Glycosid Tim và dược liệu chứa Glycosid Tim
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (2.96 MB, 89 trang )
ThS.DS. Huỳnh Anh Duy
1
NỘI DUNG
A. ĐẠI CƢƠNG VỀ GLYCOSID TIM
I. ĐỊNH NGHĨA
II. LỊCH SỬ
III. CẤU TRÚC HOÁ HỌC
IV. TÍNH CHẤT
V. ĐỊNH TÍNH – ĐỊNH LƢỢNG
VI. PHÂN BỐ THIÊN NHIÊN
B. CÁC DƢỢC LIỆU CHỨA GLYCOSID TIM
1. Digitalis
2. Strophanthus
3. Trúc đào
4. Hành biển …
2
A. ĐẠI CƢƠNG VỀ GLYCOSID TIM
I. ĐỊNH NGHĨA
Glycosid trợ tim = Glycosid bổ tim = Cardioactive glycosides
(Anh) = Glycosides cardiotoniques (Pháp)
Là những glycosid steroid có tác dụng đặc biệt trên tim
Liều điều trị:
Mạnh
(Renforcer)
Chậm
(Ralentir)
Điều hòa
(Régulariser)
Quy tắc 3R (Potair)
Liều độc:
Nhanh
Rung tim
Giảm co bóp
Ngừng tim kỳ tâm thu
3
II. LỊCH SỬ
• 1250: “Meddygon myddfai” (Welsh) –
Foxglove được dùng trị nhức đầu và co
thắt.
• 1542: Leonhart Fuchs (Türbinghen) –
“Historia Stirpium” – “Digitalis” có tác
dụng nhuận tràng và lợi tiểu.
• 1640: Parkinson đề nghị sử dụng
• 1650: “London Pharmacopoeia”
• 1744: “Edinburgh Pharmacopoeia”
• 1748: “Paris Pharmacopoeia”
• 1754: “Wittenberg Pharmacopoeia”
4
LỊCH SỬ (tiếp)
• 1808: Desteuches lần đầu tiên CX họat chất/Digitalis nhưng thất bại
• 1841-1842: Homolle và Quevenne đã CX chất vô định hình/Digitalis
có họat tính sinh vật.
• 1958: Walz Cx 2 glycosid là convallamarin và convallarin/ Convallaria
majalis L.
• 1869: Nativelle cx Digitalin kết tinh.
• 1873: Fraser cx 1 chất có họat tính SH, đặt tên là Strophanthin/ hạt
cây Strophantus Kombe.
• 1879: Jarmersted cx Scillarin/Scilla maritima
5
LỊCH SỬ (tiếp)
• 1882: Corvello cx Anonidin/Adonis vernalis
• 1888: Arno cx Strophanthin và ouabain tinh khiết/ Acocanthera
ouabaio
• Các nhà NC người Đức như Schmiedeberg, Cloetta, Killiani cx nhiều
glycosid tim khác
• 1915: Windaus và L. Hermans bắt đầu NC cấu trúc nhưng mãi đến
1933 Jacobs mới NC cấu trúc một cách có hệ thống (hóa giáng và tổng
hợp).
• 1934: G.A.R. Kon công bố cấu trúc aglycon (tia X)
• Tscheche, Elderfield, Reischtein, NC và công bố cấu trúc hàng loạt
glycosit tim.
6
III. CẤU TRÚC CỦA GLYCOSID TIM
Khung steroid
Aglycon
5 cạnh
Vòng lacton
6 cạnh
GT
Đƣờng thông thƣờng
Đƣờng
Đƣờng 2 de(s)oxy
Đƣờng 2,6 de(s)oxy
7
Cấu trúc
1. Phần aglycon
1.1. Khung steroid
1
2
3
19
9
10
A
4
11
5
B
12
18
13
C
8
17
D
14
16
15
7
6
Khung Steran (gonan)
8
Cấu trúc
1.2. Vòng lacton
O
O
O
O
17
17
14
14
OH
HO
3
Me
HO
Cardenolid
3
Bufadienolid
Trong thiên nhiên: Cardenolid >> Bufadienolid
9
Cấu trúc
1.3. Cấu trúc lập thể
O
18
O
C / D : cis
H
cis
17
HO
R
A / B : cis
10
12
OH 17
8
9
14
1
OH
3
19
R
14
11
Lacton
13
2
5
H
4
HO
3
A – B – C – D
cis trans cis
10
1.4. Một số aglycon chính
O
O
O
O
OH
12
12
14
14
OH
HO
3
OH
HO
Digitoxigenin
3
Digoxigenin
11
Một số aglycon chính
O
O
OH
16
14
OH
HO
O
3
O
OH
HO
3
Gitaloxigenin
O
Gitoxigenin
O
14
O
OAc
O CH
14
16
16
OH
HO
3
Oleandrigenin
12
O
R
O
O
R
14
OH
HO
3
O
14
OH
HO
3
OH
R = CH2OH cannogenol
R = CH2OH strophanthidol
R = CHO cannogenin
R = CHO strophanthidin
R = COOH acid cannogenic
R = COOH acid strophanthidic
13
2. Phần đƣờng
Đƣờng desoxy
D
6
6
O
2
Đường 6-desoxy
O
2
O
2
Đường
6
6
2
6
O
đường 2,6-desoxy
O
2
6
O
2
L
14
Đƣờng 6-desoxy
6
6
O
-D-Fuc
6
O
O
MeO
-D-The
6
O
OMe
– L-Rha
– L-The
15
Đƣờng 2,6-desoxy
6
6
O
6
O
O
2
2
OMe
D-Dig
D-Boi
2
D-Cym
OMe
O
6
OMe
L-Ole
2
6
O
2
L-Cym
16
3. Glycosid
O
O
12
Töø digitoxigenin
(3,14)
digitoxin
OH
dig
dig
dig
O
3
O
O
OH
Töø digoxigenin
(3,12,14)
digoxin
OH
dig
dig
dig
O
3
17
4. Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng
Structure – Activity Relationship, SAR
Khung Steroid
Phaàn aglycon
Voøng Lacton
Phần đƣờng
18
Khung Steroid
Thay khung Steroid:
Mất tác dụng
A / B cis → trans:
Giảm tác dụng (# 10 lần)
C / D → trans :
Mất tác dụng
Định hƣớng của OH C3 β:
α, Giảm tác dụng nhiều
Định hƣớng của OH C14 β :
α, Mất tác dụng
Mất OH C14:
Mất tác dụng
Thêm OH C12 :
Tăng tác dụng (Digoxin)
Độ phân cực của aglycon:
Hấp thu, chuyển hóa và
thải trừ
19
Vòng lacton
Bufadiennolid > cardenolid
Định hƣớng của vòng lacton
O
Thay vòng Lacton
O
O
O
Mở vòng Lacton
Bão hòa nối đôi
OH
OH
20
Phần đƣờng
Ảnh hƣởng chủ yếu lên sự hấp thu, tích lũy, thải trừ
Gắn đƣờng vào –OH / 19 : ít tác dung
ñöôøng
O
A
B
HO
21
IV. TÍNH CHẤT CỦA GLYCOSID TIM
1. Lý tính
•
Chất rắn, có thể kết tinh, không màu vị đắng
•
Tan trong nƣớc, ROH, hỗn hợp cồn - nƣớc
•
Tan ít / CHCl3 (tan nhiều hơn khi ít đƣờng, hoặc
đƣờng bị alkyl hóa)
•
Không tan trong kém phân cực (hexan, ether, benz)
22
•
Phổ UV :
Cardenolid: 215 – 218 nm
Bufadienolide: 300nm)
log
215
300
4.0
3.0
2.0
bufadienolid
1.0
cardenolid
200
•
250
300
350 nm
Phổ IR : bufadienilide 1540, 1640, 1730 cm–1
23
2. HÓA TÍNH
2.1. Phản ứng của dây nối glycosid
– Dễ bị thuỷ phân
– Đường desoxy dễ bị thuỷ phân hơn
2.2. Phản ứng của phần aglycon
– Phản ứng của nhân steroid
– Phản ứng của vòng lacton
2.3. Phản ứng của phần đường
– Phản ứng của đường 2-desoxy
24
2.1. Phan ng cua phõn ng
2.1.1. Phan ng vi thuục th Xanthydrol
ẹửụứng 2-desoxy + Xanthydrol
BM
maứu ủoỷ maọn
Xanthydrol + HCl + AcOH
(ụng nghiờm dai + nut bụng, nhung / becher nc
nong)
- 2-desoxy a bi acetyl-hoa
- 2-desoxy nụi vi glucose
- 2,6-desoxy : (+)
- 6-desoxy : (-)
- Ose co OH C5 va C6 : ngn can phan ng.
25
