Hội chứng thực bào máu kèm nhiễm EpsteinBarr virus tại Bệnh viện Nhi Đồng 1.pdf

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LÊ BÍCH LIÊN

HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU
KÈM NHIỄM EPSTEIN-BARR VIRUS
TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP. HỒ CHÍ MINH, Năm 2018

BỘ Y TẾ


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LÊ BÍCH LIÊN

HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU
KÈM NHIỄM EPSTEIN-BARR VIRUS
TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1
NGÀNH: NHI KHOA
MÃ SỐ: 62720135

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. PGS.TS. LÂM THỊ MỸ
2. PGS.TS. LÊ THỊ NGỌC DUNG

TP. HỒ CHÍ MINH, Năm 2018

BỘ Y TẾ


i

LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả
nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng
được công bố ở bất kỳ nơi nào.
Tác giả luận án

Lê Bích Liên


ii

MỤC LỤC
Trang
Lời cam đoan ................................................................................................................ i
Mục lục ......................................................................................................................ii
Danh mục các chữ viết tắt .......................................................................................... iv
Danh mục đối chiếu các thuật ngữ nước ngoài và tiếng Việt .................................... vi
Danh mục các bảng ................................................................................................. viii
Danh mục các hình ...................................................................................................... x
MỞ ĐẦU .................................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU.................................................................. 4
1.1 EBV và nhiễm trùng EBV.....................................................................................4

1.2 Hội chứng Thực bào máu ....................................................................................11
1.3 Thực bào máu kèm nhiễm EBV (TBM-EBV) ....................................................22
1.4 Tổng quan các công trình nghiên cứu TBM-EBV ..............................................34
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................... 42
2.1 Đối tượng nghiên cứu..........................................................................................42
2.2 Phương pháp nghiên cứu.....................................................................................43
2.3 Định nghĩa các biến số ........................................................................................53
2.4 Y đức ...................................................................................................................56
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.............................................................. 58
3.1 Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị .........................................58
3.2 Kết quả điều trị giai đoạn tấn công và giai đoạn duy trì .....................................74
3.3 Xác định mối liên quan giữa tải lượng EBV và đáp ứng điều trị 8 tuần ............81
3.4 Xác định yếu tố tiên lượng tử vong sớm (8 tuần) ...............................................83
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ...................................................................................... 87
4.1 Đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị ..................................87
4.2 Kết quả điều trị ..................................................................................................110
4.3 Mối liên hệ giữa tải lượng EBV-DNA và đáp ứng điều trị 8 tuần....................117


iii

4.4 Các yếu tố tiên lượng tử vong sớm (8 tuần)......................................................120
KẾT LUẬN ............................................................................................................ 134
KIẾN NGHỊ ........................................................................................................... 136
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


iv

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Ký hiệu,
chữ viết tắt

Tiếng Việt / Tiếng Anh

ALT

Alanine aminotransferase

AST

Aspartate aminotransferase

AT III

Antithrombin III

ATG

Anti-thymocyte globulins

BV

Bệnh viện

BVNĐ1

Bệnh viện Nhi Đồng 1

BVNĐ2

Bệnh viện Nhi Đồng 2

CD

Cluster of differentiation

CMV

Cytomegalovirus

CRP

C-reactive protein

CSA

Cyclosporin A

CTM

Công thức máu

DNA

Deoxyribo Nucleic Acid

DNT

Dịch não tủy

EBV

Epstein Barr virus

Hb

Hemoglobin

HLH-94

Treatment Protocol of the First International HLH 1994

HLH-2004

Treatment Protocol of the Second International HLH 2004

HTTĐL

Huyết tương tươi đông lạnh

IL

Interleukin

INF-γ

Interferon - gamma

v

Ký hiệu,
chữ viết tắt

Tiếng Việt / Tiếng Anh

KTC

Khoảng tin cậy

KTL

Kết tủa lạnh

LDH

Lactate dehydrogenase

MTX

Methotrexate

NK

Natural Killer

RT-PCR

Real time - PCR

TBCĐNNT

Tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm trùng

TBM-EBV

Thực bào máu kèm nhiễm EBV

TKTƯ

Thần kinh trung ương


vi

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU CÁC THUẬT NGỮ NƯỚC NGOÀI VÀ
TIẾNG VIỆT
Ký hiệu,
chữ viết tắt

Tiếng Anh

Tiếng Việt

aPTT

Activated partial

thromboplastin time

Thời gian hoạt hoá
thromboplastin một phần

CAEBV

Chronic active Epstein Barr
virus infection

Nhiễm Epstein Barr virus mãn
hoạt động

CT

Computed tomography

Chụp cắt lớp vi tính

CTLs

Cytotoxic T Lymphocyte

Tế bào lympho T gây độc tế bào

D-bilirubin

Direct bilirubin

Bilirubin trực tiếp

EA

Early antigen

Kháng nguyên sớm

EBNAs

Epstein Barr virus Nuclear
Antigens

Kháng nguyên nhân của virus
Epstein Barr

FHL

Familial Hemophagocytic
Lymphohistiocytosis

Thực bào máu thể gia đinh

HBV

Hepatitis B virus

Virus gây viêm gan B

HCV

Hepatitis C virus

Virus gây viêm gan C

HIV

Human immunodeficiency
virus

Virus gây suy giảm miễn dịch ở
người

HLH

Hemophagocytic
Lymphohistiocytosis

Thực bào máu

I-bilirubin

Indirect bilirubin

Bilirubin gián tiếp

IP-10

Interferon gamma-induced
protein-10

Protein – 10 được tạo ra từ
interferon gamma

IVIG

Intravenous immunoglobulin

Globulin miễn dịch truyền tĩnh
mạch


vii

Ký hiệu,
chữ viết tắt

Tiếng Anh

Tiếng Việt

KIRs

Killer cell immunoglobulinlike receptors

Các thụ thể giống globulin miễn
dịch của tế bào giết tự nhiên

LMP1

Latent membrane protein-1

Kháng nguyên màng tiềm tàng-1

LMP2

Latent membrane protein-2

Kháng nguyên màng tiềm tàng-2

MAS

Macrophage activated
syndrome

Hội chứng hoạt hoá đại thực bào

MIG

Monokine induced by
gamma interferon

Monokine được tạo ra từ gamma
interferon

MRI

Magnetic resonance imaging

Cộng hưởng từ

NK

Natural Killer

Tế bào giết tự nhiên

PBMC

Peripherial blood
mononulear cell

Bạch cầu đơn nhân máu ngoại vi

PCR

Polymerase chain reaction

Phản ứng khuếch đại chuỗi gen

PT

Prothrombin time

Thời gian đông máu ngoại sinh

SLAM

Signaling lymphocyte
activation molecule

Phân tử hoạt hóa lympho thông
qua việc truyền tín hiệu

SAP

SLAM-associated protein

Protein liên quan đến SLAM

sIL-2R

Soluble interleukin-2
receptor

Thụ thể interleukin – 2 hoà tan

TER

Transcapillary escape rate

Tốc độ thoát xuyên mao mạch

Th

T-helper

Tế bào T giúp đỡ

TNF

Tumor Necrosis Factor

Yếu tố hoại tử u

VCA

Viral Capsid Antigen

Kháng nguyên vỏ của virus

XLP

X-linked
lymphoproliferative

Tăng sinh lympho liên kết với
nhiễm sắc thể giới tính X


viii

DANH MỤC CÁC BẢNG
STT Tên bảng

Trang

Bảng 1.1 Kết quả huyết thanh học nhiễm EBV ở người bình thường ...................... 9
Bảng 1.2 Phân loại TBM ......................................................................................... 12
Bảng 1.3 Liên quan sinh lý bệnh và triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng .............. 18
Bảng 1.4 Phân độ lâm sàng TBM-EBV .................................................................. 27

Bảng 2.1 Kỹ thuật đo cytokine tại Trung tâm Medic Hòa Hảo .............................. 44
Bảng 3.1 Đặc điểm dân số học ................................................................................ 59
Bảng 3.2 Đặc điểm thời gian nhập viện, chẩn đoán, điều trị .................................. 60
Bảng 3.3 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân TBM-EBV .............................................. 60
Bảng 3.4 Tỉ lệ bất thường huyết học và tủy đồ ....................................................... 61
Bảng 3.5 Các chỉ số xét nghiệm huyết học ............................................................. 62
Bảng 3.6 Tỉ lệ bất thường các xét nghiệm sinh hóa ................................................ 63
Bảng 3.7 Chỉ số các xét nghiệm sinh hóa ............................................................... 63
Bảng 3.8 Nồng độ cytokine INF- 𝛾, IL-6 và IL-10 trong máu ............................. 64
Bảng 3.9 Tỉ lệ bất thường chẩn đoán hình ảnh ....................................................... 65

Bảng 3.10 Tải lượng EBV trước khi điều trị ............................................................ 66
Bảng 3.11 Nhiễm trùng phối hợp ở bệnh nhân TBM-EBV ...................................... 66
Bảng 3.12 Đánh giá độ nặng TBM-EBV theo Imashuku 2010 ................................ 67
Bảng 3.13 Điều trị hóa miễn dịch giai đoạn 8 tuần................................................... 69
Bảng 3.14 Đặc điểm bệnh nhân điều trị Rituximab 8 tuần đầu ................................ 70
Bảng 3.15 Thay đổi lâm sàng trước và sau điều trị Rituximab................................. 71
Bảng 3.16 Thay đổi xét nghiệm trước và sau điều trị Rituximab ............................. 72
Bảng 3.17 Điều trị hỗ trợ .......................................................................................... 73
Bảng 3.18 Thời gian theo dõi các nhóm đáp ứng điều trị ......................................... 74
Bảng 3.19 Số cơ quan tổn thương trong bệnh cảnh tử vong sớm ............................. 75
Bảng 3.20 Các cơ quan tổn thương trong bệnh cảnh tử vong sớm ........................... 75


ix

Bảng 3.21 Tỉ lệ bất thường lâm sàng và xét nghiệm khi bệnh khi tái hoạt .............. 77
Bảng 3.22 Chỉ số xét nghiệm khi bệnh tái hoạt ........................................................ 78
Bảng 3.23 Đặc điểm điều trị tái hoạt ........................................................................ 79
Bảng 3.24 So sánh tải lượng EBV giữa 3 nhóm đáp ứng 8 tuần .............................. 81

Bảng 3.25 Phân tích đơn biến tiên lượng tử vong sớm ............................................. 83
Bảng 3.26 Phân tích hồi quy Logistic đa biến tiên lượng tử vong sớm .................... 85
Bảng 4.1 Tình hình mắc TBM-EBV ở một số trung tâm........................................ 88
Bảng 4.2 Tuổi khởi phát bệnh TBM-EBV qua các nghiên cứu ở trẻ em................ 89
Bảng 4.3 So sánh yếu tố thời gian trong chẩn đoán ................................................ 91
Bảng 4.4 So sánh đặc điểm lâm sàng giữa các nghiên cứu TBM-EBV ................. 92
Bảng 4.5 So sánh đặc điểm xét nghiệm trong tiêu chuẩn chẩn đoán TBM ............ 93
Bảng 4.6 Trung vị Ferritin máu qua các nghiên cứu TBM-EBV ........................... 95
Bảng 4.7 Trung vị tải lượng EBV-DNA qua các nghiên cứu TBM-EBV ............ 102
Bảng 4.8 Mô hình tăng cytokine máu ở bệnh nhân TBM qua các nghiên cứu..... 103
Bảng 4.9 Đặc điểm điều trị qua các nghiên cứu TBM-EBV ................................ 106
Bảng 4.10 Kết quả 8 tuần điều trị qua các nghiên cứu TBM-EBV ........................ 112
Bảng 4.11 Kết quả điều trị lâu dài các nghiên cứu TBM-EBV .............................. 116


x

DANH MỤC CÁC HÌNH
STT

Tên hình, sơ đồ

Trang

Hình 1.1 Chu trình nhiễm trùng EBV ......................................................................... 6
Hình 1.2 Diễn tiến kháng thể trong máu ở bệnh nhân TBCĐNNT do EBV. ............. 7
Hình 1.3 Quan niệm mới về tính đa dạng của TBM ................................................. 14
Hình 1.4 Cơ chế sinh bệnh TBM nguyên phát.......................................................... 16
Hình 1.5 Mạng lưới điều hòa cytokine trong cơ chế sinh bệnh TBM ...................... 17
Hình 1.6 Sơ đồ tác động LMP1 lên đường truyền tính hiệu ở tế bào T nhiễm

EBV............................................................................................................ 24
Hình 1.7 Cơ chế tác động LMP1 thông qua TNF- α ở tế bào T nhiễm EBV .......... 24
Hình 1.8 Phối hợp Rituximab với Dex/Etoposide/CSA điều trị TBM-EBV ............ 31
Hình 2.1 Phác đồ điều trị Hội chứng thực bào máu theo HLH-2004 ....................... 47
Hình 2.2 Sơ đồ điều trị và theo dõi bệnh nhân TBM-EBV ...................................... 49
Hình 2.3 Quy trình thực hiện nghiên cứu ................................................................. 51
Hình 3.1 Sơ đồ chọn bệnh vào nghiên cứu ............................................................... 58
Hình 3.2 Sơ đồ kết quả điều trị ................................................................................. 68


1

MỞ ĐẦU
Thực bào máu (TBM) là một hội chứng hiếm gặp nhưng thường diễn tiến
nguy kịch và có tỉ lệ tử vong cao. Bệnh xảy ra có thể do đột biến các gen liên quan
chức năng gây độc của tế bào giết tự nhiên (NK: Natural killer), tế bào lympho T
gây độc (CTLs: Cytotoxic T lymphocytes), hoặc thứ phát sau một số bệnh lý như
nhiễm trùng, ác tính hay tự miễn dẫn đến rối loạn điều hòa hoạt động của tế bào
lympho T gây độc và đại thực bào, hậu quả là các cytokine được sản xuất một cách
mất kiểm soát gây ra sự tổn thương đa cơ quan và đe dọa tử vong.
Năm 1979, Risdall và cộng sự ghi nhận có mối liên quan giữa TBM và tình
trạng nhiễm siêu vi, sau đó các báo cáo của tác giả Nhật Bản, Trung Quốc, Đài
Loan, Hàn quốc cho thấy Epstein-Barr virus (EBV) được lưu ý như là một tác nhân
khởi phát bệnh thường gặp hơn cả [101], [117], [138], [202], [254]. Từ năm 1994,
Hiệp hội Mô bào thế giới đã thống nhất tiêu chuẩn chẩn đoán TBM và hướng dẫn
điều trị áp dụng cho cả TBM nguyên phát và thể thứ phát nặng [95], sau đó được
cập nhật trong phác đồ HLH-2004 [96]. Nhờ đó, tỉ lệ tử vong TBM đã cải thiện một
cách đáng kể [96].
Bệnh cảnh TBM kèm nhiễm EBV (TBM-EBV) thường có diễn biến phức tạp,
có thể nhẹ nhưng thường là nặng, diễn tiến nguy kịch và đưa đến tử vong. Với phác

đồ HLH-94, HLH-2004 nhiều nghiên cứu cho thấy bệnh nhân TBM-EBV nặng ở cả
trẻ em và người lớn phần lớn đáp ứng tốt, do đó được đề nghị là điều trị chuẩn cho
TBM-EBV [96], [111], [112], [206], [216]. Tuy nhiên, một số nghiên cứu khác lại
chỉ ra rằng bệnh nhân TBM-EBV có thể vẫn tự hồi phục hoặc đáp ứng tốt với những
điều trị bảo tồn gồm Corticosteroids hoặc IVIG hoặc Cyclosporine A [30], [35],
[117], [147], [206], [217]. Mặc khác việc điều trị TBM-EBV vẫn còn những quan
điểm khác nhau trong việc sử dụng thuốc kháng virus, ghép tế bào gốc tạo máu,
điều trị Rituximab. Do đó, cho đến hiện nay thế giới vẫn chưa có sự thống nhất về
phương thức điều trị tối ưu chuyên biệt cho TBM-EBV [44], [104], [147], [217] và
các công thức vẫn còn đang nghiên cứu ở các nước khác nhau.


2

Tại Việt Nam, y văn cho thấy từ những năm 2000 đến nay có các nghiên cứu
mô tả TBM, đặc biệt là ở trẻ em. Bệnh cảnh thường gặp là sốt kéo dài, gan lách to,
tổn thương đa cơ quan tương tự như nhiễm trùng huyết, sốc sốt xuất huyết, lao,
nhiễm HIV với tỉ lệ tử vong 40 - 50% [1], [6], [9], [10], [11], [10], [16], [18], [56]
và EBV là tác nhân liên quan thường gặp nhất ở TBM trẻ em Việt Nam [4], [10],
[11].
Mặc dù TBM-EBV là nhóm bệnh thường gặp nhất trong TBM và thế giới đã
có nhiều báo cáo nhưng tại Việt Nam chúng tôi thấy còn ít nghiên cứu tập trung vào
nhóm bệnh nhân này. Trong quá trình điều trị người bệnh, nhiều câu hỏi đặt ra cho
chúng tôi như: bệnh nhân TBM-EBV có đặc điểm như thế nào? Tải lượng EBVDNA bao nhiêu? Có cần thiết theo dõi động học tải lượng EBV không? Cũng là
bệnh cảnh của cơn bão cytokine, làm sao để chẩn đoán phân biệt bệnh nhân TBMEBV nặng với một số bệnh ký khác như Nhiễm trùng huyết, Kawasaki từ đó giúp
chẩn đoán sớm? Về điều trị, trong hoàn cảnh chưa thực hiện được ghép tế bào gốc
tạo máu thì phác đồ hóa trị liệu miễn dịch HLH-2004 hiệu quả ra sao? Yếu tố lâm
sàng, xét nghiệm nào giúp tiên lượng sớm tình trạng nặng của bệnh từ đó lựa chọn
thuốc điều trị cho phù hợp giúp giảm tử vong?
Bệnh viện Nhi Đồng 1 (BVNĐ1) là bệnh viện chuyên khoa Nhi tuyến cuối ở

khu vực phía Nam nơi hàng năm tiếp nhận nhiều bệnh nhân TBM trong đó có
TBM-EBV nên chúng tôi tiến hành nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân TBM-EBV
với mong muốn trả lời các câu hỏi trên nhằm mục đích góp phần nâng cao hiểu biết,
tạo tiền đề cho những nghiên cứu tiếp theo, đồng thời hy vọng góp phần cải thiện
kết quả điều trị.


3

CÂU HỎI NGHIÊN CỨU
1.

Bệnh nhân TBM kèm nhiễm EBV có đặc điểm như thế nào về dịch tễ, lâm
sàng và cận lâm sàng?

2.

Kết quả điều trị hóa miễn dịch tại Bệnh viện Nhi Đồng 1? Hiệu quả điều trị
Rituximab?

3.

Tải lượng EBV thay đổi ra sao khi điều trị? Có giúp đánh giá đáp ứng điều trị?

4.

Yếu tố nào giúp tiên lượng tử vong sớm?
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1.

Mô tả đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị bệnh nhân TBMEBV.

2.

Xác định kết quả điều trị giai đoạn tấn công (tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng
một phần, tử vong sớm) và kết quả điều trị giai đoạn duy trì (tỉ lệ tái hoạt, tử
vong, lui bệnh hoàn toàn, bệnh dai dẳng).

3.

Xác định mối liên quan giữa tải lượng EBV và đáp ứng điều trị 8 tuần.

4.

Xác định các yếu tố tiên lượng tử vong sớm.


4

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 EBV VÀ NHIỄM TRÙNG EBV
1.1.1 Đặc điểm gây bệnh của EBV và đáp ứng miễn dịch ở người
1.1.1.1 Cấu trúc EBV
EBV là thành viên của gia đình virus Herpesviridae, thuộc nhóm Gamma
herpesvirinae. Mặc dù tên theo phân loại là Human Herpesvirus 4 nhưng virus
thường được gọi là virus Epstein-Barr (EBV), theo tên hai nhà khoa học phát hiện
ra chúng vào năm 1964 là Anthony Epstein và Yvonne Barr. Ngoài EBV, gia đình
virus Herpes còn có một số tác nhân gây bệnh quan trọng ở người như Herpes
simplex, Varicella-Zoster, Cytomegalo (CMV).

EBV là virus hình cầu có kích thước lớn, cấu trúc bao gồm: lõi là chuỗi DNA
xoắn kép mã hóa gần 100 gen, vỏ bao capsid và lớp vỏ ngoài (envelope).
EBV bao gồm 2 típ (típ 1, típ 2 hay còn gọi là loại A và loại B), thành phần
cấu trúc tương tự nhau 70-85% phân biệt chủ yếu dựa trên kháng nguyên nhân
(nuclear antigen) giai đoạn tiềm ẩn.
Kháng nguyên EBV được chia thành 3 loại tùy xuất hiện ở giai đoạn nào trong
chu kỳ tăng trưởng của virus, gồm:
Kháng nguyên giai đoạn tiềm tàng: là những kháng nguyên được tổng hợp bởi
các tế bào trong giai đoạn nhiễm trùng tiềm tàng, gồm kháng nguyên Nhân (từ
EBNA1 đến EBNA6) và kháng nguyên Màng tiềm tàng (LMP1, LMP2).
Kháng nguyên sớm (EA: Early antigen): là các protein không cấu trúc được
tổng hợp không phụ thuộc vào việc nhân lên của virus.
Kháng nguyên muộn: gồm kháng nguyên vỏ (VCA: viral capsid antigen) và
kháng nguyên màng [54], [127], [137], [162].


5

1.1.1.2 Đặc tính gây nhiễm trùng của EBV
Điểm nổi bật của EBV là khả năng gây nhiễm trùng tiềm tàng suốt cuộc đời
người bệnh sau khi xâm nhập vào cơ thể người bệnh (nhiễm trùng tiên phát). Khi có
yếu tố thúc đẩy hoặc người bệnh suy giảm miễn dịch, hiện tượng tái hoạt hóa sao
chép virus có thể xảy ra và gây bệnh trên lâm sàng.
Nhiễm trùng tiên phát (primary infection): là khi virus lần đầu xâm nhập cơ
thể thông qua việc xâm nhập vào các tế bào có thụ thể đặc hiệu (CD21) là tế bào
biểu mô vùng hầu họng và lympho B. Ở lympho B, virus vào trong nhân, tổng hợp
sao chép các bộ gen virus bắt đầu bằng việc sản xuất các kháng nguyên sớm (EA),
tiếp đến là nhân đôi DNA, sản xuất ra các kháng nguyên vỏ (VCA) và kết thúc bằng
ly giải tế bào và giải phóng các virion trưởng thành.
Sự tái hoạt bằng cách nhân lên của virus xảy ra ở một số ít tế bào bị nhiễm

dạng không hoạt động, làm lan truyền virus từng đợt trong dịch tiết miệng hầu của
những người bị nhiễm.
Nhiễm trùng tiềm tàng (Latency): Ở những người khỏe mạnh, hầu hết các tế
bào B bị nhiễm EBV đều được loại bỏ nhờ vào đáp ứng miễn dịch của cơ thể. Tuy
nhiên có khoảng 1-50/1.000.000 tế bào B nhiễm EBV kéo dài, virus tồn tại ở dạng
không hoạt động và các tế bào này đóng vai trò như là bể chứa virus trong cơ thể.
Trong giai đoạn hoạt động, có gần 100 gen mã hóa của virus được biểu hiện nhưng
trong giai đoạn nhiễm trùng tiềm tàng virus chỉ giới hạn 11 gen được biểu hiện và
đây là cách mà EBV dùng để hạn chế lympho T gây độc nhận dạng và loại trừ [25],
[54], [127], [137], [162].


6

Hình 1.1 Chu trình nhiễm trùng EBV
“Nguồn: Allen CE, 2013” [25]
1.1.1.3 Đáp ứng miễn dịch ở người bị nhiễm EBV
Nhiễm EBV là một thách thức lớn đối với hệ miễn dịch, bao gồm miễn dịch tế
bào và miễn dịch dịch thể.
Đáp ứng miễn dịch tế bào có sự tham gia của tế bào lympho T CD4+, CD8+
và natural killer (NK). Lympho T gây độc tế bào sẽ đáp ứng mạnh mẽ nhằm tiêu
diệt các tế bào Lympho B nhiễm EBV, tạo ra những tế bào B nhớ.
Đáp ứng miễn dịch dịch thể đối với EBV đã được nghiên cứu rộng rãi và được
ứng dụng như phương tiện để chẩn đoán nhiễm EBV trước đây. Thời gian xuất hiện
các kháng thể chuyên biệt IgM-VCA, IgG-VCA, kháng thể dị ái (heterophile
antibodies) cùng với thời gian xuất hiện các kháng nguyên như kháng nguyên sớm
(EA), kháng nguyên nhân (EBNA) giúp ích cho việc chẩn đoán các tình trạng
nhiễm trùng EBV của bệnh nhân [25], [54], [137], [162].

7

Hình 1.2 Diễn tiến kháng thể trong máu ở bệnh nhân TBCĐNNT do EBV.
“Nguồn: Luis A., 2019” [162].
1.1.2 Dịch tễ học nhiễm trùng EBV
Nhiễm trùng EBV còn được gọi là “kissing disease” do bệnh chủ yếu lây qua
tiếp xúc với chất tiết ở miệng của người huyết thanh dương tính với EBV (như hôn,
dùng chung thức ăn, cách tiếp xúc thân mật khác…) vì EBV thường xuyên trú ngụ
ở các tế bào biểu mô vùng hầu họng.
Nhiễm EBV gây nhiễm hơn 90% dân số loài người, xảy ra sớm trong cuộc đời
và tồn tại suốt đời trong cơ thể kí chủ. Cả 2 típ EBV đều gặp phổ biến ở nhiều nơi,
nhưng ở các nước phương Tây thường gặp EBV típ 1 hơn, còn bệnh nhân suy giảm
miễn dịch thường bị đồng nhiễm 2 típ.
Tuổi nhiễm trùng tiên phát EBV có sự khác biệt rõ rệt tùy theo tình trạng văn
hóa và kinh tế xã hội. Ở các nước đang phát triển, nhiễm EBV thường xảy ra sớm ở
trẻ nhỏ. 80- 100% trẻ từ 3-6 tuổi nhiễm EBV có bệnh cảnh nhẹ hoặc không triệu
chứng nhưng biểu hiện bằng chuyển đổi huyết thanh và miễn dịch hoàn toàn với
bệnh lý TBCĐNNT. Ở các nước công nghiệp phát triển, nhiễm EBV thường xảy ra


8

muộn hơn, hơn 50% xuất hiện ở tuổi thanh thiếu niên và thường biểu hiện bằng
bệnh cảnh TBCĐNNT [54].
Bệnh cảnh do nhiễm trùng EBV rất đa dạng từ dạng nhẹ, tự giới hạn như
TBCĐNNT đến các bệnh cảnh nặng như Thực bào máu, nhiễm EBV mãn hoạt
động, Lymphoma, Rối loạn tăng sinh Lympho. Ngày nay, càng có nhiều chứng cứ
cho thấy mối liên quan chặt chẽ giữa EBV và một số bệnh lý ác tính như Burkitt
lymphoma ở trẻ em châu Phi, Carcinoma mũi hầu ở phía Nam Trung Quốc,
Lymphoma tế bào T/NK, do đó EBV còn được mệnh danh là “virus ung thư”

(cancer virus) [54].
1.1.3 Chẩn đoán nhiễm trùng EBV
1.1.2.1 Chẩn đoán huyết thanh học
Trước đây xét nghiệm huyết thanh học được ứng dụng như phương tiện để
chẩn đoán nhiễm trùng EBV. Phân tích kết quả huyết thanh học giúp chẩn đoán tình
trạng nhiễm trùng EBV cấp hay mãn hay đã nhiễm trùng trước đây trong quá khứ
hay đang tái hoạt. Tuy nhiên, phương pháp này có những hạn chế là cho kết quả
chậm nên không phù hợp cho những bệnh lý nặng cần chẩn đoán và quyết định điều
trị nhanh như TBM, khó giải thích kết quả, cũng như không thể phản ánh được tải
lượng EBV. Ngoài ra trong TBM-EBV, hiệu giá kháng thể kháng EBV không biến
thiên tương ứng theo điều trị [205] cũng như tương quan kém với hoạt tính của
bệnh [77], [101] điều này một phần có lẽ là vì đáp ứng miễn dịch đặc hiệu cho EBV
có thể không hoàn chỉnh ở những bệnh nhân miễn dịch bị suy yếu như TBM-EBV.


9

Bảng 1.1 Kết quả huyết thanh học nhiễm EBV ở người bình thường
KHÁNG THỂ KHÁNG EBV

Đọc kết quả

VCA IgM

VCA IgG

EBNA-1 IgG

Âm tính

Âm tính

Âm tính

Không có miễn dịch

Dương tính

Âm tính

Âm tính

Nhiễm trùng cấp hoặc không đặc hiệu*

Dương tính

Dương tính

Âm tính

Nhiễm trùng cấp

Âm tính

Dương tính

Dương tính

Nhiễm trùng quá khứ

Âm tính

Dương tính

Âm tính

Nhiễm trùng cấp hoặc quá khứ*

Dương tính

Dương tính

Dương tính

Giai đoạn sau của nhiễm trùng tiên phát
hoặc tái hoạt.

Âm tính

Âm tính

Dương tính

Nhiễm trùng quá khứ hoặc không đặc hiệu*

(*): cần xét nghiệm thêm để xác định

“Nguồn: Paschale MD, 2012” [191]

1.1.2.2 Xét nghiệm phản ứng khuếch đại chuỗi gen (PCR: Polymerase chain

reaction):
Hiện nay thế giới ngày càng có xu hướng ưa chuộng ứng dụng các xét nghiệm
sinh học phân tử hơn là xét nghiệm huyết thanh học vì những bất lợi như đã nêu
trên của huyết thanh học. Trong các xét nghiệm sinh học phân tử thì Real-time PCR
là xét nghiệm được sử dụng rộng rãi để chẩn đoán nhiễm trùng EBV. Real-time
PCR cho phép phát hiện EBV-DNA trong tế bào, huyết thanh hay máu toàn phần
đồng thời định lượng được số copies EBV-DNA trong mẫu bệnh phẩm [101], điều
này theo một số nghiên cứu có giá trị không chỉ trong chẩn đoán và mà còn theo dõi
và tiên lượng bệnh [62], [102], [144], [205].
Nhiều nghiên cứu cho thấy những bệnh cảnh nhiễm EBV khác nhau sẽ có tải
lượng EBV khác nhau. Bệnh cảnh nhẹ như TBCĐNNT thường có tải lượng EBV
thấp, so với các bệnh cảnh nặng bệnh nhân thường có tải lượng virus cao như: rối
loạn tăng sinh lympho liên quan EBV, nhiễm EBV mãn hoạt động, Thực bào máu,


10

Carcinoma vùng hầu họng, Hodgkin’s, Lymphoma tế bào NK/T, Burkitt’s
lymphoma [145], [146], [205].
Cần lưu ý là EBV gây nhiễm ở hơn 90% dân số loài người và tồn tại suốt đời
trong cơ thể kí chủ sau nhiễm nên ở một tỉ lệ rất thấp người khỏe mạnh (0-4%)
không triệu chứng vẫn có thể phát hiện một lượng DNA-EBV tuy nhiên chỉ ở nồng
độ rất thấp [133].
Trong một số bệnh lý ác tính liên quan đến EBV, nhiều nghiên cứu chứng
minh rằng có sự tương quan giữa tải lượng EBV và đáp ứng điều trị. Ở bệnh nhân
ung thư, khi bệnh tiến triển, tái phát hoặc di căn, số copies EBV-DNA sẽ tăng
nhanh tương ứng, ngược lại, nồng độ virus sẽ giảm một khi bệnh nhân đáp ứng với
điều trị. Do đó, việc đo và theo dõi tải lượng EBV đã được xem là một xét nghiệm
cần thiết để tầm soát cũng như theo dõi đáp ứng điều trị và tiên lượng các bệnh ác
tính liên quan nhiễm EBV [64], [67], [156]. Tuy vậy, đối với bệnh lý TBM-EBV, y

văn lại chưa nhiều nghiên cứu mô tả vấn đề này.
Liên quan đến xét nghiệm đo tải lượng EBV có một vài bất cập hiện nay, đó
là: các phòng xét nghiệm trên thế giới vẫn chưa thống nhất về mẫu xét nghiệm (máu
toàn phần, huyết tương hay bạch cầu đơn nhân ngoại vi và đơn vị đo lường (số
copies DNA/ml mẫu thử hay số copies/mcg DNA). Mặc dù vậy, tải lượng virus tự
do ngoài tế bào (cell free virus load) cũng phản ánh kết quả tương đồng tải lượng
virus trong bạch cầu đơn nhân ngoại vi; và kỹ thuật đo tải lượng EBV ngoài tế bào
đơn giản hơn, cho kết quả nhanh hơn nên định lượng virus tự do trong mẫu bệnh
phẩm huyết tương được nhiều phòng xét nghiệm sử dụng [234].
Các xét nghiệm khác như: Hóa mô miễn dịch (Immunohistochemistry) phát
hiện protein đặc hiệu của EBV trên bề mặt tế bào bị nhiễm, phân lập siêu vi,
Southern blot, lai tại chỗ (Insitu hybridization) là những xét nghiệm chỉ dùng chẩn
đoán trong phòng thí nghiệm.


11

1.2 HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU
1.2.1 Định nghĩa - Lịch sử
Thực bào máu (TBM) là một tình trạng rối loạn chức năng của lympho T và
đại thực bào trong đáp ứng miễn dịch dẫn tới cơn bão cytokine gây tổn thương các
cơ quan. TBM là bệnh hiếm gặp nhưng thường có diễn tiến nặng và tử vong cao,
biểu hiện bởi các dấu hiệu như sốt cao kéo dài không đáp ứng kháng sinh, gan lách
to, giảm các dòng tế bào máu, tăng Ferritin, tăng triglyceride và hiện tượng thực bào
máu ở tủy xương, hệ võng nội mô.
TBM được đề cập lần đầu năm 1939 bởi Scott và Robb-Smith [213], đến năm
1952, TBM thể gia đình lần đầu tiên được mô tả bởi Farquhar và Claireaux trên hai
anh em ruột [68], [165]. Năm 1979, TBM thứ phát được Risdall và cộng sự báo cáo
ở những người lớn nhiễm siêu vi sau ghép tạng và được gọi là “Hội chứng Thực
bào máu liên quan đến nhiễm siêu vi” (VAHS: virus-associated hemophagocytic

syndrome) [93], [164], [202].
Năm 1985 Hiệp hội Mô bào thế giới gồm những chuyên gia lâm sàng, bệnh
học và miễn dịch học đã thống nhất tên gọi TBM là “Hemophagocytic
lymphohistiocytosis” (HLH). Trong số các tác nhân liên quan đến TBM, EBV được
ghi nhận nhiều ở châu Á nên sau đó ngày càng nhiều nhà nghiên cứu bắt đầu quan
tâm đến nhóm bệnh nhân này (TBM-EBV) [50], [57], [142], [171], [181], [200],
[204], [225], [250]. Năm 1986, một đột phá quan trọng của Fischer và cộng sự
chứng minh ghép tủy có thể điều trị khỏi một số ca TBM [249] so với trước đó hầu
hết TBM nguyên phát tử vong nhanh trong vòng hai tháng và tỉ lệ sống còn 1 năm
là 0%. Năm 1994, Hiệp hội Mô bào thế giới đã thống nhất đưa ra tiêu chuẩn chẩn
đoán và hướng dẫn điều trị HLH-94, sau đó được cập nhật HLH-2004. Phác đồ đã
được nhiều nước áp dụng và cải thiện tỉ lệ tử vong đáng kể [95], [96].
1.2.2 Phân loại TBM
TBM được xếp trong nhóm các bệnh lý Rối loạn Mô bào và được phân chia
thành hai thể: 1/Thể nguyên phát hay còn gọi là thể gia đình (primary HLH, familial


12

HLH) do có liên quan đến đột biến gen; 2/Thể thứ phát xảy ra liên quan đến một số
tác nhân như nhiễm trùng (virus, vi trùng, ký sinh trùng, nấm...) hay không nhiễm
trùng (bệnh lý tự miễn, ác tính) [89], [174].
Bảng 1.2 Phân loại TBM
TBM nguyên phát

TBM thứ phát

- Thể gia đình
- Thể liên quan đến các bệnh lý suy giảm miễn dịch bẩm sinh
- Hội chứng hoạt hóa Đại thực bào liên quan đến các bệnh tự

miễn
- TBM liên quan các bệnh ác tính
- TBM liên quan các bệnh nhiễm trùng
“Nguồn: Maakaroun NR, 2010” [164]

1.2.2.1 Thực bào máu nguyên phát (primary HLH – FHL)
TBM nguyên phát bao gồm thể gia đình và TBM đi kèm bệnh cảnh suy giảm
miễn dịch bẩm sinh.
TBM thể gia đình: là bệnh di truyền trên nhiễm sắc thể thường, tính lặn. Do
vậy tiền căn gia đình thường khó phát hiện, bệnh nhân có thể có anh chị ruột tử
vong sớm không rõ nguyên nhân hoặc không ghi nhận tiền căn gia đình bất thường.
Bệnh được chia thành 5 nhóm tương ứng với 5 gen liên quan (FLH1, FLH2,
FLH3, FLH4 và FLH5) và cho tới nay các nhà khoa học đã xác định được khoảng
hơn 100 đột biến trên 4 gen [55], [69], [74], [116], [124], [129], [210], [220].
Những đột biến này ảnh hưởng đến chức năng của các protein có vai trò trong vận
chuyển, hòa màng hay khử các vi hạt perforin trong tế bào NK hay tế bào T gây
độc, do đó các tế bào NK, Lympho T gây độc này giảm hoặc mất chức năng tiêu
diệt các tế bào trình diện kháng nguyên làm chấm dứt nhiễm trùng.
TBM liên quan đến suy giảm miễn dịch bẩm sinh: TBM có thể xảy ra ở một
số bệnh lý Suy giảm miễn dịch bẩm sinh như: hội chứng Chédiak-Higashi,
Griscelli, Tăng sinh lympho liên quan nhiễm sắc thể giới tính X (XLP), WiskottAldrich, Hermansky-Pudlak, DiGeorge, Hott-Oram, Hội chứng tăng IgD, Bất dung


13

nạp protein Lysinuric, Thiếu đa sulphatase ... Ngoài đặc điểm lâm sàng riêng của
các bệnh này như bạch tạng da, giảm sắc tố tóc ở bệnh nhân Chédiak-Higashi,
Griscelli 2; viêm đại tràng, giảm Gammaglobuline ở bệnh nhân Tăng sinh lympho
liên kết nhiễm sắc thể giới tính X (XLP),… bệnh nhân còn có biểu hiện của TBM
kèm theo. Cơ chế là do các bệnh nhân cũng có các đột biến gen liên quan đến suy

giảm hoạt tính gây độc của lympho T, tế bào NK [29], [44], [96], [210]. Đến nay,
nhiều đột biến gen liên quan gây TBM đã được phát hiện trên các bệnh nhân suy
giảm miễn dịch bẩm sinh [24], đặc biệt bệnh nhân XLP thường đưa đến bệnh cảnh
TBM-EBV khi nhiễm EBV [66], [174].
1.2.2.2 Thực bào máu thứ phát
TBM thứ phát được coi là không liên quan đến đột biến gen, do những nguyên
nhân bên ngoài làm rối loạn điều hòa hệ thống miễn dịch. Định nghĩa này chỉ dành
cho các bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn theo Hướng dẫn chẩn đoán của Hiệp hội Mô
bào thế giới và có bệnh lý xác định xuất hiện kèm theo. Nhìn chung, TBM thứ phát
được phân thành 3 nhóm [164]:
1/ Hội chứng hoạt hóa đại thực bào (MAS): là TBM thứ phát liên quan đến
các bệnh tự miễn như Lupus, Kawasaki, Still, đặc biệt MAS thường gặp sau Viêm
khớp dạng thấp thanh thiếu niên (JRI) với tần suất có thể từ 10-50% bệnh nhân [42].
2/ TBM liên quan đến bệnh ác tính: TBM có thể xuất hiện giai đoạn đầu
bệnh lý ác tính hay trong quá trình diễn tiến hoặc khi đang điều trị. Đây là nhóm
bệnh thường gặp ở người lớn hơn trẻ em. Ở trẻ em, TBM liên quan đến bệnh ác tính
thường gặp là TBM liên quan đến Lyphoma, Bạch cầu cấp dòng lympho.
3/ TBM thứ phát liên quan nhiễm trùng: Ở trẻ em đây là nhóm bệnh thường
gặp hơn cả, đặc biệt là liên quan đến nhiễm virus với các tác nhân như EBV, CMV,
Herpes. Một số tác nhân có thể gặp như: Vi trùng (Hemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumonia, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, vi
trùng gram âm, lao…); Virus (EBV, Herpes, Proteoza, CMV, Adenovirus,
Dengue…); Vi nấm (Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Histoplasma
capsultum…); Ký sinh trùng.