Phân tích hiệu quả và các biến cố bất lợi trên bệnh nhân tâm thần phân liệt điều trị oplanzapin tại bệnh viện tâm thần trung ương 1

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG
ỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC
D
HÀ NỘI
ỘI

LỜI CẢM ƠN

NGUY
NGUYỄN
MAI HƯƠNG
MÃ SINH VIÊN: 1201275
1201

PHÂN TÍCH HIỆU
HI
QUẢ VÀ
À CÁC
BIẾN
ẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN
TR
BỆNH
ỆNH NHÂN
TÂM THẦN
ẦN PHÂN LIỆT ĐIỀU TRỊ
OLANZAPIN TẠI
TẠI BỆNH VIỆN
TÂM THẦN
TH
TRUNG ƯƠNG 1

KHÓA LUẬN
LU
TỐT NGHIỆP DƯỢC
ỢC SĨ

HÀ NỘI - 2017


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG
ỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC
D
HÀ NỘI
ỘI

LỜI CẢM ƠN

NGUY
NGUYỄN
MAI HƯƠNG
MÃ SINH VIÊN: 1201275
1201

PHÂN TÍCH HIỆU
HI
QUẢ VÀ
À CÁC
BIẾN
ẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN
TR

BỆNH
ỆNH NHÂN
TÂM THẦN
ẦN PHÂN LIỆT ĐIỀU TRỊ
OLANZAPIN TẠI
TẠI BỆNH VIỆN
TÂM THẦN
TH
TRUNG ƯƠNG 1
KHÓA LUẬN
LU
TỐT NGHIỆP DƯỢC
ỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. TS. Nguyễn Thành
ành H
Hải
2. ThS. Kiều Mai Anh
Nơi thực hiện:
1. Bộ môn Dược lâm sàng
àng
2. Bệnh
ệnh viện Tâm thần Trung ương 1

HÀ NỘI - 2017


LỜI CẢM ƠN
Trước tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới TS. Nguyễn Thành Hải –
Giảng viên Bộ môn Dược lâm sàng – Trường Đại học Dược Hà Nội vàThS. Kiều

Mai Anh– Giảng viên Bộ môn Dược lý – Trường Đại học Y Vinh,

hai người thầy

đã tận tình hướng dẫn, ân cần chỉ bảo và luôn đông hành cùng tôi, vàcho tôi những
kiến thức cũng như những những trải nghiệm vô cùng quý báu trong quá trình tiến
hành khóa luận.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tớiDS. Nguyễn Thị Thanh Tuyềncùng toàn thể
cán bộ, nhân viên khoa Dược, các bác sĩ, điều dưỡng của Bệnh viện Tâm thần
Trung ương 1 đã luôn ủng hộ, tạo điều kiện thuận lợi và giúp đỡ tôi trong quá trình
thực hiện đề tài. Đặc biệt, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến những bệnh nhân
thân yêu đã cùng đồng hành cùng tôi thực hiện đề tài này.
Xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu – Trường Đại học Dược Hà Nội, các
Thầy Cô bộ môn Dược Lâm Sàng đã tạo điều kiện thuận lợi giúp tôi hoàn thành quá
trình học tập cũng như thực hiện đề tài này.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc nhất đến gia đình đã luôn động viên
khích lệ tôi và bạn bè thân yêu đã đồng hành, sát cánh bên tôi suốt 5 năm đại học
cũng như trong quá trình thực hiện khóa luận này.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 18 tháng 05 năm 2017
Sinh viên

Nguyễn Mai Hương


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ..................................................................................... 3

1.1. TỔNG QUAN VỀ TTPL ..................................................................................... 3
1.1.1. Khái niệm bệnh TTPL ....................................................................................... 3
1.1.2. Chẩn đoán tâm thần phân liêt theo tiêu chuẩn ICD-10 ..................................... 3
1.1.3. Phân loại TTPL ................................................................................................. 4
1.1.4. Điều trị TTPL .................................................................................................... 4
1.2. TỔNG QUAN VỀ OLANZAPIN ........................................................................ 6
1.2.1. Cơ chế tác dụng, đặc điểm dược động học, dược lực học của olanzapin ......... 6
1.2.2. Liều dùng olanzapin được khuyến cáo trong điều trị TTPL ............................. 8
1.3. HIỆU QUẢ CỦA OLANZAPIN TRONG ĐIỀU TRỊ TTPL .............................. 9
1.3.1. Hiệu quả của olanzapin trong điều trị TTPL..................................................... 9
1.3.2. Đánh giá hiệu quả cải thiện các triệu chứng trong điều trị TTPL bằng
olanzapin ..................................................................................................................... 9
1.3.3. Mức độ cải thiện các triệu chứng lâm sàng trong điều trị TTPL bằng
olanzapin ................................................................................................................... 11
1.4. CÁC TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN KHI SỬ DỤNG OLANZAPIN . 11
1.4.1. Tác dụng không mong muốn thường gặp khi sử dụng olanzapin ................... 11
1.4.2. Các tác dụng không mong muốn khác ............................................................ 14
1.5. CÁC NGHIÊN CỨU VỀ HIỆU QUẢ VÀ TÁC DỤNG KHÔNG MONG
MUỐN KHI SỬ DỤNG OLANZAPIN.................................................................... 16
1.5.1. Trên thế giới .................................................................................................... 16
1.5.2. Ở Việt Nam ..................................................................................................... 17
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................... 18
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ........................................................................... 18
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn ........................................................................................ 18


2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ .......................................................................................... 18
2.1.3. Thời gian và địa đểm nghiên cứu .................................................................... 18
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...................................................................... 18
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ......................................................................................... 18

2.2.2. Các bước tiến hành nghiên cứu ....................................................................... 18
2.3. CÁC NỘI DUNG NGHIÊN CỨU ..................................................................... 20
2.3.1. Đặc điểm chung bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ......................................... 20
2.3.2. Khảo sát hiệu quả cải thiện triệu chứng lâm sàng và các biến cố bất lợi trên
mẫu bệnh nhân nghiên cứu ....................................................................................... 20
2.3.3. Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả cải thiện triệu chứng lâm sàng
và biến cố bất lợi ....................................................................................................... 20
2.4. ĐÁNH GIÁ CÁC TIÊU CHÍ NGHIÊN CỨU ................................................... 21
2.4.1. Các định nghĩa và quy ước trong nghiên cứu ................................................. 21
2.4.2. Đánh giá các tiêu chí nghiên cứu .................... Error! Bookmark not defined.
2.5. PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU .................................................................. 25
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .............................................................. 26
3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG BỆNH NHÂN TRONG MẪU NGHIÊN CỨU ............. 26
3.1.1. Đặc điểm nhân khẩu học: ................................................................................ 26
3.1.2. Đặc điểm trạng thái tâm thần ban đầu của bệnh nhân TTPL .......................... 27
3.2. KHẢO SÁT HIỆU QUẢ LÂM SÀNG VÀ CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN
MẪU BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU ....................................................................... 28
3.2.1. Khảo sát cải thiện hiệu quả lâm sàng trên mẫu bệnh nhân nghiên cứu .......... 28
3.2.2. Khảo sát các biến cố bất lợi trên mẫu bệnh nhân nghiên cứu ......................... 30
3.3. PHÂN TÍCH YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN HIỆU QUẢ LÂM SÀNG VÀ
MỘT SỐ BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN MẪU BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU .......... 33
3.3.1. Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả lâm sàng khi điều trị bằng
olanzapin trên mẫu bệnh nhân nghiên cứu ................................................................ 33
3.3.2. Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến một số biến cố bất lợi thường gặp: ....... 36
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ....................................................................................... 42


4.1. ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN TRONG MẪU NGHIÊN CỨU ............................ 42
4.1.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân tham gia nghiên cứu..................................... 42
4.1.2. Đặc điểm trạng thái tâm thần ban đầu của bệnh nhân TTPL .......................... 43

4.2. KHẢO SÁT HIỆU QUẢ CẢI THIỆN LÂM SÀNG VÀ BIẾN CỐ BẤT LỢI
TRÊN MẪU BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU ........................................................... 44
4.2.1. Về hiệu quả cải thiện lâm sàng trên bệnh nhân TTPL .................................... 44
4.2.2. Về biến cố bất lợi ghi nhận được trong thời gian theo dõi bệnh nhân TTPL . 45
4.3. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN HIỆU QUẢ CẢI THIỆN LÂM SÀNG VÀ
MỘT SỐ BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN BỆNH NHÂN TTPL.................................... 47
4.3.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả cải thiện trên bệnh nhân TTPL .............. 47
4.3.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện một số biến cố trên bệnh nhân trong
mẫu nghiên cứu ......................................................................................................... 48
4.4. ƯU ĐIỂM VÀ HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU.............................................. 50
4.4.1. Ưu điểm của nghiên cứu ................................................................................. 50
4.4.2. Hạn chế của nghiên cứu .................................................................................. 50
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ……………………………………………………51
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH NHÂN.
PHỤ LỤC 2: BẢNG TIÊU CHÍ THUẬT NGỮ THƯỜNG GẶP CỦA CÁC BIẾN
CỐ BẤT LỢI PHIÊN BẢN 4.0.
PHỤ LỤC 3: DANH SÁCH BỆNH NHÂN TRONG NGHIÊN CỨU.
PHỤ LỤC 4: THANG ĐÁNH GIÁ TÂM THẦN BPRS


DANH MỤC CÁC CHỮ KÝ HIỆU, VIẾT TẮT
Chữ viết tắt
APA

Ý nghĩa
Hội tâm thần học Hoa Kỳ
American Psychiatric Association

BNF

British National Formulary
Dược thư quốc gia Anh

BNFC

British National Formulary for Children
Dược thư quốc gia Anh cho trẻ em

BPRS

Brief Psychiatric Rating Scale
Thang đánh giá tâm thần ngắn

BV TTTW1
ICD-10

Bệnh viện tâm thần trung ương 1
International Classification Diseases 10
Bảng phân loại bệnh quốc tế

FDA

Food and Drug Administration
Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ

NCEP ATP III National Cholesterol Education Program–Adult Treatment
Panel III
Tiêu chuẩn chương trình giáo dục Cholesterol quốc gia

SGOT

Serum GlutamicOxaloacetic Transaminase

SGPT

Serum Glutamic Pyruvic Transaminase

PANSS

The positive and negative syndrome scale
Thang triệu chứng dương tính và âm tính

TTPL

Tâm thần phân liệt


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. So sánh 2 thang đánh giá tâm thần BPRS và PANSS .............................10
Bảng 3.1. Đặc điểm bệnh nhân tham gia nghiên cứu ...............................................26
Bảng 3.2. Tỷ lệ cải thiện triệu chứng tại thời điểm sau 2 tuần điều trị .....................29
Bảng 3.3. Tỷ lệ cải thiện triệu chứng tại thời điểm sau 4 tuần điều trị .....................29
Bảng 3.4. Tỷ lệ cải thiện triệu chứng tại thời điểm sau 8 tuần điều trị .....................30
Bảng 3.5. Tỷ lệ xuất hiện biến cố tại thời điểm 4 và 8 tuần .....................................31
Bảng 3.6. Mức độ nghiêm trọng của biến cố tăng cân tại thời điểm 4 và 8 tuần .....32
Bảng 3.7. Phân tích hồi quy logistic đơn biến trên hiệu quả tại thời điểm 4 tuần ....33
Bảng 3.8. Phân tích hồi quy logistic đơn biến trên hiệu quả tại thời điểm 8 tuần ....34
Bảng 3.9. Kiểm tra hiện tượng đa cộng tuyến ..........................................................34
Bảng 3.10. Phân tích hồi quy logistic trên hiệu quả tại thời điểm 4 tuần .................35

Bảng 3.11. Phân tích hồi quy logistic đa biến trên hiệu quả tại thời điểm 8 tuần ....36
Bảng 3.12. Kết quả hồi quy logistic đơn biến trên hội chứng chuyển hóa sau 8 tuần
điều trị .......................................................................................................................37
Bảng 3.13. Kiếm tra hiện tượng đa cộng tuyến ........................................................37
Bảng 3.14. Kết quả phân tích hồi quy logistic đa biến trên hội chứng chuyển hóa
sau 8 tuần điều trị ......................................................................................................38
Bảng 3.15. Kết quả phân tích hồi quy đơn biến trên tăng cân sau 4 tuần điều trị ....39
Bảng 3.16. Kết quả phân tích hồi quy đơn biến trên tăng cân sau 8 tuần điều trị ....39
Bảng 3.17. Kiểm tra hiện tượng đa cộng tuyến ........................................................40
Bảng 3.18. Kết quả phân tích hồi quy đa biến trên tăng cân sau 4 tuần điều trị .......40
Bảng 3.19. Kết quả phân tích hồi quy đa biến trên tăng cân sau 8 tuần điều trị .......41


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 2.1. Sơ đồ các bước tiến hành nghiên cứu .......................................................19
Hình 3.1. Đặc điểm trạng thái tâm thần của bệnh nhân trước khi nghiên cứu .........28
Hình 3.2. Mức độ nghiêm trọng của các biến cố ghi nhận tại thời điểm 4 tuần và 8
tuần ............................................................................................................................32


ĐẶT VẤN ĐỀ
Trước những năm 1990, nhóm thuốc an thần kinh điển hình (hay còn gọi làan
thần kinh cổ điển)được sử dụng rất phổ biến như: levomepromazin, haloperidol....
trong điều trị bệnh tâm thần phân liệt (TTPL), một bệnh lý loạn thần nặng. Với sự
phát triển của ngành dược, nhóm thuốc an thần kinh không điển hình như: clozapin,
risperidon, olanzapin...đã ra đời góp phần đáng kể trong việc cải thiện tác dụng
không mong muốn cho bệnh nhân mà vẫn đảm bảo hiệu quả điều trị các bệnh lý về
tâm thần, giúp người bệnh và người nhà bệnh nhân bớt lo lắng hơn và an tâm tuân
thủ điều trị tốt hơn [41]. Tuy các thuốc an thần kinh không điển hình không có tác
dụng không mong muốn sớm và nặng như các thuốc an thần kinh điển hình nhưng

các thuốc này lại có những tác dụng không mong muốn khác trên bệnh nhân TTPL
như tăng cân, hội chứng chuyển hóa,tăng đường huyết, tăng enzym gan không triệu
chứng , buồn ngủ, khô miệng, táo bón[15], [50].
Lưu hành trên thị trường Mỹ từ năm 1995, olanzapin là một thuốc an thần kinh
không điển hìnhđược FDA cấp phép điều trị TTPL và rối loạn lưỡng cực[52]. Các
nghiên cứu được công bố cho thấy olanzapin là thuốc có hiệu quả điều trị tốt nhất
trong nhóm an thần kinh không điển hìnhdựa trên tiêu chí thời gian ngừng điều
trị[41], [43]. Bên cạnh hiệu quả đã được chứng minh trong điều trị các thể bệnh tâm
thần phân liệt, olanzapin được cho là thuốc có liên quan nhiều đến biến cố bất lợi
như tăng cân và tác dụng phụ trên chuyển hóa trong nhóm an thần kinh không điển
hình[25], [27], [36], [38], [44].
Hiện nay, số lượng đề tài nghiên cứu ở quần thể bệnh nhân Việt Nam về hiệu
quả và biến cố bất lợi của olanzapin trong điều trị TTPL, cũng như các yếu tố nào
ảnh hưởng đến hiệu quả và các biến cố còn ít nghiên cứu thực hiện và đề xuất để
phối hợp với bác sĩ điều trị nâng cao hiệu quả điều trị, tính an toàn khi sử dụng
thuốc cho bệnh nhân TTPL.
Tại Việt Nam, bệnh viện Tâm thần Trung ương 1 (TTTW1) là một bệnh viện
chuyên khoa tâm thần đầu ngành của cả nước về chẩn đoán và điều trị các bệnh rối
loạn tâm thần. Tại đây số lượng bệnh nhân được điều trị TTPL chiếm số lượng lớn,
1


đồng thời số lượng bệnh nhân được chỉ định olanzapin để điều trị TTPL cũng chiếm
tỷ lệ khá cao(khoảng hơn 20%) [3].Xuất phát từ tình hình đó, để có một cách nhìn
tổng thể nhằm đảm bảo hiệu quả cải thiện lâm sàng và giám sát các biến cố bất lợi
khi sử dụng olanzapin trên bệnh nhân TTPL và giúp Hội đồng thuốc và điều trị của
Bệnh viện đưa ra các khuyến cáo về sử dụng olanzapin hợp lý tại Bệnh viện, chúng
tôi thực hiện nghiên cứu đề tài “Phân tích hiệu quả và các biến cố bất lợi trên
bệnh nhân tâm thần phân liệt điều trị olanzapin tại Bệnh viện Tâm thần trung
ương 1” với 2 mục tiêu:

1. Khảo sát hiệu quả và các biến cố bất lợi trên bệnh nhân TTPL điều trị
olanzapin tại Bệnh viện TTTW1.
2. Phân tích các yếu tố ảnh hưởng liên quan đến hiệu quả và một số biến cố bất
lợi trên bệnh nhân TTPL điều trị olanzapin tại Bệnh viện TTTW1.

2


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. TỔNG QUAN VỀ TTPL
1.1.1. Khái niệm bệnh TTPL
TTPL là bệnh loạn thần nặng, có khuynh hướng mạn tính, căn nguyên chưa rõ
ràng. Bệnh làm cho người bệnh dần tách khỏi cuộc sống bên ngoài, thu dần vào thế
giới bên trong, tình cảm trở nên khô lạnh dần, khả năng làm việc, học tập ngày càng
sút kém, có những hành vi, ý nghĩ kỳ dị, khó hiểu [2].
1.1.2. Chẩn đoán tâm thần phân liêt theo tiêu chuẩn ICD-10
Hiện nay ở Việt Nam thường áp dụng tiêu chuẩn chẩn đoán các bệnh tâm thần
theo quy định của Bộ Y Tế dựa trên Bảng Phân loại bệnh Quốc Tế lần thứ 10
(ICD10 - International Classification Diseases 10) được ban hành bởi Tổ chức Y tế
Thế giới trong chẩn đoán TTPL.
Theo ICD–10, chẩn đoán bệnh TTPL phải dựa vào 9 nhóm triệu chứng lâm
sàng sau và thời gian tồn tại các triệu chứng này ít nhất là một tháng[69]:
(1) Tư duy vang thành tiếng, bị áp đặt hay bị đánh cắp.
(2) Các hoang tưởng bị chi phối hay bị động, có liên quan rõ rệt với vận động
thân thể hay các chi hoặc có liên quan với những ý nghĩ hành vi hay cảm giác đặc
biệt, tri giác hoang tưởng.
(3) Các ảo thanh bình luận thường xuyên về hành vi của bệnh nhân, thảo luận
với nhau về bệnh nhân, hoặc các loại ảo thanh khác xuất phát từ một bộ phận nào
đó của cơ thể.
(4) Các loại hoang tưởng dai dẳng khác không thích hợp về mặt văn hoá và

hoàn toàn không thể có được (khả năng điều khiển thời tiết, hoặc đang tiếp xúc với
người của thế giới khác, hoang tưởng kỳ quái).
(5) Ảo giác dai dẳng bất cứ loại nào, có khi kèm theo hoang tưởng thoáng qua
hay chưa hoàn chỉnh, không có nội dung cảm xúc rõ ràng hoặc kèm theo ý tưởng
quá dai dẳng xuất hiện hàng ngày trong nhiều tuần, nhiều tháng.
(6) Tư duy gián đoạn, hay thêm từ khi nói, tư duy không liên quan, lời nói
không thích hợp hay ngôn ngữ bịa đặt.
3


(7) Tác phong căng trương lực như kích động, giữ nguyên dáng hay uốn sáp,
phủ định, không nói hay sững sờ.
(8) Các triệu chứng âm tính như vô cảm rõ rệt, ngôn ngữ nghèo nàn, các đáp
ứng cảm xúc cùn mòn hay không thích hợp, thường dẫn đến cách ly với xã hội hay
giảm sút hiệu suất lao động xã hội, và không do trầm cảm hay thuốc an thần kinh
gây ra.
(9) Mất cảm giác thích thú, thiếu mục đích, lười nhác, thái độ mê mải suy nghĩ
về bản thân và cách ly với xã hội.
1.1.3. Phân loại TTPL
Theo Bảng Phân loại bệnh Quốc Tế lần thứ 10 (ICD-10- International
Classification Diseases 10), TTPL được chia ra thành các thể lâm sàng như sau:
- TTPL thể paranoid (F20.0)
- TTPL thể thanh xuân (F20.1)
- TTPL thể căng trương lực (F20.2)
- TTPL thể không biệt định (F20.3)
- TTPL thể trầm cảm sau phân liệt (F20.4)
- TTPL thể di chứng (F20.5)
- TTPL thể đơn thuần (F20.6)
1.1.4. Điều trị TTPL
1.1.4.1. Đợt loạn thần đầu tiên:

Theo hướng dẫn điều trị của SIGN 2013[53]:
+ Bắt đầu điều trị bằng một thuốc an thần kinh cho đợt loạn thần đầu tiên và
kéo dài ít nhất hai tuần trừ khi có hiện tượng không dung nạp. Việc đánh giá liều và
hiệu quả phải được thực hiện khi mới dùng thuốc.
+ Nếu có đáp ứng kém với thuốc, cần kiểm tra lại tuân thủ điều trị và lạm dụng
thuốc trước khi kết luận chắc chắn là đáp ứng kém.
+ Nếu không có đáp ứng với thuốc sau 4 tuần mặc dù đã tối ưu hóa liều, cần
xem xét đổi thuốc.
+ Nếu đã có đáp ứng một phần, cần đánh giá lại sau 8 tuần.
4


+ Sau khi đợt cấp đầu tiên thoái lui, cần điều trị duy trì bằng thuốc an thần kinh
trong vòng ít nhất 18 tháng.
1.1.4.2. Đợt cấp và tái phát
Theo hướng dẫn điều trị của SIGN 2013[53]:
+ Với các bệnh nhân cấp tính và tái phát TTPL, nên xem xét olanzapin,
amisulprid và risperidon như là lựa chọn ưu tiên, và clorpromazin và các thuốc an
thần kinh điển hình có hiệu lực thấp khác là các thuốc thay thế phù hợp. Việc chọn
thuốc phải phụ thuộc vào đáp ứng của bệnh nhân với các thuốc an thần kinh trước
đó và sự dung nạp với các tác dụng không mong muốn của thuốc.
+ Sau khi bắt đầu một thuốc an thần kinh cho đợt cấp, cần dùng kéo dài ít nhất
hai tuần trừ khi có hiện tượng không dung nạp thuốc.
+ Nếu đã có đáp ứng một phần, cần đánh giá lại sau 8 tuần.
Hướng dẫn điều trị của APA 2010 và Pharmacotherapy 10 cũng cho rằng, việc
lựa chọn thuốc cho bệnh nhân cấp tính phải phụ thuộc vào đáp ứng của bệnh nhân
với các thuốc an thần kinh điều trịtrước đó, các tác dụng không mong muốn của
thuốc và bệnh mắc kèm của bệnh nhân. Tuy nhiên, APA 2010 đưa ra khuyến cáo
thêm các thuốc ưu tiên lựa chọn cho từng trường hợp cụ thể của một đợt cấp, trong
khi Pharmacotherapy 10 khuyến cáo có thể chọn bất kì một thuốc an thần kinh nào

trừ clozapin[9], [68].
1.1.4.3. Giai đoạn thoái lui
Theo hướng dẫn điều trị của SIGN 2013[53]:
+ Bệnh nhân ở giai đoạn thoái lui cần được điều trị duy trì bằng một thuốc an
thần kinh ít nhất 2 năm.
+ Thường nên điều trị duy trì bằng thuốc đã dùng trong đợt cấp cuối cùng.
+ Nên xem xét olanzapin, amisulprid và risperidon như là các thuốc ưu tiên lựa
chọn.
Hướng dẫn điều trị của APA 2010 và Pharmacotherapy 10 không đưa ra khuyến
cáo về các thuốc ưu tiên lựa chọn[9], [68].

5


1.1.4.4. TTPL kháng trị
Cả SIGN 2013, APA 2010 và Pharmacotherapy 10 đều đồng thuận trong việc
khuyến cáo nên lựa chọn clozapin cho các bệnh nhân TTPL kháng trị, bệnh nhân
TTPL trước đó không đáp ứng với hai thuốc an thần kinh, trong đó có một thuốc là
an thần kinh không điển hình[9], [53], [68].
Hướng dẫn điều trị của SIGN 2013 khuyến cáo thêm[53]:
+ Khi bệnh nhân không đáp ứng điều trị, nên tiến hành chẩn đoán và đánh giá
bệnh mắc kèm lại.
+ Nếu bệnh nhân không đáp ứng đầy đủ với clozapin đơn trị liệu, nên kết hợp
clozapin và một thuốc an thần kinh không điển hình khác và điều trị kéo dài ít nhất
10 tuần.
1.2. TỔNG QUAN VỀ OLANZAPIN
1.2.1. Cơ chế tác dụng, đặc điểm dược động học, dược lực học của olanzapin
1.2.1.1. Cơ chế tác dụng của olanzapin trong điều trị TTPL
Sinh lý bệnh của TTPL được giải thích bởi giả thuyết dopamin. Sự tăng hoạt
động quá mức của receptor dopamin ở vùng trung não - hồi viền, thường chủ yếu

liên quan đến triệu chứng dương tính. Triệu chứng âm tính và triệu chứng về nhận
thức lại chủ yếu liên quan đến receptor dopamin ở vùng vỏ não-trước trán. Ngoài ra,
triệu chứng âm tính và triệu chứng về nhận thức còn được giải thích bởi giả thuyết
serotonin, ức chế serotonin làm tăng hoạt động của dopamin vùng vỏ não trước
trán[33], [65].
Cơ chế tác dụng của olanzapin trong điều trị TTPL là ức chế receptor của hệ
serotonergic là 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3 và 5-HT6 và receptor của dopaminergic D1-5
có tác dụng làm giảm hoạt động của dopamin, từ đó có tác dụng trong điều trị tâm
thần phân liệt. Ái lực của olanzapin với receptor serotonin mạnh hơn do đó thuốc có
tác dụng tốt trên các triệu chứng âm tính. Ái lực của olanzapin với receptor
dopamin yếu hơn an thần kinh cổ điển nên làm giảm tác dụng không mong muốn
trên ngoại tháp.

6


1.2.1.2. Dược động học
Olanzapin hấp thu tốt sau khi uống, đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương trong
vòng 5 – 8 giờ[44], [17]. Hấp thu thuốc không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Sinh khả
dụng đường uống chưa xác định[73].
Tỉ lệ liên kết với protein huyết tương của olanzapin là khoảng 93% [73],
[17].Thuốc liên kết chủ yếu với albumin và α1-acid-glycoprotein[73].
Thuốc được chuyển hóa ở gan bằng con đường liên hợp trực tiếp và oxy hóa
qua CYP4501A2 và 2D6. Các chất chuyển hóa chính là 10-N-glucuronid và 4’-Ndesmethyl olanzapin đều không có tác dụng dược lý[17], [73].
Khoảng 57% liều dùng được thải trừ qua nước tiểu,30% được thải trừ qua phân,
thời gian bán thải dao động từ 30 – 38 giờ.Thời gian bán thải của olanzapin ở nữ có
xu hướng kéo dài hơn nam giới. Tuy nhiên, tính an toàn của olanzapin (5 – 20
mg/ngày) đã được chứng minh là tương đương giữa hai giới[17], [73].
Ở những bệnh nhân bị suy thận (độ thanh thải creatinin < 10ml/phút) so với
những người khỏe mạnh, không có khác biệt đáng kể về thời gian bán thải (37,7 so

với 32,4 giờ) hoặc độ thanh thải (21,2 so với 25,0 l/giờ). Ở những người hút thuốc,
thời gian bán thải kéo dài so với người không hút thuốc (38,6 so với 30,4 giờ) và độ
thanh thải có xu hướng giảm (18,6 so với 27,7 l/giờ)[73].
Thời gian bán thải của olanzapin ở người cao tuổi (trên 65 tuổi) kéo dài hơn so
với người trẻ tuổi (51,8 so với 33,8 giờ)[17], [73] [18], [73][19], [73][20], [74].Tuy
nhiên, thử nghiệm trên 44 bệnh nhân TTPL trên 65 tuổi, liều dùng olanzapin từ 5
đến 20mg/ngày cho thấy không có khác biệt về biến cố bất lợi so với người trẻ
tuổi[73].
1.2.1.3. Dược lực học
Olanzapin là thuốc an thần kinh không điển hình có hoạt tính dược lý rộng, có
ái lực cao với receptor của serotonin 5-HT2A/2C, dopamin D1-4, muscarinic M1–5,
histamin H1, adrenergic α1 và có ái lực thấp với receptor β-adrenergic, GABA[1],
[68]. Theo Bymaster và cộng sự, olanzapin có ái lực với receptor 5-HT2Acao hơn
với receptor D2. So với các thuốc an thần kinh không điển hình khác, olanzapincóái
7


lực cao với receptor của serotonergic 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3 và 5-HT6, ái lực trung
bình với receptor của dopaminergic D1-5 và muscarinic M1-5, ái lực thấp với
adrenergic α1-2[1].
1.2.2. Liều dùng olanzapin được khuyến cáo trong điều trị TTPL
Liều thường quy khuyến cáo
Liều khởi đầu: Tại Anh, liều khởi đầu khuyến cáo nên sử dụng là 10 mg/ngày
[17], [74]. Ở Mỹ, liều khởi đầu là từ 5- 10 mg/ngày [17]. Sử dụng liều lớn hơn liều
khởi đầu được khuyến cáo chỉ sau khi bệnh nhân được đánh giá trên lâm sàng và
khoảng cách chỉnh liều ít nhất là 24 giờ [74].
Liều duy trì: Theo BNF 68và Martidale 36 đều thống nhất liều duy trì của
olanzapin trong điều trị TTPL là 10 mg/ngày, giới hạn liều từ 5 – 20 mg được điều
chỉnh tùy theo tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Liều tối đa là 20 mg/ngày
[10][17].

Liều khuyến cáo ở những đối tượng đặc biệt:
Trẻ em:
Với trẻ từ 12–18 tuổi, Dược thư quốc gia Việt Nam 2015 và tờ thông tin sản
phẩm khuyến cáo liều khởi đầu từ 2,5 – 5 mg/ngày cho trẻ TTPL[1], [74], trong khi
BNFC khuyến cáo liều khởi đầu cao hơn, 5 – 10 mg/ngày cho trẻ mắc TTPL[10].Cả
ba tài liệu trên đều nhất trí liều tối đa cho trẻ 12-18 tuổi là 20 mg/ngày.
Bệnh nhân cao tuổi:
Các tài liệu BNF 68, Martindale 36, Dược thư quốc giaViệt Nam 2015 không
có khuyến cáo đặc biệt, tuy nhiên tờ thông tin sản phẩm của olanzapin lưu ý
rằngliều khởi đầu thấp 5 mg/ngày cũng nên xem xét cho những người 65 tuổi trở
lên[74].
Bệnh nhân suy gan, suy thận:
BNF 68, Martindale 36, tờ thông tin sản phẩm của olanzapin nhất trí nên xem
xét liều khởi đầu thấp 5 mg/ngày cho những bệnh nhân suy gan, thận[10], [17],
[74]. Dược thư quốc gia không đồng thuận, khi cho rằng chỉ cần hiệu chỉnh liều cho

8


bệnh nhân suy gan, tuy nhiên việc hiệu chỉnh này cũng không có khuyến cáo đặc
hiệu[1].
Bệnh nhân hút thuốc:
Thuốc lá gây cảm ứng enzym CYP4501A2 là enzym chuyển hóa của olanzapin
do đó làm giảm nồng độ olanzapin trong máu[32]. Theo tờ thông tin sản phẩm của
olanzapin, chuyển hóa của olanzapin tăng lên ở những bệnh nhân hút thuốc.
Khuyến cáo giám sát trên lâm sàng và tăng liều nếu cần thiết[74].
Khuyến cáo về tăng liều olanzapin:
Tờ thông tin sản phẩm của olanzapin khuyến cáo trong quá trình điều trị tâm
thần phân liệt, liều hàng ngày có thể được điều chỉnh dựa trên tình trạng lâm sàng
của người bệnh, trong giới hạn liều từ 5-20 mg/ngày. Tăng liều cao hơn liều khởi

đầu được khuyến cáo chỉ sau khi có đánh giá lại trên lâm sàng. Tăng liều nên được
tiến hành trong khoảng thời gian ít nhất là 24 giờ[74].
1.3. HIỆU QUẢ CỦA OLANZAPIN TRONG ĐIỀU TRỊ TTPL
1.3.1. Hiệu quả của olanzapin trong điều trị TTPL
Việc đánh giá hiệu quả của các thuốc an thần kinh là một quá trình phức tạp.
Chỉ điểm(marker) cho hiệu quả điều trị của thuốc thường tập trung chủ yếu vào việc
kiểm soát các triệu chứng trên tâm thần. Các thử nghiệm lâm sàng về thuốc an thần
kinh không điển hình, cụ thể là thử nghiệm về sử dụng olanzapin trong vòng 6 tuần
đã chứng minh được thuốc có khả năng kiểm soát cả triệu chứng dương tính và âm
tính trong bệnh TTPL. Olanzapin được chứng minh có khả năng duy trì việc thuyên
giảm các triệu chứng và ngăn ngừa tái phát vượt trội hơn so với haloperidol. Đồng
thời, olanzapin cũng chứng minh hiệu quả cao hơn trong điều trị cấp tính và điều trị
duy trì trong bệnh TTPL[47].
1.3.2. Đánh giá hiệu quả cải thiện các triệu chứng trong điều trị TTPL bằng
olanzapin
Hiệu quả của thuốc an thần kinh trong điều trị TTPL đã được nghiên cứu trong
nhiều thử nghiệm lâm sàng, tổng quan hệ thống và các phân tích gộp. Trong đó,để
đánh giá mức độ cải thiện các triệu chứng trên lâm sàng, thang đánh giá tâm thần
9


ngắn (BPRS - The Brief Psychiatric Rating Scale) và thang đánh giá triệu chứng
dương tính và âm tính (PANSS - The Positive and Negative Syndrome Scale) được
sử dụng rộng rãi nhất.
Bảng 1.1. So sánh 2 thang đánh giá tâm thần BPRS và PANSS [13]
Thang BPRS

Thang PANSS

Bao gồm 18 mục, với 6 mục về Bao gồm 30 mục, với 16 mục về

triệu chứng tâm thần khác, 7 mục triệu chứng tâm thần chung, 7 mục
Đặc

về triệu chứng dương tính, 5 mục về triệu chứng dương tính, 7 mục

điểm

về triệu chứng âm tính. Mỗi mục về triệu chứng âm tính. Mỗi mục
được đánh thang điểm từ 1 – 7, được đánh thang điểm từ 1 – 7,
giới hạn điểm từ 18 – 126.

giới hạn điểm từ 30 – 210.

Thang ngắn gọn, dễ chấm, tiết Thang đầy đủ, chi tiết nên có độ
kiệm thời gian.

nhạy cao và đặc hiệu cho triệu

Ưu điểm Thang có độ nhạy cao với sự chứng dương tính và âm tính.
thay đổi triệu chứng lâm sàng và Thường được sử dụng rộng rãi
được sử dụng rộng rãi trên lâm trên lâm sàng.
sàng.
Nhược
điểm

Có ít mục chấm điểm triệu Thang dài hơn, thời gian chấm lâu
chứng âm tính hơn nên khả năng hơn.
bao quát triệu chứng âm tính còn
kém hơn thang PANSS.

Từ so sánh trên, chúng tôi nhận thấy cả 2 thang điểm đều đảm bảo tính khoa
học và được sử dụng rộng rãi trong các nghiên cứu. Thang BPRS cónhược điểm là
khả năng bao quát triệu chứng âm tính hẹp hơn tuy nhiên độ nhạycao hơn với thay
đổi trên lâm sàng, cũng như thuận tiện, tiết kiệm thời gian hơn thang PANSS. Do
đó, trong nghiên cứu này chúng tôi lựa chọn sử dụng thangBPRS để đánh giá cải
thiện triệu chứng trên lâm sàng.
10


1.3.3. Mức độ cải thiện các triệu chứng lâm sàng trong điều trị TTPL bằng
olanzapin
Cải thiện triệu chứng trên lâm sàng của bệnh TTPL được đánh giá thông qua
đáp ứng của thuốc khi điều trị trên từng bệnh nhân. Trong các thử nghiệm lâm sàng
hay các nghiên cứu đánh giá về hiệu quả của thuốc an thần kinh điều trị TTPL, việc
xác định ngưỡng đáp ứng của các thuốc là không giống nhau. Ngay cả các
nghiêncứu đánh giá hiệu quả của olanzapin trong điều trị TTPL, ngưỡng đáp ứng
của từng nghiên cứu là không giống nhau. Nghiên cứu so sánh hiệu quả của
haloperidol và clozapin được tiến hành bởi Breier và cộng sự (1994), sử dụng
ngưỡng đáp ứng là giảm điểm BPRS 30%[16]. Nghiên cứu được thực hiện bởi
Kumra và cộng sự năm 2008 so sánh hiệu quả của clozapin với olanzapin liều cao
trong điều trị TTPL quy định cải thiện triệu chứng trên lâm sàng khi điểm BPRS
sau 12 tuần giảm > 30%[40]. Tuy nhiên tác giả Levine và cộng sự (2008) đã xây
dựng mối quan hệ giữamức độ giảm điểm BPRS với thang Cải thiện hiệu quả lâm
sàng (CGI – Clinical Global Impression scale) cho thấy để cải thiện hiệu quả trên
lâm sàng, ngưỡng giảm điểm BPRS là 20 – 25% so với trước khi điều trị[20].
Từ đó, trong nghiên cứu của chúng tôi quy định“có cải thiện triệu chứng trên
lâm sàng”trên bệnh nhân TTPL điều trị bằng olanzapin khi điểm BPRS giảm lớn
hơn hoặc bằng 20% so với thời điểm bắt đầu điều trị.
1.4. CÁC TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN KHI SỬ DỤNG OLANZAPIN
1.4.1. Tác dụng không mong muốn thường gặp khi sử dụng olanzapin

1.4.1.1. Tăng cân
Tăng cân là tác dụng không mong muốn thường gặp trên bệnh nhân điều trị
bằng an thần kinh thế hệ 2 bao gồm olanzapin [30]. Cơ chế tăng cân của an thần
kinh thế hệ 2 vẫn chưa được làm rõ. Có giả thiết cho rằng olanzapin có tác dụng đối
kháng lên thụ thể 5-HT2C serotonin và histamin H1 ở vùng dưới đồi, làm kích thích
cảm giác thèm ăn[63]. Cũng có giả thuyết cho rằng olanzapin có tác dụng kháng
insulin từ đó gây tăng cân. Ngoài ra tăng cân còn có thể do nhiều tác nhân bao gồm

11


gen, môi trường, hay bất cứ tác nhân tiềm tàng nào liên quan đến việc điều trị [5],
[8], [58].
Theo dõi trên bệnh nhân điều trị bằng olanzapin trong thời gian ngắn (trung
bình 47 ngày), kết quả cho thấy tăng cân là biến cố hay gặp nhất với tỷ lệ tăng cân >
7% là 22% [74]. Năm 2010, Citrome L và cộng sự đã thực hiện một nghiên cứu
thuần tập theo dõi an toàn và hiệu quả của trên 2 chỉ định của olanzapin là TTPL và
rối loạn lưỡng cực trong vòng 8 tuần, kết quả thu được tỷ lệ bệnh nhân tăng cân là
22% [21].
Tờ thông tin sản phẩm của olanzapin khuyến cáo nên theo dõi cân nặng khi bắt
đầu điều trị và 4, 8, 12 tuần sau khi điều trị bằng olanzapin [74].
1.4.1.2. Buồn ngủ
Cơ chế gây buồn ngủ của các thuốc an thần kinh nói chung và olanzapin nói
riêng có thể do rất nhiều yếu tố khác nhau, tuy nhiên tác dụng đối kháng với
receptor histamin H1 và receptor α1 của thuốc đóng vai trò chủ yếu. Tỷ lệ gặp tác
dụng không mong muốn buồn ngủ có liên quan tới liều dùng và thời gian dùng
thuốc đối với một số an thần kinh. Tuy nhiên, hầu hết buồn ngủ chỉ thường từ mức
độ nhẹ đến trung bình, cho nên thời gian để cho thuốc dung nạp có thể kéo dài tới 4
tuần trước khi bắt buộc phải ngừng thuốc [29].
1.4.1.3. Khô miệng, táo bón, nhìn mờ

Cơ chế gây khô miệng, táo bón của olanzapin có thể được giải thích theo cơ chế
dược lý của thuốc. Olanzapin có tác dụng đối kháng hệ cholinergic ở ngoại vi gây
tác dụng không mong muốn: khô miệng, táo bón, nhìn mờ. Trong một thử nghiệm
lâm sàng, mù đôi, ngẫu nhiên có đối chứng kéo dài trong vòng 6 tuần đánh giá về
an toàn của olanzapin cho thấy có 26% bệnh nhân gặp phải các tác dụng không
mong muốn trên hệ cholinergic bao gồm: khô miệng, táo bón, nhìn mờ, giảm tiết
mồ hôi [45].
1.4.1.4. Tăng đường huyết
Olanzapin là một an thần kinh được sử dụng phổ biến trong nhóm an thần kinh
thế hệ 2 do hiệu quả lâm sàng tốt đặc biệt trên cải thiện thiện triệu chứng dương
12


tính, ít gặp phải tác dụng phụ trên ngoại tháp, và dung nạp tốt hơn.Tuy nhiên, đã có
nhiều báo cáo liên tiếp chỉ ra rằng olanzapin có liên quan tới tăng nồng độ đường
huyết, có thể dẫn tới đái tháo đường và nhiễm toan acid[34], [60]. Cơ chế tăng
đường huyết do olanzapin vẫn chưa được biết rõ. Có giả thiết cho rằng olanzapin có
tác dụng đối kháng 5-HT1 làm giảm đáp ứng của tế bào beta đảo tụy, dẫn đến giảm
bài tiết insulin và làm tăng đường huyết[14].
Tờ thông tin sản phẩm khuyến cáo nên giám sát lâm sàng trên bệnh nhân sử
dụng thuốc an thần kinh trong đó có olanzapin như kiểm tra đường huyết trước khi
sử dụng, 12 tuần sau khi sử dụng và kiểm tra hàng năm. Đặc biệt trên những bệnh
nhân đái tháo đường hoặc có nguy cơ tiến triển đái tháo đường kiểm tra cần được
giám sát chặt chẽ hơn, kiểm tra đường huyết trước khi sử dụng, sau 4, 6, 8 tuần sử
dụng[74].
1.4.1.5. Rối loạn lipid máu
Một tác dụng không mong muốn khác có thể gặp phải trên bệnh nhân sử dụng
olanzapin là rối loạn lipid máu. Cơ chế của rối loạn lipid máu hiện nay vẫn chưa
được biết đến rõ ràng. Năm 2005,Newcomer JW đã thực hiện nghiên cứu về tác
dụng phụ trên lipid máu của các thuốc an thần kinh không điển hình, kết quả cho

thấy olanzapin và clozapin là 2 thuốc có liên quan nhiều nhất đến rối loạn lipid máu
[54]. Nghiên cứu của Wirshing DA và cộng sự (2002) cũng cho thấy olanzapin làm
tăng nồng độ lipid máu và khuyến cáo cần phải giám sát nồng độ lipid máu thường
quy trong khi điều trị bằng olanzapin[70]. Tờ thông tin sản phẩm của olanzapin
cũng khuyến cáo kiểm tra lipid máu trước khi sử dụng, sau khi dùng 12 tuần và cứ
mỗi 5 năm sau đó[74].
1.4.1.6. Rối loạn enzym gan (SGOT, SGPT)
Cơ chế tăng enzym gan do olanzapin vẫn chưa được biết đến rõ. Có giả thiết
cho rằng olanzapin được chuyển hóa qua gan, chủ yếu thông qua hệ thống CYP450
do đó trong quá trình chuyển hóa qua gan sinh ra chất trung gian gây độc với tế bào
gan. Bất thường xét nghiệm chức năng gan xảy ra ở 10 – 50% bệnh nhân trong quá
trình sử dụng olanzapin. Những bất thường này có thể ở mức độ nhẹ, không có triệu
13


chứng và phục hồi sau khi ngừng thuốc. Thời gian xuất hiện các rối loạn về enzym
gan có thể xảy ra 1 vài tuần đến 1 năm sau khi bắt đầu dùng thuốc[48].Theo
Beasley CM và cộng sự (1997) khi tiến hành nghiên cứu về tác dụng không mong
muốn của olanzapin cho kết quả 9,4% bệnh nhân điều trị bằng olanzapin tăng
enzym SGPT, thường gặp nhất là trong 1-2 tuần đầu sau khi dùng thuốc [12].
1.4.1.7. Hội chứng chuyển hóa
Thuốc an thần kinh thế hệ 2 có khả năng dung nạp tốt hơn các thuốc an thần
kinh cổ điển do làm giảm tác dụng không mong muốn trên ngoại tháp. Tuy nhiên,
các thuốc an thần kinh thế hệ 2 nói chung và olanzapin nói riêng lại cho thấy sự
thay đổi trên chuyển hóa [22].Hội chứng chuyển hóa là một biến cố khá quan trọng.
Hội chứng chuyển hóa làm tăng nguy cơ bệnh đái tháo đường typ 2 lên đến 5 lần và
nguy cơ tiến triển các bệnh tim mạch trong vòng 5-10 năm lên 5-10 lần, 2-4 lần
nguy cơ đột quỵ, tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim lên 3-4 lần[6], [7].
Theo Hội tim mạch học Việt Nam, hội chứng chuyển hóa bao gồm một nhóm
nguy cơ tập hợp lại trên một người bệnh: tình trạng béo bụng, rối loạn lipid máu,

tăng huyết áp, tình trạng kháng insulin, tình trạng tiền viêm [75].
Theo tiêu chuẩn Chương trình Giáo dục Cholesterol Quốc gia của Hoa Kỳ
(NCEP ATP III - National Cholesterol Education Program – Adult Treatment Panel
III) dành cho người châu Á. Bệnh nhân gặp phải hội chứng chuyển hóa khi đáp ứng
ít nhất 3 trong số 5 tiêu chuẩn sau:
 Vòng eo > 90 cm với nam và >80 cm với nữ
 Triglycerid > 150 mg/dL
 HDL-C <40 mg/dL với nam và < 50 mg/dL với nữ
 Glucose lúc đói ≥ 110 mg/dL
 Huyết áp tâm thu ≥ 130 mmHg và/hoặc huyết áp tâm trương ≥ 85 mmHg.
1.4.2. Các tác dụng không mong muốn khác
1.4.2.1. Hội chứng ngoại tháp
Cơ chế gây tác dụng không mong muốn trên ngoại tháp do tác dụng đối kháng
thụ thể dopamin D2.Do có ái lực với receptor D2 thấp hơn, cho nên các thuốc anthần
14


kinh thế hệ 2 được biết làm giảm tác dụng không mong muốn trên ngoại tháp so với
thuốc an thần kinh cổ điển, tuy nhiên có nhiều nghiên cứu cho thấy khi sử dụng
thuốc vẫn gặp phải tác dụng không mong muốn trên ngoại tháp. Tác dụng trên
ngoại tháp xảy ra khi olanzapin gắn với thụ thể D2 ≥ 77%. Khi sử dụng với liều
khuyến cáo, olanzapin chỉ có thể gắn kết tối đa với thụ thể D2 tối đa 70%, tuy nhiên
khi sử dụng với liều cao so với liều khuyến cáo, trong thời gian dài hơn thì sự gắn
kết với thụ thể D2 có thể lên đến 70% – 90% từ đó có thể làm tăng tác dụng phụ trên
ngoại tháp [50]. Biểu hiện của hội chứng ngoại tháp bao gồm loạn trương lực cơ
cấp (acute dystonia), bồn chồn bất an(akathesia), hội chứng giả parkinson (pseudoparkinsonism).
Loạn trương lực cơ cấp:
Thường có biểu hiện lâm sàng là sự co cứng cơ ở bất kỳ một phần nào đó của
cơ thể như: mắt trợn ngược do co các cơ ở quanh mắt, đầu và cổ xoắn vặn về một
bên; ở những trường hợp nặng người bệnh có thể không ăn uống được, không thể

nói rõ được, đặc biệt có thể cong cột sống lưng như hình cung hoặc thậm chí có thể
trật khớp hàm; loạn trương lực cơ cấp thường xuất hiện sau khi dùng thuốc an thần
kinh khoảng vài giờ sau uống thuốc, đối với đường tiêm có thể xuất hiện sớm hơn
trong vòng vài phút.
Bồn chồn bất an:
Trạng thái bồn chồn bất an thường xuất hiện sau vài giờ hoặc vài tuần dùng
thuốc an thần kinh với những biểu hiện như: người bệnh ở trong một trạng thái
không thể ngồi yên nghỉ ngơi, có một mong muốn mạnh mẽhoặc cưỡng bức phải đi
lại, vận động, chân phải dậm liên tục, chân đưa qua đưa lại liên tục, thường xuyên
đi qua đi lại liên tục. Trạng thái bồn chồn bất an này có thể bị nhầm với triệu chứng
kích động tâm thần và có thể là căn nguyên dẫn đến tự sát hoặc kích động, gây sự
với người khác
Hội chứng giả parkinson:
Thường xuất hiện sau khi sử dụng thuốc an thần kinh khoảng vài ngày hoặc
hàng tuần với những biểu hiện: run hoặc cứng các khớp, vận động chậm chạp, giảm
15


sự biểu cảm ở mặt, giọng nói đơn điệu, vận động cơ thể chậm, không có khả năng
khởi động một sự vận động mới, suy nghĩ chậm chạp, tăng tiết nước bọt.
1.4.2.2. Kéo dài khoảng QT
Hiện tượng kéo dài khoảng QT xảy ra khi tăng dòng Na+ và Ca++ vào bên trong
hoặc giảm dòng K+ ra bên ngoài. Cơ chế kéo dài khoảng QT của các thuốc an thần
kinh là thuốc ức chế thành phần hoạt động của kênh K+, ức chế dòng K+ đi ra bên
ngoài, dẫn đến kéo dài khoảng QT, dẫn đến nguy cơ xoắn đỉnh và tử vong [67].
Theo các nghiên cứu, olanzapin có khả năng kéo dài khoảng QT từ 4 – 6 m/s[72].
1.5. CÁC NGHIÊN CỨU VỀ HIỆU QUẢ VÀ TÁC DỤNG KHÔNG MONG
MUỐN KHI SỬ DỤNG OLANZAPIN
1.5.1. Trên thế giới
Nghiên cứu được thực hiện bởi Kinon và cộng sự nhằm so sánh hiệu quả và an

toàn của olanzapin liều khuyến cáo (liều ≤ 20 mg/ngày) và olanzapin liều 40
mgtrong điều trị TTPL và rối loạn tâm thần trong vòng 8 tuần thu được kết quả:
không có sự khác biệt giữa 3 nhóm liều về thời điểm cải thiện triệu chứng trên lâm
sàng ( được định nghĩa là giảm điểm PANSS >20%) (p=0,899) hay tỷ lệ đáp ứng tại
8 tuần (liều 10 mg/ngày: 58,2%; liều 20 mg/ngày: 63,9%; liều 40 mg/ngày: 56,6%).
Phân tích hồi quy cho thấy hiệu quả sẽ cao hơn khi điều trị bằng olanzapin liều cao
trên những bệnh nhân có điểm PANSS tại thời điểm cao hơn 111. Kết quả về an
toàn cho thấy thay đổi cân nặng (tăng cân ≥ 7%) ở các nhóm liều 10, 20, 40 mg lần
lượt là 14,1%; 18,6 %; 20,5 % và không có sự khác biệt giữa cả 3 nhóm[35].
Một nghiên cứu đánh giá hiệu quả của olanzapin liều cao được thực hiện bởi
Kishi và cộng sự (2013) trên bệnh nhân TTPL kháng trị Nhật Bản trong vòng 24
tuần đăng trên Tạp chí Tâm thần học Châu Á trong đó olanzapin được chỉnh liều
cao nhất là 40 mg/ngày. Hiệu quả của thuốc được đánh giá bằng thang PANSS tại
các thời điểm 4 tuần, 8 tuần, và 24 tuần. Có 38% bệnh nhân hoàn thành được 24
tuần điều trị và duy nhất 1 bệnh nhân cải thiện hiệu quả lâm sàng (giảm > 40% điểm
PANSS tại thời điểm 8 tuần và 24 tuần). Cân nặng, chức năng gan, prolactin, đường
huyết lúc đói thay đổi không có ý nghĩa thống kê[37].
16