Nghiên cứu nồng độ kháng thể anti CCP huyết thanh ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp tại Thái Nguyên (Luận văn thạc sĩ)

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC

TRẦN THỊ HẢI YẾN

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ KHÁNG THỂ
ANTI CCP HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN
VIÊM KHỚP DẠNG THẤP TẠI THÁI NGUYÊN
Chuyên ngành: Nội khoa
Mã số: 60.72.01.40

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Hƣớng dẫn khoa học: TS. LƢU THỊ BÌNH

THÁI NGUYÊN - 2014

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

/>

i

LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu
và kết quả trong luận văn là trung thực và chưa từng được công bố dưới bất
kỳ hình thức nào.
Thái Nguyên, ngày 24 tháng 10 năm 2014
Tác giả

Trần Thị Hải Yến

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

/>

ii

LỜI CẢM ƠN

Với lòng biết ơn chân thành em xin gửi lời cảm ơn tới:
- Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng Quản lý Đào tạo Sau đại học, Bộ môn
Nội trường Đại học Y Dược Thái Nguyên.
- Đảng ủy, Ban giám đốc, Phòng kế hoạch tổng hợp, khoa Cơ Xương
Khớp, khoa Nội - Khám bệnh, khoa Chẩn đoán hình ảnh, khoa Sinh hóa, khoa
Vi sinh bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên, Bệnh viện trường Đại
học Y Thái Nguyên, Bệnh viện A Thái Nguyên.
Với lòng biết ơn chân thành em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới:
- Tiến sĩ Lưu Thị Bình - Giảng viên bộ môn Nội trường Đại học Y Dược
Thái Nguyên đã trực tiếp hướng dẫn tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong
quá trình học tập và hoàn thành luận văn tốt nghiệp.
- Tập thể cán bộ nhân viên khoa Cơ Xương Khớp Bệnh viện Đa khoa
Trung ương Thái Nguyên, Khoa Nội - Khám bệnh Bệnh viện trường Đại học
Y Thái Nguyên, Khoa Nội tổng hợp - Bệnh viện A Thái Nguyên đã luôn giúp
đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện đề tài
nghiên cứu.
Xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới: Gia đình, bạn bè và đồng nghiệp đã hết
lòng giúp đỡ động viên tôi trong suốt quá trình học tập nghiên cứu để hoàn
thành luận văn này.
Xin chân thành cảm ơn!
Thái Nguyên, ngày 24 tháng 10 năm 2014

Tác giả

Trần Thị Hải Yến
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

/>

iii

MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN ............................................................................................. i
LỜI CẢM ƠN .................................................................................................. ii
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT .................................................................... iiii
DANH MỤC BẢNG ........................................................................................ v
DANH MỤC SƠ ĐỒ BIỂU ĐỒ .................................................................... vi
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN ............................................................................... 3
1.1. Đại cương về bệnh viêm khớp dạng thấp .................................................. 3
1.2. Xét nghiệm kháng thể anti CCP............................................................... 14
1.3. Tình hình nghiên cứu kháng thể anti CCP trong bệnh viêm khớp dạng thấp .. 17
Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 24
2.1. Đối tượng nghiên cứu .............................................................................. 24
2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu ............................................................ 26
2.3. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................... 26
2.4. Xử lí kết quả nghiên cứu .......................................................................... 36
2.5. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu ............................................................ 36
Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................ 37
3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ............................................ 37
3.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp . 39
3.3. Xác định mối liên quan giữa kháng thể anti CCP huyết thanh với một số triệu

chứng lâm sàng và cận lâm sàng............................................................. 44
Chƣơng 4: BÀN LUẬN ................................................................................. 49
4.1. Đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu ....................................... 49
4.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh viêm khớp dạng thấp ...... 50
4.3. Mối liên quan của kháng thể anti CCP với một số đặc điểm lâm sàng và
cận lâm sàng. ........................................................................................... 58
KẾT LUẬN .................................................................................................... 65
KHUYẾN NGHỊ............................................................................................ 67
TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................ 68
DANH MỤC CÔNG TRÌNH CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN VĂN
PHỤ LỤC
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

/>

iv

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

ACR

Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ
(American collegue of rheumatology)

Anti-CCP

Kháng thể Peptid hóa dạng vòng
(Anti- cyclic citrullinated peptide)

CRP

Protein phản ứng C
(C reactive protein)

CKBS

Cứng khớp buổi sáng

DAS

Thang điểm Hoạt động của bệnh
(Disease activity score)

ELISA

Kỹ thuật miễn dịch hấp phụ enzym
(Enzyme linked immunosorbent assay)

EULAR

Hội thấp khớp học Châu Âu
(European Leaugue Against Rhummatism)

RF

Yếu tố dạng thấp
(Rheumatoid factor)

VAS

Thang điểm đánh giá mức độ đau
(Visual analogue scale)

VKDT

Viêm khớp dạng thấp

Vss

Tốc độ máu lắng

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

/>

v

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1. Phân bố tuổi của các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp ............................37
Bảng 3.2. Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp.........................................................38
Bảng 3.3. Phân bố bệnh nhân theo địa dư...................................................................38
Bảng 3.4. Đặc điểm giai đoạn bệnh trên lâm sàng .....................................................39
Bảng 3.5. Một số triệu chứng lâm sàng khác..............................................................40
Bảng 3.6. Đánh giá mức độ đau (theo VAS) và tiến triển của bệnh (theo chỉ số
Ritchie) ..........................................................................................................41
Bảng 3.7. Giai đoạn tổn thương khớp trên X-quang theo Stein Brocker ư ..............42
Bảng 3.8. Kết quả một số xét nghiệm máu .................................................................42
Bảng 3.9. Kết quả xét nghiệm miễn dịch trong huyết thanh (yếu tố dạng thấp
RF và kháng thể anti CCP ) ..................................................................43

Bảng 3.10. Nồng độ của kháng thể anti CCP (+) trong huyết thanh.........................43
Bảng 3.11. Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết thanh với giới tính. 44
Bảng 3.12. Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết thanh với giai
đoạn bệnh trên lâm sàng ...............................................................................44
Bảng 3.13. Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết thanh với mức
độ đau khớp trên lâm sàng (theo VAS) .......................................................45
Bảng 3.14. Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết thanh với thời
gian cứng khớp buổi sáng ............................................................................45
Bảng 3.15. Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết thanh với số
lượng khớp viêm ...........................................................................................46
Bảng 3.16. Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết thanh với tốc độ
máu lắng giờ đầu...........................................................................................46
Bảng 3.17. Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết thanh với giai
đoạn tổn thương trên Xquang ......................................................................47
Bảng 3.18. Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP với tiêu chuẩn chẩn
đoán ACR và EULAR .................................................................................47
Bảng 3.19. Kết quả xét nghiệm Anti CCP kết hợp với RF huyết thanh ...................48

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

/>

vi

DANH MỤC SƠ ĐỒ BIỂU ĐỒ

Sơ đồ 1.1: Cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp ................................... 7
Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân theo giới ...................................................... 37
Biểu đồ 3.2. Phân bố bệnh nhân viêm khớp dạng thấp chẩn đoán theo tiêu
chuẩn EULAR 2010 và ACR 1987 ............................................ 38

Bảng 3.4. Đặc điểm giai đoạn bệnh trên lâm sàng.......................................... 39
Biểu đồ 3.4. Đặc điểm vị trí khớp khởi phát viêm đầu tiên ............................ 40
Biểu đồ 3.5. Đánh giá mức độ hoạt động bệnh của các .................................. 41
bệnh nhân theo chỉ số DAS 28 ................................................... 41
Biểu đồ 3.6. So sánh độ nhạy của xét nghiệm anti CCP và RF huyết thanh theo
các giai đoạn bệnh........................................................................45

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

/>

1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh viêm khớp mạn tính thường
gặp nhất trong nhóm bệnh khớp viêm. Bệnh được xếp vào nhóm bệnh tự
miễn. Cho đến nay vẫn chưa rõ nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh. Trên thế
giới tỉ lệ VKDT vào khoảng 1% dân số [51]. Bệnh thường gặp ở nữ giới tuổi
trung niên. Tổn thương cơ bản của bệnh là tình trạng viêm màng hoạt dịch
của nhiều khớp dẫn đến tổn thương sụn khớp và xương dưới sụn không hồi
phục. Sự phá hủy sụn khớp và xương dưới sụn dẫn đến hậu quả dính, biến
dạng khớp và dẫn đến tàn phế cho người bệnh. Việc chẩn đoán và điều trị
bệnh VKDT trong giai đoạn sớm là rất có giá trị để ngăn chặn sự phá hủy
khớp, nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân. Chẩn đoán bệnh VKDT
nếu chỉ dựa vào triệu chứng lâm sàng và chụp Xquang thường chỉ được phát
hiện được bệnh ở giai đoạn muộn. Để chẩn đoán sớm nhiều trường hợp phải
dựa vào xét nghiệm miễn dịch [4], [34].
Hiện nay chẩn đoán VKDT thường được chẩn đoán theo tiêu chuẩn
của hội thấp khớp Hoa Kì năm 1987 (ACR) và Hội thấp khớp châu Âu
2010 (EULAR) bao gồm các tiêu chuẩn về lâm sàng, tiêu chuẩn Xquang,
tiêu chuẩn miễn dịch; trong đó xét nghiệm yếu tố dạng thấp RF (Rheumatid

factor) là tiêu chuẩn miễn dịch duy nhất trong tiêu chuẩn chẩn đoán của
ACR 1987 [12], [47]. Tuy nhiên ở giai đoạn đầu của bệnh các dấu hiệu lâm
sàng thường không điển hình, yếu tố dạng thấp có thể xuất hiện muộn
thường sau 2 năm. Yếu tố dạng thấp là một yếu tố miễn dịch được biết từ
rất sớm, xét nghiệm RF được áp dụng trong lâm sàng nhằm mục đích chẩn
đoán từ hơn 50 năm nay, xét nghiệm này có độ nhạy tương đối cao nhưng
độ đặc hiệu không cao. Bởi có thể tìm thấy yếu tố dạng thấp trong một số
bệnh tự miễn khác, ở người già… [1].
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

/>

2
Năm 1998, Shellerkens và cộng sự đã tìm thấy sự xuất hiện của một tự
kháng thể kháng peptide citrullin dạng vòng là anti cyclic citrullinated peptide
antibiodies (anti CCP) đã được tìm thấy trong huyết thanh bệnh nhân VKDT,
tự kháng thể này được phát hiện bằng xét nghiệm ELISA. Các nghiên cứu cho
thấy xét nghiệm tìm kháng thể anti CCP được Shellerkens và cộng sự tìm ra
(1998) với độ nhạy và độ đặc hiệu cao trong chẩn đoán bệnh viêm khớp dạng
thấp. Vì vậy mà xét nghiệm anti CCP đã được hội thấp khớp Châu Âu
(EULAR) 2010 đưa vào là một tiêu chuẩn chẩn đoán của bệnh [47].
Hiện nay trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu đánh giá giá
trị của xét nghiệm kháng thể anti CCP trong chẩn đoán VKDT, các nghiên
cứu cho thấy sự có mặt của kháng thể anti CCP có vai trò quan trọng trong
việc chẩn đoán xác định bệnh đặc biệt là ở những bệnh nhân có xét nghiệm
yếu tố dạng thấp (RF) âm tính trong huyết thanh [41].
Cho đến nay ở Việt Nam bệnh viêm khớp dạng thấp đã được quan tâm
nghiên cứu nhưng các nghiên cứu chủ yếu tập trung tại các trung tâm và các
bệnh viện lớn ở Hà Nội và thành phố Hồ Chí Minh, đồng thời xét nghiệm tìm
kháng thể anti CCP mới chỉ được sử dụng thường quy ở một số bệnh viện lớn

như: Bạch Mai, Chợ Rẫy… Ở khu vực miền núi phía Bắc nói chung và Thái
Nguyên nói riêng xét nghiệm này mới được đưa vào áp dụng trong chẩn bệnh
VKDT. Do đó chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu nồng độ kháng thể
anti CCP huyết thanh ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp tại Thái
Nguyên” nhằm hai mục tiêu sau:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh viêm khớp
dạng thấp.
2. Xác định mối liên quan giữa nồng độ kháng thể anti CCP huyết
thanh với một số triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân
viêm khớp dạng thấp.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

/>

3
Chƣơng 1
TỔNG QUAN
1.1. Đại cƣơng về bệnh viêm khớp dạng thấp
1.1.1. Khái niệm bệnh viêm khớp dạnh thấp
Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là bệnh có biểu hiện viêm mạn tính
màng hoạt dịch của khớp mà nguyên nhân cho đến nay vẫn chưa được biết rõ.
Đặc điểm ở giai đoạn sớm của bệnh thường tổn thương các khớp nhỏ và nhỡ
ở ngoại biên ít khi tổn thương các khớp lớn, có tính chất đối xứng, có cứng
khớp buổi sáng. Sự huỷ hoại màng hoạt dịch của khớp mạn tính cuối cùng sẽ
dẫn đến tàn phế [1], [42].
Bệnh VKDT gặp ở mọi nơi trên thế giới chiếm khoáng 1% dân số [51].
Theo nghiên cứu của tổ chức kiểm tra sức khỏe quốc gia Mỹ (1960-1962) tỷ
lệ mắc VKDT là 0,3% ở người lớn dưới 35 tuổi và hơn 10% ở người lớn trên
65 tuổi. Viêm khớp dạng thấp là bệnh của phụ nữ tuổi trung niên và 70-80%
là nữ và 60-70% trên 30 tuổi. Bệnh có tính chất gia đình trong một số trường

hợp. Tại Việt Nam tỷ lệ mắc bệnh VKDT là 0,5% dân số và 20% bệnh nhân
mắc bệnh khớp điều trị tại bệnh viện. Trong một nghiên cứu về tình hình bệnh
tật tại khoa Cơ Xương Khớp bệnh viện Bạch Mai từ 1991-2000, bệnh VKDT
chiếm tỷ lệ 21,9% trong các bệnh khớp, trong đó chủ yếu là nữ giới (92,3%)
và lứa tuổi chiếm đa số là từ 36- 65(72,6%) [4].
Năm 1896, Bannatyne lần đầu tiên mô tả đặc điểm hình ảnh X quang
các khớp trong VKDT. Năm 1912, Billings có giả thiết về yếu tố dạng thấp
bắt đầu từ việc coi bệnh VKDT là do đáp ứng của cơ thể với những tình
trạng nhiễm trùng tại chỗ mạn tính. Năm 1940, Waaler và sau đó là năm
1947 Rose đã chứng minh giả thiết này khi phát hiện ra yếu tố dạng thấp
bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu. Steinbrocker mô tả chi tiết và đưa
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

/>

4
ra tiêu chuẩn đánh giá tổn thương khớp trong VKDT trên X quang vào năm
1949 [49]. Đến cuối thế kỷ 20 bệnh viêm khớp dạng thấp mới có sự thống
nhất về tên gọi, tiêu chuẩn đoán và cơ chế bệnh sinh. Hiện hay theo ICD10
bệnh đã có mã số M05 (Yếu tố dạng thấp dương tính) M06 (Yếu tố dạng
thấp âm tính). Năm 1987 ACR Hội thấp khớp học Hoa Kỳ (American
Collegue of Rheumatology) đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT gồm 7
tiêu chuẩn (lâm sàng, Xquang, miễn dịch) mà ngày nay đang được ứng dụng
rộng rãi [12]. Đến 2010 Hội thấp khớp học Mỹ ACR kết hợp với hội thấp
khớp học Châu Âu (EULAR) đồng thuận đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán theo
EULAR 2010. Tiêu chuẩn này khác với ACR 1987 là bỏ tiêu chuẩn Xquang,
thêm vào 1 tiêu chuẩn miễn dịch là xét nghiệm định lượng anti CCP trong
huyết thanh [17].
Tại Hội nghị toàn quốc lần thứ 2 về các bệnh thấp khớp tại Đà Lạt
tháng 3 năm 1996 đã thống nhất tên gọi VKDT trong toàn quốc. Từ đó đến

nay đã có nhiều nghiên cứu về bệnh VKDT. Tuy nhiên các nghiên cứu chỉ tập
trung ở 1 số bệnh viện lớn ở Hà Nội và thành phố Hồ Chí Minh.
1.1.2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm khớp dạng thấp
1.1.2.1. Nguyên nhân bệnh viêm khớp dạng thấp
Nguyên nhân của bệnh VKDT chưa được biết rõ. Gần đây người ta coi
VKDT là một bệnh tự miễn dịch với sự tham gia của nhiều yếu tố. Có giả
thuyết cho rằng một số virus hay vi khuẩn phổ biến có thể đã tác động vào
yếu tố cơ địa thuận lợi hoặc yếu tố môi trường (nhiễm trùng hoặc không
nhiễm trùng) làm khởi phát bệnh [1].
- Các tác nhân nhiễm trùng:
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

/>

5
+ Virus: Virus Epstein- Barr virus, Parvo virus, Lenti virus, Rubella virus…
+ Vi khuẩn: Mycoplastma, Mycobacteria, vi khuẩn đường ruột …
- Yếu tố di truyền: Từ lâu người ta đã nhận thấy bệnh VKDT có tính chất
gia đình. Trong những năm gần đây, nhiều công trình nghiên cứu nêu lên mối
quan hệ giữa VKDT và yếu tố kháng nguyên hoà hợp tổ chức HLA-DR4 6070% bệnh nhân VKDT có yếu tố này trong khi ở người bình thường chỉ có
15% HLA-DR4 dương tính [4].
1.1.2.2. Cơ chế bệnh sinh bệnh VKDT
Kháng nguyên là các tác nhân gây bệnh xâm nhập vào cơ thể gây
khởi phát một chuỗi các phản ứng miễn dịch, trong đó các tế bào lympho T
đóng vai trò then chốt. Các tế bào lympho T, sau khi tiếp xúc với kháng
nguyên, sẽ tập trung nhiều ở các khớp bị ảnh hưởng và giải phóng ra các
cytokin. Vai trò của các cytokin naylà tác động lên các tế bào khác, trong
đó có ba loại tế bào chủ yếu: lympho B, đại thực bào và tế bào nội mô
mạch máu màng hoạt dịch. Dưới tác động của các cytokin trên, các tế bào
lympho B sẽ sản xuất ra các yếu tố dạng thấp có bản chất là các

immunoglubulin, từ đó tạo ra các phức hợp miễn dịch lắng đọng và gây tổn
thương khớp. Các cytokin cũng hoạt hoá đại thực bào sản xuất ra các
cytokin khác gây kích thích các tế bào màng hoạt dịch, tế bào sụn, tế bào
xơ… tăng sinh, xâm lấn vào sụn tạo thành màng máu. Các tế bào trên đến
lượt mình giải phóng ra một loạt các enzym như: collagenase,
stromelysine, elastase… gây huỷ hoại sụn khớp, xương. Các cytokin do tế
bào T tiết ra còn hoạt hoá các tế bào nội mô mao mạch màng hoạt dịch sản
xuất ra các phần tử kết dính, thu hút các loại tế bào viêm đến các khoang
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

/>

Luận văn đầy đủ ở file: Luận văn full