Phân tích biến cố bất lợi trên tim của olanzapin trên bệnh nhân tâm thần phân liệt ở bệnh viện tâm thần trung ương 1

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

VŨ VIỆT HÀ

PHÂN TÍCH BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN
TIM CỦA OLANZAPIN TRÊN BỆNH
NHÂN TÂM THẦN PHÂN LIỆT Ở BỆNH
VIỆN TÂM THẦN TRUNG ƯƠNG 1
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2018


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

VŨ VIỆT HÀ
Mã sinh viên: 1301114

PHÂN TÍCH BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN
TIM CỦA OLANZAPIN TRÊN BỆNH
NHÂN TÂM THẦN PHÂN LIỆT Ở BỆNH
VIỆN TÂM THẦN TRUNG ƯƠNG 1
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. PGS.TS. Nguyễn Thành Hải
2. ThS. Kiều Mai Anh
Nơi thực hiện:
1. Bộ môn Dược lâm sàng
2. Bệnh viện Tâm thần Trung ương 1

HÀ NỘI - 2018


LỜI CẢM ƠN
Trước hết, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến PGS.TS. Nguyễn Thành
Hải – Giảng viên Bộ môn Dược lâm sàng – Trường đại học Dược Hà Nội và ThS. Kiều
Mai Anh – Giảng viên Bộ môn Dược lý – Trường Đại học Y Vinh, hai người thầy đã
hết lòng hướng dẫn, định hướng, chỉ bảo, động viên tôi trong suốt quá trình học tập và
thực hiện Khoá luận tốt nghiệp Dược sĩ.
Tôi xin gửi lời cảm ơn đến các các thầy cô bộ môn Dược lâm sàng – Trường
Đại học Dược Hà Nội đã nhiệt tình chia sẻ và hỗ trợ tôi khi thực hiện đề tài.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến DSCK I. Nguyễn Thị Thanh Tuyền cùng toàn
thể cán bộ, nhân viên khoa Dược, các bác sĩ, điều dưỡng, nhân viên tại Bệnh viện Tâm
thần Trung ương 1 đã giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong quá trình thực
hiện đề tài. Đặc biệt, tôi xin gửi lời cảm ơn đến những bệnh nhân đã nhiệt tình hợp tác
cùng tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài.
Xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến các bác sĩ chuyên khoa tim mạch, đặc biệt là
PGS.TS. Nguyễn Thị Bạch Yến – một trong những chuyên gia hàng đầu về tim mạch,
nguyên Phó viện trưởng Viện Tim mạch Bạch Mai, đã nhiệt tình giúp đỡ và hỗ trợ kiến
thức về điện tâm đồ cũng như xác định kết quả nghiên cứu.
Tôi xin cảm ơn Ban giám hiệu – Trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện
thuận lợi giúp tôi hoàn thành quá trình học tập cũng như thực hiện đề tài này.
Lời cảm ơn cuối cùng tôi xin dành cho gia đình và bạn bè đã luôn ở bên, động
viên, giúp đỡ và tạo động lực để tôi có thể đi hết chặng đường học tập tại Đại học Dược
Hà Nội cũng như thực hiện Khoá luận tốt nghiệp Dược sĩ này.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 18 tháng 5 năm 2018
Sinh viên

Vũ Việt Hà


MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ................................................................................................................1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN .........................................................................................3
1.1.

Tổng quan về tâm thần phân liệt ....................................................................3

1.1.1.

Khái niệm ...........................................................................................................3

1.1.2.

Chẩn đoán ..........................................................................................................3

1.1.3.

Phân loại.............................................................................................................4

1.1.4.

Các thuốc điều trị bệnh TTPL............................................................................4

1.1.5.

Điều trị TTPL theo giai đoạn bệnh ....................................................................5

1.2.

Tổng quan về olanzapin...................................................................................6

1.2.1.

Cơ chế tác dụng, dược động học, dược lực học .................................................6

1.2.2.

Liều dùng olanzapin trong điều trị TTPL ..........................................................8

1.2.3.

Tác dụng không mong muốn thường gặp của olanzapin ...................................9

1.2.4.

Biến cố trên tim của olanzapin.........................................................................11

1.3.

Các nghiên cứu về biến cố bất lợi trên tim của olanzapin .........................14

1.3.1.

Các nghiên cứu trên thế giới ............................................................................14

1.3.2.

Các nghiên cứu tại Việt Nam ...........................................................................17

CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................18
2.1.

Đối tượng nghiên cứu ....................................................................................18

2.1.1.

Tiêu chuẩn lựa chọn .........................................................................................18

2.1.2.

Tiêu chuẩn loại trừ ...........................................................................................18

2.1.3.

Thời gian và địa điểm nghiên cứu ...................................................................18

2.2.

Phương pháp nghiên cứu ..............................................................................18

2.2.1.

Thiết kế nghiên cứu..........................................................................................18

2.2.2.

Phương pháp lấy mẫu ......................................................................................18

2.2.3.

Các bước tiến hành nghiên cứu........................................................................20

2.3.

Các nội dung nghiên cứu ...............................................................................22


2.3.1.

Khảo sát đặc điểm bệnh nhân và biến cố bất lợi trên tim của olanzapin trên

bệnh nhân TTPL ............................................................................................................22
2.3.2.

Phân tích các yếu tố ảnh hưởng liên quan đến các biến cố trên tim của

olanzapin trên bệnh nhân TTPL ....................................................................................23
2.4.

Các quy ước trong nghiên cứu ......................................................................23

2.5.

Phương pháp xử lý số liệu .............................................................................25

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..................................................................27
3.1.

Khảo sát đặc điểm bệnh nhân và biến cố bất lợi trên tim của olanzapin trên

bệnh nhân TTPL ..........................................................................................................27
3.1.1.

Đặc điểm bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin trong nghiên cứu ...................27

3.1.2.

Khảo sát biến cố bất lợi trên tim khi sử dụng olanzapin trên bệnh nhân TTPL
..........................................................................................................................28

3.2.

Phân tích các yếu tố ảnh hưởng liên quan đến biến cố trên tim của

olanzapin trên bệnh nhân TTPL ................................................................................35
3.2.1.

Phân tích các yếu tố ảnh hưởng liên quan đến biến cố trên tim của bệnh nhân

TTPL sau 4 tuần điều trị bằng olanzapin.......................................................................35
3.2.2.

Phân tích các yếu tố ảnh hưởng liên quan đến biến cố trên tim của bệnh nhân

TTPL sau 8 tuần điều trị bằng olanzapin.......................................................................37
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ...........................................................................................40
4.1.

Bàn luận về đặc điểm bệnh nhân và biến cố bất lợi trên tim của bệnh nhân

TTPL khi sử dụng olanzapin ......................................................................................40
4.1.1.

Bàn luận về đặc điểm bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin trong nghiên cứu 40

4.1.2.

Bàn luận về biến cố bất lợi trên tim của olanzapin trên bệnh nhân TTPL .....41

4.2.

Bàn luận về các yếu tố ảnh hưởng liên quan đến biến cố trên tim của bệnh

nhân TTPL sử dụng olanzapin ...................................................................................46
4.2.1.

Yếu tố ảnh hưởng liên quan đến biến cố trên tim của olanzapin trên bệnh nhân

TTPL ..........................................................................................................................46
4.2.2.

Bàn luận về ảnh hưởng của liều olanzapin đến biến cố trên tim của olanzapin

trên bệnh nhân TTPL .....................................................................................................47
4.3.

Một số hạn chế của nghiên cứu .....................................................................48

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT .........................................................................................49
1.1.1.

Đặc điểm bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin trong nghiên cứu ...................49


1.1.2.

Biến cố bất lợi trên tim của olanzapin trên mẫu bệnh nhân nghiên cứu..........49

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Ý nghĩa

Chữ viết tắt
AHFS

American Hospital Formulary Service
Hiệp hội Dược sĩ Hoa Kỳ

APA

American Psychiatric Association
Hội Tâm thần học Hoa Kỳ

BN

Bệnh nhân

BNF

British National Formulary
Dược thư quốc gia Anh

BNFC

British National Formulary for Children
Dược thư quốc gia Anh cho trẻ em

CTCAE v5.0 Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0
Bảng tiêu chí thuật ngữ thường gặp của các biến cố bất lợi phiên
bản 5.0
ECG

Electrocardiogram
Điện tâm đồ

FDA

Food and Drug Administration
Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ

FEARS

FDA Adverse Event Reporting System – FAERS
Hệ thống báo cáo biến cố bất lợi của FDA

FGA

First generation antipsychotic
Thuốc chống loạn thần thế hệ một

ICD-10

International Classification of Diseases 10
Bảng phân loại thống kê Quốc tế về bệnh tật phiên bản lần thứ 10

RCT

Randomized controled Trial
Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên

SGA

Second generation antipsychotic
Thuốc chống loạn thần thế hệ hai


SIGN

Scottish Intercollegiate Guidelines Network
Mạng lưới hướng dẫn điều trị Scotland

SGOT

Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase

SGPT

Serum Glutamic Pyruvic Transaminase

TDKMM
TTPL

Tác dụng không mong muốn
Tâm thần phân liệt


DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1. Các nghiên cứu về biến cố trên QTc của olanzapin trong phân tích meta....14
Bảng 3.1. Đặc điểm chung bệnh nhân tham gia nghiên cứu .........................................27
Bảng 3.2. Tỷ lệ xuất hiện biến cố trên tim trên bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin tại
thời điểm 4 tuần và 8 tuần .....................................................................................29
Bảng 3.3. Tỷ lệ xuất hiện biến cố trên tim trên từng loại bệnh nhân TTPL khi sử dụng
olanzapin tại thời điểm 4 tuần và 8 tuần................................................................ 30
Bảng 3.4. Tỷ lệ xuất hiện biến cố kéo dài khoảng QTc trên từng loại bệnh nhân TTPL
sử dụng olanzapin tại thời điểm 4 tuần và 8 tuần ..................................................32
Bảng 3.5. Mức độ nặng của biến cố kéo dài khoảng QTc trên bệnh nhân TTPL sử dụng
olanzapin ở thời điểm 4 tuần và 8 tuần .................................................................33
Bảng 3.6. Sự thay đổi về nhịp tim, thời gian QTc và thời gian QRS trên bệnh nhân
TTPL sử dụng olanzapin ở T4 so với T0 ..............................................................34

Bảng 3.7. Sự thay đổi về số nhịp tim, thời gian QTc và thời gian QRS trên bệnh nhân
TTPL sử dụng olanzapin ở T8 so với T0 ..............................................................35
Bảng 3.8. Kết quả phân tích hồi quy logistic đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến sự
xuất hiện biến cố trên tim của BN TTPL sau 4 tuần điều trị bằng olanzapin .......36
Bảng 3.9. Kết quả phân tích hồi quy logistic đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất
hiện biến cố trên tim của BN TTPL sau 4 tuần điều trị bằng olanzapin ...............37
Bảng 3.10. Kết quả phân tích hồi quy logistic đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến sự
xuất hiện biến cố trên tim của BN TTPL sau 8 tuần điều trị bằng olanzapin .......38
Bảng 3.11. Kết quả phân tích hồi quy logistic đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến sự
xuất hiện biến cố trên tim của BN TTPL sau 8 tuần điều trị bằng olanzapin .......39


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Hình ảnh điện tâm đồ ....................................................................................12
Hình 2.1. Kết quả quá trình sàng lọc bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu ...................19
Hình 2.2. Sơ đồ các bước tiến hành nghiên cứu ............................................................21


ĐẶT VẤN ĐỀ
Thế hệ thuốc chống loạn thần đầu tiên dùng để điều trị tâm thần phân liệt (TTPL)
xuất hiện vào những năm 1950; đến những năm 1990, các thuốc thế hệ thứ 2 được đưa
vào thị trường [61]. Bên cạnh hiệu quả trong điều trị triệu chứng bệnh, các thuốc chống
loạn thần thế hệ 2 cũng gây ra một số tác dụng không mong muốn như ảnh hưởng lên
chuyển hoá, tăng cân, tăng lipid máu, đái tháo đường, hạ huyết áp tư thế đứng, co giật,
tăng prolactin [8], [87]. Bên cạnh tự tử, nguyên nhân gây tử vong thường gặp nhất ở
bệnh nhân TTPL liên quan đến tim mạch, chiếm 5% các trường hợp đột tử [4]. Hầu hết
các trường hợp không nhận được lời giải thích rõ ràng qua khám nghiệm tử thi (đột tử
không rõ nguyên nhân) và được cho là kết quả của rối loạn nhịp tim [4].
Olanzapin là một thuốc chống loạn thần thế hệ 2, được sử dụng phổ biến với chỉ
định điều trị TTPL, tâm thần hưng cảm và bệnh lưỡng cực [2]. Các tác dụng không

mong muốn chủ yếu của olanzapin là tăng cân, thèm ăn, rối loạn chuyển hoá, buồn ngủ,
khô miệng, táo bón [63], [64].
Tuy nhiên, theo dữ liệu từ Hệ thống báo cáo biến cố bất lợi của FDA trong 7 năm
từ năm 2004 đến 2010, 37 thuốc chống loạn thần đã được báo cáo với 4794 case xảy ra
rối loạn nhịp tim [67]. Olanzapin là một trong những thuốc được báo cáo nhiều nhất với
901 case và cho nguy cơ cao gây xoắn đỉnh. Biến cố nghiêm trọng trên tim của olanzapin
phần lớn được báo cáo ở mức liều lớn hơn mức liều khuyến cáo [67]. Các nghiên cứu
liên quan đến biến cố trên tim của olanzapin chủ yếu thực hiện trên khoảng QTc, chỉ
thực hiện hầu hết ở mức liều theo khuyến cáo (5 – 20 mg/ngày).
Bệnh viện Tâm thần Trung ương 1 là bệnh viện chuyên khoa tâm thần đầu ngành
của Việt Nam với tỷ lệ lớn bệnh nhân được chẩn đoán TTPL và điều trị bằng olanzapin
đơn độc [3]. Trong điều trị TTPL, các bác sĩ có chỉ định liều 30 mg/ngày cho bệnh nhân
để đạt hiệu quả điều trị. Nhưng trên thực tế, độ an toàn của mức liều này vẫn chưa được
nghiên cứu đầy đủ trên thế giới và ở Việt Nam. Vài năm gần đây, Bệnh viện Tâm thần
Trung ương 1 đã có những báo cáo về một số trường hợp bệnh nhân tử vong trên nền có
sử dụng phác đồ chứa olanzapin. Do đó, yêu cầu cấp bách là phải xác định được tương
quan giữa hiệu quả và nguy cơ gặp biến cố của olanzapin khi điều trị cho bệnh nhân,
đặc biệt ở mức liều cao và với những biến cố hiếm và nghiêm trọng như biến cố trên
tim.
1


Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Phân tích biến
cố bất lợi trên tim của olanzapin trên bệnh nhân tâm thần phân liệt ở Bệnh viện
Tâm thần Trung ương 1” với 2 mục tiêu:
1. Khảo sát đặc điểm bệnh nhân và biến cố bất lợi trên tim của olanzapin trên bệnh
nhân tâm thần phân liệt ở Bệnh viện Tâm thần Trung ương 1
2. Phân tích các yếu tố ảnh hưởng liên quan đến các biến cố trên tim của olanzapin
trên bệnh nhân tâm thần phân liệt ở Bệnh viện Tâm thần Trung ương 1

2


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về tâm thần phân liệt
1.1.1. Khái niệm
Tâm thần phân liệt (TTPL) là biểu hiện nặng của các hành vi bất thường. Bệnh
có nhiều loại triệu chứng về tâm thần khác nhau, người bệnh mất đi mối liên hệ với cuộc
sống bình thường. Họ có thể nghe thấy giọng nói không có thật hoặc nói chuyện khó
hiểu. Hành vi bị dẫn dắt bởi ý tưởng hoặc niềm tin vô lý. Một số bệnh nhân hồi phục
khá nhanh, trong khi số khác lại có tình trạng trở nên xấu dần sau khi có triệu chứng ban
đầu [61]. Đây là một rối loạn “có nhiều gương mặt” và có sức tàn phá lớn nhất trong số
rất nhiều các bệnh về tâm thần [6].
1.1.2. Chẩn đoán
Theo Bảng phân loại thống kê Quốc tế về bệnh tật phiên bản lần thứ 10
(International Classification of Diseases - ICD-10) của Tổ chức Y tế thế giới, dù các
triệu chứng bệnh lý không được xác định một cách chính xác; khi thực hành lâm sàng
các triệu chứng được chia thành các nhóm có những đặc điểm quan trọng để chẩn đoán
và thường xuất hiện cùng nhau [62]:
(a) Tư duy vang thành tiếng, tư duy bị áp đặt hay bị đánh cắp và tư duy bị phát thanh.
(b) Các hoang tưởng bị kiểm soát, bị chi phối hay bị động có liên quan rõ rệt với vận
động thân thể hay các chi hoặc có liên quan với những ý nghĩ, hành vi hay cảm giác đặc
biệt và tri giác hoang tưởng.
(c) Các ảo thanh bình luận thường xuyên về hành vi của bệnh nhân hay thảo luận với
nhau về bệnh nhân hoặc các loại ảo thanh khác xuất hiện từ một bộ phận nào đó của cơ
thể.
(d) Các hoang tưởng dai dẳng không thích hợp về mặt văn hoá và hoàn toàn không
thể có được tính đồng nhất về tôn giáo hay chính trị hoặc những khả năng và quyền lực
siêu nhiên như khả năng điều khiển thời tiết hoặc đang tiếp xúc với người ở thế giới
khác.

(e) Ảo giác dai dẳng bất cứ loại nào, có khi kèm theo hoang tưởng thoáng qua hay
chưa hoàn chỉnh, không có nội dung cảm xúc rõ rệt hoặc kèm theo ý tưởng quá dai dẳng
hoặc xuất hiện hàng ngày trong nhiều tuần hay nhiều tháng.
3


(f) Tư duy gián đoạn, hay thêm từ khi nói, đưa đến tư duy không liên quan hay lời
nói không thích hợp hoặc ngôn ngữ bịa đặt.
(g) Tác phong căng trương lực như kích động, giữ nguyên dáng, uốn sáp, phủ định
và không nói hoặc sững sờ.
(h) Các triệu chứng âm tính như vô cảm rõ rệt, ngôn ngữ nghèo nàn, đáp ứng cảm
xúc cùn mòn hoặc không thích hợp, thường dẫn đến cách li xã hội hoặc giảm sút hiệu
suất lao động và các triệu chứng trên phải rõ ràng là không do trầm cảm hay thuốc an
thần gây ra.
(i) Biến đổi thường xuyên và có ý nghĩa về chất lượng toàn diện của tập tính cá nhân,
biểu hiện bao gồm mất thích thú, thiếu mục đích, lười nhác, thái độ mải mê suy nghĩ về
bản thân và cách li xã hội.
1.1.3. Phân loại
TTPL có mã bệnh là F20 trong ICD-10 và được chia thành các thể lâm sàng sau
[62]:
F20.0: TTPL thể paranoid
F20.1: TTPL thể thanh xuân
F20.2: TTPL thể căng trương lực
F20.3: TTPL thể không biệt định
F20.4: TTPL thể trầm cảm sau phân liệt
F20.5: TTPL thể di chứng
F20.6: TTPL thể đơn thuần
F20.8: Các thể TTPL khác
F20.9: TTPL thể không đặc hiệu
1.1.4. Các thuốc điều trị bệnh TTPL

Hiện nay có hai nhóm thuốc được sử dụng để điều trị TTPL là thuốc chống loạn
thần thế hệ một (FGA) hay còn gọi là thuốc chống loạn thần điển hình và thuốc chống
loạn thần thế hệ hai (SGA) hay còn gọi là thuốc chống loạn thần không điển hình [14],
[52], [60], [87]. Tuy nhiên, không có tiêu chuẩn tuyệt đối để phân biệt giữa “không điển
hình” và “điển hình”. Do đó định nghĩa thuốc chống loạn thần thế hệ một và thế hệ hai
là thuật ngữ phù hợp hơn [87].

4


Một phân tích meta gồm 15 RCT so sánh các thuốc trong nhóm FGA và SGA ở
giai đoạn sớm của rối loạn tâm thần, không thấy có sự khác biệt trong hiệu quả điều trị
cấp tính và tỷ lệ ngừng thuốc [23].
Tuy nhiên, SGA cho những lợi ích tốt hơn trong điều trị dài ngày như thời gian
hồi phục, điều trị duy trì tốt hơn và cho tỷ lệ thuyên giảm cao hơn; và hiệu quả hơn trong
phòng ngừa đợt loạn thần tiếp theo khi điều trị đợt loạn thần đầu tiên [64], [87].
SGA cũng cho tỷ lệ rối loạn vận động do thuốc (drug – induced movement
disorders) và rối loạn vận động muộn (tardive dyskinesia) thấp hơn. Các thuốc nhóm
FGA cũng làm tăng việc sử dụng thuốc kháng cholinergic bổ trợ - gây tăng nguy cơ biến
cố ảnh hưởng lên nhận thức và tác dụng kháng cholonergic ngoại vi [64].
Do làm giảm nguy cơ gây ra hội chứng ngoại tháp (extrapyramidal symptoms –
EPS), thuốc nhóm SGA được khuyến cáo dùng nhiều hơn trong đợt loạn thần đầu tiên
hơn là nhóm FGA [38], [58].
1.1.5. Điều trị TTPL theo giai đoạn bệnh
 Đợt loạn thần đầu tiên
SIGN 131 khuyến cáo [60]:
+ Bắt đầu dùng thuốc chống loạn thần cho đợt loạn thần đầu tiên với liều thấp
nhất có thể, nên dùng liên tục trong ít nhất 2 tuần trừ khi có vấn đề đáng kể về dung nạp.
Đánh giá liều và đáp ứng sớm sau khi dùng thuốc.
+ Nếu đáp ứng kém với thuốc, nên đánh giá việc tuân thủ điều trị và lạm dụng

thuốc trước khi đưa ra kết luận chắc chắn.
+ Nếu không đáp ứng với thuốc sau 4 tuần, dù đã tối ưu liều, xem xét thay thuốc
chống loạn thần.
+ Nếu đáp ứng một phần, nên đánh giá lại sau 8 tuần trừ khi có TDKMM đáng
kể.
+ Sau khi kết thúc giai đoạn đầu của bệnh, tiếp tục điều trị duy trì bằng thuốc
chống loạn thần trong ít nhất 18 tháng.
Ngoài ra, một số tài liệu khác khuyến cáo không nên sử dụng olanzapin trong
giai đoạn này do nguy cơ dài hạn của thuốc như tăng cân và TDKMM trên chuyển hoá
[14], [64].
 Đợt cấp và tái phát
5


SIGN 131 đưa ra các thuốc khuyến cáo dùng cho đợt cấp là amilsulprid,
olanzapin hoặc risperidon; chlorpromazin và các thuốc FGA có hiệu lực thấp hơn khác
là lựa chọn thay thế phù hợp. APA 2010 cũng đưa ra các thuốc chống loạn thần thế hệ
1 và 2 với các thuốc thế hệ 2 bao gồm các thuốc clozapin, risperidon, olanzapin, quetiain,
ziprasidon và aripiprazol. Trong khi đó, Pharmacotherapy 10th khuyến cáo dùng bất kỳ
thuốc chống loạn thần nào để điều trị cho đợt cấp trừ clozapin do làm mất bạch cầu hạt.
Việc lựa chọn thuốc dựa trên tiền sử dùng thuốc chống loạn thần đáp ứng làm giảm triệu
chứng, các TDKMM cũng như đường dùng và bệnh mắc kèm trên bệnh nhân [52], [60],
[87].
Thời gian dùng thuốc trong giai đoạn cấp kéo dài ít nhất 4 tuần trừ khi có vấn đề
đáng kể về dung nạp [60].
Nếu dung nạp một phần sau 4 tuần, nên đánh giá lại sau 8 tuần trừ khi có
TDKMM đáng kể [60].
 Giai đoạn thoái lui, phòng tái phát
Thuốc chống loạn thần làm giảm nguy cơ tái phát bệnh ở giai đoạn ổn định đến
dưới 30% mỗi năm. Nếu không điều trị duy trì, 60 – 70% bệnh nhân tái phát trong vòng

1 năm, và gần 90% tái phát trong 2 năm [52].
SIGN 131 khuyến cáo [60]:
+ Bệnh nhân TTPL trong giai đoạn thoái lui nên điều trị duy trì bằng thuốc chống
loạn thần ít nhất 2 năm.
+ Thường nên tiếp tục dùng thuốc đã dùng để điều trị trong đợt cấp cuối cùng
của bệnh nhân.
+ Nên xem xét lựa chọn amilsulprid, olanzapin hoặc risperidon; chlorpromazin
và các thuốc FGA có hiệu lực thấp hơn khác là lựa chọn thay thế phù hợp.
 TTPL kháng trị
20 – 30% bệnh nhân đáp ứng kém hoặc không đáp ứng với thuốc [52].
Bệnh nhân TTPL kháng trị - bệnh nhân không đáp ứng với ít nhất 2 thuốc chống
loạn thần trong đợt điều trị dài ít nhất 6 tuần với liều điều trị, sẽ được chỉ định dùng
clozapin, kéo dài ít nhất 8 tuần với liều từ 300 – 800mg/ngày [14], [52], [60], [87].
1.2. Tổng quan về olanzapin
1.2.1. Cơ chế tác dụng, dược động học, dược lực học
6


 Cơ chế tác dụng
TTPL được giải thích bởi nhiều nguyên nhân như yếu tố về gen, biến chứng khi
mang thai và sinh sản, nhiễm virus, thay đổi về cấu trúc và chức năng não bộ, nguyên
nhân liên quan đến chất dẫn truyền thần kinh, các yếu tố về xã hội [61].
Thuyết được biết đến nhiều nhất về TTPL là “Giả thuyết Dopamin”: triệu chứng
của TTPL xảy ra là do hệ dopaminergic hoạt động quá mức. Ngoài ra, những chất dẫn
truyền thần kinh khác cũng liên quan đến bệnh như serotonin, glutamat, GABA [69].
Olanzapin có tác dụng trong điều trị TTPL; ức chế hoạt động của receptor của
dopamin (D1, D2, D3, D4, D5), serotonin (5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6), muscarinic
(M1, M2, M3, M4, M5), α1-adrenergic, và histamine (H1) [2], [15], [52], [54]. Trong đó,
ái lực của olanzapin lên các serotonin receptor mạnh hơn lên các dopamin receptor [61].
 Dược động học

Olanzapin hấp thu tốt qua đường tiêu hoá, tuy nhiên bị chuyển hoá bước một
đáng kể. Đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương trong 5 – 8 giờ sau khi uống. Hấp thu thuốc
không bị ảnh hưởng bởi thức ăn [2], [35], [54].
Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương của olanzapin khoảng 93%. Olanzapin liên
kết chủ yếu với albumin và α1-acid-glycoprotein [2], [54]. Olanzapin có khả năng vào
sữa mẹ [2], [35].
Thuốc chuyển hoá ở gan qua con đường liên hợp trực tiếp và oxy hoá qua
cytochrom P450-CYP1A2 và P450-CYP2D6, tạo ra 2 chất chuyển hoá chính là 4’-Ndemethyl và 10-N-glucuronid không có hoạt tính [2], [35], [54].
Khoảng 57% thuốc thải trừ qua nước tiểu, chủ yếu ở dạng chất chuyển hoá;
khoảng 30% thải trừ qua phân [35].
Thời gian bán thải của olanzapin từ 30 – 38 giờ, phụ thuộc tuổi và giới [2], [35],
[54].
Ở người già (≥ 65 tuổi), thời gian bán thải kéo dài hơn (51,8 giờ so với 33,8 giờ)
và độ thanh thải giảm (17,5 lít/giờ so với 18,2 lít/giờ). Với 44 bệnh nhân TTPL

> 65

tuổi, liều dùng từ 5 – 20mg/ngày, không có khác biệt về biến cố bất lợi so với người trẻ
tuổi hơn [54].

7


Thời gian bán thải ở phụ nữ dài hơn ở nam giới (36,7 giờ với 32,3 giờ) và độ
thanh thải giảm (18,9 lít/giờ với 27,3 lít/giờ). Tuy nhiên, tính an toàn của thuốc (5 –
20mg) là tương đương ở cả nữ giới (n = 467) và nam giới (n = 869) [35], [54].
Ở người suy giảm chức năng thận (ClCreatinin < 10 ml/phút), không có sự khác biệt
có ý nghĩa về thời gian bán thải (37,7 giờ với 32,4 giờ) và độ thanh thải (21,2 lít/giờ với
25,0 lít/giờ) [54].
Ở người hút thuốc, thời gian bán thải kéo dài (38,6 giờ với 30,4 giờ) và độ thanh

thải giảm (18,6 lít/giờ với 27,7 lít/giờ) [54].
 Dược lực học
Olanzapin ức chế hoạt động của receptor của dopamin (D1, D2, D3, D4, D5),
serotonin (5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6), muscarinic (M1, M2, M3, M4, M5), α1adrenergic, và histamin (H1) [15], [52], [54].
Thuốc có ái lực mạnh lên các receptor D1, D2, D4, 5-HT2A, 5-HT6, 5-HT2C, H1,
α1-adrenergic; có ái lực trung bình với các receptor 5-HT3, M1, M2, M3, M4, M5; ngoài
ra, olanzapin còn có ái lực yếu với receptor GABAA và β-adrenergic [63].
Giống như các SGA khác, olanzapin tác động lên các receptor 5-HT2A mạnh hơn
các receptor D2 [54], [58], [87]. Với liều 10 – 20mg/ngày, thuốc gắn với 71%-80%
receptor D2, trong khi với 30 – 40mg cho tỷ lệ từ 83 – 88%. Ở liều 5 mg/ngày, số thụ
thể 5-HT2A được liên kết gần như bão hoà [47], [87].
1.2.2. Liều dùng olanzapin trong điều trị TTPL
 Liều thường quy
Ở Anh, liều khởi đầu khuyến cáo là 10mg x 1 lần/ngày, việc hiệu chỉnh liều sau
đó phụ thuộc vào đáp ứng của bệnh nhân và trong vòng ít nhất 24 giờ với khoảng liều
từ 5 – 10 mg; liều thường dùng từ 5 – 20 mg/ngày [9], [35], [54]. Ở Mỹ, liều khởi đầu
là 5 – 10 mg và hiệu chỉnh liều trên 10 mg/ngày trong khoảng thời gian ít nhất 1 tuần.
Tuy nhiên, liều trên 10 mg/ngày nên được dùng sau khi đánh giá lại bệnh nhân [35].
Dược thư quốc gia Việt Nam khuyến cáo, với bệnh nhân TTPL trên 18 tuổi, liều
khởi đầu là 5 – 10 mg, thường uống 1 lần/ngày. Có thể tăng liều khoảng 5 mg/ngày trong
vòng 5 – 7 ngày cho tới liều đích 10 mg/ngày. Hiệu chỉnh liều ở giai đoạn sau thường
phải cách nhau không dưới 7 ngày, tăng hoặc giảm 5 mg mỗi ngày cho đến liều tối đa
20 mg/ngày. Liều duy trì 10 – 20 mg x 1 lần/ngày [2].
8


 Trên các đối tượng đặc biệt
Theo tờ thông tin sản phẩm, olanzapin không được khuyến cáo dùng trên trẻ em
và trẻ vị thành niên dưới 18 tuổi do thiếu dữ liệu về an toàn và hiệu quả [54]. Tuy nhiên,
BNFC khuyến cáo trẻ từ 12 – 17 tuổi mắc TTPL có thể dùng olanzapin với liều khởi

đầu là 5 – 10 mg/ngày và hiệu chỉnh dựa trên đáp ứng với thuốc lên 5 – 20mg/ngày [56].
Theo Dược thư quốc gia Việt Nam, trẻ em từ 13 – 17 tuổi có thể dùng liều khởi đầu 2,5
– 5 mg x 1 lần/ngày. Liều tối đa 20 mg/ngày [2].
Đối với người già, liều khởi đầu thấp (5 mg/ngày) không thường được chỉ định,
nhưng nên xem xét với người từ 65 tuổi trở lên khi có các yếu tố trên lâm sàng
(Parkinson, tăng đường huyết và đái tháo đường, rối loạn lipid máu,...) [54].
Đối với bệnh nhân suy giảm chức năng gan và/hoặc thận nên xem xét liều khởi
đầu thấp (5 mg) [9], [54].
Liều khởi đầu và liều duy trì thường không nên thay đổi trên phụ nữ so với nam
giới [54].
Liều khởi đầu và liều duy trì không nên thay đổi trên người hút thuốc so với
người không hút thuốc [54].
1.2.3. Tác dụng không mong muốn thường gặp của olanzapin
Các Thử nghiệm về hiệu quả can thiệp của thuốc chống loạn thần trên lâm sàng
(Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness-CATIE) cho kết quả: Ở
phase đầu tiên của chuỗi các thử nghiệm, trong vòng 18 tháng, olanzapin cho tỷ lệ bệnh
nhân phải ngừng dùng thuốc do không đủ hiệu quả điều trị hoặc không dung nạp do gặp
các biến cố bất lợi, hoặc nhập viện do TTPL thấp hơn so với perphenazin và các thuốc
chống loạn thần SGA khác(quetiapin, risperidon, riprasidon). Trong đó biến cố hay gặp
nhất là tăng cân và ảnh hưởng lên chuyển hoá (tăng HbA1c, cholesterol và triglicerid)
[66].
 Hội chứng chuyển hoá
Khi so sánh với các thuốc chống loạn thần khác, olanzapin làm tăng cân và gây
các tác dụng không mong muốn trên chuyển hoá nặng hơn [64].
Olanzapin gây tăng các chỉ số cân nặng, BMI, glucose lúc đói, cholesterol toàn
phần, triglycerid và LDL-cholesterol [32].
9


 Tăng đường huyết và đái tháo đường

Olanzapin cùng với chlorpromazin và clozapin là những thuốc chống loạn thần
có nhiều báo cáo liên quan đến đái tháo đường nhất [40].
Một trong những yếu tố nguy cơ của tăng đường huyết là tăng cân – một tác dụng
không mong muốn phổ biến của olanzapin. Tuy nhiên, olanzapin vẫn có thể gây nguy
cơ cao rối loạn hấp thu glucose và kháng insulin, xuất hiện sớm và ngay cả khi không
có tăng cân [32].
 Rối loạn lipid máu
Olanzapin gây nguy cơ rối loạn lipid máu. Cơ chế có thể liên quan đến việc làm
tăng đường huyết, tăng cân và thay đổi chế độ ăn [35], [78].
 Tác dụng không mong muốn trên gan
Men gan gồm ALT, AST thường tăng thoáng qua, không có triệu chứng, đặc biệt
trong giai đoạn sớm của điều trị [54].
 Tăng cân
Tăng cân là một trong những biến cố bất lợi thường gặp nhất ở olanzapin [63].
Olanzapin cùng với clozapin cho thấy tỷ lệ làm tăng cân đáng kể ở bệnh nhân,
lớn hơn nhiều so với các thuốc chống loạn thần khác [27], [49], [55]. Biến cố này theo
dõi thấy trên cả thời gian dài hạn và ngắn hạn [65].
 Buồn ngủ
Tác dụng gây buồn ngủ thường gặp trên các thuốc chống loạn thần. Trong đó,
olanzapin nằm trong nhóm gây buồn ngủ ở mức trung bình, cùng các thuốc khác như
perphenazin, quetiapin, risperidon, ziprasidon [31].
Receptor 5-HT2 tham gia vào kiểm soát chất lượng giấc ngủ [42]. Do đó,
olanzapin – chất có ái lực mạnh lên receptor 5-HT2, tác động lên giấc ngủ của bệnh nhân
[57].
 Các TDKMM khác
Bệnh nhân điều trị bằng olanzapin còn có thể gặp các TDKMM khác như [8],
[54], [63]:


Tăng prolactin huyết tương

10




Hội chứng ngoại tháp, bao gồm: hội chứng Parkinson, bồn chồn bất an, rối loạn

trương lực cơ cấp, hội chứng an thần kinh ác tính, rối loạn vận động muộn, rối loạn
trương lực cơ muộn


Động kinh



Tụt huyết áp tư thế



Suy nhược, mệt mỏi



Phát ban

1.2.4. Biến cố trên tim của olanzapin
Điện tâm đồ (ECG) là một phương pháp đóng vai trong quan trọng trong đánh
giá để xác định bất thường trên tim, cũng như để có những biện pháp xử lý hiệu quả
[20], [85]. Đây là công cụ được sử dụng phổ biến trong nghiên cứu độc tính trên tim của
olanzapin. Nguyên tắc cơ bản là ghi lại những tín hiệu điện tim thông qua các điện cực

đặt trên bề mặt cơ thể [20]. Các thành phần trong một chu kỳ tim trên điện tâm đồ được
thể hiện trong Hình 1.1, bao gồm các phần quan trọng là sóng P, phức bộ QRS và sóng
T. Hình dạng, thời gian của các thành phần trên điện tâm đồ có ý nghĩa đặc biệt quan
trọng trong việc chẩn đoán [20].

11


Hình 1.1. Hình ảnh điện tâm đồ
Trên các mô hình đã được thực hiện, olanzapin cũng như một số thuốc loạn thần
khác như sertidol, risperidon, quetiapin làm chẹn dòng K+ đi ra ngoài tế bào trong quá
trình tái cực ở cơ tim, làm kéo dài thời gian tái cực và gây ảnh hưởng trực tiếp lên điện
tâm đồ [5], [59].
Tác dụng chẹn dòng K+ và làm chậm quá trình tái cực của olanzapin được tìm
thấy là có phụ thuộc liều [5]. Việc kéo dài thời gian tái cực không phải gặp ở hầu hết
các bệnh nhân dùng thuốc, do nồng độ cần để gây ra tác dụng này cao hơn nồng độ thuốc
trong huyết tương trung bình ở liều hàng ngày 5 – 20 mg. Bên cạnh đó, khi có mặt chất
ức chế chuyển hoá, nồng độ thuốc trong huyết tương tăng gấp 4 lần, có thể tạo điều kiện
để tăng khả nặng chẹn dòng K+ và kéo dài QTc [16], [59].
Biến cố thường gặp của olanzapin có thể quan sát được trên điện tâm đồ là kéo
dài khoảng QTc, đã được đưa vào khuyến cáo trong tờ thông tin sản phẩm. Mặc dù,
trong các thử nghiệm lâm sàng, kéo dài khoảng QTc có ý nghĩa trên lâm sàng (QTcF ≥
500 ms ở bất cứ thời điểm nào sau khi dùng thuốc nếu khi bắt đầu dùng thuốc QTcF <
500 ms) là không thường gặp (0,1% đến 1%), không có khác biệt có ý nghĩa khi so sánh
với placebo. Tuy nhiên, cũng như các thuốc chống loạn thần khác, nên có cảnh báo khi
kê đơn olanzapin với thuốc khác được biết là làm kéo dài khoảng QTc, đặc biệt ở người
12


già, người có hội chứng QT kéo dài bẩm sinh, suy tim sung huyết, phì đại tim, hạ K+

máu, hoặc hạ Mg2+ máu [54].
Olanzapin làm kéo dài khoảng QT trung bình 5 – 15 ms [4]. Olanzapin được cho
là có nguy cơ làm kéo dài QTc ít hơn thioridizin và riprasidon; bằng quetiapin,
risperidon, haloperidon; và cao hơn clozapin [14].
Olanzapin có liên quan đến việc làm tăng nhịp tim 2,4 nhịp/phút so với không có
thay đổi nhịp tim ở nhóm placebo trong các thử nghiệm. Các nhà sản xuất cho biết thuốc
có xu hướng nhỏ ảnh hưởng gây nhịp tim nhanh, do đó có thể có khả năng làm hạ huyết
áp tư thế đứng [66].
Một số biến cố khác cũng được đưa ra như nhịp tim chậm, nhịp nhanh thất/rung
thất, rung nhĩ, ngoại tâm thu thất, ngừng tim, đột tử [2], [54], [66].
Hai case bệnh nhân bị choáng váng hoặc ngất khi dùng olanzapin đã được báo
cáo. Điện tâm đồ cho kết quả block tim độ 1 và chậm dẫn truyền nhĩ thất, thông số trở
lại bình thường sau khi giảm liều [7], [8], [51]:


Bệnh nhân TTPL nam 44 tuổi, không có tiền sử bệnh tim mạch, nghiện thuốc lá,

dùng olanzapin 10 mg/ngày và tăng liều lên 50 mg/ngày (tăng thêm 10 mg mỗi tuần),
sau đó đã cảm thấy váng đầu. Sau khi giảm xuống liều 40 mg, điện tâm đồ có cải thiện
nhưng vẫn còn bất thường. Liều được giảm xuống 30 mg sau 2 ngày, điện tâm đồ trở về
bình thường trong 2 ngày. Bệnh nhân thấy không còn váng đầu [7], [8], [51].


Một bệnh nhân TTPL nam 36 tuổi, không có tiền sử bệnh tim mạch, không hút

thuốc, dùng olanzapin với liều 15 mg/ngày trong vài tháng. Thuốc được tăng lên 20
mg/ngày và trong 2 tuần bắt đầu cảm thấy các cơn ngất xỉu liên tục, không dự đoán
được. Huyết áp bình thường cả khi đứng và nằm, không có dấu hiệu suy tim. Liều
olanzapin được giảm xuống còn 17,5 mg, điện tâm đồ trở về bình thường sau khi làm
lại sau đó 1 tuần [7], [8], [51].

Rung nhĩ trên bệnh nhân sử dụng olanzapin đã được báo cáo. Bệnh nhân nữ, 21
tuổi, sau khi nhập viện do tự tử bằng 14 viên olanzapin 10 mg trước đó khoảng 1 giờ.
Bệnh nhân không hút thuốc, không dùng thuốc khác, không nghiện rượu và cafein;
không có tiền sử đáng kể; gia đình không có tiền sử tim mạch. Điện tâm đồ cho thấy
bệnh nhân có nhịp xoang bình thường. Bốn giờ sau, xuất hiện rung nhĩ, mức độ nhiều
và nhịp thất bình thường. Sau đó, nhịp xoang trở lại bình thường mà không cần dùng
thuốc. [86]
13


Yếu tố được quan tâm và đánh giá nhiều trong các nghiên cứu liên quan đến biến
cố trên tim của olanzapin cũng như các thuốc chống loạn thần là liều của thuốc [68],
[84]. Ngoài ra, giới tính nữ cũng được tìm thấy là có ảnh hưởng đến sự xuất hiện các
biến cố này trên bệnh nhân dùng olanzapin [73], [75]. Một số yếu tố nguy cơ khác ảnh
hưởng đến sự xuất hiện biến cố trên tim, đặc biệt là kéo dài khoảng QTc – không chỉ
trên người sử dụng olanzapin, mà còn trên tất cả các đối tượng BN nói chung; là tuổi
cao, BN đái tháo đường, béo phì, rối loạn chuyển hoá [83].
1.3. Các nghiên cứu về biến cố bất lợi trên tim của olanzapin
1.3.1. Các nghiên cứu trên thế giới
Mặc dù một số nghiên cứu cho kết quả olanzapin gây ảnh hưởng làm kéo dài
QT/QTc không có ý nghĩa thống kê [25], [26], [50], [77]. Vẫn có những nghiên cứu
khác được thực hiện đã chỉ ra có sự liên quan giữa dùng olanzapin và kéo dài khoảng
QT/QT. Một phân tích meta bao gồm 16 RCT được thực hiện nhằm đánh giá mức độ và
nguy cơ kéo dài QTc gây ra bởi các thuốc chống loạn thần SGA (amisulprid, aripiprazol,
olanzapin, quetiapin, risperidon, sertindol, ziprasidon) trên bệnh nhân TTPL. Mặc dù
kết quả cho thấy ảnh hưởng của olanzapin trên QTc không có ý nghĩa thống kê, các
nghiên cứu vẫn cho kết quả về các trường hợp xảy ra kéo dài QTc khi dùng olanzapin,
được trình bày trong Bảng 1.1 [18].

Bảng 1.1. Các nghiên cứu về biến cố trên QTc của olanzapin trong phân tích

meta
Nghiên cứu

Thời gian

Nghiên cứu so 6 tuần

Quy ước tăng

Kết quả tăng QTc

QTc
QTc ≥ 430 ms

Olanzapin liều 1 mg/ngày có 3/43

sánh olanzapin và

BN

placebo trên BN

Olanzapin liều 10 mg/ngày có 3/47

TTPL [10].

BN
Nhóm placebo có 1/39 BN

14

Nghiên cứu so 6 tuần
sánh

QTc ≥ 430 ms

giữa

Nhóm dùng olanzapin có 1/51 BN
(liều 5 ± 2,5 mg/ngày), 3/48 BN

olanzapin,

(liều 10 ± 2,5 mg/ngày), 4/56 BN

haloperidol

và

(liều 15 ± 2,5 mg/ngày)

placebo trên BN

2/52 BN dùng haloperidol (15 ± 5

TTPL [11].

mg/ngày)
2/52 BN dùng placebo

Nghiên cứu trên 8 tuần

189 BN dùng olanzapin liều từ 5 –

377 BN TTPL và

20 mg/ngày cho QTc tăng trung

rối

bình 1,2 ± 20,2 ms

loạn

dạng

phân liệt [22]

Nghiên trên BN 8 tuần

QTc ≥ 430 ms

TTPL, rối loạn
dạng

phân

8/116 BN dùng olanzapin (10 – 20
mg/ngày)

liệt

[81].

Nghiên cứu trên 52 tuần

QTc ≥ 450 ms 9/348 BN dùng olanzapin (10 –

BN TTPL [33]

và > 10% so 20mg/ngày)
với baseline

Trong nghiên cứu Pfizer 054 được chấp thuận bởi FDA, thực hiện so sánh tác
động trên QTc của ziprasidon và các thuốc chống loạn thần khác, QT được đo và dùng
công thức Bazett để tính toán QTc. Olanzapin làm tăng QTc ít hơn so với thioridazin,
ziprasidon, quetiapin, risperidon và nhiều hơn so với haloperidol. Trên 24 bệnh nhân
dùng olanzapin liều từ 5 – 20 mg/ngày, QTc trung bình (ms) (95% CI) nhận được là
[21]:
-

Baseline: 397,9 (389,7; 406,1).

-

Sau khi thuốc được dùng ổn định: tăng 6,8 (0,8; 12,7) ứng với 1,8% (0,2%; 3,3%).

-

Sau khi dùng chất ức chế chuyển hoá: tăng 5,3 (-0,1; 10,7) ứng với 1,4% (0%;

2,8%).
15