Chẩn đoán và điều trị bệnh Wilson

BỆNH WILSON
Bệnh Wilson hay còn gọi là bệnh thoái hóa gan nhân đậu là bệnh
di truyền lặn trong đó đồng lắng đọng ở các mô trong cơ thể. Bệnh
biểu hiện triệu chứng ở hệ thần kinh, tâm thần và bệnh lý của gan.
Điều trị bệnh bằng các thuốc làm giảm hấp thu hoặc tăng đào thải
đồng ra khỏi cơ thể, nhưng đôi khi ghép gan là rất cần thiết.
Tình trạng này là do sự đột biến của gen gây bệnh Wilson (ATP7B)
một gen sao chép bất thường xuất hiện với tỉ lệ 1 trong 100 người,
những người đó không biểu hiện bất kì triệu chứng nào (còn gọi là
người lành mang gen gây bệnh). Nếu 1 đứa trẻ nhận gen này từ cả
bố và mẹ thì đứa trẻ có thể mắc bệnh Wilson. Các triệu chứng của
bệnh thường xuất hiện ở độ tuổi từ 6 đến 20 nhưng cũng có ở
những bệnh nhân rất cao tuổi đã được mô tả.
Bệnh được mang tên Wilson- đây là tên của nhà thần kinh học
người Anh Samuel Alexander Kinnier Wilson (1878-1937). Ông là
người đầu tiên mô tả bệnh vào năm 1912.
CÁC DẤU HIỆU VÀ TRIỆU CHỨNG
Đồng lắng đọng chủ yếu ở gan và não. Do đó bệnh lý gan và
những triệu chứng về tâm thần kinh là những điểm chính hướng tới
chẩn đoán bệnh. Những bệnh nhân (thường là trẻ nhỏ và thanh
thiếu niên) có vấn đề về gan thường có xu hướng đến khám bệnh
sớm hơn, trong khi những biểu hiện về thần kinh và tâm thần
thường xuất hiện ở tuổi 20 hoặc muộn hơn. Một số ít trường hợp
được chẩn đoán chỉ bởi trong gia đình họ có người mắc bệnh
Wilson. Rất nhiều bệnh nhân trong số này khi xác định đều có triệu
chứng của bệnh Wilson nhưng đã không được chẩn đoán.
BỆNH LÝ GAN


Bệnh lý gan có thể biểu hiện bằng sự mệt mỏi, dễ bị xuất huyết
hay lú lẫn (bệnh não gan ) và tăng áp lực tĩnh mạch cửa. Tiếp đó,

áp lực tĩnh mạch cửa tăng cao đáng kể dẫn tới giãn tĩnh mạch thực
quản có thể gây xuất huyết đe dọa tính mạng, lách to và cổ
chướng. Thăm khám lâm sàng thường quan sát thấy những dấu
hiệu của bệnh lý gan mạn tính như sao mạch /;Bệnh gan mạn tính
là nguyên nhân dẫn tới xơ gan ở hầu hết các bệnh nhân, xơ gan
xuất hiện cùng thời điểm với sự tiến triển của các triệu chứng.
Trong khi hầu hết các bệnh nhân xơ gan có nhiều nguy cơ mắc ung
thư gan thì trong bệnh Wilson lại ít có nguy cơ ung thư gan hơn.
Khoảng 5% bệnh nhân đã được chẩn đoán bệnh chỉ khi đã có biểu
hiện suy chức năng tối gan cấp, thường nằm trong bệnh cảnh thiếu
máu huyết tán dẫn tới bất thường về sản xuất và sự chuyển hóa
protein tại gan. Rối loạn chuyển hóa protein dẫn tới sự tích tụ các
sản phẩm chuyển hóa như NH3 trong máu. Những chất này kích
thích não bộ gây bệnh não gan (lú lẫn, hôn mê, co giật và cuối
cùng đe dọa tử vong do phù não).
NHỮNG TRIỆU CHỨNG VỀ TÂM THẦN KINH
Khoảng một nửa bệnh nhân Wilson có vấn đề về thần kinh hoặc
tâm thần. Hầu hết các bệnh nhân có biểu hiện ban đầu là suy giảm
nhận thức mức độ nhẹ, mất độ khéo léo cũng như sự thay đổi hành
vi. Những triệu chứng thần kinh đặc biệt xuất hiện tiếp theo đó
thường có dạng Parkinson (các vận động hàng ngày cứng nhắc và
chậm chạp) có hoặc không có run tay điển hình, thất điều (mất sự
phối hợp động tác), rối loạn trương lực cơ (xoắn vặn hoặc sự lặp
đi lặp lại một động tác ở một phần cơ thể). Động kinh và đau nửa
đầu rất thường gặp trong bệnh Wilson.
BIỂU HIỆN Ở CÁC CƠ QUAN KHÁC


Sự lắng đọng đồng có thể dẫn tới nhiều tình trạng khác nhau:
 Tại mắt: vòng Kayser-Fleischer có thể nhìn thấy được ở

xung quanh mống mắt, do sự lắng đọng đồng ở màng
Descemet của giác mạc. Dấu hiệu này thường không xảy ra
ở tất cả các bệnh nhân và chỉ có thể nhìn thấy bằng đèn khe.
Bệnh Wilson biểu hiện đục thủy tinh thể, sự nhiễm sắc tố
nâu hoặc xanh ở phía trước và phía sau thủy tinh thể. Cả hai
nguyên nhân này đều không gây giảm thị lực. Vòng KayserFleischer gặp ở 60% các trường hợp, hay gặp trong thể thần
kinh hơn thể gan.
 Tại thận: nhiễm toan ống thận là rối loạn hấp thu bicarbonate
tại ống lượn xa dẫn tới sự lắng đọng canxi tại thận, làm yếu
xương do mất canxi và phosphate, đôi khi đái ra protein
(mất amino acid- chất cần cho tổng hợp protein).
 Tại tim: Bệnh cơ tim hiếm gặp nhưng cũng có trong bệnh
Wilson, gây suy tim, rối loạn nhịp tim.
 Nội tiết: suy chức năng tuyến cận giáp (rối loạn chức năng
tuyến cận giáp gây giảm canxi máu), vô sinh và thường sảy
thai.

CHẨN ĐOÁN
Có thể nghĩ tới bệnh Wilson dựa trên bất cứ dấu hiệu nào đã đề cập
ở trên hoặc ở người có quan hệ huyết thống với người mắc bệnh
Wilson. Hầu hết bệnh nhân có bất thường nhẹ về chức năng gan
như tăng men gan (AST, ALT) và tăng billirubin trong máu. Nếu
tổn thương gan nặng, albumin giảm do gan mất khả năng tổng hợp
protein, và thời gian prothrombin kéo dài do gan không tổng hợp
được các protein là các yếu tố đông máu. Mức phosphatase kiềm


trong máu tương đối thấp ở những bệnh nhân suy chức năng gan
cấp. Khi có các biểu hiện thần kinh thì MRI thường được chỉ định.
Có hình ảnh tăng tín hiệu ở nhân bèo sẫm ở thì T2.

Không có một test nào khẳng định chắc chắn được bệnh Wilson.
Tuy nhiên nồng độ ceruloplasmin và đồng trong máu và lượng
đồng được bài tiết trong nước tiểu trong 24h, thường được tiến
hành đồng thời để xác định số lượng đồng trong cơ thể. Tiêu chuẩn
vàng hoàn toàn có giá trị là sinh thiết gan.
CERULOPLASMIN
Ceruloplasmin thường thấp (<0.2g/l) trong 80-95% các trường
hợp. tuy nhiên ceruloplasmin cũng có thể bình thường ở những
người đang bị viêm vì nó là protein giai đoạn cấp. Ceruloplasmin
thấp cũng thấy trong bệnh Menkes và bệnh thiếu hụt
ceruloplasmin, nhưng các bệnh này hiếm gặp hơn Wilson. Sự kết
hợp của những triệu chứng thần kinh, vòng Kayser-Fleischer và
ceruloplasmin thấp rất có giá trị chẩn đoán bệnh Wilson. Tuy nhiên
trong nhiều trường hợp cần phải làm thêm một số xét nghiệm khác
để chẩn đoán.

ĐỒNG TRONG MÁU VÀ NƯỚC TIỂU
Đồng trong máu thấp và ngược lại đồng trong nước tiểu tăng được
thấy trong bệnh Wilson. Thu thập nước tiểu trong 24h vào một
bình và định lượng đồng tự do trong đó. Lượng đồng trong nước
tiểu trên 100 µg/24h (1.6µmol/24h) được xác định mắc bệnh
Wilson. Nếu trên 40 µg/24h (0.6µg/24h) là có nhiều khả năng mắc
bệnh. Đồng trong nước tiểu tăng không chỉ có trong bệnh Wilson
mà còn tăng trong viêm gan tự miễn và bệnh ứ mật.


Ở trẻ nhỏ test penicillamin có thể được sử dụng. Uống 500mg
penicillamin và lấy nước tiểu 24h. Nếu nước tiểu chứa trên 1600µg
(25µmol) là chỉ số đáng tin cậy cho bệnh Wilson. Test này không
có giá trị ở người lớn.

SINH THIẾT GAN
Một thăm dò khác có giá trị chẩn đoán Wilson là sinh thiết gan,
thực hiện bằng cách lấy một lượng nhỏ mô gan bằng sinh thiết.
Sinh thiết gan đánh giá về mặt vi thể các mức độ thoái hóa mỡ, xơ
gan, hóa mô và số lượng đồng được sử dụng để đo mức độ nặng
của sự lắng đọng đồng. Ở mức độ 250 µg đồng/gram gan khô là
chắc chắn mắc bệnh. Đôi khi mức độ đồng thấp thì trong trường
hợp này cần kết hợp giữa sinh thiết gan và những test khác có thể
xác định chẩn đoán Wilson.
Trong giai đoạn sớm sinh thiết gan cho thấy sự thoái hóa mỡ, tăng
glycogen ở nhân và hoại tử tế bào gan. Trong bệnh tiến triển, sự
thay đổi được quan sát thấy khá giống trong một số bệnh khác như
thâm nhiễm tế bào viêm, hoại tử từng đám và xơ hóa. Cuối cùng
tiến triển tới xơ gan. Trong suy chức năng gan cấp, sự thoái hóa
của tế bào gan và xẹp cấu trúc gan thường thấy, điển hình trên nền
thay đổi xơ gan. Phương pháp hóa mô phát hiện đồng không chắc
chắn và không đáng tin cậy, là cái nhìn phiến diện trong chẩn đoán
bệnh Wilson.
XÉT NGHIỆM DI TRUYỀN
Phân tích đột biến gen ATP7B cũng như các gen khác có liên quan
tới sự lắng đọng đồng trong gan có thể được thực hiện. Khi có một
đột biến gen thì cần làm test sàng lọc cho các thành viên khác
trong gia đình, tham vấn di truyền gia đình.


DI TRUYỀN HỌC
Gen gây bệnh Wilson (ATP7B) nằm trên NST 13(13q14.3) và thấy
chủ yếu ở gan, thận, và rau thai. Gen này mã hóa cho nhóm P của
ATPase-một men vận chuyển đồng vào đường mật và gắn đồng với
ceruloplasmin. Các đột biến gen được tìm thấy trong 90% các

trường hợp bệnh. Hầu hết (60%) các trường hợp là đồng hợp tử(cả
hai bản sao chép bất thường).30% chỉ có một sao chép bất thường
và 10% không tìm thấy bất thường gen nào.
Mặc dù có khoảng 300 đột biến gen đã được mô tả nhưng trong
hầu hết các trường hợp, bệnh chỉ gây ra bởi một số lượng nhỏ các
đột biến gen đặc biệt. Ví dụ như, ở Tây Âu đột biến chủ yếu là gen
H1069Q (thay thế histidin bởi glutamine ở vị trí gen 1069) với tỉ
lệ 37-63%, trong khi đó ở Trung Quốc đột biến này rất hiếm và đột
biến gen R778L (thay thế arginine bởi leucine ở vị trí gen 778)
phổ biến hơn. Theo một số nghiên cứu ít có mối liên quan về ảnh
hưởng của các loại đột biến, nhưng đột biến gen H1069Q có vẻ có
biểu hiện thần kinh nổi trội hơn.
Biến đổi bình thường trong gen RNNP có thể thay đổi được tiến
trình của bệnh bởi nó làm chậm tuổi bắt đầu bị bệnh và ảnh hưởng
đến sự tiến triển của các triệu chứng. Gen này sản xuất protein ức
chế, protein này được hoạt hóa ở não bộ và các mô khác, và cũng
tham gia vào vận chuyển đồng. Vai trò của gen ApoE đã bước đầu
được nghĩ tới nhưng còn chưa chắc chắn.
Những trường hợp đã biểu hiện ra kiểu hình có nghĩa là trẻ mang
hai gen sao chép đột biến. Theo đó, chắc chắn cả bố và mẹ trẻ đều
là những người mang gen đột biến. Hầu hết bệnh nhân không có
tiền sử gia đình mắc bệnh. Những người chỉ có một gen đột biến


được gọi là người lành mang bệnh (dị hợp tử) và có thể có hiện
nhẹ nhưng có bất thường trong chuyển hóa đồng.
Wilson là một bệnh phổ biến trong nhóm các bệnh di truyền gây
tăng quá mức lượng đồng trong gan. Tất cả đều có thể gây xơ gan
ở tuổi trẻ. Ngoài ra còn nhóm bệnh lý khác như xơ gan ở trẻ em Ấn
Độ, xơ gan nhũ nhi thành dịch vùng Tyrolean và bệnh lý tự nhiễm

độc đồng không rõ nguyên nhân. Những trường hợp này đều
không có đột biến gen ATP7B, nhưng xơ gan ở trẻ em Ấn Độ có
liên quan tới đột biến gen KRT8 và KRT18.
SINH LÝ BỆNH
Đồng rất cần thiết cho cơ thể với rất nhiều chức năng nhưng chức
năng nổi bật là cùng yếu tố tạo các enzyme như ceruloplasmin,
cytocrom c oxidase, dopamine β-hydroxylase, superoxide
dismutase và tyrosinase.
Đồng vào cơ thể qua đường tiêu hóa. Một protein vận chuyển nằm
trên màng tế bào niêm mạc ruột non vận chuyển đồng vào bên
trong tế bào và một lượng nhỏ đồng sẽ kết hợp với
metallothionein, phần còn lại được vận chuyển vào túi lưới nội bào
golgi bởi ATOX1. Tại đây để đáp ứng với sự gia tăng của đồng,
một enzyme có tên là ATP7A sẽ giải phóng đồng vào tĩnh mạch
cửa. Những tế bào gan cũng mang protein CMT1, metallothionein,
và ATOX1 gắn bên trong tế bào nhưng tại đây ATP7B sẽ liên kết
đồng với ceruloplasmin và giải phóng đồng vào trong máu, cũng
như tăng đào thải đồng thừa bằng cách bài tiết qua đường mật. Cả
hai chức năng của ATP7B đều bị suy yếu trong bệnh Wilson. Đồng
lắng đọng trong mô gan, ceruloplasmin vẫn được bài tiết nhưng ở
dạng thiếu hụt đồng và nhanh chóng giảm xuống trong máu.


Khi lượng đồng trong gan tăng quá mức sẽ gây ra sự oxi hóa làm
phá hủy gan tiến triển được biết đến như là hóa học Fenton, sự tổn
thương gan này cuối cùng dẫn tới viêm gan mãn tính hoạt động, xơ
hóa và xơ gan. Gan cũng giải phóng đồng vào trong dòng máu ở
dạng không gắn ceruloplasmin. Đồng tự do lắng đọng khắp cơ thể
nhưng phổ biến nhất là ở thận, mắt và não bộ. Ở não, hầu hết đồng
lắng đọng ở bèo sẫm, thông thường là ở nhân bèo và nhân đậu.

Những vị trí này tham gia vào điều hòa hoạt động của cơ thể và
đóng vai trò quan trọng trong sự tiến triển của các triệu chứng thần
kinh cũng như là tâm thần. Tổn thương ở các vị trí này của não sẽ
gây ra các triệu chứng tâm thần kinh thường thấy trong bệnh
Wilson.
Không thể giải thích một cách rõ ràng tại sao bệnh Wilson lại gây
ra hiện tượng tan máu nhưng có những bằng chứng khác nhau đã
gợi ý rằng lượng đồng tự do cao là nguyên nhân trực tiếp ảnh
hưởng đến sự oxi hóa của hemoglobin, ức chế các enzyme cung
cấp năng lượng cho hồng cầu hoặc trực tiếp gây tổn thương màng
tế bào.
ĐIỀU TRỊ
NỘI KHOA

Có rất nhiều phương pháp điều trị hoặc làm hạn chế bệnh Wilson.
Làm tăng đào thải đồng ra khỏi cơ thể, sự hấp thu đồng trong khẩu
phần ăn hàng ngày. Thông thường chế độ ăn ít đồng được khuyến
cáo (nấm, lạc, chocolate, nước ép, gan và sò hến).
Penicillamin là sự lựa chọn đầu tiên trong điều trị. Penicillamin
sẽ gắn với đồng và bài tiết đồng qua nước tiểu. Do vậy, theo dõi
lượng đồng trong nước tiểu để chắc chắn rằng đã sử dụng đủ liều
thuốc. D-penicillamin cũng có nhũng hạn chế: 20% bệnh nhân có


tác dụng phụ hoặc có biến chứng do dùng thuốc như bệnh lupus,
nhược cơ. Trong trường hợp đã biểu hiện triệu chứng thần kinh thì
khoảng một nửa số đó sẽ tiến triển xấu hơn. Nếu biến chứng xảy
ra, thông thường phải chỉ định ngừng thuốc và chuyển sang loại
thuốc thứ hai. Bệnh nhân không dung nạp được peni- có thể được
thay thế bằng trientine hydrochlorid (có đặc tính gắn đồng ). Một

số được khuyến cáo sử dụng trientin là lựa chọn trước tiên nhưng
theo kinh nghiệm thì dùng peni- đầu tiên vẫn được áp dụng rộng
rãi hơn. Một loại thuốc khác đã được biết đến trong điều trị bệnh
Wilson là tetrathiomolybdate nhưng vẫn còn trong giai đoạn thử
nghiệm dù đã có nhiều nghiên cứu chỉ ra tác dụng của nó.
Khi các kết quả trở về bình thường, kẽm có thể được sử dụng để
thay thế chelat duy trì nồng độ đồng ổn định trong cơ thể. Kẽm
kích thích tiết metallothionein ở tế bào ruột, gắn kết đồng và ngăn
chặn sự hấp thu và vận chuyển đồng tới gan. Liệu pháp kẽm có thể
tiếp tục trừ khi có biểu hiện tái phát hoặc lượng đồng trong nước
tiểu tăng.
Trong một số ít các trường hợp, dùng thuốc đường uống lại không
có hiệu quả, đặc biệt khi có những triệu chứng thần kinh nặng, việc
dùng Dimercaprol đôi khi lại cần thiết- tiêm bắp mỗi đợt vài tuần,
tuy nhiên lại có các tác dụng phụ (đau…)
Những người không có triệu chứng (vô tình phát hiện bệnh, chẩn
đoán qua sàng lọc hoặc xét nghiệm) cũng cần phải điều trị vì sự
lắng đọng đồng có thể gây tổn thương trong tương lai. Người ta
chưa biết được rõ rằng điều trị bằng penicillamin và kẽm acetat có
phải là tốt nhất hay không.
GHÉP GAN


Ghép gan là cách duy nhất cho bệnh Wilson nhưng nó chỉ có thể
được trong trường hợp đặc biệt bởi vì có rất nhiều nguy cơ và biến
chứng liên quan tới kỹ thuật này. Thường được áp dụng trong suy
gan tối cấp không đáp ứng điều trị hoặc ở những bệnh nhân viêm
gan mạn tính tiến triển. Ghép gan sẽ không tiến hành được ở
những bệnh nhân có biểu hiện thần kinh nặng, tác dụng điều trị
chưa rõ ràng.

NHỮNG LĨNH VỰC KHÁC
Rối loạn di truyền lắng đọng đồng đã được mô tả trong Bedlington
Terriers, bệnh thường chỉ biểu hiện ở gan, do đột biến gen
COMMD1. Với những bệnh nhân không phải Wilson(xơ gan ở trẻ
em Ấn Độ) không phát hiện thấy đột biến gen COMMD1 đã giải
thích nguồn gốc di truyền học.
LỊCH SỬ
 Bệnh được mang tên nhà y học người Anh Samuel Alexander

Kinnier Wilson, nhà thần kinh học này đã mô tả tình trạng bệnh
bao gôm cả về những thay đổi giải phẫu bệnh của não và gan vào
năm 1912.
 1888: thuật ngữ “bệnh xơ cứng giả”- William Gowers
 1898: Alolph Strumpell mô tả về xơ gan
 1948: Cumings, có sự liên quan giữa lắng đọng đồng ở gan và não.