LATS Y HỌC Hội chứng thực bào máu liên quan đến nhiễm trùng ở bệnh nhân người lớn tại bệnh viện bệnh nhiệt đới (FULL TEXT)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
********

LÊ BỬU CHÂU

HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁULIÊN QUAN
ĐẾN NHIỄM TRÙNG Ở BỆNH NHÂN NGƯỜI LỚN
TẠI BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP.HỒ CHÍ MINH - Năm 2018


2

MỞ ĐẦU
Bắt đầu được biết đến từ năm 1939, hội chứng thực bào máu
(hemophagocytic syndrome) là một bệnh cảnh lâm sàng nặng, có tỷ lệ tử vong
cao. Bệnh là hậu quả của giảm hoặc mất chức năng của tế bào giết tự nhiên và tế
bào lympho T gây độc, đưa đến hoạt hóa hệ miễn dịch mạnh mẽ nhưng không
hiệu quả, làm tổn thương tế bào, suy đa cơ quan [85].
Bệnh được ghi nhận ở nhiều nơi trên thế giới. Số trường hợp hội chứng
thực bào máu (HCTBM) mới mắc ước tính hàng năm ở Nhật Bản là
1/800.000 người [67]; ở Ý, Thụy Điển, Mỹ từ 1 đến 10 trên 1 triệu trẻ em
[99]. Theo tác giả Manuel Ramos-Casals, tỷ lệ tử vong lên đến 41% trong số
1109 trường hợp HCTBM ở người lớn [99]. Nghiên cứu của tác giả Tseng

Y.T. [131] ở Đài Loan trong 7 năm (2000-2007) có 96 bệnh nhân người lớn bị hội
chứng này, trong đó 30 trường hợp là do nhiễm trùng, tỷ lệ tử vong do nguyên
nhân nhiễm trùng chiếm 47%. Ở Việt Nam, một nghiên cứu trên 72 bệnh nhi
trong 6 năm cho thấy tỷ lệ tử vong chiếm 54,16% [10].
Bệnh xảy ra ở mọi lứa tuổi; mặc dù vậy, hầu hết các nghiên cứu về hội
chứng này được thực hiện ở bệnh nhân trẻ em. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị
của Hội mô bào thế giới (Histiocyte Society) trước đây dựa trên kết quả nghiên
cứu ở những bệnh nhân dưới 15 tuổi [57], hay gần đây, dựa trên kết quả
nghiên cứu ở những bệnh nhân dưới 18 tuổi, chủ yếu mắc HCTBM nguyên
phát [56]. HCTBM ở người lớn thường thứ phát sau bệnh nhiễm trùng, bệnh
tự miễn hoặc bệnh lý ác tính, trong đó nguyên nhân nhiễm trùng chiếm khoảng
50% các trường hợp [37]. Trong những trường hợp HCTBM liên quan đến nhiễm
trùng, HCTBM liên quan đến vi rút Epstein-Barr (EBV) thường gặp nhất và có
tiên lượng xấu nhất [85]. Chẩn đoán xác định nhiễm EBV chủ yếu dựa vào xét
nghiệm sinh học phân tử; tuy nhiên, xét nghiệm này chỉ được thực hiện ở nước
ta trong vài năm gần đây. Do vậy, nồng độ EBV trong máu ban đầu cũng như
theo dõi động học của vi rút trong quá trình điều trị giúp ích như thế nào trong
chẩn đoán và trị liệu còn nhiều vấn đề cần được tìm hiểu. Tại Việt Nam, hầu hết


3

các nghiên cứu về HCTBM được thực hiện ở các bệnh viện chuyên khoa nhi,
trên đối tượng bệnh nhân dưới 15 tuổi [4],[10],[11]. Đối với bệnh nhân người
lớn, chẩn đoán và phân bố các nhiễm trùng nói chung hay nhiễm EBV liên quan
tới hội chứng này như thế nào vẫn chưa được nghiên cứu nhiều.
Về điều trị, HCTBM hiện nay được xử trí dựa chủ yếu vào kết quả nghiên
cứu của Hội mô bào thế giới năm 2004 [56]. Theo đó, bên cạnh hồi sức tích
cực, điều trị còn bao gồm hóa trị toàn thân nhiều đợt: tấn công, củng cố với các
thuốc etoposide, dexamethasone, cyclosporine A và cuối cùng là ghép tủy

xương. Tuy nhiên, khuyến cáo trên dựa vào nghiên cứu ở người bệnh dưới
18 tuổi và chủ yếu áp dụng cho HCTBM nguyên phát. Ở người lớn, với
HCTBM thứ phát liên quan đến nhiễm trùng, việc điều trị nguyên nhân rất quan
trọng. Nhiều tác giả cho rằng chỉ điều trị đặc hiệu nhiễm trùng không đủ để
chữa lành bệnh, trừ HCTBM liên quan đến Leishmania được điều trị khỏi với
amphotericin B [30],[51]. Một số tác giả khác báo cáo điều trị thành công một
số trường hợp HCTBM liên quan đến nhiễm trùng bằng thuốc điều trị đặc hiệu
và hồi sức tích cực [94],[127]. Như vậy, đối với HCTBM liên quan đến nhiễm
trùng ở bệnh nhân người lớn, ngoài điều trị đặc hiệu, trường hợp nào cần sử dụng
hóa trị liệu và kết quả điều trị như thế nào chưa có những khuyến cáo xử lý thích
hợp.
Bệnh viện Bệnh nhiệt đới là bệnh viện tuyến cuối về lĩnh vực bệnh nhiễm
trùng và truyền nhiễm ở các tỉnh thành phía Nam nước ta, thường nhận những
bệnh nhân sốt không rõ nguyên nhân chuyển đến từ nhiều cơ sở y tế khác nhau.
Trong số những bệnh nhân này, chúng tôi đã gặp nhiều trường hợp HCTBM liên
quan đến các loại tác nhân nhiễm trùng khác nhau. Nhiễm trùng nào là nhiễm
trùng dẫn đến HCTBM? và kết quả điều trị những trường hợp này như thế nào?
là những câu hỏi mà chúng tôi mong muốn trả lời qua thực hiện nghiên cứu này,
nhằm đóng góp kinh nghiệm trong chẩn đoán và điều trị HCTBM liên quan đến
nhiễm trùng.


4

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của hội chứng thực bào máu
ở bệnh nhân người lớn.
2. Xác định tỷ lệ các tác nhân nhiễm trùng liên quan đến hội chứng thực
bào máu ở người lớn.
3. Phân tích diễn biến và kết quả điều trị bệnh nhân hội chứng thực bào máu

người lớn theo tác nhân nhiễm trùng.


5

Chƣơng 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tổng quan về hội chứng thực bào máu
Hội chứng thực bào máu (HCTBM) được Scott và Robb-Smith đề cập
đầu tiên vào năm 1939 với tên gọi bệnh mô bào lưới tủy (histiocytic
medullary reticulosis) [109]. Các biểu hiện thường gặp gồm sốt, hạch to, giảm
các dòng tế bào máu và tăng sinh mô bào (histiocyte) trong tủy xương. Năm
1952, Farquhar JW cho rằng thuật ngữ trên mô tả tổn thương tế bào trong
hạch lympho, không thể hiện được bản chất tổn thương các cơ quan của cơ
thể cũng như quá trình đưa đến các tổn thương này nên đề nghị đổi tên thành
bệnh hệ lưới thực bào máu mang tính chất gia đình (familial haemophagocytic
reticulosis) [48]. Thuật ngữ "HCTBM liên quan đến nhiễm trùng" được sử
dụng từ thập niên 70 của thế kỷ XX như HCTBM liên quan đến vi rút (virus–
associated haemophagocytic syndrome) [103], HCTBM liên quan đến vi
khuẩn (bacteria-associated hemophagocytic syndrome) [102]. Hiện nay thuật
ngữ "hemophagocytic syndrome" hay "hemophagocytic lymphohistiocytosis"
(viết tắt HLH) được sử dụng rộng rãi để chỉ HCTBM [85].
HCTBM là tập hợp các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng do giảm
hoặc mất chức năng của tế bào giết tự nhiên (natural killer T-cells) và tế bào
T gây độc (cytotoxic T lymphocyte). Trong HCTBM, hệ miễn dịch hoạt hóa
quá mức nhưng không hiệu quả dẫn đến gia tăng nồng độ các cytokin trong
máu, gia tăng dữ dội hiện tượng viêm, gây tổn thương tế bào và rối loạn chức
năng đa cơ quan. Ngoài ra, sự tăng sinh và hoạt hóa đại thực bào với quá trình
thực bào tế bào máu trong hệ võng nội mô, gây ra giảm các dòng tế bào máu
và gan, lách, hạch to [85].

1.1.1. Phân loại hội chứng thực bào máu
HCTBM được chia làm 2 loại chính: HCTBM nguyên phát hay còn gọi
HCTBM do rối loạn di truyền (bảng 1.1) và HCTBM thứ phát (bảng 1.2).


1.1.1.1. Hội chứng thực bào máu nguyên phát
HCTBM nguyên phát được chia thành 2 nhóm nhỏ: HCTBM mang tính
chất gia đình (familial HLH) và HCTBM ở trẻ thiếu hụt miễn dịch bẩm sinh
(bảng 1.1). Đây là bệnh di truyền lặn do các bất thường về gen nằm trên
nhiễm sắc thể thường hoặc nhiễm sắc thể giới tính X, gặp chủ yếu ở trẻ dưới 1
tuổi, chiếm tỷ lệ 70-80% [18]. Tuy nhiên, cũng có trường hợp bệnh khởi phát
trễ hơn, ở trẻ lớn và người lớn [35].
Bảng 1.1: Các loại hội chứng thực bào máu nguyên phát
Loại HCTBM

Gen biến đổi

Protein

Vị trí đột biến

biến đổi

trên nhiễm sắc thể

Hội chứng thực bào máu di truyền
FHL-1

Không rõ

Không rõ

9q21.3-22

FHL-2

PRF1

Perforin

10q21-22

FHL-3

UNC13D

Munc13–4

17q25

FHL-4

STX11

Syntaxin11 6q24

FHL-5

STXBP2 (UNC18B)

Munc18–2

19p13.2-3

Lyst

1q42.1-q42.2

Hội chứng thiếu hụt miễn dịch
Chediak-Higashi syndrome LYST
Griscelli syndrome type 2

RAB27A

Rab27a

15q21

XLP-1

SH2D1A

SAP

xq25

XLP-2

BIRC4

XIAP

xq25

HPS-2, SCID, ITK

XLP: Hội chứng tăng sinh lympho liên kết với nhiễm sắc thể X (X-linked
lymphoproliferative syndrome), HPS-2: Hội chứng Hermansky-Pudlak 2
(Hermansky-Pudlak syndrome 2), SCID: Bệnh thiếu hụt miễn dịch tổ hợp
trầm trọng (severe combined immunodeficiency), ITK: interleukin-2-inducible
T-cell kinase.
"Nguồn: Janka GE, 2012" [71].


1.1.1.2. Hội chứng thực bào máu thứ phát
Bên cạnh HCTBM nguyên phát, ở trẻ lớn và người lớn có thể xuất hiện
HCTBM thứ phát sau bệnh nhiễm trùng, bệnh lý ác tính hay bệnh tự miễn.
Thuật ngữ "thứ phát" có thể gây hiểu nhầm là một bệnh cảnh riêng biệt nhưng
thực tế hầu hết các trường hợp HCTBM nguyên phát đều bộc lộ sau nhiễm
trùng. Các nguyên nhân liên quan đến HCTBM thứ phát được trình bày trong
bảng 1.2.
Bảng 1.2: Nguyên nhân liên quan đến hội chứng thực bào máu thứ phát
HCTBM thứ phát

Tác nhân/bệnh liên quan

Liên quan đến nhiễm trùng
Vi rút: - Nhóm Herpes: Herpes simplex virus,
varicella-zoster virus, cytomegalovirus,
Epstein-Barr virus, human herpesvirus 6,

human herpesvirus 8.
- Vi rút khác: HIV, adenovirus, hepatitis
viruses, parvovirus, influenza.
Vi khuẩn: Vi khuẩn sinh mủ, lao, xoắn khuẩn.
Ký sinh trùng: Sốt rét và ký sinh trùng khác.
Vi nấm: Histoplasma capsulatum,
Talaromyces marneffei*
và một số loại vi nấm khác.
Liên quan đến bệnh lý ác tính

- Ung thư hạch
- Bệnh bạch cầu

Liên quan bệnh tự miễn

- Hội chứng hoạt hóa đại thực bào.
(Macrophage activation syndrome)

"Nguồn: Janka GE, 2012" [71].
Ghi chú: Talaromyces marneffei có tên cũ là Penicillium marneffei


HCTBM thứ phát có thể gặp ở tất cả các lứa tuổi, trên người trước đó
hoàn toàn khỏe mạnh. Tác nhân nhiễm trùng kích hoạt hội chứng này đa số là
vi rút, ít gặp hơn là vi khuẩn, đơn bào (protozoa) và vi nấm. Nhiễm trùng
cũng là nguyên nhân kích hoạt hầu hết các trường hợp HCTBM nguyên phát.
Ngoài nhiễm trùng, HCTBM còn thứ phát sau bệnh lý ác tính như ung thư
hạch hoặc sau bệnh lý miễn dịch. Một nghiên cứu ở Mỹ [95] trên 62 người
lớn mắc HCTBM thứ phát đa số có liên quan đến bệnh lý ác tính (52%), tiếp
theo là nhiễm trùng (34%), rối loạn miễn dịch (8%), và một số nguyên nhân

vô căn khác (6%). Nghiên cứu khác ở Pháp cũng cho kết quả tương tự: bệnh
ác tính chiếm 60%, nhiễm trùng chiếm 25% và các rối loạn miễn dịch chiếm
3% [104]. Năm 2014, tác giả Manuel Ramos-Casals và cộng sự đã tổng kết
2197 trường hợp HCTBM ở người lớn trong 37 năm (từ năm 1974 đến năm
2011) ở nhiều quốc gia trên thế giới cho thấy HCTBM liên quan đến nhiễm
trùng và bệnh lý ác tính chiếm tỷ lệ gần tương đương nhau lần lượt là 50,4%
và 47,7% [99]. HCTBM cũng có thể xảy ra trước, trong quá trình điều trị một
bệnh nhiễm trùng mà không rõ yếu tố khởi phát.
1.1.2. Sinh bệnh học hội chứng thực bào máu
Khởi đầu HCTBM được cho là do mất khả năng loại bỏ tác nhân nhiễm
trùng ở người suy giảm miễn dịch [44]. Tuy nhiên, những mô tả về HCTBM
ở người có miễn dịch bình thường đã bác bỏ giả thuyết này. Gần đây dựa vào
một số đột biến gen được phát hiện trong HCTBM nguyên phát, người ta cho
rằng tất cả các dạng HCTBM đều liên quan đến các khiếm khuyết về chức
năng của tế bào lympho T gây độc và các tế bào giết tự nhiên. Tuy vậy, vẫn
còn nhiều điều chưa rõ trong cơ chế sinh bệnh học của HCTBM thứ phát [70].
Khi cơ thể mất khả năng loại bỏ các kháng nguyên kích thích đáp ứng miễn
dịch, đáp ứng viêm bị rối loạn, đưa đến hiện tượng tăng cytokin quá mức và
gây ra các rối loạn ở bệnh nhân thực bào máu [53]. Đáp ứng miễn dịch bình


thường và đáp ứng miễn dịch không hiệu quả đưa đến các triệu chứng của
HCTBM được minh họa trong hình 1.1.
Kể từ năm 1999, nhiều tổ hợp gen liên quan đến hoạt động của perforin
và hạt granzyme được đề cập đến trong HCTBM nguyên phát. Hoạt động gây
+

độc tế bào của các tế bào giết tự nhiên và lympho TCD8 qua cơ chế phóng
thích các hạt chứa một lượng lớn các chất như perforin, granzymes, một số
protease giống serin gây ly giải tế bào thông qua synap miễn dịch tới tế bào

mục tiêu [83]. Điều này giải thích đặc tính quan trọng của bệnh là sự suy
giảm hoặc mất chức năng của tế bào tế bào giết tự nhiên và tế bào lympho T
gây độc. Trong HCTBM nguyên phát, nhiều đột biến gen làm cho hoạt động
gây độc tế bào của các tế bào lympho T và tế bào giết tự nhiên bị suy giảm,
đồng thời làm mất khả năng điều chỉnh hoạt động và bài tiết các cytokin của
các tế bào này. Hầu hết các đột biến ảnh hưởng đến giảm thành lập các hạt
trong bào tương của các tế bào gây độc hoặc giảm khả năng vận chuyển các
hạt này đến màng tế bào [83]. Sự suy giảm này thường không có triệu chứng
cho đến khi hệ thống cytokin bị kích hoạt, khi đó tác động của dòng thác
cytokin tiết ra quá mức từ tế bào lympho gây độc, tế bào giết tự nhiên và đại
thực bào giải thích hầu hết các triệu chứng của HCTBM (hình 1.2).


a. Đáp ứng miễn dịch bình thƣờng
Kích hoạt (trigger)
Hoạt hóa (activation)
Trưởng
thành

b. Đáp ứng miễn dịch trong HCTBM
Kích hoạt (trigger)
Hoạt hóa (activation)
Không tiêu hủy được
tế bào đích

Phân cực
Bám
dính

Tế bào

gây độc

Tăng không kiểm soát các tế
bào T gây độc và tiết Cytokins

Khởi động
Hòa
màng

Hoạt hóa quá
mức đại thực
bào

Thoát hạt

(Perforin,
Granzymes)

Khe miễn dịch

Phản ứng viêm quá mức
Tế bào bị
nhiễm trùng

Tiêu hủy tế bào đích

Triệu chứng của HCTBM

Loại bỏ kháng nguyên

Kết thúc đáp ứng miễn dịch
Hình 1.1: Đáp ứng miễn dịch ở người bình thường và ở bệnh nhân HCTBM.

(a) Đáp ứng miễn dịch ở người bình thường; (b) Đáp ứng miễn dịch ở bệnh
nhân HCTBM. Perforin và granzymes được bài tiết thông qua các hạt gây
độc tế bào, đưa đến chết tế bào mục tiêu theo chương trình. Quá trình hình
thành và phóng thích các hạt gây độc tế bào trải qua nhiều bước: trưởng
thành, phân cực, bám dính, khởi động và hòa màng.
"Nguồn: Janka GE, 2012" [71].


Cytotoxic T lymphocyte (CTL)
+

Lympho TCD-8 (CTL)

KÍCH HOẠT

Sốt
Giảm các dòng tế bào
Tăng triglyceride máu
Giảm hoạt động tế bào NK
Rối loạn thần kinh
Hoại tử tế bào gan
Thâm nhiễm tế bào lympho

Sốt
Suy thận

Tế bào

NK

Đại thực bào

Thâm nhiễm tế bào lympho
Sốt
Giảm các dòng tế bào máu
Hoại tử tế bào gan
Rối loạn thần kinh
Giảm fibrinogen và DIC

Thực bào máu
Giảm các dòng tế bào
Ức chế tủy
Hoại tử tế bào gan
Tiền đông máu
SUY GIẢM MIỄN DỊCH

Hình 1.2: Cơ chế bệnh học trong hội chứng thực bào máu
Hoạt hóa tế bào lympho T gây độc (CTL) gây ra tăng sinh tế bào giết tự
nhiên, tăng tiết các cytokin đã hoạt hóa. Sự phối hợp tác dụng của TNF-α và
các cytokin khác gây ra sốt và các triệu chứng toàn thân. TNF-α và IFN-γ
hoạt hóa trở lại đại thực bào gây tình trạng thực bào máu.
"Nguồn: Créput C, 2008" [37].
Trong HCTBM thứ phát, cơ thể mất khả năng loại bỏ các tế bào bị
nhiễm trùng, từ đó làm hoạt hóa quá mức các tế bào gây độc, nhiều cytokin
được tạo ra, các cytokin này hoạt hóa không kiểm soát các đại thực bào.
Những cytokin được tạo ra từ tế bào gây độc và đại thực bào gây ra tổn
thương tế bào và các cơ quan như hoại tử tế bào gan, rối loạn hệ thần kinh
trung ương, giảm các dòng tế bào máu, giảm fibrinogen và đông máu nội

mạch lan tỏa [37].


1.1.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng thực bào máu
Do biểu hiện tổn thương nhiều cơ quan khác nhau và rối loạn sinh học
chủ yếu liên quan đến sản xuất quá mức cytokin nên chẩn đoán HCTBM
thường khó khăn do không có các triệu chứng đặc hiệu. Hầu hết các biểu hiện
của bệnh tương tự các triệu chứng nhiễm trùng toàn thân hoặc biểu hiện rối
loạn về số lượng các dòng tế bào máu. Trước năm 1991, chẩn đoán HCTBM
chủ yếu dựa vào đặc tính mô học của các mẫu sinh thiết hoặc tử thiết lấy từ
tủy xương, gan, lách, hạch [48],[89],[103]. Từ năm 1991, Hội mô bào thế giới
đề ra tiêu chuẩn chẩn đoán HCTBM khi bệnh nhân có đầy đủ 5 triệu chứng
lâm sàng và cận lâm sàng sau đây [57]:
1. Sốt
2. Lách to
3. Giảm  2 trong 3 dòng máu ngoại biên: (hemoglobin < 9 g/L, tiểu
3
3
cầu < 100.000/mm , số lượng bạch cầu đa nhân trung tính < 1000/mm )
4. Tăng triglyceride máu (triglyceride máu lúc đói  2 mmol/L hoặc  3
SD giá trị bình thường theo tuổi), và/hoặc giảm fibrinogen máu (fibrinogen 
1,5 g/L hoặc  3 SD).
5. Có hình ảnh thực bào máu trong tủy xương hoặc trong lách, hạch.
Không kèm bằng chứng bệnh ác tính khác.
Sau thời gian đó người ta nhận thấy vẫn có một số bệnh nhân HCTBM
có các triệu chứng âm ỉ, không điển hình hoặc không có đầy đủ 5 tiêu chí nêu
trên. Mặt khác, nhiều trường hợp HCTBM nhưng các triệu chứng xuất hiện
muộn, khi có đủ các tiêu chí chẩn đoán thì bệnh đã đến giai đoạn trầm trọng.
Với các phát triển về sinh học phân tử, một số đột biến gen liên quan tới
HCTBM như các đột biến gen tại vị trí 9q21.3-22, gen PRF1, gen UNC13D,

gen STX11, và gen STXBP2 được nhận diện cho phép chẩn đoán sớm ca
bệnh. Vì vậy, Hiệp hội đã có những thay đổi và bổ sung tiêu chuẩn chẩn đoán
như sau:


Tiêu chuẩn chẩn đoán HCTBM theo Hội mô bào thế giới năm 2004
(HLH-2004) [56].
HCTBM được chẩn đoán khi có ít nhất 1 trong 2 nhóm tiêu chuẩn sau:
* Nhóm tiêu chuẩn về sinh học phân tử: Người bệnh được chẩn đoán
HCTBM nguyên phát khi phát hiện có đột biến một trong số các gen đặc hiệu:
PRF1, UNC13D, STX11, STXBP2 mà không nhất thiết thỏa tất cả các tiêu
chí chẩn đoán về lâm sàng và cận lâm sàng khác.
* Nhóm tiêu chuẩn về lâm sàng và xét nghiệm: Khi triệu chứng lâm sàng và
xét nghiệm thỏa ít nhất 5 trong 8 tiêu chí sau:
1. Sốt
2. Lách to
3. Giảm  2 trong 3 dòng máu ngoại biên (hemoglobin< 9 g/L, tiểu cầu
3

3

<100.000/mm , số lượng bạch cầu hạt trung tính< 1000/mm ).
4. Tăng triglyceride máu (triglyceride máu lúc đói  3 mmol/L hay ≥
265 mg/dL) và/hoặc giảm fibrinogen máu (fibrinogen  1,5 g/L).
5. Ferritin >500 ug/L.
6. Tế bào giết tự nhiên giảm hoặc mất hoạt tính.
7. CD25 hòa tan (Interleukin-2 receptor) ≥ 2400 IU/ml.
8. Có hình ảnh thực bào máu trong tủy xương hoặc trong lách, hạch.
Không kèm bằng chứng bệnh ác tính khác.
So sánh với tiêu chí chẩn đoán năm 1991, tiêu chí năm 2004 [56] có

một số điều chỉnh như sau:
- Tiêu chí về triglycerid máu thay đổi, nâng từ 2 mmol/L lên thành 3
mmol/L.
- Bổ sung thêm 3 tiêu chí mới: hoạt tính của tế bào giết tự nhiên giảm
hoặc mất, ferritin máu trên 500 mg/L (độ nhạy 84%) và CD25 hòa tan trên
2400 IU/ml (độ nhạy 93%).


Như vậy, từ năm 2004, chẩn đoán HCTBM được mở rộng hơn dựa vào
tiêu chuẩn chẩn đoán về sinh học phân tử, hoặc bệnh nhân có đủ 5 trong 8 tiêu
chí nêu trên. Nhờ đó, giảm thiểu bỏ sót các trường hợp HCTBM không điển
hình và tăng khả năng phát hiện sớm các trường hợp triệu chứng xuất hiện
muộn.
Tiêu chuẩn chẩn đoán HLH-2004 dựa chủ yếu vào các nghiên cứu về
HCTBM di truyền ở trẻ em. Đối với bệnh nhân người lớn, trong 8 tiêu chí
chẩn đoán này có nhiều triệu chứng gặp trong cả nhiễm khuẩn huyết và sốc
nhiễm khuẩn như sốt, giảm bạch cầu, thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm
fibrinogen máu và tăng triglyceride máu [140].
1.2. Biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng của HCTBM
Triệu chứng lâm sàng của HCTBM thường không đặc hiệu, với biểu
hiện cấp tính hoặc bán cấp kéo dài từ 1 đến 4 tuần. Nổi bật nhất là sốt cao liên
0

tục trên 38,5 C và gan, lách, hạch to. Sốt thường là triệu chứng đầu tiên, đôi
khi kéo dài, không tìm ra nguyên nhân, được xếp vào nhóm sốt không rõ
nguyên nhân [72]. Một phần tư các trường hợp HCTBM ở người lớn có triệu
chứng không đặc hiệu ở da như hồng ban, phù, mảng hoặc chấm xuất huyết
[99]. Một nửa số bệnh nhân có tổn thường nhiều cơ quan nội tạng, tiến triển
đến suy đa cơ quan, cần phải điều trị ở khoa Hồi sức tích cực. Gần 60% số
bệnh nhân có thay đổi chức năng gan với các triệu chứng như vàng da, báng

bụng, bệnh não gan. Tổn thương phổi thường gây ra các triệu chứng như ho,
khó thở, suy hô hấp, nhất là những trường hợp HCTBM liên quan đến vi rút.
Triệu chứng đường tiêu hóa trong HCTBM cũng không đặc hiệu, chiếm 18%,
gồm tiêu chảy, buồn nôn, nôn, đau bụng hoặc xuất huyết tiêu hóa. Các triệu
chứng ở hệ thần kinh như hôn mê, co giật, viêm màng não, viêm não-tủy, xuất
huyết não chiếm 25% các trường hợp HCTBM. Trong một nghiên cứu đoàn
hệ về HCTBM, bất thường về thần kinh gặp ở 37% bệnh nhân với các biểu
hiện đa dạng từ liệt các dây thần kinh sọ đến rối loạn tri giác và biểu hiện này


có ý nghĩa tiên lượng xấu [59]. Tổn thương thận thường gặp là suy thận cấp
hoặc hội chứng thận hư [99]. Triệu chứng của bệnh nhân HCTBM rất đa
dạng, phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác nhau, quan trọng nhất là triệu chứng
của bệnh nền, các nhiễm trùng liên quan và các biến chứng của HCTBM. Sau
đây (bảng 1.3) là tỷ lệ các triệu chứng lâm sàng thường gặp của 775 bệnh
nhân HCTBM ở người lớn [99].
Bảng 1.3: Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của HCTBM
Triệu chứng lâm sàng

Tỷ lệ %

Sốt

96

Lách to

69

Gan to

67

Hạch to

33

Phát ban

25

Triệu chứng thần kinh

25

Triệu chứng đường tiêu hóa

18

Tổn thương thận

16

Triệu chứng hô hấp

42

Triệu chứng cận lâm sàng
Thiếu máu, Hb<9 g/dl
Giảm tiểu cầu<100.000/mm

67
3

Giảm bạch cầu hạt <1000/mm

78
3

42

Tăng Triglyceride>3 mmol/L

42

Giảm fibrinogen máu<1,5 g/L

48

+

Giảm Na máu< 135 mmol/L

78

Tăng men Transaminase (AST và ALT)>40 IU/L

57

Tăng lactate dehydrogenase >500 IU/L

78

Tăng ferritin máu>500 ug/L

90

Tủy đồ có hình ảnh thực bào máu

85

"Nguồn: Ramos-Casals M et al, 2014" [99].


Mặc dù HCTBM có nhiều biểu hiện khác nhau nhưng không phải tất cả
các triệu chứng nêu trên đều nằm trong tiêu chuẩn chẩn đoán HCTBM. Mô tả
các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng trong HCTBM ở bệnh nhân người
lớn ở từng loại nhiễm trùng khác nhau chẳng những giúp chẩn đoán HCTBM
và còn giúp chẩn đoán các nguyên nhân liên quan đến hội chứng này.
1.3. Đột biến gen PRF1 và UNC13D ở bệnh nhân HCTBM
Hơn một thập kỷ vừa qua, các nghiên cứu trong lĩnh vực di truyền và
sinh lý bệnh về HCTBM đã tăng thêm nhiều hiểu biết về bệnh lý này. Qua đó
góp phần cải thiện đáng kể dự hậu của bệnh [133]. Có nhiều kiểu đột biến gen
khác nhau (bảng 1.1), nhưng tất cả đều đưa đến một kiểu hình phổ biến là suy
giảm chức năng của tế bào giết tự nhiên và tế bào lympho T gây độc, từ đó
tạo điều kiện thuận lợi cho việc xuất hiện HCTBM. Chức năng của các tế bào
gây độc suy giảm càng nặng thì bệnh xuất hiện càng sớm và lâm sàng càng
trầm trọng [110].
HCTBM nguyên phát có thể chia làm 2 phân nhóm: HCTBM mang
tính gia đình (Familial haemophagocytic lymphohistiocytosis, viết tắt FHL):

đây là bệnh di truyền lặn và hội chứng thiếu hụt miễn dịch gồm hội chứng
Chediak-Higashi, hội chứng Griscelli 2 và hội chứng hội chứng tăng sinh
lympho liên kết với nhiễm sắc thể X (bảng 1.1). Đối với HCTBM có tính gia
đình, biểu hiện chủ yếu là triệu chứng của HCTBM. Trong khi đó hội chứng
thiếu hụt miễn dịch, triệu chứng của HCTBM không phải lúc nào cũng hiện
diện mặc dù đây có thể là triệu chứng khởi phát bệnh [71].
Hiện tại có bốn đột biến gen đã được xác định liên quan HCTBM
nguyên phát và một locus gen nằm trên nhánh dài của nhiễm sắc thể số 9, có
liên quan nhưng chưa xác định được gen cụ thể (bảng 1.1). Với việc xác định
đột biến các gen PRF1, UNC13D, STX11 và STXBP2 trong HCTBM nguyên
phát, chẩn đoán bệnh lý của gen có thể lên đến 40%-80% số bệnh nhân


HCTBM [72],[122]. Tỷ lệ phát hiện các đột biến gen giảm dần theo lứa tuổi
mắc bệnh. Trong số các bệnh nhân HCTBM ở Bắc Mỹ, tỷ lệ đột biến gen phát
hiện cao nhất ở trẻ sơ sinh 45%, tỷ lệ này giảm dần và chỉ còn 6% ở trẻ trên 2
tuổi (bảng 1.4) [72].
Bảng 1.4: Đột biến gen liên quan đến HCTBM theo tuổi ở bệnh nhân Bắc Mỹ
Tuổi bệnh

Tần số

PRF1

UNC13D

STXBP2

STX11

RAB27A

nhân

% Đột
biến

< 1 tháng

58

16

5

0

0

0

45%

2 tháng-1 tuổi

100

23

15

1

0

0

39%

1 tuổi -2 tuổi

55

7

4

0

0

0

20%

> 2 tuổi

263

7

3

2

2

1

6%

Các nghiên cứu trên thế giới cũng cho thấy đột biến gen ở bệnh nhân
HCTBM cũng khác nhau tùy vào chủng tộc [72]. Nhìn chung, đột biến 2 gen
PRF1 và UNC13D vẫn là những đột biến chiếm tỷ lệ cao nhất (bảng 1.5) [72].
Bảng 1.5: Phân bố đột biến gen theo chủng tộc ở bệnh nhân Bắc Mỹ
Chủng tộc

n

PRF1

UNC13D

STXBP2

STX11

RAB27A

Người da trắng

74

20 (27%)

35 (47%)

16 (22%)

1 (2%)

2 (3%)

Người gốc Tây Ban

58

41(71%)

10 (17%)

1 (2%)

4 (7%)

2 (3%)

Người Mỹ gốc Phi

45

44(98%)

0

1 (2%)

0

0

Người gốc Ả Rập

22

8 (36%)

6 (27%)

4 (18%)

2 (9%)

2 (9%)

Khác/ Không rõ

25

22 (88%)

1 (4%)

1 (4%)

0 (0%)

1 (4%)

Nha và Bồ Đào Nha

"Nguồn: Jordan MB, 2011" [72].
Đột biến đầu tiên được phát hiện là đột biến gen sản xuất perforin
(PFR1) gây HCTBM có tính gia đình loại 2 (FHL-2) (bảng 1.1) vào năm 1999
[124]. Đây là bệnh di truyền lặn, gen nằm trên nhánh dài của nhiễm sắc thể số
10 (10q21-22) [124]. Gen PRF1 có 3 exon, mã hóa cho 376 amino acid và


protein có tên là perforin. Perforin là một thành phần chính được bài tiết từ
các tế bào gây độc, cùng với granzymes làm khởi động cho quá trình gây chết
tế bào đích theo chương trình. Ngoài ra, chất này còn đóng một vai trò quan
trọng trong việc duy trì cân bằng nội môi miễn dịch [124]. Bằng kỹ thuật PCR
và giải mã trình tự trực tiếp gen PRF1, người ta có thể phát hiện 99% đột biến
gen này. Đột biến perforin hiện diện từ 13% đến 58% các trường hợp
HCTBM có tính gia đình, tùy thuộc vào nguồn gốc dân tộc. Đột biến này
chiếm khoảng 30% bệnh nhân Thổ Nhĩ Kỳ, 40% bệnh nhân Nhật Bản và gần
50% ở bệnh nhân Bắc Mỹ [52]. Kiểu đột biến gen PRF1 cũng không giống
nhau ở các quốc gia. Những bệnh nhân người Mỹ gốc Phi có xu hướng mang
cùng một kiểu đột biến perforin là 50delTA. Tại Nhật Bản, kiểu đột biến
perforin thường thấy nhất là 1090-1091delCT (chiếm 62,5%), kế đó là

207delC (chiếm 37,5%) (hình 1.3) [135].

Hình 1.3: Kiểu đột biến 1090-1091delCT gen perforin ở bệnh nhân HCTBM

"Nguồn: Nagafuji K, 2007" [87].
Một số kiểu đột biến khác của gen PRF1 như Trp374X ở bệnh nhân
HCTBM Thổ Nhĩ Kỳ liên quan với khởi phát bệnh sớm [52]. Tác giả Zhizhuo


H và cs năm 2012 nghiên cứu trên 67 bệnh nhi HCTBM có nhiễm EBV, kết
quả phát hiện 4 bệnh nhi có đột biến gen PRF1, tập trung vào 3 dạng đột biến
sai nghĩa là: c.83G>A, c.503G>A và c.632C>T [152].
Tại Việt Nam, đột biến gen PRF1 cũng được phát hiện ở bệnh nhân nhi
HCTBM [8]. Kết quả giải trình tự gen ở báo cáo này cho thấy bệnh nhân
mang đột biến dị hợp tử c.1168C>T, thay đổi nucleotide C thành nucleotide T
(Arg390stop) và đột biến dị hợp tử c.1284G>A. Giải trình tự gen của cha và
mẹ bệnh nhân cho thấy người cha mang đột biến dị hợp tử c.1168C>T và mẹ
mang đột biến dị hợp tử c.1284G>A. Như vậy bệnh nhân mang hai đột biến
trên là hai đột biến di truyền từ cha và mẹ. Một nghiên cứu khác ở Bệnh viện
Nhi Đồng 1, thành phố Hồ Chí Minh trên 33 bệnh nhi HCTBM, chỉ phát hiện
được 01 trường hợp có đột biến ở exone 2 của gen PRF1 với sự thay thế
nucleotide 10CT (R4C). Tuy nhiên, thay đổi này không có ý nghĩa rõ ràng
nên nhiều khả năng đây chỉ là đột biến điểm (Single Nucleotide
Polymorphism). Một khảo sát khác về HCTBM có tính gia đình trên 124 bệnh
nhân với 63 đột biến khác nhau, một lần nữa người ta thấy rằng các đột biến
gen chuyên biệt có liên quan chặt chẽ đến nguồn gốc chủng tộc [71],[132].
Có nhiều tranh cãi về vai trò của biến đổi perforin đa hình C272T
(A91V) thường gặp ở những bệnh nhân HCTBM có tính gia đình khởi phát
muộn. Từ đó, các nghiên cứu đã chỉ ra rằng thay thế acid amin dẫn đến chức
năng perforin bất thường [139]. Đột biến perforin cũng có liên quan đến bệnh

tự miễn và nhạy cảm với bệnh lý hạch ác tính [34]. Một theo dõi đoàn hệ 23
trường hợp trong y văn, đột biến perforin với 2 allen, trong đó có ít nhất 1 đột
biến sai nghĩa, có 11 người diễn tiến đến bệnh lý hạch ác tính. Tỷ lệ bệnh ác
tính cao trong nghiên cứu đoàn hệ này ủng hộ cho vai trò của perforin trong
giám sát bệnh ung thư [71].


Gen đột biến trong FHL-3, FHL-4, và FHL-5 có liên quan đến quá trình
phóng thích các hạt gây độc tế bào. Đột biến gen UNC13D (FHL-3) chiếm
khoảng 10-32% các trường hợp HLH di truyền [49]. Gen này nằm trên cánh
dài nhiễm sắc thể số 17(17q25). Đây là gen khá lớn, có 32 exons và 31
introns, mã hóa cho 3273 amino acid, protein tạo ra là Munc13–4 bình thường
có vai trò chủ yếu trong quá trình tiết ra các hạt gây ly giải tế bào. Đột biến
trên gen UNC13D gây cản trở quá trình hoạt động bình thường của các hạt
này, có thể kèm theo thực bào tế bào máu. Một nghiên cứu kiểu gen-kiểu hình
dựa trên các chức năng của protein được biểu hiện của 84 bệnh nhân cho thấy
rằng bệnh nhân có hai đột biến mất đoạn, tuổi khởi phát bệnh trẻ hơn đáng kể
so với 2 đột biến sai nghĩa nhưng lớn tuổi hơn so với bệnh nhân FHL-2. Tổn
thương hệ thần kinh trung ương thường gặp ở bệnh nhân FHL-3 hơn ở bệnh
nhân FHL-2 [114]. Gen thứ 3 được phát hiện bị đột biến ở bệnh nhân FHL là
SYNTAXIN 11 (STX11) (FHL-4)[123]. Hầu hết bệnh nhân có đột biến gen
STX11 là người Thổ Nhĩ Kỳ/Gốc người Kurd, và đa số các trường hợp này
bệnh đều khởi phát muộn. Gen STX 11 chỉ có 1 exon, nằm trên nhánh dài của
nhiễm sắc thể số 6 (6q24). Gần đây gen STXB2 (syntaxin-binding protein -2),
mã hóa protein Munc18-2, được xác định là gen thứ tư gây HCTBM có tính
gia đình (FHL-5) [121]. Đột biến mất một phần chức năng các gen PRF1,
UNC13D, và STXBP2 chiếm 14% người lớn mắc HCTBM [151].


Có thể tóm tắt cơ chế các loại HCTBM theo hình sau:

Tế bào lympho
T gây độc

Tế bào đích

Chết tế bào
theo chương
trình
Loại FHL

Cơ chế

FHL2: Đột biến gen perforin

1. Sự hình thành chưa hoàn chỉnh các hạt
chứa perforin và granzym

Hội chứng Hermansky-Pudlak type 2
Hội chứng Griscelli type 2

2. AP3 giúp các hạt trưởng thành, chúng
bám lên các vi ống qua trung gian protein
Rab27a
3. Sự phóng thích các hạt qua trung gian
của Munc 13-4, bộc lộ các hạt cùng với
syntaxin 11 và Munc18-2, bộc lộ trên màng
tế bào

FHL3, FHL4, FHL5

Rối loạn tăng sinh lympho liên kết với 4. Protein SAP điều chỉnh sự phân cực các
nhiễm sắc thể X (X-linked
hạt thích hợp và các protein độc tế bào
lymphoproliferative disorder)
được phóng thích tại các synap
FHL2—Đột biến gen perforin
5. Perforin chèn vào màng tế bào đích tạo
ra lổ nhỏ
6. Granzyme đi vào tế bào đích qua các lổ
nhỏ và gây ra chết tế bào theo chương trình

Hình 1.4: Các cơ chế gây hội chứng thực bào máu
Ở tế bào gây độc: Đóng gói các hạt gây độc tế bào (bước 1), vận
chuyển (bước 2), hòa màng (bước 3) và phóng thích ra khỏi tế bào (bước 4).
Ở tế bào đích: hình thành các lổ nhỏ do perforin chèn vào (bước 5) và xâm
nhập vào tế bào đích các loại hạt khác nhau gây độc tế bào (bước 6).
"Nguồn: Rosado FG, 2013" [105].


Trong một thời gian dài, trong bệnh lý HCTBM, người ta chỉ quan tâm
đến đột biến ở đoạn exon của gen gây bệnh. Gần đây, đột biến ở đoạn intron
và đột biến đảo ngược ở gen UNC13D đã được xác định ở bệnh nhân
HCTBM. Những đột biến này là nguyên nhân hàng đầu của FHL tại nhiều
quốc gia Châu Âu [82]. Trên bệnh nhân người lớn, khảo sát các đột biến gen
cho thấy FHL khởi phát trễ ngày càng được chú ý. Tác giả Zhang K và cs
(2011) đã nghiên cứu trên 175 bệnh nhân trên 18 tuổi, kết quả có đến 14%
hiện diện đột biến một trong 3 gen PRF1, MUNC13-4 và STXBP2, trong đó
kiểu genotype A91V-PRF1 là phổ biến nhất [150].
Qua các số liệu nêu trên, chúng ta thấy rằng trong số các đột biến gen
được phát hiện, xác xuất gặp đột biến của 2 gen PRF1 và UNC13D chiếm tỷ

lệ cao nhất dù bệnh nhân đến từ các chủng tộc khác nhau, từ các lứa tuổi khác
nhau. Trong điều kiện ở các cơ sở y tế hiện nay, khảo sát đột biến gen là xét
nghiệm chưa được thực hiện rộng rãi, giá thành còn cao, nên các nghiên cứu
trước đây ở nước ta chỉ khảo sát 2 đột biến gen thường gặp nhất là PRF1 và
UNC13D. Đối với người lớn, HCTBM liên quan đến nhiễm trùng, tác nhân
nhiễm trùng chiếm tỷ lệ cao nhất và cũng có tiên lượng bệnh xấu nhất là
EBV. Tìm hiểu sự hiện diện của các đột biến này ở bệnh nhân HCTBM liên
quan đến vi rút Epstein-Barr (EBV-HLH) sẽ cung cấp thêm dữ liệu giúp xử trí
hội chứng này hiệu quả hơn.
1.4. Tác nhân nhiễm trùng liên quan đến hội chứng thực bào máu
HCTBM nguyên phát và thứ phát thường được kích hoạt sau nhiễm
trùng. Đối với HCTBM thứ phát, nhiễm trùng và bệnh ác tính là 2 nhóm
nguyên nhân quan trọng. Tổng hợp 1108 trường hợp HCTBM liên quan đến
nhiễm trùng của tác giả Manuel Ramos-Casals (2014) [99] cho thấy vi rút là
nhóm tác nhân nhiễm trùng kích hoạt HCTBM thường gặp nhất, chiếm
68,8%. Vi rút có thể gây nhiễm lần đầu ở người khỏe mạnh hoặc tái hoạt ở


bệnh nhân suy giảm miễn dịch. Trong các trường hợp HCTBM liên quan đến
vi rút, EBV-HLH chiếm tỷ lệ cao nhất: 43,3%; kế đó là HIV chiếm 22,7%;
các vi rút khác như adenovirus, sởi, quai bị, rubella, dengue, hantavirus chiếm
tỷ lệ khá thấp, dưới 10% (bảng 1.6) [85],[99].
Bảng 1.6: Tác nhân nhiễm trùng liên quan đến HCTBM (n=1108)
Nhóm tác nhân

Tác nhân nhiễm trùng

a. Vi rút:
762 (68,8%)

b. Vi khuẩn:
206 (18,6%)

c. Ký sinh trùng:
53 (4,8%)

d. Vi nấm:
37 (3,3%)

Tần số

Tỷ lệ %

Epstein-Barr virus

330

43,3

HIV
Herpes viruses
Cytomegalovirus
Vi rút viêm gan
Cúm (H1N1, H5N1)
Human parvovirus B19
Các vi rút khác

173
74
69

20
14
14
68

22,7
9,7
9,1
2,7
1,8
1,8
8,9

Mycobacterium tuberculosis
Rickettsia spp
Staphylococcus spp
Escherichia coli
Vi khuẩn khác

78
17
15
11
85

37,9
8,2
7,3
5,3

Leishmania spp
Plasmodium spp
Toxoplasma spp
Ký sinh trùng khác

17
14
10
12

32,1
26,4
18,9

Histoplasma spp

18

48,6

Vi nấm khác

19

51,4

e. Nhiễm trùng không đặc hiệu:
50 (4,5%)
"Nguồn: Ramos-Casals M, 2014" [99].

41,3

22,6


Nhóm tác nhân nhiều thứ 2 liên quan đến HCTBM là vi khuẩn chiếm
18,6%. Trong số này HCTBM liên quan đến lao chiếm tỷ lệ cao nhất: 37,9%.
Hơn một nửa các trường hợp lao xảy ra ở bệnh nhân có bệnh nền từ trước và
hơn 80% là lao ngoài phổi. Đây là bệnh cảnh nặng, tỷ lệ tử vong gần 50%
[29]. Ngoài lao, các vi khuẩn khác cũng liên quan đến HCTBM nhưng với tỷ
lệ thấp hơn: Rickettsia spp, Staphylococcus spp, Escherichia coli,
Campylobacter,

fusobacterium,

mycoplasma,

chlamydia,

legionnella,

Salmonella, Brucella, Ehrlichia, và một số nhiễm trùng ít gặp khác [85],[99].
Bên cạnh nhóm tác nhân vi rút và vi khuẩn, các nhóm tác nhân như ký sinh
trùng và vi nấm chiếm tỷ lệ khá thấp, tương ứng là 4,8% và 3,3%. Trong y
văn, hai loại vi nấm gồm nấm hạt men như Candida spp, Cryptococcus spp,
Pneumocystis spp và nấm sợi như Histoplasma spp, Aspergillus spp,
Fusarium spp đều có thể là tác nhân liên quan đến HCTBM. Các trường hợp
này thường xảy ra ở bệnh nhân có bệnh nền như AIDS, ung thư hạch, sử dụng
corticoid kéo dài và người được ghép tạng [85].
Các nhiễm trùng liên quan đến HCTBM được đề cập trong y văn

thường là những nhiễm trùng do từng loại tác nhân riêng lẻ. Tuy nhiên, khi
các dòng tế bào máu giảm, nhất là dòng bạch cầu hạt giảm hoặc bệnh nhân có
bệnh lý nền suy giảm miễn dịch thì cùng một thời điểm bệnh nhân có thể
nhiễm trùng cùng lúc nhiều loại tác nhân khác nhau. Nghiên cứu về các
nhiễm trùng này giúp thầy thuốc lâm sàng có hướng xử trí thích hợp các
trường hợp được chẩn đoán HCTBM
1.4.1. Hội chứng thực bào máu liên quan đến vi rút
HCTBM liên quan đến vi rút lần đầu tiên được đề cập vào năm 1979 do
Risdall mô tả một loạt 19 trường hợp [103]. Trong số các vi rút được báo cáo
có liên quan đên HCTBM, vi rút thường gặp nhất liên quan đến HCTBM là


EBV [26],[67],[85],[143]. Ở các quốc gia Đông Á, EBV được xác định là tác
nhân liên quan đến 74% trường hợp HCTBM xảy ra ở trẻ em [105].
1.4.1.1. Hội chứng thực bào máu liên quan đến EBV
EBV thuộc họ Herpesviridae (human herpes virus 4 hay HHV-4), phân
nhóm -herpesvirinae với cấu tạo gồm lõi DNA được bao bọc bởi
nucleocapsid và lớp vỏ có chứa glycoproteins. Có 2 týp EBV 1 và 2 lưu hành
rộng rãi trong tự nhiên, tuy vậy không thể phân biệt 2 loại này bằng xét
nghiệm huyết thanh.
Nhiễm EBV xảy ra trên phạm vi toàn thế giới. Lứa tuổi thường gặp
nhất là trẻ em nhỏ và thanh niên. Ở người lớn, hơn 90% đã từng bị nhiễm và
có kháng thể chống lại với loại vi rút này. EBV có thể gây bệnh cảnh tăng
đơn nhân nhiễm trùng có kháng thể heterophile với các triệu chứng như sốt,
đau họng, hạch to, tăng bạch cầu lympho không điển hình. Ngoài ra EBV
cũng liên quan đến các bệnh lý ác tính như ung thư biểu mô vùng mũi họng, u
lympho Burkitt, bệnh Hodgkin và u lympho tế bào. Ở các nhóm cư dân có
điều kiện kinh tế xã hội, tình trạng vệ sinh thấp, nhiễm EBV thường diễn ra
sớm ở trẻ nhỏ và ít có triệu chứng. Ngược lại ở các khu vực có điều kiện sống
tốt hơn, nhiễm EBV thường xảy ra muộn hơn, và triệu chứng của bệnh tăng

đơn nhân nhiễm trùng thường gặp hơn. Vi rút thường lây từ người sang người
qua tiếp xúc dịch tiết vùng miệng. EBV cũng lây qua truyền máu và ghép tủy.
Dịch tễ học của EBV liên quan đến HCTBM vẫn chưa được biết rõ
ràng [86]. EBV-HLH được ghi nhận nhiều ở các quốc gia châu Á, ít hơn là ở
Mỹ và các nước châu Âu [85]. Mỗi năm ở Nhật, khoảng 25 trường hợp EBVHLH được chẩn đoán với tỷ lệ nữ chiếm đa số, tập trung ở bệnh nhi 1-2 tuổi
[4],[85]. Tỷ lệ mắc bệnh cao ở các quốc gia châu Á có lẽ do khu vực này có
sự hiện diện của các chủng EBV gây bệnh tương tự chủng vi rút phân lập
được ở bệnh nhân bị ung thư biểu mô vùng mũi họng.