A, Abdallah Dania I, et al. (2017), "Prescription Patterns for
Tigecycline in Severely Ill Patients for Non-FDA Approved Indications in a
Developing Country: A Compromised Outcome", Frontiers in microbiology, 8,
pp. 497.

55.

Muralidharan Gopal, Fruncillo Richard J, et al. (2005), "Effects of age and sex
on single-dose pharmacokinetics of tigecycline in healthy subjects",
Antimicrobial agents and chemotherapy, 49(4), pp. 1656-1659.

56.

Navon-Venezia Shiri, Leavitt Azita, et al. (2007), "High tigecycline resistance in
multidrug-resistant Acinetobacter baumannii", Journal of Antimicrobial
Chemotherapy, 59(4), pp. 772-774.

57.

Noskin Gary A (2005), "Tigecycline: a new glycylcycline for treatment of serious
infections", Clinical infectious diseases, 41(Supplement_5), pp. S303-S314.

58.

Passarell J, Liolios K, et al. (2005), Exposure-response analysis of the efficacy of
tigecycline (T) in patients with complicated intra-abdominal infections (cIAI),
45th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy,
Washington, DC.

59.

Patel Robin, Rouse Mark S, et al. (2000), "In vitro activity of GAR-936 against
vancomycin-resistant enterococci, methicillin-resistant Staphylococcus aureus
and penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae", Diagnostic microbiology
and infectious disease, 38(3), pp. 177-179.