Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và kết quả của một số phác đồ điều trị viêm, loét dạ dày tá tràng do helicobacter pylori kháng kháng sinh ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Trung Ương_2

Header Page 1 of 128.

BỘ GIÁO DỤC  VÀ  ĐÀO  TẠO

BỘ Y TẾ

VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG  ƯƠNG
-----------*-------------

NGUYỄN THỊ ÚT

ĐẶC  ĐIỂM DỊCH TỄ, LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ CỦA
MỘT SỐ PHÁC  ĐỒ ĐIỀU TRỊ VIÊM, LOÉT DẠ DÀY
TÁ TRÀNG DO HELICOBACTER PYLORI KHÁNG
KHÁNG SINH Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI
TRUNG  ƯƠNG

LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC

HÀ NỘI – 2016

Footer Page 1 of 128.


Header Page 2 of 128.

BỘ GIÁO DỤC  VÀ  ĐÀO  TẠO

BỘ Y TẾ

VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG  ƯƠNG

-----------*-------------

NGUYỄN THỊ ÚT

ĐẶC  ĐIỂM DỊCH TỄ, LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ CỦA
MỘT SỐ PHÁC  ĐỒ ĐIỀU TRỊ VIÊM, LOÉT DẠ DÀY
TÁ TRÀNG DO HELICOBACTER PYLORI KHÁNG
KHÁNG SINH Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI
TRUNG  ƯƠNG
Chuyên ngành : Dịch tễ học
Mã số

: 62720117

LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC
Người  hướng dẫn khoa học:
1. PGS.TS. LÊ THANH HẢI
2. TS. HOÀNG THỊ THU HÀ
HÀ NỘI - 2016

Footer Page 2 of 128.


Header Page 3 of 128.

LỜI  CAM  ĐOAN
Tôi   xin   cam   đoan   đây   là   công   trình   nghiên   cứu của riêng tôi, không
trùng lặp với bất kì một công trình nghiên cứu khoa học nào khác. Các số liệu
nghiên cứu là trung thực  và  chưa  được công bố. Tôi xin chịu trách nhiệm về
lời  cam  đoan  này.

Hà Nội, ngày            tháng        năm  2016
Tác giả

Nguyễn Thị Út

Footer Page 3 of 128.


Header Page 4 of 128.

LỜI  CÁM  ƠN
Trước hết, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết  ơn  sâu  sắc  đến PGS.TS Lê
Thanh Hải,  người  đã  tận  tình  hướng dẫn,  giúp  đỡ và  động viên tôi trong suốt quá
trình học tập,  cũng  như  trong  quá  trình  thực hiện luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết  ơn  sâu  sắc  đến Tiến  sĩ  Hoàng  Thị Thu
Hà,  là  người trực tiếp  hướng dẫn tôi các qui trình lấy bệnh phẩm, bảo quản, phân
tích, giúp tôi nuôi cấy các mảnh sinh thiết, tìm vi khuẩn  làm  kháng  sinh  đồ, phân
tích  và  đọc kết quả giúp  tôi  để có kết quả làm luận  văn  chính  xác,  đồng thời cũng  là
người chia sẻ và  giúp  đỡ tôi rất nhiều trong quá trình tìm kiếm tài liệu và viết luận
văn.
Tôi cũng  xin  bày  tỏ lòng kính trọng và biết  ơn  sâu  sắc tới:
- Ban giám  đốc,  Phòng  sau  đại học và các thầy cô Bộ môn dịch tễ Viện Vệ
sinh Dịch tễ Trung  ương  đã  tạo  điều kiện cho tôi trong suốt quá trình học tập tại
Viện.
- Đảng ủy,  Ban  giám  đốc  cũng  như  khoa  Tiêu hóa, khoa Khám bệnh, khoa Nội
soi, khoa Giải phẫu bệnh Bệnh viện Nhi Trung ương  đã  tạo  điều kiện tốt nhất  để tôi
nghiên cứu và hoàn thành luận án.
- Khoa Vi khuẩn Viện Vệ sinh Dịch tễ trung   ương   đã   giúp   đỡ tôi trong quá
trình thu thập bệnh phẩm, phân tích và trả kết quả.
- Quỹ NAFOSTED,  đã  hỗ trợ kinh  phí  để đề tài  được tiến hành thuận lợi.

Tôi  xin  được gửi lời cảm  ơn  đến các bệnh  nhân  và  gia  đình  bệnh  nhân,  đã  
đóng  góp  phần không nhỏ cho sự thành công của luận án của tôi.
Cuối cùng, tôi xin cảm  ơn  những tình cảm, lời  động viên cùng những hy sinh
của   gia   đình   mẹ, chồng   và   các   con   để cho tôi có những   điều kiện thuận lợi nhất
trong những tháng ngày học tập và nghiên cứu.
Hà Nội,  ngày  ..…tháng  ..…năm  2016

NCS. Nguyễn Thị Út

Footer Page 4 of 128.


Header Page 5 of 128.

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AM

Amoxicillin

AZ

Azithromycin

BAM

Bismuth subsalicylate, amoxicillin,
metronidazole

BN

Bệnh nhân

CagA

Cytotoxin-associated protein

CBS

Colloidal bismuth subcitrat

CĐ

Cao  đẳng

Ci

Ciprofloxacin

CLR

Clarithromycin

DD

Dạ dày

DDTT

Dạ dày tá tràng

ĐH

Đại học

DIDs

Daily doses per 1000 inhabitans per day

ESPGHAN

European Society for Pediatric
Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition

H. pylori

Helicobacter pylori

KSĐ

Kháng  sinh  đồ

KS

Kháng sinh

LDD

Loét dạ dày

LDDTT

Loét dạ dày tá tràng

LTNDDTQ

Luồng  trào  ngược dạ dày thực quản

MTZ

Metronidazole

NASPGHAN

North American Society for Pediatric
Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition

OAC

Footer Page 5 of 128.

Omeprazole, amoxicillin, clarithromycin


Header Page 6 of 128.

OM

Omeprazole

PCR- RFLP

Restriction fragement lenght polymorphism

PCR-RAPD

Random amplified polymorphic

PPI

Proton pump inhibitor

PPI-AN

PPI- amoxicillin- nitroimidazole

PPI-CA

PPI- clarithromycin – amoxicillin

RBC

Ranitidine bismuth citrate

RUT

Rapid urease test

TC

Trung cấp

TDB

Tripotasium dicitrat bismuth

THCS

Trung học  cơ  sở

TƯ

Trung  ương

VacA

Vacuolating cytotoxin A

VDD

Viêm dạ dày

VLDDTT

Viêm, loét dạ dày tá tràng

Footer Page 6 of 128.


Header Page 7 of 128.

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN  ĐỀ ....................................................................................................... 1
CHƯƠNG  1. TỔNG QUAN ................................................................................ 3
1.1.  Đặc  điểm dịch tễ, lâm sàng viêm, loét dạ dày do H. pylori và H. pylori
kháng kháng sinh ................................................................................................. 3
1.1.1.  Định  nghĩa: .................................................................................................. 3
1.1.2. Lịch sử nghiên cứu ....................................................................................... 3
1.1.3. Một số đặc  điểm dịch tễ học viêm, loét dạ dày tá tràng do H. pylori .......... 4
1.1.4. Sinh bệnh học .............................................................................................11
1.1.5. Miễn dịch học .............................................................................................13
1.1.6. Các biểu hiện lâm sàng ..............................................................................14
1.1.7.  Phương  pháp  chẩn  đoán  viêm,  loét  dạ dày tá tràng do H. pylori .............18
1.2. Vi khuẩn H. pylori, kháng kháng sinh và các yếu tố nguy  cơ  kháng  
kháng sinh của viêm, loét dạ dày do H. pylori ................................................. 23
1.2.1. Vi khuẩn H. pylori ......................................................................................23
1.2.2. Khái niệm kháng kháng sinh ......................................................................25
1.2.3.  Cơ  chế gây kháng thuốc của H. pylori.......................................................26
1.2.4.  Kháng  kháng  sinh  và  độc lực vi khuẩn ......................................................28
1.2.5. Tỉ lệ kháng kháng sinh của H. pylori và các yếu tố nguy  cơ .....................31
1.3.  Điều trị viêm, loét dạ dày tá tràng do H. pylori ........................................ 38
1.3.1. Chỉ định  điều trị .........................................................................................38
1.3.2. Thuốc  điều trị .............................................................................................38
1.3.3. Phác  đồ điều trị ..........................................................................................42
1.3.4. Các yếu tố ảnh  hưởng  đến hiệu quả diệt H. pylori ....................................44
CHƯƠNG  2.  ĐỐI  TƯỢNG  VÀ  PHƯƠNG  PHÁP  NGHIÊN  CỨU ..............48
2.1. Đối  tượng nghiên cứu.................................................................................. 48
2.1.1.  Đối  tượng nghiên cứu.................................................................................48
2.1.2. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân .......................................................................48
2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân nghiên cứu ................................................48

2.2. Địa  điểm nghiên cứu ................................................................................... 49
2.3. Thời gian nghiên cứu .................................................................................. 49
2.4.  Phương  pháp  nghiên  cứu............................................................................ 49
2.4.1. Thiết kế nghiên cứu ....................................................................................49
2.4.2. Cỡ mẫu và cách chọn mẫu nghiên cứu ......................................................49

Footer Page 7 of 128.


Header Page 8 of 128.

2.4.3. Các biến số, chỉ số nghiên cứu...................................................................51
2.4.4. Kỹ thuật thu thập số liệu ............................................................................53
2.4.5. Phương  pháp  quản lý, xử lý và phân tích số liệu .......................................63
2.4.6. Khống chế sai số ........................................................................................65
2.5. Khía cạnh  đạo  đức trong nghiên cứu ........................................................ 67
CHƯƠNG  3.  KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .........................................................68
3.1. Một số đặc  điểm dịch tễ, lâm sàng của viêm, loét dạ dày tá tràng do H. pylori
kháng kháng sinh ở trẻ em tại bệnh viện  Nhi  Trung  ương  từ tháng  10  năm  
2011 - tháng  11  năm  2013 .................................................................................. 68
3.1.1. Một số đặc  điểm dịch tễ của viêm, loét dạ dày tá tràng do H. pylori kháng
kháng sinh ở trẻ em ..............................................................................................68
3.1.2.    Đặc  điểm lâm sàng và cận lâm sàng của VLDDTT do H. pylori kháng
kháng sinh ............................................................................................................75
3.2. Tình trạng kháng kháng sinh và phân tích một số yếu tố liên  quan  đến tình
trạng kháng kháng sinh ở bệnh nhi viêm, loét dạ dày tá tràng do H. pylori ...... 78
3.2.1. Mức  độ kháng KS của các chủng H. pylori ...............................................78
3.2.2. Tình trạng kháng chung với các loại KS của H. pylori .............................78
3.2.3. Sự kháng  đa  kháng  sinh  của chủng H. pylori phân lập  được ....................79
3.2.4. Kháng kháng sinh theo các yếu tố .............................................................80

3.2.5. Các yếu tố dịch tễ liên quan tới kháng 1 kháng sinh và không kháng
kháng sinh ............................................................................................................81
3.2.6. Các yếu tố dịch tễ học liên quan tới  kháng  đa  kháng  sinh ........................84
3.2.7. Đặc  điểm dịch tễ học theo tình trạng kháng và không kháng
clarithromycin ......................................................................................................87
3.2.8.  Đặc điểm dịch tễ học theo tính kháng và không kháng metronidazole..........88
3.2.9. Liên quan giữa sự kháng kháng sinh và những gen cagA và vacA của
những chủng H. pylori kháng kháng sinh ............................................................89
3.3. Mô tả kết quả diệt H. pylori của một số phác  đồ điều trị viêm, loét dạ
dày tá tràng do H. pylori kháng kháng sinh tại Bệnh viện  Nhi  Trung  ương 94
3.3.1.  Đặc  điểm nhóm nghiên cứu........................................................................94
3.3.3. Liên quan giữa kết quả điều trị của  phác  đồ 4 thuốc và kháng kháng sinh ...98
3.3.4. Tác dụng phụ của thuốc  điều trị. .............................................................104

Footer Page 8 of 128.


Header Page 9 of 128.

CHƯƠNG  4  - BÀN LUẬN ..............................................................................105
4.1. Một số đặc  điểm dịch tễ, lâm sàng của viêm, loét dạ dày tá tràng do
H. pylori kháng kháng sinh ở trẻ em tại Bệnh viện  Nhi  Trung  ương .......... 105
4.1.1. Một số đặc  điểm dịch tễ của viêm, loét dạ dày tá tràng do H. pylori kháng
kháng sinh ở trẻ em ............................................................................................105
4.1.2 Triệu chứng lâm sàng................................................................................113
4.2  Xác  định mức  độ kháng và một số yếu tố liên  quan  đến tình trạng kháng
kháng sinh ở bệnh nhi viêm, loét dạ dày tá tràng do H. pylori .................... 118
4.2.1. Mức  độ kháng kháng sinh của các chủng H. pylori.................................118
4.2.2. Tỉ lệ kháng kháng sinh chung của H. pylori ............................................119
4.2.3. Sự kháng  đa  kháng  sinh ...........................................................................123

4.2.4. Sự kháng kháng sinh theo các yếu tố .......................................................124
4.2.5. Các yếu tố dịch tễ học lâm sàng liên quan tới  kháng  đơn  kháng  sinh.....124
4.2.6. Các yếu tố dịch tễ học lâm sàng liên quan tới  kháng  đa  kháng  sinh .......125
4.2.7. Mối  liên  quan  giữa  đặc  điểm  dịch  tễ  học  với  tình  trạng  kháng  
clarithromycin ....................................................................................................126
4.2.8. Mối  liên  quan  giữa  đặc  điểm  dịch  tễ  học  với  tình  trạng  kháng  
metronidazole .....................................................................................................130
4.2.9. Liên quan giữa sự kháng kháng sinh và những gen cagA và vacA của
những chủng H. pylori kháng kháng sinh ..........................................................131
4.3. Mô tả kết quả diệt H. pylori của một số phác  đồ điều trị viêm, loét dạ dày
tá tràng do H. pylori kháng kháng sinh tại Bệnh viện  Nhi  Trung  ương. .... 134
4.3.1.  Đặc  điểm chung........................................................................................134
4.3.2. Hiệu quả diệt H. pylori của  phác  đồ 4 thuốc ...........................................134
4.3.3. Phân tích các yếu tố ảnh  hưởng  đến hiệu quả diệt H. pylori ..................139
4.3.4.  Đánh  giá  sự cải thiện triệu chứng  lâm  sàng  sau  điều trị.........................140
4.3.5.Tác dụng phụ khi  điều trị ..........................................................................142
4.4. Hạn chế của  đề tài ..................................................................................... 142
KẾT LUẬN .......................................................................................................144
KIẾN NGHỊ ......................................................................................................146
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

Footer Page 9 of 128.


Header Page 10 of 128.

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Tỉ lệ nhiễm H. pylori trong VDDTT ở trẻ em một số nước ............... 8
Bảng 1.2. Kháng KS tiên phát ở một số nước từ năm  2000 .............................36

Bảng 2.1. Các mồi sử dụng cho phản ứng H. pylori - PCR  đa  mồi .................58
Bảng 3.1.
Bảng 3.2.
Bảng 3.3.
Bảng 3.4.
Bảng 3.5.
Bảng 3.6.
Bảng 3.7.
Bảng 3.8.
Bảng 3.9.
Bảng 3.10.
Bảng 3.11.
Bảng 3.12.
Bảng 3.13.
Bảng 3.14.
Bảng 3.15.
Bảng 3.16.
Bảng 3.17.
Bảng 3.18.
Bảng 3.19.
Bảng 3.20.

Footer Page 10 of 128.

Tỉ lệ kháng từng kháng sinh phân theo giới ....................................70
Phân bố ca bệnh  đến Bệnh viện  Nhi  TƯ  theo  khu  vực ....................71
Một số đặc  điểm  gia  đình  của  đối  tượng nghiên cứu .......................72
Đặc  điểm  gia  đình  của đối  tượng nghiên cứu ...................................73
Thói quen sinh hoạt của  đối  tượng nghiên cứu ................................73
Thành  viên  gia  đình  và  tuổi trung bình .............................................74

Triệu chứng  đau  bụng .......................................................................75
Mức  độ nhiễm H. pylori trên nội soi của VLDDTT do H. pylori
kháng KS ...........................................................................................77
Đặc  điểm tổn  thương  trên  mô  bệnh học của VLDDTT do
H. pylori kháng kháng sinh ...............................................................77
Tỉ lệ kháng từng loại KS của H. pylori ...........................................78
Tỉ lệ kháng  đa  kháng  sinh  của H. pylori .........................................79
Tỉ lệ kháng KS phân bố theo giới ...................................................80
Tỉ lệ kháng KS phân bố theo nhóm tuổi .........................................80
Liên quan giữa tuổi, giới  và  nơi cư  trú  với tình trạng kháng một loại KS. .81
Liên quan giữa triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng với tình
trạng kháng 1 KS . ............................................................................82
Liên quan giữa tiền sử gia  đình, tiền sử dùng KS với tình trạng
kháng 1 KS ........................................................................................83
Liên quan giữa  trình  độ học vấn bố mẹ, hoàn cảnh  gia  đình  với
tình trạng kháng 1 KS .......................................................................83
Liên quan giữa tuổi, giới  và  nơi  cư  trú  với tình trạng  kháng  đa
kháng sinh .........................................................................................84
Liên quan giữa triệu chứng lâm sàng, mức  độ nhiễm với tình
trạng  kháng  đa  KS.............................................................................85
Liên quan giữa tiền sử gia  đình  có  người bị bệnh DDTT và dùng
KS với tình trạng  kháng  đa  KS .........................................................86


Header Page 11 of 128.

Bảng 3.21. Liên quan giữa  trình  độ học vấn bố mẹ, số người  trong  gia  đình  
với tình trạng  kháng  đa  KS ...............................................................86
Bảng 3.22. Một số yếu tố liên quan tới kháng clarithromycin ............................87
Bảng 3.23. Một số yếu tố liên quan tới kháng metronidazole ............................88

Bảng 3.24. Tỉ lệ mang gen cagA(+), vacA m1(+), vacA s1(+) và các chủng
kháng kháng sinh ..............................................................................93
Bảng 3.25. Đặc  điểm chung của nhóm nghiên cứu ............................................94
Bảng 3.26. Triệu chứng lâm sàng của nhóm nghiên cứu ..................................95
Bảng 3.27. Tổn  thương  dạ dày tá tràng trên nội soi ..........................................95
Bảng 3.28. Vị trí tổn  thương  nội soi của nhóm nghiên cứu ................................96
Bảng 3.29. Tổn  thương  dạ dày, tá tràng trên mô bệnh học .................................96
Bảng 3.30. Mức  độ kháng KS của 195 chủng H. pylori .....................................97
Bảng 3.31. Liên quan giữa kết quả điều trị của  phác  đồ 4 thuốc và kháng
kháng sinh .........................................................................................98
Bảng 3.32. Kết quả diệt H. pylori theo từng cặp kháng sinh nhạy cảm ............98
Bảng 3.33. Kết quả diệt H. pylori theo từng cặp kháng sinh nhạy cảm ............99
Bảng 3.34. Liên quan giữa kết quả diệt H. pylori và sự cải thiện triệu chứng
lâm sàng nói chung .........................................................................100
Bảng 3.35. Sự cải thiện triệu chứng lâm sàng của  các  phác  đồ ........................101
Bảng 3.36. Liên quan giữa sự cải thiện một số triệu chứng lâm sàng và kết
quả diệt H. pylori ............................................................................101
Bảng 3.37. Liên quan giữa kết quả diệt H. pylori theo nhóm tuổi ....................102
Bảng 3.38. Liên quan giữa  đặc  điểm chung của trẻ với kết quả diệt H. pylori ....103
Bảng 3.39. Tác dụng phụ của thuốc  điều trị .....................................................104

Footer Page 11 of 128.


Header Page 12 of 128.

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Sơ  đồ cơ  chế viêm, loét dạ dày do H. pylori .....................................13
Hình 1.2. Vi khuẩn H. pylori.............................................................................23
Hình 1.3. Độc lực của vi khuẩn H. pylori .........................................................25

Hình 2.1. Sơ  đồ nghiên cứu ...............................................................................66
Hình 3.1. Phân tích kiểu gien của các chủng H. pylori phân lập từ bệnh nhi
và  thành  viên  gia  đình .......................................................................74
Hình 3.2. Kết quả xác  định các gen vacA s1, vacA s2, vacA m1, vacA m2,
cagA bằng PCR  đa  mồi .....................................................................93

Footer Page 12 of 128.


Header Page 13 of 128.

DANH MỤC BIỂU  ĐỒ
Biểu  đồ 3.1

Phân bố các  trường hợp nhiễm H. pylori kháng kháng sinh trong
nhóm trẻ viêm, loét DDTT tại Bệnh viện  Nhi  TƯ   .....................68

Biểu  đồ 3.2

Tỉ lệ kháng kháng sinh chung theo loại KS ................................69

Biểu  đồ 3.3

Phân bố VLDDTT do H. pylori kháng KS theo nhóm tuổi ........69

Biểu  đồ 3.4

Phân bố các  trường hợp VLDDTT do H. pylori kháng KS theo giới ..70

Biểu  đồ 3.5

Tiền sử gia  đình  có  người bị bệnh lý dạ dày tá tràng ..................71

Biểu  đồ 3.6

Tiền sử dùng  KS  điều trị bệnh khác ............................................72

Biểu  đồ 3.7

Triệu chứng lâm sàng VLDDTT do H. pylori kháng KS ............75

Biểu  đồ 3.8

Hình ảnh tổn  thương  trên  nội soi ................................................76

Biểu  đồ 3.9

Định khu tổn  thương  dạ dày tá tràng trên nội soi .......................76

Biểu  đồ 3.10 Mức  độ kháng KS của các chủng H. pylori.................................78
Biểu  đồ 3.11 Nhóm tuổi của  đối  tượng nghiên cứu ..........................................89
Biểu  đồ 3.12 Phân bố về giới của nhóm nghiên cứu.........................................89
Biểu  đồ 3.13 Tỉ lệ kháng với 3 loại kháng sinh ................................................90
Biểu  đồ 3.14 Tỷ  lệ  và  phân  bố  các  type  gen  cagA, vacA  của  các  chủng ..........90
Biểu  đồ 3.15 Tỷ lệ kháng amoxicillin theo các gen ..........................................91
Biểu  đồ 3.16 Tỷ lệ kháng clarithromycin theo các gen ....................................91
Biểu  đồ 3.17 Tỷ lệ kháng metronidazole theo các gen .....................................92
Biểu  đồ 3.18 Tỉ lệ sạch H. pylori của  phác  đồ 4 thuốc .....................................97

Footer Page 13 of 128.

Header Page 14 of 128.

1

ĐẶT VẤN  ĐỀ
Viêm, loét dạ dày tá tràng do Helicobacter pylori (H. pylori) là một
bệnh lý khá phổ biến trong cộng   đồng   dân   cư.   H. pylori đã   được xem là
nguyên nhân chính gây viêm, loét dạ dày tá tràng ở trẻ em. Trong viêm dạ dày
mạn tính 77,4-77,9%, loét hành tá tràng >95% và loét dạ dày >75% tìm thấy
căn   nguyên   là   H. pylori [16], [20], [23]. Yếu tố độc lực vi khuẩn rất quan
trọng, gen cagA (cytotoxin-associated gene) và gen vacA (vacuolating toxin
gene)  được coi là những gen có liên quan tới yếu tố độc lực chủ yếu gây bệnh
và  đặc  trưng  của vi khuẩn H. pylori [49]. Do tỷ lệ kháng thuốc  tăng  cao  trên  
toàn thế giới  đặt ra nhiều vấn  đề liên quan, một số nghiên cứu  đã  tìm  thấy mối
liên quan giữa tính kháng thuốc và các nhân tố di truyền của vi khuẩn. Kháng
metronidazole ở nhóm cagA (-) cao   hơn   có   ý   nghĩa   thống kê so với nhóm
cagA (+) (nghiên cứu  trên  người lớn Ireland) [199]. Kháng clarithromycin có
biểu hiện gen vacA s2/m2 (-) và cagA (-) hơn  những chủng nhạy cảm (Agudo,
2010) [27].
Phác  đồ điều trị viêm, loét dạ dày tá tràng do H. pylori hiện nay còn
nhiều  khó  khăn  phức tạp, hiệu quả điều trị của các phác  đồ 3 thuốc gồm sự
kết hợp hai thuốc kháng sinh và một thuốc ức chế bơm   proton có hiệu quả
thấp trong những nghiên cứu gần  đây (phác  đồ 3 thuốc với clarithromyxin và
metronidazole là 62,1% và 54,7%),  phác  đồ tuần tiến  cũng  có  hiệu quả thấp
51,6% [13], [162]. Hiệu quả điều trị của  các  phác  đồ phụ thuộc vào tình trạng
kháng kháng sinh, tuy nhiên tỉ lệ kháng thuốc của H. pylori hiện nay rất cao
được chỉ ra trong nghiên cứu của Nguyễn Thị Việt Hà, clarithromycin là
50,9%, metronidazole là 65,3% và amoxicillin 0,5% [10], [162]. Với tỉ lệ

kháng thuốc cao và hiệu quả điều trị của   các   phác   đồ đều thấp   dưới mong
muốn (<80%) [13], [162]. Việc tìm ra một  phác  đồ có khả năng  diệt H. pylori
cao là yếu tố quan trọng  trong  điều trị viêm, loét dạ dày ở trẻ em  đặc biệt khi

Footer Page 14 of 128.


Header Page 15 of 128.

2

hiệu quả diệt H. pylori của những  phác  đồ chuẩn hiện nay rất thấp [121]. Phác
đồ điều trị theo  kháng  sinh  đồ (KSĐ)  cho  thấy tỉ lệ thành công cao với OAC
(omeprazole, amoxicillin, clarithromycin) 92% và AME (amoxicillin,
metronidazole, esomeprazole) là 93% (Arenz T.,  Đức) [32] cũng  như  hiệu quả
phác  đồ 4 thuốc (amoxicillin, metronidazole, bismuth, omeprazole)  được tìm
thấy có hiệu quả diệt khuẩn cao 84% [34]. Việc hiểu biết về đặc  điểm dịch tễ,
lâm   sàng   cũng   như   hiệu quả điều trị của viêm, loét dạ dày tá tràng do H.
pylori kháng  kháng  sinh  có  ý  nghĩa  giúp  cho  các  bác  sĩ  lâm  sàng  cũng  như  các  
nhà quản lý có biện pháp phòng ngừa   và   điều trị có hiệu quả hơn, nhất là
trong bối cảnh hiện nay sự kháng thuốc  ngày  càng  gia  tăng.
Cho  đến nay, ở Việt Nam  chưa  có  nghiên  cứu  nào  đề cập  đến  đặc  điểm
dịch tễ,  lâm  sàng,  độc lực của vi khuẩn H. pylori và hiệu quả các biện pháp
điều trị trên trẻ em viêm, loét dạ dày tá tràng do H. pylori kháng kháng sinh.
Vì thế, chúng tôi tiến  hành  đề tài  “Đặc  điểm dịch tễ, lâm sàng và kết quả của
một số phác   đồ điều trị viêm, loét dạ dày tá tràng do Helicobacter pylori
kháng kháng sinh ở trẻ em tại Bệnh viện  Nhi  Trung  ương”  nhằm các mục
tiêu cụ thể:
1. Mô tả một số đặc  điểm dịch tễ, lâm sàng của viêm, loét dạ dày tá tràng do
H. pylori kháng kháng sinh ở trẻ em tại Bệnh viện   Nhi   Trung   ương   từ

tháng  10  năm  2011  đến  tháng  11  năm  2013.
2. Xác  định mức  độ kháng và một số yếu tố liên  quan  đến tình trạng kháng
kháng sinh ở bệnh nhi viêm, loét dạ dày tá tràng do H. pylori.
3. Mô tả kết quả diệt H. pylori của một số phác  đồ điều trị viêm, loét dạ dày
tá tràng do vi khuẩn kháng kháng sinh ở trẻ em.

Footer Page 15 of 128.


Header Page 16 of 128.

3

CHƯƠNG  1. TỔNG QUAN
1.1. Đặc  điểm dịch tễ, lâm sàng viêm, loét dạ dày do H. pylori và H. pylori
kháng kháng sinh
1.1.1. Định  nghĩa:
Viêm dạ dày là thuật ngữ dùng  để chỉ tất cả những tổn thương  viêm  ở
niêm mạc dạ dày, thể hiện sự đáp  ứng của niêm mạc dạ dày với các yếu tố tấn
công [12], [141].
Loét dạ dày-tá tràng (peptic ulcer) là hệ quả cuối cùng của quá trình
viêm do mất cân bằng giữa các yếu tố tấn công và các yếu tố bảo vệ niêm mạc
dạ dày và tá tràng. Bệnh sinh viêm, loét dạ dày tá tràng phức tạp, do nhiều yếu
tố tham gia cùng dẫn   đến   tăng   tiết dịch vị vượt quá khả năng   chống   đỡ của
niêm mạc dạ dày-tá tràng. Các tổn  thương  dạ dày-tá tràng có thể thấy  được qua
nội soi. Viêm dạ dày mạn  thường thể hiện  dưới dạng  tăng  sinh  tổ chức hạt gây
viêm dạng hạt (granular gastritis) vùng hang và thân vị. Khi tổn  thương  ăn  sâu  
qua lớp  cơ  niêm  dạ dày hoặc tá tràng sẽ dẫn  đến loét (peptic ulcers) [81].
1.1.2. Lịch sử nghiên cứu
Năm  1981,  Marshall  quan  sát  thấy một bệnh nhân viêm hang vị dạ dày

được  điều trị bằng tetracycline,  sau  đó  các  triệu chứng hoàn toàn biến mất, nội
soi và kiểm tra mô học thấy sự biến mất của các tế bào viêm cùng các xoắn
khuẩn. H. pylori đã   đuợc phân lập thành   công,   được Marshall và Warren
chính thức công bố lần  đầu trên tạp chí The Lancet (1984) [142]. Việc phát
hiện ra mối liên quan giữa H. pylori và bệnh lý dạ dày  tá  tràng  đã  mở ra một
kỉ nguyên mới cho việc  điều trị bệnh lý này. Trong những  năm  gần  đây,  vai  
trò của H. pylori trong sinh bệnh viêm, loét dạ dày tá tràng và tình trạng
kháng  kháng  sinh  đã  được  đề cập tại nhiều hội nghị quốc tế và khu vực.
Trên thế giới: Nhiều nghiên cứu về tình trạng kháng kháng sinh của
H. pylori trên trẻ em viêm, loét dạ dày   tràng   được tiến   hành   đa   trung   tâm  

Footer Page 16 of 128.


Header Page 17 of 128.

4

Châu Âu của Koletzo, nhiều nghiên cứu của Megraud về dịch tễ kháng thuốc
và ảnh  hưởng lâm sàng, nghiên cứu của Seo Ji Hyun trên trẻ em Hàn Quốc,
nghiên cứu của Liu trên trẻ Trung Quốc, Iran, Áo…[207], [74], [189], [122],
[133], [148].
Việt Nam: Các tác giả Nguyễn Hồng Thúy (năm   1997), Nguyễn   Văn  
Ngoan (năm  2004) nghiên cứu tỉ lệ viêm, loét dạ dày tá tràng do H. pylori ở
những bệnh nhân có biểu hiện bệnh lý dạ dày tá tràng nội soi tại bệnh viện
Nhi  Trung  ương [20], [23].
Nghiên cứu của Nguyễn Thị Việt Hà (năm  2006) về tỉ lệ kháng KS trên
những bệnh nhi viêm, loét dạ dày tá tràng tá tràng do H. pylori [10].
1.1.3. Một số đặc  điểm dịch tễ học viêm, loét dạ dày tá tràng do H. pylori
1.1.3.1.Căn  nguyên  và  nguồn truyền bệnh

H. pylori là vi khuẩn gram âm có hình cong vặn, là nguyên nhân chính
gây viêm dạ dày mạn tính hoạt  động, loét dạ dày  và  nguy  cơ  gây  ung  thư  dạ
dày.
Nguồn truyền nhiễm của H. pylori chủ yếu  là  người. Kết quả của các
nghiên cứu cho thấy tỉ lệ nhiễm H. pylori cao ở những   gia   đình   có   người
mang vi khuẩn hoặc bị bệnh dạ dày tá tràng do nhiễm H. pylori. Tỉ lệ huyết
thanh   dương   tính   với H. pylori cao ở những   người ngủ chung   giường, sinh
hoạt cùng phòng, sống   trong   điều kiện   đông   đúc   như   trại mồ côi,   gia   đình  
đông  người chật chội [2], [135].
Một số lý do gây ra tính kháng ở vi khuẩn H. pylori:  (1)  đặc  điểm vốn
sẵn  có  liên  quan  đến  các  đột biến nằm trên các gen trên nhiễm sắc thể, (2) thu
nhận gen bên ngoài nằm trên nhân tố di truyền di động,  (3)  thường xuyên sử
dụng kháng sinh (áp lực chọn lọc), vì thế vi khuẩn sống  sót  trong  môi  trường
khắc nghiệt  và  sau  đó  có  thể làm lây truyền các gen kháng nhờ vào nhân tố di
truyền  di  động [111], [101].

Footer Page 17 of 128.


Header Page 18 of 128.

5

1.1.3.2. Phương  thức lây truyền
Đường miệng – miệng: Vi khuẩn từ dạ dày theo chất nôn hay chất trào
ngược lên khoang miệng. Miệng trở thành ổ chứa vi khuẩn,  nước bọt có thể là
nguồn truyền vi khuẩn H. pylori. Nghiên cứu tại  Anh  năm  2002  tìm  thấy 68%
trẻ nhiễm H. pylori có H. pylori ở cao răng [1], [2], [30], [135].
Đường phân - miệng: Một số nghiên cứu   dùng   phương   pháp   PCR   để
phát hiện H. pylori trong phân [132]. Nghiên cứu của Laporte 2004, trong vụ

dịch viêm dạ dày do H. pylori ở những cộng  đồng  người trẻ tuổi bằng  phương  
pháp ELISA phát hiện kháng nguyên trong mẫu   phân   đã   chứng   minh   được
đường lây truyền H. pylori qua   đường phân miệng [131]. Các nghiên cứu
khác bằng   phương   pháp   PCR   đã   chứng   minh   được   đường lây truyền của
H. pylori qua  đường phân miệng  đặc biệt  trong  điều kiện vệ sinh kém [2].
Đường dạ dày - miệng:   đường lây dạ dày- miệng   là   đường lây truyền
quan trọng bởi vì việc nôn trớ các chất tiết trong dạ dày  ra  ngoài  môi  trường
là  phương  tiện  để lây nhiễm hay gặp ở trẻ em [2]. 62% mẫu dịch dạ dày nuôi
cấy thấy H. pylori trong dịch vị dạ dày sau khi lấy 2 giờ, 42% sau 6 giờ và
10% sau 24 giờ [83]. Thói quen vệ sinh kém cùng với chất nôn có chứa vi
khuẩn  là  phương  tiện  để lây truyền [2], [83], [167].
Sự lây truyền  trong  gia  đình  đã  được tìm thấy trong nhiều nghiên cứu.
Chủng H. pylori được phân lập từ 2   gia   đình   người   Mĩ   gốc Phi ở Houston
nghiên cứu   đặc   điểm genotype của những chủng vi khuẩn về CagA, VacA.
Trong khi chủng H. pylori phân lập từ những  đứa trẻ và mẹ chúng có cùng
kiểu  gen,  nhưng  chủng phân lập từ những  đứa trẻ và bố chúng lại có kiểu gen
khác  nhau.  Đặc  điểm này nhấn mạnh vai trò quan trọng của việc tiếp xúc gần
gũi   giữa mẹ và những   đứa con trong việc lây truyền vi khuẩn [136]. Một
nghiên cứu khác kiểm tra toàn bộ bộ gen của H. pylori bằng   phương   pháp  
PCR  cơ  bản,  kĩ  thuật khuyếch  đại ngẫu  nhiên  đa  hình  DNA,  trong  32  thành  

Footer Page 18 of 128.


Header Page 19 of 128.

6

viên của 11  gia  đình  biểu hiện tính thuần nhất về gen [82]. Nghiên cứu  này  đã  
xác  định mối liên quan mật thiết những chủng H. pylori liên quan trong gia

đình  và  ủng hộ mạnh mẽ cho giả thuyết lây truyền của H. pylori từ người sang
người hay từ những nguồn hay gặp [124].
1.1.3.3. Khối cảm nhiễm
H. pylori có thể hơi  giống vi khuẩn  chí  đường ruột  thông  thường bởi vì
vi khuẩn này có thể tồn tại cùng vật chủ trong hàng thập kỉ mà không có biểu
hiện gì. Khi nhiễm H. pylori có thể gây ra tình trạng viêm dạ dày cấp tính, nếu
không  được điều trị trở thành mạn tính, nó có thể tồn tại hàng thập kỉ và có
khi cả đời sau khi bị nhiễm từ thời niên thiếu [53].  Người bệnh có thể phát
triển thành viêm dạ dày liên quan tới H. pylori trong  trường hợp  acid  được bài
tiết ở vùng thân vị của dạ dày và dễ phát triển thành loét dạ dày  và  cũng  có  
thể tiến triển bệnh nặng  hơn  như  ung  thư  dạ dày [125], [126].  Đặc  điểm quan
trọng trong sự phát triển  thành  ung  thư  được cho là mất những tế bào bài tiết
acid do sự thay  đổi cấu trúc mô tế bào do quá trình viêm mạn tính của thân vị
dạ dày.   Ngược lại những cá thể phát triển viêm ở vùng hang vị và hành tá
tràng có thể phát triển loét hành tá tràng, do quá trình viêm này không làm tổn
thương  vùng  bài  tiết acid của dạ dày  dường  như  có  vai  trò  bảo vệ chống lại sự
phát triển  ung  thư  [203]. Bệnh  nhân  được  phơi  nhiễm với kháng sinh là yếu tố
thúc  đẩy sự kháng thuốc của các chủng H. pylori ra  tăng.  Bệnh nhân có thể
không có tiền sử phơi  nhiễm  kháng  sinh  nhưng  có  thể lây những chủng kháng
thuốc từ mẹ sang [108].
1.1.3.4.  Đặc  điểm dịch tễ viêm, loét dạ dày tá tràng do H. pylori và H. pylori
kháng kháng sinh
- Mặc dù tỉ lệ nhiễm H. pylori giảm dần ở những   nước   đã   phát   triển,
nhưng  vẫn còn rất cao ở những  nước  đang  phát  triển  nơi  mà  nhiễm H. pylori
bị rất sớm từ giai  đoạn trẻ nhỏ. Rất nhiều nghiên cứu gần  đây  đã  đề cập  đến

Footer Page 19 of 128.


Header Page 20 of 128.

7

yếu tố nguy  cơ  tăng  nhiễm là tình trạng kinh tế xã hội thấp,  trình  độ học vấn
của bố mẹ, sống   trong   gia   đình   đông   anh   chị em, thu nhập   gia   đình,   ngủ
chung  giường và dùng nguồn  nước  chưa  được xử lý là yếu tố nguy  cơ  chính  
gây  tăng  nhiễm H. pylori [2], [135], [174].
-Tỉ lệ viêm dạ dày do H. pylori rất khác nhau tùy theo từng quốc gia và
quần thể sinh cùng lứa tuổi, tỉ lệ thường cao ở những  nước  đang  phát  triển và
thấp ở những  nước  đã  phát  triển. Những nghiên cứu  trước  đây  cũng  cho  thấy
viêm dạ dày  cũng  khá hay gặp ở trẻ em. Tỉ lệ mắc mới của viêm dạ dày có
đặc  điểm theo nhóm tuổi và tỉ lệ viêm trong quần thể chung có thể giải thích
bằng những ảnh  hưởng theo lứa tuổi.  Xu  hướng theo thời gian tỉ lệ viêm dạ
dày do H. pylori giảm ở những  nước  đã  phát  triển, sự giảm này do sự giảm
tần suất mắc phải ở trẻ nhỏ.  Đặc  điểm dịch tễ của loét dạ dày tá tràng cũng  
giống  như  viêm  dạ dày. Tỉ lệ ung  thư  dạ dày giảm cùng với sự giảm của tỉ lệ
viêm dạ dày do H. pylori ở những  nước  đã  phát  triển [2], [135], [174].
1.1.3.5 Tần xuất mắc bệnh
Tần xuất viêm, loét dạ dày-tá tràng ở trẻ em khoảng 1-1,5% thấp   hơn  
nhiều so với khoảng 5% ở người lớn. Viêm, loét dạ dày tá tràng ở trẻ em
thường tiên phát, chủ yếu là mạn tính và khu trú ở tá tràng mà nguyên nhân
chủ yếu là do nhiễm H. pylori (khoảng 80%) hoặc không rõ nguyên nhân
(khoảng 20%) [15], [182], [185]. Nguyễn  Văn  Ngoan  nghiên  cứu tỉ lệ nhiễm
H. pylori chiếm 67,5% trên những trẻ em viêm dạ dày mạn tính [20] và H.
pylori tìm thấy ở 90% bệnh nhân loét hành tá tràng ở trẻ em. 10-15%  người
nhiễm H. pylori phát triển thành loét dạ dày tá tràng, sự phát triển thành loét
phụ thuộc vào yếu tố vi khuẩn, vật chủ và   môi   trường và 1% những   người
nhiễm H. pylori có thể phát triển thành  ung  thư  dạ dày [79], [140].
Nghiên cứu của Kato (2004) trên 283 trẻ em Nhật thấy tỉ lệ viêm dạ dày
không phải dạng hạt, viêm dạ dày dạng hạt, loét hành tá tràng và loét dạ dày

Footer Page 20 of 128.


Header Page 21 of 128.

8

do H. pylori chiểm tỉ lệ 28,8%, 98,5%, 83% và 44,2% [110]. Nghiên cứu của
Ugras trên 357 trẻ em Thổ Nhĩ  Kỳ viêm, loét dạ dày thấy tỉ lệ loét dạ dày có
nhiễm H. pylori 85,2% ( 23/27) và 76,9% loét tá tràng có H. pylori (+) [204].
Nghiên cứu của Nguyễn Thị Việt Hà trên 238 trẻ viêm, loét dạ dày tá
tràng do H. pylori thấy tỉ lệ loét dạ dày tá tràng là 12,6% [8].
Bảng 1.1 - Tỉ lệ nhiễm H. pylori trong VDDTT ở trẻ em một số nước
Số bệnh nhân

Tỉ lệ nhiễm

nghiên cứu

(%)

Nguyễn Hồng Thúy, Việt Nam - 1997 [23]

34

79,4

Nguyễn  Văn  Ngoan,  Việt Nam – 2004 [20]

112

67,5

Boyanova – L, Bulgari - 2003 [45]

108

57,1

Das.BK và cs, Ấn  Độ - 2003 [60]

45

77,0

Michalowicz và cs, Ba Lan - 1996 [153]

70

69,0

Tolia – V và cs, Mỹ - 2000 [201]

58

71,0

Tên tác giả,  nước,  năm  công  bố

- Hiện  tượng tái nhiễm  sau  khi  điều trị tiệt trừ H. pylori thấp ở các  nước
phát triển  và  cao  hơn  nhiều ở các  nước nghèo. Sự hồi phục của vi khuẩn hay
gặp  hơn  là  sự tái nhiễm, cần phân biệt bằng  xác  định  genotype    trước và sau
điều trị. Nghiên cứu của Nguyễn Thị Việt Hà cho thấy tỷ lệ này  lên  đến 25%
ở Việt Nam tức  có  đến  ¼  người  điều trị tiệt trừ thành công mắc lại  trong  năm  
đầu,  nguy  cơ  tái  nhiễm 55,4% ở trẻ 3 - 4 tuổi và 13% ở trẻ 9 - 10 tuổi, yếu tố
nguy  cơ   của sự tái nhiễm là tuổi và tình trạng kinh tế xã hội [162]. Tại các
nước phát triển tỷ lệ này chỉ khoảng  1%/người/năm, tỉ lệ chiếm 2,3% ở Tây
Ban Nha và  Đức [75], [37]. Sự tái nhiễm  tăng  cao  trong  cộng  đồng làm gia
tăng  tình  trạng kháng kháng sinh là một vấn  đề nghiêm trọng cho các nhà lâm
sàng phải  đối mặt  khi  điều trị [122], [27].

Footer Page 21 of 128.


Header Page 22 of 128.

9

- Sự thoái triển của nhiễm H. pylori hiếm xảy ra, nghiên cứu Duque
trong  5   năm   tại Mexico thấy tỉ lệ thoái triển   4,7%/năm,   cao   ở những trẻ có
thiếu máu và thấp ở những trẻ nhà  có  ≥  2  anh  em [67].
-Với tần suất mắc, tái nhiễm cao việc  điều trị VLDDTT do H. pyori trở
nên   khó   khăn   hơn   và tình trạng kháng kháng sinh của H. pylori là nguyên
nhân chính gây thất bại  điều trị. Tỉ lệ kháng  kháng  sinh  ngày  càng  tăng  trên  
toàn thế giới và rất khác nhau theo từng vùng miền, tỉ lệ kháng kháng sinh cao
ở các   nước   đang   phát   triển   hơn   những   nước   đã   phát   triển (Megraud 2004)
[148]. Kháng  clarithromycin  >  20%  được tìm thấy ở Mĩ,  các  nước phát triển
như  châu  Âu  và  châu  Á. Tỉ lệ kháng  metronidazole  ≥  80%  được tìm thấy ở
châu  Phi,  Nam  Mĩ  và  châu  Á.  Kháng  quinolone  tiên  phát  trên  10%  đã  được

ghi nhận ở các  nước  đã  phát  triển ở châu Âu và châu Á. Kháng amoxicillin
tiên  phát  dao  động từ 0-<2% ở châu Âu tới 6-59% ở châu Phi, châu Á và Nam
Phi. Tỉ lệ kháng  clarithromycin  và  ciprofloxacin  tăng  cũng  như  tỉ lệ kháng  đa  
kháng phát hiện 0-5% ở châu   Âu   và   tăng   cao  hơn   (14,2%)   ở Brazil   là   điều
đáng  lo  ngại. Sự phát triển kháng thuốc song song với sự tiêu thụ kháng sinh
của quốc gia và có thể rất khác nhau ở các nhóm bệnh nhân theo tùy theo
từng vùng, miền, tuổi, giới, loại bệnh,  nơi  sinh,  nhiễm trùng khác và những
yếu tố khác [41].
- Nghiên cứu 4  năm  trên  153  trẻ em Áo nhiễm H. pylori tỉ lệ kháng tiên
phát của clarithromycin chiếm 34%, metronidazole 22,9%, cả 2 chủng
clarithromycin và metronidazole là 9,8%, không tìm thấy sự khác biệt về tuổi,
giới   cùng   như   nguồn gốc   nơi   sinh.   Kháng   metronidazole   có   khuynh   hướng
cao  hơn  ở trẻ trai, kháng clarithromycin ở trẻ có nguồn gốc  người  Áo  cao  hơn  
3,2 lần khi so với trẻ có nguồn gốc từ Trung  Đông  và  Asian  (95%CI:  1,238,54) [207].

Footer Page 22 of 128.


Header Page 23 of 128.

10

Nghiên cứu Prechtl theo dõi   trong   8   năm   ở trẻ em Áo thấy kháng
clarithromycin   và   metronidazole   có   xu   hướng   tăng   theo   thời gian và những
bệnh nhân không có tiền sử di   cư   từ vùng   khác   đến có tỉ lệ kháng
metronidazole   cao   hơn [176]. Nghiên cứu của Boyanova nghiên cứu tình
trạng kháng kháng sinh của H. pylori qua   20   năm   thấy tỉ lệ kháng
clarithromycin   tăng   hằng   định theo thời gian ở những bệnh nhân có triệu
chứng, tỉ lệ kháng  tăng    nhanh  hơn  ở trẻ em (5,1 lần)  so  người lớn (2,7 lần)
[47].  Tăng  tỉ lệ kháng  clarithromycin  liên  quan  đến tình trạng  tăng  lượng tiêu

thụ macrolide ở bệnh nhân ngoại trú từ 0,34 DIDs   năm   1999   tới 1,0 DIDs
năm  2004  và  1,8 DIDs  năm  2006.  Tương  tự như  nghiên  cứu ở Hàn Quốc tỉ lệ
kháng  clarithromycin  tăng  4,9  lần  trong  vòng  10  năm,  Nhật Bản  tăng  2,4  lần
trong  vòng  2  năm  và  Italia  2,1  lần  trong  vòng  15  năm [62], [70], [119].
Trong khoảng thời gian từ 1990-1995 tỉ lệ kháng tetracycline 0%, tuy
nhiên từ 1996-1999 tỉ lệ tăng   ≥3%   điều này có thể liên   quan   đến sử dụng
tetracycline cao  năm  1999  (4,2 DIDs) [39], [42]. Kháng ciprofloxacin có xu
hướng  gia  tăng  gần  đây,  tỉ lệ kháng ciprofloxacin chung cả trẻ em và  người
lớn   tăng   từ 0% (1990 - 1995) lên 7,7 lần   so   năm   2007-2009, sự gia   tăng  
kháng này có liên quan tới  tăng  sử dụng quilonone ở bệnh nhân ngoại trú từ
0,034  DIDs  (1999)  lên  2,03  DIDs  năm  2007 [47].
Nghiên cứu Kalach theo dõi tỉ lệ kháng thuốc  qua  11  năm  ở trẻ em Pháp
thấy tỉ lệ kháng  clarithromycin  22,8%  không  thay  đổi theo thời gian, trong khi
đó   metronidazole   giảm theo thời gian từ 43,3% (1994-1998) xuống 32%
(1999 -2005) [105].
Tại Việt nam, nghiên cứu của Nguyễn Thị Việt Hà (2006) trên 222
chủng H. pylori tại viện  Nhi  Trung  ương  tìm  thấy tỉ lệ kháng clarithromycin,
metronidazole và amoxicillin lần   lượt là 50,9%, 65,3% và 0,5%. Kháng
clarithromycin giảm dần theo tuổi 62,7% ở nhóm 3-6 tuổi, 54% ở nhóm 7-10

Footer Page 23 of 128.


Header Page 24 of 128.

11

tuổi và 31,7% ở nhóm 11-15%  (p=  0,0013)  và  cao  hơn   ở nhóm trẻ sống tại
thành thị (71,1%) so với khu vực  nông  thôn  (26,7%).  Ngược lại tỉ lệ kháng
metronidazole  tăng  dần theo tuổi từ 53,3%  đến  73,6%  (p=0,0023)  và  cao  hơn  

trẻ sống ở khu vực nông thôn (74,3%) so với thành thị (57,9%) (p=0,01).
Không có sự khác biệt về tỉ lệ kháng clarithromycin theo giới   nhưng   tỉ lệ
kháng metronidazole ở trẻ trai  cao  hơn  trẻ gái [10].
1.1.4.Sinh bệnh học
Sau khi xâm nhập vào dạ dày, nhờ có hình xoắn và các lông roi ở một
đầu, vi khuẩn có thể xâm nhập vào lớp nhày bao phủ niêm mạc dạ dày. Nhờ có
các yếu tố bám dính, vi khuẩn bám dính vào tế bào biểu mô niêm mạc dạ dày.
Nhờ có khả năng  tiết ra nhiều men urease có tác dụng phân hủy ure trong dạ
dày thành amonia gây kiềm  hóa  môi  trường xung quanh vi khuẩn.  Môi  trường
này có tác dụng giúp cho vi khuẩn tồn tại  được trong lớp nhày của dạ dày  đồng
thời  tránh  được sự tấn công của axit HCl, pepsin luôn có trong lòng dạ dày [6].
Amonia cùng với nhiều yếu tố có khả năng  gây  bệnh của H. pylori như  
các   độc tố tế bào,   các   men   tiêu   protein,   phospholipase...   đã   phân   hủy các
thành phần của chất nhày bao phủ niêm mạc dạ dày giúp cho axit HCl và
pepsin tấn công vào niêm mạc tổn  thương  viêm.  Mặt khác, các yếu tố có khả
năng  gây  bệnh của H. pylori như  urease,  chất bám dính, LPS, CagA, VacA,
protease, lipase... gây tổn  thương  niêm  mạc dạ dày,  đồng thời giải phóng ra
hàng loạt các chất trung gian hóa học có khả năng  phát  động quá trình viêm
như:   các   Interleukin   (IL1-6-8...), yếu tố gây hoại tử khối u (TNF-α), các
leucotriene...
Các yếu tố IL 1,6,8 có tác dụng  tăng  cường quá trình bám dính của bạch
cầu vào thành mạch,  tăng  cường hoạt  động xuyên mạch của bạch cầu và có
tác dụng thu hút bạch cầu tới vùng viêm. Ngoài ra. IL1,8 còn có tác dụng thu
hút các tế bào  lympho  T,  tăng  cường chuyển dạng các tế bào T thành tế bào T

Footer Page 24 of 128.


Header Page 25 of 128.

12

giúp   đỡ có khả năng   sinh   ra   các   Interleukin   trong   đó   có   IL   1,6,8. Các
Interleukin, các yếu tố gây bệnh của H. pylori còn có tác dụng hoạt hóa hệ
thống bổ thể. Hệ thống này cùng với Leukotriene có tác dụng góp phần thu
hút bạch cầu  đặc biệt là các lympho B có chức  năng  sản xuất globulin miễn
dịch   đặc hiệu IgG, IgA.   Quá   trình   đáp   ứng miễn dịch dịch thể sinh ra các
kháng thể chống H. pylori cũng   gây   ra   phản ứng chéo với các thành phần
kháng  nguyên  tương  tự trên các tế bào biểu mô dạ dày [53].
Viêm dạ dày do nhiễm H. pylori diễn biến  qua  2  giai  đoạn.
Giai  đoạn cấp tính: Quá trình nhiễm H. pylori có thể chia làm hai giai
đoạn.   Giai   đoạn cấp tính, vi khuẩn xâm nhập, nhân lên và gây hiện   tượng
viêm niêm mạc, giảm tiết acid và một số triệu chứng dạ dày tá tràng xuất
hiện. Sau vài tuần,  giai  đoạn viêm mạn tính bắt  đầu với hiện  tượng giảm các
đáp  ứng viêm, pH dạ dày trở về bình  thường  và  người nhiễm trở nên không có
triệu chứng [188]. Sự xâm nhập của vi khuẩn H. pylori ở niêm mạc dạ dày
dẫn  đến sự xâm nhập các bạch cầu trung tính và mono ở cả hang vị và thân vị,
dẫn  đến quá trình viêm mạn tính và loét.
Giai  đoạn mạn tính: trong  giai  đoạn viêm cấp, nếu  điều trị H. pylori sẽ
được tiệt trừ, tình trạng viêm có thể chấm dứt  nhanh  chóng.  Nhưng  phần lớn
các  trường hợp chuyển sang viêm mạn tính do H. pylori tồn tại lâu dài ở niêm
mạc dạ dày.  Giai  đoạn này các triệu chứng lâm sàng có thể giảm  đi  hoặc mất
nhưng  về mô bệnh học quá trình viêm mạn tính biểu hiện rõ với những biến
đổi mô, có hiện  tượng bong tróc niêm mạc và xâm nhập nhiều tế bào viêm
[182], [185].
Nhiễm H. pylori dẫn  đến quá trình viêm niêm mạc dạ dày, quá trình này
nếu  không  được  điều trị sẽ diễn biến ngày càng nặng.  Trên  cơ  sở niêm mạc
viêm, hàng rào bảo vệ niêm mạc bị phá hủy, kết hợp với sự tấn công của acid
HCl và pepsin dẫn  đến trợt rồi loét. Các tổn  thương  do  nhiễm H. pylori làm

Footer Page 25 of 128.