Nghiên cứu lâm sàng và HPV trong U nhú thanh quản

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ HẢI YẾN

NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG
VÀ HPV TRONG U NHÚ THANH QUẢN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ HẢI YẾN

NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG
VÀ HPV TRONG U NHÚ THANH QUẢN
Chuyên ngành: TAI MŨI HỌNG
Mã số: 62720155

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
PTS.TS. LƯƠNG THỊ MINH HƯƠNG

HÀ NỘI - 2018


LỜI CẢM ƠN
Trước hết tôi xin bày tỏ lòng tri ơn sâu sắc tới PGS.TS. Lương Thị Minh
Hương là người thầy, người hướng dẫn khoa học, đã tận tình giúp đỡ, động
viên tôi trong suốt quá trình học tập, trực tiếp hướng dẫn tôi thực hiện nghiên
cứu, góp ý và sửa chữa luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS. Lương Thị Lan Anh, chủ
nhiệm Bộ môn Y sinh học và Di truyền - Trường Đại học Y Hà Nội đã tận tình
truyền đạt kiến thức và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình
thực hiện và hoàn thành luận án này.
Tôi xin chân thành cảm ơn:
- Ban Giám hiệu và Phòng Đào tạo sau đại học của Trường Đại học Y
Hà Nội.
- Ban Giám đốc Bệnh viện Tai Mũi Họng Trung ương.
- Bộ môn Tai Mũi Họng Trường Dại học Y Hà Nội.
- Khoa Giải phẫu bệnh Bệnh viện Tai Mũi Họng Trung ương.
Đã tạo điều kiện trong quá trình học tập, nghiên cứu để giúp tôi hoàn
thành được luận án này.
Tôi cũng xin tỏ lòng biết ơn đến các bệnh nhân cùng gia đình của họ đã
giúp tôi có được các số liệu để tạo nên được luận án này.
Tôi xin chân thành cảm ơn các anh chị em đồng nghiệp, bạn bè đã động
viên giúp đỡ tận tình và góp nhiều ý kiến quý giá trong suốt quá trình học tập
và hoàn thành luận án.
Tôi xin tỏ lòng biết ơn tới chồng, con những người đã luôn ở bên tôi động
viên tôi, là chỗ dựa vững chắc để tôi yên tâm học tập và hoàn thành luận án.

Cuối cùng, tận đáy lòng, tôi xin ghi nhớ công ơn sinh thành, nuôi dưỡng
tôi trưởng thành, luôn giành tình yêu thương vô bờ bến của bố mẹ tôi, đặc
biệt là người cha đáng kính của tôi, là động lực to lớn thúc đẩy tôi hoàn
thành luận án này.
Hà Nội, ngày 16 tháng 10 năm 2018
Người viết

Nguyễn Thị Hải Yến


LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Nguyễn Thị Hải Yến, nghiên cứu sinh khóa 29 Trường Đại học Y
Hà Nội, chuyên ngành Mũi Họng, xin cam đoan:
1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của PTS.TS. LƯƠNG THỊ MINH HƯƠNG.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết
này.
Hà Nội, ngày 16 tháng 10 năm 2018
Người viết cam đoan

Nguyễn Thị Hải Yến


MỤC LỤC

Lời cam đoan
Mục lục
Chữ viết tắt
Danh mục bảng
Danh mục biểu đồ
Danh mục hình
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU..............................................................3
1.1. GIẢI PHẪU VÀ SINH LÝ THANH QUẢN...................................................3
1.1.1. Giải phẫu thanh quản..............................................................3
1.1.2. Sinh lý thanh quản [13]...........................................................8
1.1.3. Một số điểm khác biệt giữa TQ trẻ em và TQ người lớn [14],
[15]:.......................................................................................10

1.2. VAI TRÒ CỦA HPV TRONG U NHÚ THANH QUẢN...............................11
1.2.1. Lịch sử nghiên cứu u nhú thanh quản và HPV........................11
1.2.2. Nguyên nhân sinh bệnh u nhú thanh quản............................14

1.3. BỆNH HỌC U NHÚ THANH QUẢN...........................................................26
1.3.1. Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng..............................................26
1.3.2. Đặc điểm lâm sàng của u nhú thanh quản............................27
1.3.3. Đặc điểm mô bệnh học của u nhú thanh quản......................30
1.3.4. Chẩn đoán u nhú thanh quản................................................35
1.3.5. Các phương pháp điều trị UNTQ.............................................36

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...............41
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU........................................................................41
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân.............................................41
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ:................................................................41

2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..................................................................42
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu:..............................................................42


2.2.2. Phương pháp chọn mẫu:........................................................42
2.2.3. Các nội dung nghiên cứu.......................................................42
2.2.4. Quy trình và các bước nghiên cứu.........................................51

2.3. PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN CỨU...................................................................52
2.4. ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU............................................................................54
2.5. PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU:.............................................................54
2.6. BIỆN PHÁP KHỐNG CHẾ SAI SỐ..............................................................55
2.7. KHÍA CẠNH ĐẠO ĐỨC CỦA ĐỀ TÀI.......................................................55

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..........................................................56
3.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ MÔ BỆNH HỌC CỦA U NHÚ THANH
QUẢN........................................................................................................... 56
3.1.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu..................................56
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng của u nhú thanh quản............................57
3.1.3. Đặc điểm mô bệnh học của UNTQ.........................................65

3.2. TỶ LỆ NHIỄM HPV Ở NGƯỜI LỚN VÀ TRẺ EM, CÁC TYPE HPV
CHÍNH VÀ MỐI LIÊN QUAN GIỮA TYPE HPV VỚI LÂM SÀNG........65
3.2.1. Tỷ lệ tìm thấy HPV theo lứa tuổi............................................65
3.2.2. Định type HPV........................................................................66
3.2.3. Liên quan giữa type HPV với lâm sàng...................................66

Chương 4 BÀN LUẬN..................................................................................78
4.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, MÔ BỆNH HỌC CỦA U NHÚ THANH QUẢN

......................................................................................................................78
4.1.1. Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu........................................78
4.1.2. Đặc điểm lâm sàng, nội soi trong u nhú thanh quản.............79

4.2. TỶ LỆ TÌM THẤY HPV THEO LỨA TUỔI, ĐỊNH TYPE MỘT SỐ TYPE
HPV CHÍNH VÀ MỐI LIÊN QUAN GIỮA HPV VỚI LÂM SÀNG..........90
4.2.1. Tỷ lệ tìm thấy HPV.................................................................90
4.2.2. Định type HPV theo nhóm tuổi...............................................91
4.2.3. Liên quan giữa type HPV với lâm sàng...................................92

KẾT LUẬN....................................................................................................98
KIẾN NGHỊ.................................................................................................101
NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN...........................................102


DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CÔNG BỐ CÓ
LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN....................................................................103
TÀI LIỆU THAM KHẢO...........................................................................104
Phụ lục 1: MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU.............................................111
Phụ lục 2: DANH SÁCH BỆNH NHÂN


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
DNA

: Deoxynucleotid Acid

HPV

: Human Papilloma virus.

MKQ

: Mở khí quản

NM PCR : Nested - Multiplex Polymerase Chain Reaction
PCR

: Polymerase Chain Reaction

RDB

: Reserse dot Blot

RNA

: Ribonucleotid acid

TQ

: Thanh quản

UNTQ

: U nhú thanh quản


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1. Tuổi khởi phát bệnh......................................................................57
Bảng 3.2. Tuổi khởi phát bệnh phân theo nhóm tuổi ở trẻ em..................57

Bảng 3.3. Lý do vào viện...............................................................................57
Bảng 3.4. Thời gian từ lúc phát hiện bệnh đến lúc nhập viện...................58
.........................................................................................................................60
Bảng 3.5. Vị trí của u nhú.............................................................................61
Bảng 3.6. Hình ảnh nội soi của u nhú..........................................................62
Bảng 3.7. Hình thái tổn thương mô bệnh học của UNTQ..........................65
Bảng 3.8. Tỷ lệ tìm thấy HPV theo trẻ em và người lớn............................65
Bảng 3.9. Phân bố các type HPV ở trẻ em và người lớn............................66
Bảng 3.10. Liên quan giữa type HPV với thời gian tái phát ở trẻ em.......66
Bảng 3.11. Liên quan giữa type HPV với thời gian tái phát ở người lớn. 67
Bảng 3.12. Liên quan giữa type HPV với mức độ khàn tiếng ở trẻ em....67
Bảng 3.13. Liên quan giữa type HPV với mức độ khàn tiếng ở người lớn
.........................................................................................................................68
Bảng 3.14. Liên quan giữa type HPV với mức độ khó thở ở trẻ em.........68
Bảng 3.15. Liên quan giữa type HPV với vị trí u nhú ở trẻ em.................69
Bảng 3.16. Liên quan giữa type HPV với vị trí u nhú ở người lớn...........70
Bảng 3.17. Liên quan giữa type HPV với hình ảnh nội soi của u nhú ở trẻ
em....................................................................................................................70
Bảng 3.18. Liên quan giữa type HPV với hình ảnh nội soi của u nhú ở
người lớn.........................................................................................................71
Bảng 3.19. Liên quan giữa type HPV với thể lâm sàng ở trẻ em..............72
Bảng 3.20. Liên quan giữa type HPV với thể lâm sàng ở người lớn.........72
Bảng 3.21. Liên quan giữa type HPV với mở khí quản ở trẻ em..............73
Bảng 3.22. Liên quan giữa type HPV với mở khí quản ở người lớn.........73


Bảng 3.23. Liên quan giữa type HPV với mô bệnh học ở trẻ em..............74
Bảng 3.24. Liên quan giữa type HPV với mô bệnh học ở người lớn.........74
Bảng 3.25. Liên quan giữa type HPV với diễn tiến bệnh ở trẻ em............75
Bảng 3.26. Liên quan giữa type HPV với diễn tiến bệnh ở người lớn......75

Bảng 3.27. Liên quan giữa type HPV với di chứng ở trẻ em.....................76
Bảng 3.28. Liên quan giữa type HPV với di chứng ở người lớn................76


DANH BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Tuổi và giới bệnh nhân tại thời điểm nghiên cứu..................56
Biểu đồ 3.2. Khoảng cách giữa 2 lần tái phát..............................................59
Biểu đồ 3.3. Triệu chứng cơ năng chính......................................................59
Biểu đồ 3.4. Mức độ khàn tiếng....................................................................60
Biểu đồ 3.5. Mức độ khó thở.........................................................................60
Biểu đồ 3.6. Liên quan giữa khàn tiếng và khó thở...................................60
Biểu đồ 3.7. Sự di động của dây thanh........................................................62
Biểu đồ 3.8. Thể lâm sàng cuả u nhú thanh quản.......................................63
Biểu đồ 3.9. Liên quan giữa thể lâm sàng và thời gian tái phát................63
Biểu đồ 3.10. Tỷ lệ mở khí quản...................................................................64
Biểu đồ 3.11. Liên quan giữa thể lâm sàng với MKQ................................64


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Giải phẫu các sụn thanh quản nhìn từ phía trước và phía sau. .3
Hình 1.2. Giải phẫu các sụn thanh quản nhìn nghiêng................................4
Hình 1.3. Hệ thống cơ nội thanh quản...........................................................4
Hình 1.4. Mô học bình thường của thanh quản............................................5
Hình 1.5. Mạch và thần kinh thanh quản.....................................................7
Hình 1.6. Thần kinh vận động thanh quản và hệ bạch mạch......................7
Hình 1.7: Các đường lây truyền của HPV [5].............................................16
Hình 1.8: Sơ đồ gen của HPV [33]...............................................................18
Hình 1.9. Sơ đồ các vị trí genotype trên màng lai [38]...............................26
Hình 1.10. U nhú thông thường [45]............................................................32
Hình 1.11. Condyloma phẳng [45]...............................................................33

Hình 1.12. Condyloma đảo ngược [45]........................................................34
Hình 1.13. Chẩn đoán phân biệt qua nội soi [5].........................................36
Hình 2.1. Bộ khám nội soi tai mũi họng ống cứng và mềm.......................53
Hình 2.2. Bộ dụng cụ phẫu thuật cắt UNTQ...............................................53
Hình 2.3. Máy Real-Time PCR (Hãng BioRad)..........................................54


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
U nhú thanh quản (Laryngeal papilomatosis) (UNTQ) hay u nhú đường
hô hấp tái phát (Respiratory recurrent papillomatosis) là tổn thương lành tính
do sự quá sản các tế bào vảy hình thành các nhú nhô lên bề mặt biểu mô
đường hô hấp. Cụm từ tiếng Anh đã nêu bật được tính chất của bệnh là u nhú
của đường hô hấp và dễ tái phát.
Bệnh gặp nhiều ở trẻ em hơn người lớn. Theo một thống kê ở Mỹ, tỷ lệ
gặp u nhú ở trẻ em là 4,3/100.000 dân, trong khi ở người lớn là 1,8/100.000
dân [1][2][3]. Chi phí điều trị cho bệnh nhân mắc UNTQ theo một ước tính ở
Mỹ là 109.000.000 đô la Mỹ/năm [4] .
Tính chất u nhú ở trẻ em và người lớn tương đối khác nhau. UNTQ ở
người lớn thì u phát triển thường có tính chất khu trú, ít gây bít tắc đường thở
nhưng không có xu hướng thoái triển và có thể trở thành ung thư. Ngược lại ở
trẻ em, u ít có khả năng trở thành ác tính nhưng lại tồn tại dai dẳng, hay tái
phát và tái phát nhanh dễ gây bít tắc đường thở dẫn tới ngạt thở, ngoài ra u có
thể lan xuống đường hô hấp dưới như khí phế quản, thậm chí lan tới tận nhu
mô phổi. Bệnh ảnh hưởng lớn tới sự phát triển của trẻ, làm hao tổn thời gian,
tiền bạc của gia đình và xã hội, đặc biệt gây ảnh hưởng tâm lý nặng nề đối với
bệnh nhân và gia đình người bệnh [5][6][7].
UNTQ được mô tả lần đầu vào thế kỷ XVII bởi Marcellus Donalus,
UNTQ đã thu hút được sự quan tâm nghiên cứu của các nhà Tai Mũi Họng,

Ung thư và Giải phẫu bệnh trên khắp thế giới [8][9]. Từ trước đến nay đã có
nhiều công trình nghiên cứu về UNTQ trên thế giới cũng như trong nước,
những nghiên cứu đó chủ yếu là vấn đề dịch tễ học, dấu hiệu lâm sàng, dấu
hiệu cận lâm sàng cũng như các phương pháp điều trị. Vấn đề nguyên nhân và
những yếu tố nguy cơ ít được mô tả. Ngày nay nhờ các kỹ thuật sinh học phân


2
tử người ta biết rõ bệnh có liên quan nhiều đến virus HPV (Human Papilloma
virus), nhiều type HPV đã và đang tiếp tục được xác nhận, trong đó đáng chú
ý nhất là các type HPV 6, 11, 16, 18 được coi là những type hay gặp và có
liên quan mật thiết nhất tới bệnh UNTQ [5][10][11]. Trong đó type 6, 11 được
biết là ít liên quan tới các tổn thương ác tính, còn type 16, 18 được cho là yếu
tố nguy cơ.
Chính vì những yếu tố đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu về HPV trong
UNTQ nhằm giúp cho việc tiên lượng cũng như tìm ra phương pháp điều trị
và phòng bệnh hiệu quả.
Nghiên cứu được thực hiện với 2 mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học của UNTQ ở người lớn và
trẻ em.
2. Xác định tỷ lệ tìm thấy HPV, định type một số type HPV chính và
tìm hiểu mối liên quan giữa type HPV với lâm sàng.


3
Chương 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. GIẢI PHẪU VÀ SINH LÝ THANH QUẢN

Thanh quản là một thành phần của ngã tư đường ăn và đường thở. Thanh
quản ở vùng cổ giữa, dưới xương móng và đáy lưỡi, ở ngay dưới trước của
họng. Phía trên thông với họng miệng và phía dưới với khí quản. Giới hạn
trên tương ứng với chỗ giáp đốt sống cổ 5-6, giới hạn dưới ở bờ trên đốt sống
cổ 7. Thanh quản được cấu tạo bởi một khung gồm 9 loại sụn khác nhau, liên
kết với nhau bởi dây chằng, các khớp và cơ.
1.1.1. Giải phẫu thanh quản
1.1.1.1. Khung sụn
Có hai loại sụn: sụn đơn (sụn giáp, sụn nhẫn, sụn nắp thanh quản, sụn
liên phễu) và sụn kép (sụn phễu, sụn sừng, sụn chêm, sụn vừng, sụn thóc).

Hình 1.1. Giải phẫu các sụn thanh quản nhìn từ phía trước và phía sau
“Nguồn: Netter FH, 1989” [12]


4

Hình 1.2. Giải phẫu các sụn thanh quản nhìn nghiêng
“Nguồn: Netter FH, 1989” [12]
1.1.1.2. Các dây chằng, khớp và các cơ thanh quản

Hình 1.3. Hệ thống cơ nội thanh quản
“Nguồn: Netter FH, 1989” [12]
* Các màng và dây chằng:
- Màng giáp - móng

- Mừng nhẫn - giáp

- Màng nhẫn - khí quản

- Dây chằng nhẫn - phễu.

* Các khớp: khớp nhẫn - giáp, khớp nhẫn - phễu.


5
* Các cơ
Thanh quản di chuyển bởi các cơ: lên trên bởi các cơ trâm móng, xuống
bởi các cơ dưới móng. Vận động ở trong TQ có 3 loại cơ:
- Cơ căng dây thanh hay cơ nhẫn giáp.
- Cơ mở thanh môn (cơ nhẫn phễu sau).
- Các cơ khép thanh môn (cơ nhẫn phễu bên, cơ liên phễu).
1.1.1.3. Cấu trúc trong thanh quản
* Niêm mạc thanh quản: Khung sụn TQ, các dây chằng và các cơ bên
trong TQ được phủ bởi một lớp niêm mạc, phủ kín khắp lòng TQ như sau:
- Biểu mô lát tầng bao phủ bề mặt dây thanh và phần trên tiền đình TQ.
- Biểu mô trụ có lông chuyển bao phủ phần còn lại của TQ, tức vùng
thanh thất Morgani và vùng dưới thanh môn.

Hình 1.4. Mô học bình thường của thanh quản
“Nguồn: Netter FH, 1989” [12]
- Biểu mô hình trụ không có ở vùng hai dây thanh, dây chằng phễu - nắp
TQ, mặt TQ của sụn phễu và khoang liên phễu. Ở các vùng này chỉ có biểu
mô phẳng nhiều lớp.
- Các tuyến nhày phân bố ở:
+ Băng thanh thất.
+ Mặt sau nắp TQ


6

+ Bờ của nếp phễu - nắp TQ.
+ Mặt dưới của dây thanh.
Như vậy, trong niêm mạc TQ có tuyến nhầy và nang lympho. Lớp dưới
niêm mạc lỏng lẻo, trừ ở dây thanh, do đó TQ dễ bị phù nề gây khó thở, đặc
biệt là ở trẻ em.
Niêm mạc thanh quản là lớp biểu mô trụ có lông chuyển, niêm mạc dây
thanh là biểu mô lát. Tổn thương u nhú thường ở phần chuyển tiếp của biểu
mô từ lát tầng sang lát trụ.
* Thanh quản được chia làm 3 tầng:
- Thượng thanh môn: là tiền đình TQ, giới hạn trước bởi sụn nắp, ở sau
bởi các sụn phễu, hai bên bởi các nếp đi chếch xuống từ sụn nắp tới sụn phễu.
TQ loe rộng như một cái phễu thông với hầu.
+ Phía dưới tiền đình là băng thanh thất: hai nẹp nhỏ hơn dây thanh, nằm
song song với dây thanh.
+ Buồng Morganie: Là khoảng rỗng giữa dây thanh và băng thanh thất.
- Tầng thanh môn: Gồm hai dây thanh, mấu thanh âm và khe thanh môn.
+ Dây thanh: giống như một cái nẹp đi từ cực trước (góc sụn giáp) ra cực
sau TQ (sụn phễu). Cấu tạo gồm 3 lớp: lớp niêm mạc là lớp tế bào malpighi
mỏng bám sát và dây chằng, không có mạch máu; lớp cân và lớp cơ.
+ Thanh môn: Là khoảng cách hình tam giác giữa hai dây thanh. Đầu
trước của thanh môn gọi là mép trước, đầu sau gọi là mép sau. Thanh môn là
nơi hẹp nhất của TQ.
- Tầng hạ thanh môn: Từ phía dưới dây thanh đến hết bờ dưới sụn nhẫn.
Kích thước thanh môn:

Kích thước hạ thanh môn:

Sơ sinh

4,5 - 5,6 mm

Sơ sinh

5 - 6mm

1 tuổi

7 mm

1 tuổi

10 mm

10 tuổi

9 - 10 mm

10 tuổi

12 mm

Người lớn

12 - 15 mm

Người lớn

13 - 18 mm

7
1.1.1.4. Mạch và thần kinh thanh quản

Hình 1.5. Mạch và thần kinh thanh quản
“Nguồn: Netter FH, 1989” [12]
* Động mạch: có 3 ĐM cho mỗi nửa TQ
- Động mạch thanh quản trên.
- Động mạch thanh quản giữa.
- Động mạch thanh quản dưới.
* Tĩnh mạch: đi theo đường đi của động mạch, quy về tĩnh mạch giáp
trạng trên và dưới.
* Bạch mạch: các ống bạch huyết của TQ đổ về dãy hạch cảnh ngang
tầm thân giáp lưỡi mặt và hạch trước TQ.

Hình 1.6. Thần kinh vận động thanh quản và hệ bạch mạch
“Nguồn: Netter FH, 1989” [12]


8
* Thần kinh: TQ được chi phối bởi dây TK X và dây giao cảm.
- Dây X: tách ra dây TQ trên (phần lớn để cảm giác) và dây TQ dưới
(vận động).
+ Dây TQ trên: tách ở cực dưới của hạch gối, khi tới ngang mức xương
móng chia làm hai nhánh: nhánh trên cùng ĐM thanh quản trên xuyên qua
màng giáp móng vào TQ; nhánh dưới vận động cho cơ nhẫn giáp và cảm giác
ở tầng dưới TQ.
+ Dây thần kinh quặt ngược: vận động tất cả các cơ TQ trừ cơ nhẫn giáp.
- Thần kinh giao cảm: tách ở hạch giao cảm cổ giữa, hạch này là trung
tâm vận mạch của TQ.
1.1.2. Sinh lý thanh quản [13]

Thanh quản có 4 chức năng:
1.1.2.1. Chức năng hô hấp (thở):
Thể hiện qua sự dẫn không khí từ họng xuống phổi và ngược lại.
- Khi hít vào, hai dây thanh được kéo ra khỏi đường giữa làm thanh môn
được mở rộng tối đa để không khí đi qua, động tác này được thực hiện bởi cơ
mở (cơ nhẫn phễu sau). Khi thở ra thì thanh môn mở vừa phải, do đó bất kỳ
sự bất thường nào tại vùng thanh quản như liệt cơ mở hoặc co thắt cơ khép,
phù nề thanh quản hay u thì lòng thanh quản sẽ hẹp lại và gây khó thở.
- Hai dây thanh mở ra và khép lại theo nhịp thở được điều chỉnh bởi
hành tủy.
1.1.2.2. Chức năng bảo vệ đường hô hấp
Chức năng này được thực hiện nhờ hai phản xạ: phản xạ đóng thanh môn
và ho khi có dị vật, hơi cay nóng khó thịu vào thanh quản.
Phản xạ này rất nhạy, tác nhân kích thích chỉ cần chẹn vào niêm mạc của
đường hô hấp trên cũng đã gây ra nghẹt thở và ho sặc sụa.


9
Sự đóng thanh môn được bảo đảm bởi sự co của 3 thành phần: thanh
thiệt, nẹp phễu thanh thiệt và dây thanh.
1.1.2.3. Chức năng phát âm (nói)
Thanh quản là một trong những cơ quan giữ phần cơ bản của chức năng
nói hay phát âm. Đây là chức năng quan trọng để tiếp xúc, giao lưu, truyền
đạt thông tin… đóng vai trò quan trọng cho sự phát triển xã hội loài người.
Tiếng nói được hình thành do sự phối hợp của não bộ và cơ quan phát
âm gồm phổi, các cơ hô hấp, thanh quản, họng, lưỡi, răng, môi.
Quá trình phát âm thực hiện tại cơ quan phát âm qua 4 cơ chế:
- Cơ chế luồng hơi (airstream mechanism): là động lực cho quá trình tạo
thanh.
- Cơ chế tạo thanh (phonation): là quá trình tạo ra âm thanh do sự rung

của dây thanh.
- Cơ chế cộng hưởng (resonance): là sự tăng hay giảm cường độ của một
số âm và sự lọc âm.
- Cơ chế cấu âm (articulation): là sự sắp xếp các âm để tạo thành từ.
Tiếng nói do thanh quản phát ra chưa được hoàn chỉnh. Nó cần phải đi
qua các bộ phận cộng hưởng (như họng, miệng, mũi, xoang) và bộ phận cấu
âm (như lưỡi gà, màn hầu, lưỡi, răng, môi…) thì mới tạo ra âm sắc riêng biệt
cho từng cá nhân.
1.1.2.4. Nuốt
Thanh quản bảo vệ không cho thức ăn rơi vào đường hô hấp dưới khi
chúng ta ăn uống. Sự bảo vệ này được thực hiện nhờ các cơ siết hay kéo sụn
nhẫn về phía sau trên làm thanh quản nhô lên và nghiêng về phía trước, húc
vào thanh thiệt. Thanh thiệt vừa bị sụn giáp đẩy lên, vừa bị xương móng giữ
lại sẽ bẻ gập ở đoạn giữa và cúi xuống che đậy lỗ thanh quản. Phản xạ này là


10
một trong 4 thì của phản xạ nuốt.
1.1.3. Một số điểm khác biệt giữa TQ trẻ em và TQ người lớn [14], [15]:
1.1.3.1. Vị trí:
TQ trẻ em nằm ở vị trí cao hơn TQ người lớn. Ở thai nhi, sụn nhẫn ở gần
đốt sống cổ 4, khi trẻ lớn, sụn nhẫn sẽ xuống dần đến đốt sống cổ 6 và dừng
lại ở đốt sống cổ 7 khi trưởng thành. Màng giáp móng ngắn hơn, do đó xương
móng sẽ nằm phía cực trên tuyến giáp. Tư thế của xương móng che cực trên
tuyến giáp là một mốc giải phẫu để mở khí quản [14], [15].
1.1.3.2. Kích thước:
khi mới sinh, kích thước giữa TQ của trẻ em và người lớn có tỷ lệ 1/3.
Hai mấu thanh của sụn phễu chiếm gần nửa thanh môn, ở người lớn chỉ chiếm
1/4 - 1/7 chiều dài của thanh môn, sụn phễu và mô mềm tạo nên bờ sau trong
của TQ cũng lớn [14].

1.1.3.3. Hình thể:
Ở trẻ em sụn thanh thiệt hơi chồm ra sau, thường hẹp hơn và có thể dạng
ống hoặc omega. Thanh môn có dạng khuôn 5 cạnh khi hít vào vì hai dây
thanh hơi ngả xuống vào hạ thanh môn, do đó khẩu hình của thanh môn sẽ
thành hình elip với đường kính rộng hơn theo chiều trước sau. ở vị trí sụn
nhẫn khẩu hình hình tròn, nếu nhìn thẳng từ trước thì thấy khẩu hình hẹp ở
đỉnh và rộng ở đáy giống như hình phễu úp ngược, nếu nhìn ở phía bên thì
khẩu hình của TQ hơi rộng ở phía trên ngang với vùng thanh môn và hẹp hơn
ở phía dưới ngang sụn nhẫn [14], [15].
1.1.3.4. Cấu tạo dây thanh:
Ở trẻ em, mô dưới niêm mạc lỏng lẻo và mềm mại hơn, do đó dễ có phản
ứng phù nề, làm hẹp khẩu kính đường thở và dễ gây khàn tiếng, khó thở [14].


11
1.2. VAI TRÒ CỦA HPV TRONG U NHÚ THANH QUẢN

1.2.1. Lịch sử nghiên cứu u nhú thanh quản và HPV
1.2.1.1. Trên thế giới
- Bệnh u nhú đã đượcc mô tả lần đầu tiên bởi Marcellus Donalus vào thế
kỷ thứ XVII, ông gọi đó là mụn cóc trong họng với triệu chứng khó thở và
khàn tiếng.
- Đến năm 1863 Wirchow mô tả tổn thương bệnh học UNTQ: “Tổn
thương u nhú là tổn thương cơ bản của mô liên kết”. Sau này khi kính hiển vi
quang học ra đời người ta đã biết chính xác về tổn thương mô bệnh học của
UNTQ: đó là sự quá sản lành tính của các tế bào biểu mô vảy” [11].
- Năm 1871, Morelle Mackenzie đã phân biệt tổn thương này với các
khối u khác của thanh quản và đặt tên nó là Papilloma. Từ đó đến nay, nhiều
tác giả đã đề cập đến bệnh này, chủ yếu xoay quanh nguyên nhân sinh bệnh
và các phương pháp điều trị.

- Đến năm 1923, Uhlman là người đầu tiên nghĩ tới nguyên nhân của
bệnh là do virus. Ông đã làm một thử nghiệm cấy ghép và đã thành công khi
cấy mảnh UNTQ của một bé gái 6 tuổi lên cánh tay của chính em bé đó, rồi
lấy mảnh ghép đó cấy vào âm đạo chó [12].
- Cho tới tận những năm 70 của thế kỷ XX, sự kiện phát hiện các clon
trong virus học phân tử mới làm sáng tỏ dần các HPV về hình thái, chức năng
cơ bản của nó. Với quan sát các tổn thương trên lâm sàng, người ta lý giải các
tổn thương này dựa trên những thành tựu khoa học thu được của y sinh học
phân tử kết hợp với hình ảnh vi thể.
- Với sự ra đời của kính hiển vi điện tử, năm 1973, Boyle đã xác định
được Human Papilloma Virus (HPV) [13].
- Năm 1982, Mounts và Shah KV đã xác định được DNA của HPV ở thanh


12
quản nhờ kỹ thuật lai vết DNA (Sounthern blot DNA hybridization). Vào thời
điểm này, do kỹ thuật bị hạn chế nên chỉ làm sạch và mới nhận ra được typ 6 của
HPV. Lúc đầu các type gen này được đặt tên là 6C, 6S về sau type 6C được đổi
tên thành HPV11. Từ đó đến nay đã có rất nhiều nghiên cứu nói lên sự có mặt
của loại virus này trong tổn thương của UNTQ [7] [14] và HPV được xem như
là nguyên nhân sinh bệnh chủ yếu của UNTQ, người ta bắt đầu tập trung nghiên
cứu bệnh sinh của UNTQ và áp dụng thuốc kháng virus để điều trị UNTQ.
- Năm 1992, Pignatais, Smiche phân lập được 13 typ virus HPV khác nhau
[15].
- Năm 1995, Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa bệnh (CDC: Center for
diseases control and prevention) thành lập một tổ chức nghiên cứu và điều tra
về bệnh này tại 20 bệnh viện Hoa Kỳ để tìm hiểu về bệnh và tìm ra tần suất
thật sự của bệnh vì hầu như mỗi bệnh viện chỉ có khoảng 15 - 40 bệnh nhân u
nhú, ngay cả ở vào nơi đông dân.
Hiện nay trên thế giới đã tìm thấy khoảng 150 type HPV trong đó có trên

50 type gây bệnh (bao gồm 10 type gây bệnh ở da và 40 type gây bệnh ở niêm
mạc). Các type gây bệnh được phân ra:
- Nguy cơ thấp: thường sinh u lành, thường gặp là type 6, 11.
- Nguy cơ trung gian: có thể sinh u lành, u ác.
- Nguy cơ cao: thường sinh ung thư, hay gặp type 16, 18.
1.2.1.2. Tại Việt Nam
- Năm 1994 Nhan Trừng Sơn đã có tổng kết điều trị UNTQ qua 10 năm
(1985-1994) tại Bệnh viện Nhi Đồng I thành phố Hồ Chí Minh [16].
- Từ 1989- 1994, tác giả Lê Xuân Cành đã áp dụng phương pháp bấm u
nhú thanh quản thông qua soi thanh quản trực tiếp để điều trị u nhú thanh quản
trẻ em kết hợp dùng thuốc kháng sinh, vitamin A, C, kích thích cơ thể sinh ra


13
interpheron bằng uống theophylline và nước chè một tuần một lần cho thấy số
lần tái phát có giảm rõ rệt, 28 bệnh nhân không tái phát sau 1 năm [17].
- Năm 2000 tại Hội nghị Tai Mũi Họng Việt Pháp lần thứ V, tác giả
Nguyễn Thị Ngọc Dung và Nguyễn Văn Đức đã có những nhân xét ban đầu
về bệnh u nhú TQ người lớn tại Trung tâm Tai Mũi Họng ở thành phố Hồ Chí
Minh [6].
- Nghiên cứu của Lê Tự Thành Nhân (4/2000 - 4/2001) trên 27 bệnh
nhân cho thấy phương pháp phẫu thuật bằng laser CO 2 có ưu điểm là độ chính
xác cao, ít chảy máu, ít gây phù nề tổ chức, giúp phục hồi nhanh sau mổ, tỷ lệ
di chứng thấp nhưng hạn chế là có thể xảy ra tai biến nguy hiểm như cháy nổ,
không áp dụng được đối với u nhú ở khí phế quản. Khi so sánh với phương
pháp phẫu thuật bằng kìm vi phẫu thì thấy phương pháp phẫu thuật bằng laser
CO2 không kéo dài thời gian tái phát hơn so với phương pháp cắt bằng kìm vi
phẫu.
- Năm 2003 Nguyễn Thị Minh Tâm đã công bố kết quả nghiên cứu
“Đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học, điều trị u nhú thanh quản người lớn tại

viện Tai Mũi Họng Trung Ương” [18].
- Năm 2004, tác giả Nguyễn Thị Ngọc Dung có đề tài: “Nghiên cứu về
ứng dụng phương pháp nội soi cắt hút trong điều trị UNTQ và khảo sát sự liên
quan giữa mẹ nhiễm HPV và con bệnh UNTQ [5].
- Năm 2007 Đoàn Thị Nguyệt Ánh nghiên cứu về ảnh hưởng của MKQ
tới tiến triển UNTQ trẻ em cho thấy MKQ có nguy cơ lan tràn u nhú xuống
đường hô hấp dưới nhưng không ảnh hưởng đến tần xuất tái phát UNTQ [19].
- Năm 2010, Trịnh Thị Hồng Loan đã nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, nội
soi và tỷ lệ nhiễm HPV trong UNTQ người lớn [20].
- Năm 2012 Ma Chính Lâm có đề tài nghiên cứu đối chiếu đặc điểm lâm