Khảo sát tình hình sử dụng vancomycin ở bệnh viện bạch mai

BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

KIỀU TIẾN THỊNH

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
VANCOMYCIN Ở BỆNH VIỆN
BẠCH MAI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

HÀ NỘI - 2013


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi

BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

KIỀU TIẾN THỊNH

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
VANCOMYCIN Ở BỆNH VIỆN
BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

Ngƣời hƣớng dẫn:

1. TS. Nguyễn Thị Liên Hương
2. ThS. Lê Vân Anh
Nơi thực hiện:

1. Bộ môn Dược Lâm Sàng
Trường Đại học Dược Hà Nội
2. Bệnh viện Bạch Mai

HÀ NỘI - 2013


Lời cảm ơn
Lời đầu tiên, tôi xin chân thành bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới hai người thầy:
TS.Nguyễn Thị Liên Hương – Trưởng bộ môn Dược Lâm Sàng trường Đại học
Dược Hà Nội và ThS. Lê Vân Anh – Khoa Dược Bệnh viện Bạch Mai, đã trực
tiếp động viên, hướng dẫn, chỉ bảo tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn
thành khoá luận tốt nghiệp này.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo của bộ môn Dược Lâm
Sàng trường Đại học Dược Hà Nội – những người thầy luôn sẵn sàng chia sẻ
những khó khăn, vướng mắc của tôi trong quá trình học tập cũng như quá trình
làm khoá luận.
Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn đến toàn thể các bác sĩ, dược sĩ, cán bộ công
nhân viên đang công tác tại khoa Dược, khoa Vi sinh, khoa Hoá Sinh, các khoa
Lâm sàng, phòng Kế hoạch tổng hợp đã giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi nhất cho
tôi trong suốt quá trình nghiên cứu.
Cuối cùng, khoá luận tốt nghiệp của tôi sẽ không thể hoàn thành nếu thiếu sự
động viên, giúp đỡ của gia đình, bạn bè. Tôi xin gửi lời cảm ơn đến tất cả những
người bạn – đặc biệt là những người bạn trong TND, gia đình thứ 2 của tôi –

những người bạn đã luôn sát cánh, ủng hộ về mặt tinh thần trong suốt quãng
đường học đại học. Lời cảm ơn đặc biệt và ý nghĩa nhất, tôi xin dành cho Mẹ người đã sinh thành và dưỡng dục tôi, để tôi có được những thành công của
ngày hôm nay.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà nôi, ngày 19 tháng 05 năm 2013
Sinh viên

Kiều Tiến Thịnh


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ………...………………………………………………………………….1
PHẦN 1. TỔNG QUAN…………………………………………………………3
1.1. ĐẠI CƢƠNG VỀ VANCOMYCIN ........................................................... 3
1.1.1. Lịch sử ra đời và cấu trúc hóa học ............................................................. 3
1.1.2. Đặc điểm dƣợc động học ........................................................................... 4
1.1.3. Đặc điểm dƣợc lực học .............................................................................. 6
1.1.4. Liên quan giữa dƣợc động học và dƣợc lực học (PK/PD) ...................... 10
1.2. CÁC KHUYẾN CÁO VỀ SỬ DỤNG VANCOMYCIN........................14
1.2.1.Chỉđịnh................................................................................................14
1.2.2. Chống chỉ định và thận trọng...............................................................15
1.2.3. Cách dùng............................................................................................16

1.2.4. Liều dùng.............................................................................................16
PHẦN 2.ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......................18
2.1. GIAI ĐOẠN TIẾN CỨU .......................................................................... 20
2.1.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ................................................................. 20
2.1.1.1. Bệnh nhân ............................................................................................. 20
2.1.1.2 Vi khuẩn................................................................................................. 20
2.1.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU............................................................ 21
2.1.2.1. Cách lấy mẫu ........................................................................................ 21
2.1.2.2. Thiết kế nghiên cứu .............................................................................. 21
2.1.2.3. Nội dung nghiên cứu ............................................................................ 23
2.2. GIAI ĐOẠN HỒI CỨU............................................................................ 23
2.2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU.............................................................21
2.2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.......................................................22
2.3. PHƢƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU ........................................................ 25


PHẦN 3. THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ..........................................................25
3.1. GIAI ĐOẠN TIẾN CỨU .......................................................................... 26
3.1.1. Đánh giá khả năng đạt mục tiêu AUC0-24/MIC ≥ 400 của mẫu nghiên cứu.
............................................................................................................................ 26
3.1.2 Đánh giá khả năng dùng Ctrough để dự đoán AUC0-24/MIC ...................... 30
3.2. GIAI ĐOẠN HỒI CỨU............................................................................ 34
3.2.1. Đặc điểm của mẫu nghiên cứu ................................................................ 34
3.2.2. Đặc điểm sử dụng vancomycin trong mẫu nghiên cứu ........................... 37
PHẦN 4. BÀN LUẬN.............................................................................................. 51
4.1. GIAI ĐOẠN TIẾN CỨU.......................................................................... 51
4.1.1. Đánh giá khả năng đạt mục tiêu AUC0-24/MIC≥400 của mẫu nghiên cứu .... 52
4.1.2. Đánh giá khả năng sử dụng Ctrough để dự đoán AUC0-24/MIC........................ 54
4.2. GIAI ĐOẠN HỒI CỨU .................................................................................. 54
4.2.1. Đặc điểm mẫu nghiên cứu.............................................................................. 54

4.2.2. Đặc điểm sử dụng vancomycin ...................................................................... 55

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT……………………………………………… 59
I. Kết luận ......................................................................................................... 57
II. Đề xuất ......................................................................................................... 58


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi

DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
ADR

Adverse drug reaction (Tác dụng bất lợi của thuốc)

AUC0-24

American Society of Health-System Pharmacists (Hội
dƣợc sĩ Mỹ)
Area under the curve 24h (Diện tích dƣới đƣờng cong
nồng độ - thời gian trong 24h)

Clcr

Clearance creatinine (Độ thanh thải creatinin)

Cpeak

Peak concentration (Nồng độ đỉnh)

Ctrough

Trough concentration (Nồng độ đáy)

FPIA

Fluroescence polar immunoassay (Kỹ thuật miễn dịch
phân cực huỳnh quang)

ICU

Intensive Care Unit (Khoa điều trị tích cực)

ASHP

IDSA
MIC
NSAIDS

Infectionous diseases society of America (Hội các bệnh
nhiễm khuẩn Mỹ)
Minimal Inhibitory concentration (Nồng độ ức chế tối
thiểu)
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (Thuốc kháng viêm
không steroid)

PD

Pharmacodynamic (Dƣợc lực học)

PK

Pharmacokinetic (Dƣợc động học)

S.aureus

Staphylococcus aureus (Tụ cầu vàng)

SIDP

Society of Infectious Diseases Pharmacists (Hội dƣợc sĩ
các bệnh nhiễm khuẩn Mỹ)

T1/2

Half – life (Thời gian bán thải)

TDKMM

Tác dụng không mong muốn

TDM

Therapeutic Drug Monitoring (Giám sát thuốc trong điều
trị)

TG

Therapeutic guidelines (Hƣớng dẫn điều trị của Australia)

Vd

Volume of distribution (Thể tích phân bố)


DANH MỤC BẢNG
STT Ký hiệu
1
Bảng 1.1

Tên bảng
Liều dùng đƣờng tiêm của vancomycin theo AHFS dựa theo tuổi

2

Bảng 1.2

Liều dùng đƣờng tiêm của vancomycin theo tình trạng nhiễm
khuẩn

3

Bảng 1.3

Liều dùng vancomycin đƣờng tiêm đối với ngƣời lớn và trẻ em

trên 12 tuổi dựa trên chức năng thận theo Therapeutic guidelines
2010

4

Bảng 1.4

Liều dùng vancomycin đƣờng tiêm cho trẻ em dƣới 12 tuổi theo
Therapeutic guidelines 2010

5

Bảng 2.1

Phân loại nồng độ creatinin huyết thanh theo giới hạn in trên phiếu
xét nghiệm hóa sinh.

6

Bảng 3.1

Giá trị AUC0-24 của mẫu nghiên cứu

7

Bảng 3.2

Phân bố giá trị MIC của mẫu nghiên cứu

8

Bảng 3.3

Kết quả tính toán giá trị AUC0-24/MIC của quần thể bệnh nhân

9

Bảng 3.4

Khả năng đạt chỉ tiêu AUC0-24/MIC ≥400 trên từng phân nhóm
bệnh nhân dựa theo MIC

10

Bảng 3.5

Khả năng đạt chỉ tiêu AUC0-24/MIC trên từng chế độ liều dùng

11

Bảng 3.6

Khả năng đạt chỉ tiêu AUC0-24/MIC trên nhóm bệnh nhân sử dụng
liều theo và không theo khuyến cáo của Therapeutic guidelines

12

Bảng 3.7

Tỉ lệ đạt giá trị AUC0-24/MIC đối với các khoảng Ctrough khuyến

cáo và các giá trị MIC giả định.

13

Bảng 3.8

Một số đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu

14

Bảng 3.9

Phân bố bệnh nhân theo nồng độ creatinin huyết thanh và hệ số
thanh thải creatinin

15

Bảng 3.10

Cơ cấu các bệnh nhiễm khuẩn trong mẫu nghiên cứu

16

Bảng 3.11

Tỉ lệ các bệnh mắc kèm

17

Bảng 3.12

Số lƣợng bệnh nhân phân lập đƣợc MRSA và MSSA trong các
bệnh nhân sử dụng vancomycin theo phác đồ ban đầu và phác đồ
thay thế

18

Bảng 3.13

Phân bố các bệnh nhiễm khuẩn trong nhóm các bệnh nhân sử dụng
vancomycin theo phác đồ ban đầu và phác đồ thay thế

19

Bảng 3.14

Các kháng sinh phối hợp với vancomycin trong phác đồ ban đầu
và phác đồ thay thế


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi

20

Bảng 3.15

Chế độ liều dùng vancomycin đƣợc sử dụng trong mẫu nghiên cứu

21

Bảng 3.16

Chế độ liều dùng cho các bệnh nhân không xác định đƣợc CLCR

22

Bảng 3.17

Kết quả so sánh chế độ liều dùng của mẫu nghiên cứu với chế độ
liều dùng trong “Therapeutic guidelines”

23

Bảng 3.18

Phân bố bệnh nhân theo cách dùng vancomycin

24

Bảng 3.19

Phân bố bệnh nhân theo thời gian sử dụng vancomycin

25

Bảng 3.20

Tỉ lệ phối hợp các thuốc có tƣơng tác bất lợi với vancomycin

26

Bảng 3.21

Tỉ lệ bệnh nhân có tác dụng không mong muốn trên thận

27

Bảng 3.22

Hiệu quả điều trị tổng thể trên mẫu nghiên cứu

28

Bảng 3.23

Một số chỉ tiêu đánh giá hiệu quả điều trị thu thập đƣợc trong mẫu
nghiên cứu


DANH MỤC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ
STT

Ký hiệu

Tên hình

1

Hình 1.1

Cấu trúc hóa học của vancomycin

2

Hình 1.2

Mô hình dƣợc động học của vancomycin

3

Hình 1.3

Cơ chế tác dụng của vancomycin

4

Hình 1.4

Cơ chế kháng vancomycin

5

Hình 1.5

6

Hình 1.6

Cách tính AUC0-24 theo phƣơng pháp thực nghiệm

7

Hình 1.7

Tính AUC0-24 theo hình thang thẳng và hình thang cong

8

Hình 3.1

Giá trị AUC0-24 trên 30 bệnh nhân nghiên cứu

9

Hình 3.2

10

Hình 3.3

11

Hình 3.4

12

Hình 3.5

13

Sơ đồ 2.1

Chỉ số PK/PD đặc trƣng cho các loại kháng sinh khác
nhau

Tƣơng quan giữa AUC0-24/MIC và Ctrough khi quần thể
có MIC=1µg/ml
Tƣơng quan giữa AUC0-24/MIC và Ctrough khi quần thể
có MIC=1,5µg/ml
Tƣơng quan giữa AUC0-24/MIC và Ctrough khi quần thể
có MIC=2µg/ml
Hệ số thanh thải creatinin của các bệnh nhân trong mỗi
chế độ liều dùng
Sơ đồ thiết kế nghiên cứu


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi
1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Vancomycin là một kháng sinh polypeptid lần đầu đƣợc tìm thấy vào năm 1952,
dựa trên một hoạt chất phân lập đƣợc từ chủng vi khuẩn Streptomyces
orientalis[23]. Thuốc có tác dụng tốt trên các vi khuẩn Gram (+) ƣa khí và kị khí,
đặc biệt là tụ cầu vàng, kể cả các chủng đã kháng methicillin (MRSA). Ngay từ khi
đƣợc đƣa vào sử dụng, độc tính trên tai và thận của vancomycin là một vấn đề đƣợc
quan tâm hàng đầu [33]. Ngoài ra, trong những năm trở lại đây, tình hình kháng
vancomycin của các chủng vi khuẩn ngày càng nghiêm trọng. Các nghiên cứu trên
động vật và một số ít nghiên cứu trên ngƣời chỉ ra rằng tác dụng diệt khuẩn của
vancomycin không phụ thuộc nồng độ, và AUC/MIC là chỉ số dƣợc động học có
thể dùng để dự đoán hiệu quả của thuốc. Dựa trên các kết quả nghiên cứu, tỉ lệ
AUC/MIC ≥ 400 đƣợc coi là mục tiêu để đạt đƣợc hiệu quả lâm sàng đối với
vancomycin [17],[31]. Tuy nhiên trên thực tế, để có thể xác định chính xác tỉ lệ
AUC/MIC của bệnh nhân, cần phải tiến hành lấy nhiều mẫu máu, điều này khiến
cho quy trình TDM trở nên phức tạp và tốn kém. Mặt khác, trên thế giới, các
chuyên gia đều khuyến cáo sử dụng nồng độ đáy (Ctrough) nhƣ một chỉ số chính xác
và có ý nghĩa thực hành nhất để giám sát nồng độ vancomycin trong huyết thanh
[31].
Theo dõi điều trị (TDM – Therapeutic Drug Monitoring) là một quy trình đƣợc
sử dụng để giám sát các thuốc có khoảng điều trị hẹp, các thuốc có thể gây ra độc
tính, từ đó tối ƣu hoá liều dùng, cách sử dụng của thuốc trên mỗi cá thể bệnh nhân
[20]. Chính vì vậy, việc thiết kế một quy trình TDM hợp lý để đƣa vào thực tế điều
trị là một yêu cầu cấp thiết. Hiện nay, bệnh viện Bạch Mai là một bệnh viện tuyến
cuối có quy mô lớn nhất miền Bắc. Đây là nơi tập trung các bệnh nhân nhiễm khuẩn
nặng với bệnh cảnh rất đa dạng, đồng thời là một trong số ít các bệnh viện áp dụng
các kĩ thuật, quy trình tiên tiến trong chẩn đoán, theo dõi và điều trị, đặc biệt là các
công tác Dƣợc lâm sàng. Tuy nhiên bệnh viện vẫn chƣa xây dựng đƣợc một quy
trình TDM chuẩn cho vancomycin, điều này làm việc theo dõi điều trị trở nên khó
khăn. Thực tế đã có các nghiên cứu về nồng độ đáy của vancomycin, tuy nhiên chỉ

2

số AUC/MIC vẫn chƣa đƣợc đánh giá một cách cụ thể. Ngoài ra, quy trình theo dõi
sử dụng vancomycin có liên quan mật thiết đến các tiêu chí nhƣ chỉ định, liều dùng,
cách dùng, thời gian sử dụng, độc tính…Với thực trạng đó, chúng tôi tiến hành thực
hiện đề tài “Khảo sát tình hình sử dụng vancomycin ở bệnh viện Bạch Mai” với
3 mục tiêu cụ thể nhƣ sau:
1. Khảo sát khả năng đạt mục tiêu AUC0-24/MIC của các bệnh nhân đang
đƣợc sử dụng vancomycin ở bệnh viện Bạch Mai.
2. Đánh giá tƣơng quan giữa chỉ số Ctrough và AUC0-24/MIC, từ đó đánh giá
khả năng sử dụng chỉ số Ctrough để dự đoán AUC0-24/MIC
3. Khảo sát tình hình sử dụng vancomycin tại bệnh viện Bạch Mai trên các
tiêu chí: chỉ định, liều dùng, cách dùng, phối hợp kháng sinh, thời gian
sử dụng, tƣơng tác thuốc, theo dõi tác dụng không mong muốn và hiệu
quả điều trị.
Từ đó đề xuất những biện pháp nhằm nâng cao tính hiệu quả, an toàn của việc sử
dụng vancomycin, đƣa ra đƣợc những gợi ý cho việc xây dựng quy trình theo dõi
điều trị đối với thuốc.


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi
3

PHẦN 1.TỔNG QUAN
1.1. ĐẠI CƢƠNG VỀ VANCOMYCIN
1.1.1. Lịch sử ra đời và cấu trúc hóa học
a. Lịch sử ra đời
Những năm 1950, thời điểm chỉ có một vài lựa chọn kháng sinh để điều trị bệnh
nhiễm khuẩn tụ cầu kháng penicillin, “Eli Lilly and Company” đã tiến hành một
chƣơng trình với mục tiêu tìm ra một loại kháng sinh có tác dụng đối với các chủng
tụ cầu nói trên.
Vào năm 1952, một mục sƣ ở Borneo đã gửi một mẫu chất hoá học cho
bạn của mình là Tiến sĩ E.C.Kornield, một nhà hoá học hữu cơ tại Eli Lilly. Một tổ
chức sống đƣợc phân lập từ mẫu đó (Streptomyces orientalis) sản xuất ra một loại
chất đƣợc đặt tên là “05865” có khả năng chống lại hầu hết các vi khuẩn Gr(+), bao
gồm cả tụ cầu kháng penicillin. Một vài vi khuẩn kị khí, bao gồm cả Clostridia cũng
nhạy cảm với “05865”. Các thử nghiệm in vitro đƣợc tiến hành để xác định xem
hoạt lực của “05865” có đƣợc bảo tồn trong các điều kiện gây ra kháng thuốc
không. Các thử nghiệm trên động vật sau đó đƣa ra kết quả chất “05865” an toàn và
hiệu quả trên ngƣời. Sau khi đƣợc cải tiến về cấu trúc hoá học, ngƣời ta thu đƣợc
vancomycin dùng cho các thử nghiệm lâm sàng [23],[26].
b. Cấu trúc hóa học

Hình 1.1: Cấu trúc hoá học của vancomycin


4

Vancomycin là một glycopeptid ba vòng có phân tử lƣợng khoảng 1500 dalton, bao
gồm một chuỗi 7 liên kết peptid. Do cấu trúc hoá học có nhiều liên kết peptid nên
vancomycin là một kháng sinh có khả năng tan tốt trong nƣớc, phân bố rộng rãi vào
các mô và dịch ngoại bào trong cơ thể [28].

1.1.2. Đặc điểm dƣợc động học
a.Hấp thu
Vancomycin ít đƣợc hấp thu qua đƣờng tiêu hoá (sinh khả dụng đƣờng uống <10%)
; sử dụng đƣờng tiêm bắp gây đau và hấp thu không ổn định, vì vậy thuốc thƣờng
đƣợc sử dụng qua đƣờng tiêm tĩnh mạch chậm trong điều trị nhiễm khuẩn toàn thân
[4],[8], [25], [28].
Với những ngƣời có chức năng thận bình thƣờng, khi truyền tĩnh mạch 1 g
vancomycin (15 mg/kg) trong 60 phút, nồng độ thuốc tối đa trong huyết tƣơng là 60
- 65 microgam/ml, đạt đƣợc ngay sau khi truyền xong. Một giờ sau, nồng độ thuốc
trong huyết tƣơng là 25 - 35 microgam/ml và sau 11 giờ là 8 microgam/ml.[4].
Nồng độ vancomycin huyết thanh ở những bệnh nhân suy thận cao hơn so với
những bệnh nhân có chức năng thận bình thƣờng, do đó nồng độ thuốc trong máu
của những bệnh nhân này có thể đạt ngƣỡng độc tính [25].
b.Phân bố
Quá trình phân bố của vancomycin là một quá trình phức tạp và đƣợc mô tả chính
xác nhất theo mô hình dƣợc động học nhiều ngăn. Vancomycin có thể tích phân bố
lớn, từ 0,4 đến 0,6 L/kg ở bệnh nhân với chức năng thận bình thƣờng cho tới 0,9
l/kg ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối [28]. Thuốc đƣợc phân bố vào dịch cổ
trƣớng, dịch màng ngoài tim, dịch màng phổi cũng nhƣ xƣơng và thận; ít phân bố
vào mật; nồng độ thuốc trong dịch não tuỷ rất thấp khi màng não không bị tổn
thƣơng [4]. Vancomycin có tỉ lệ liên kết huyết tƣơng từ 10-50% tuỳ đối tƣợng, chủ
yếu là với albumin, do đó các yếu tố ảnh hƣởng đến nồng độ albumin sẽ làm ảnh
hƣởng đến nồng độ vancomycin tự do [28]. Ở bệnh nhân khoẻ mạnh tỉ lệ liên kết
protein của vancomycin là 40-50%, trong khi ở những đối tƣợng có albumin giảm


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu

lieu mien
mien phi
phi
5

(ví dụ bệnh nhân bỏng nặng, bệnh thận giai đoạn cuối) là 19-29%. Vancomycin có
thể đi qua hàng rào nhau thai và có thể phân bố trong sữa mẹ [25].
c.Chuyển hóa
Vancomycin hầu nhƣ không bị chuyển hoá trong cơ thể mà thải trừ dƣới dạng còn
hoạt tính [4].
d.Thải trừ
Vancomycin đƣợc thải trừ chủ yếu qua quá trình lọc cầu thận với 80-90% liều dùng
đƣợc thải trừ qua nƣớc tiểu dƣới dạng còn hoạt tính ở ngƣời lớn với chức năng thận
bình thƣờng, phần còn lại đƣợc bài xuất qua gan và mật. Không loại bỏ đƣợc
vancomycin bằng phƣơng pháp thẩm tách máu hay thẩm tách màng bụng [4],[28].
e. Mô hình dược động học

Hình 1.2. Mô hình dược động học của vancomycin
Sau khi truyền tĩnh mạch 1 giờ, nồng độ vancomycin huyết thanh có thể đƣợc
mô tả theo mô hình dƣợc động học 2 hoặc 3 ngăn. Với những bệnh nhân có nồng độ
vancomycin huyết thanh theo mô hình 2 ngăn, thuốc đƣợc phân bố theo 2 pha:


6

-

Pha alpha đƣợc gọi là pha phân bố: nồng độ thuốc trong huyết thanh giảm
nhanh do thuốc phân bố từ máu đến các mô trong cơ thể. Pha kéo dài từ 3060 phút sau khi truyền

-

Pha beta đƣợc gọi là pha thải trừ với thời gian bán thải từ 6-12 giờ. Ở pha
này nồng độ thuốc trong máu và các mô đã đạt trạng thái cân bằng. Quá
trình này thay đổi rất nhiều phụ thuộc vào chức năng thận của bệnh nhân

Với những bệnh nhân có nồng độ vancomycin huyết thanh tuân theo mô hình
dƣợc động học 3 ngăn, có một pha phân bố trung gian đƣợc nhận thấy giữa pha
alpha và pha beta, có nửa đời từ 30-60 phút [8], [28]
Mô hình dƣợc động học này rất khó áp dụng trên thực tế do tính phức tạp về
toán học, vì vậy mô hình dƣợc động học 1 ngăn đƣợc sử dụng rộng rãi và cho phép
tính liều chính xác khi nồng độ đỉnh đƣợc đo sau khi pha phân bố kết thúc [8].
Là một kháng sinh phụ thuộc thời gian, vancomycin có đặc điểm dƣợc động học
khá lý tƣởng. Thuốc có thể tích phân bố lớn, tỉ lệ liên kết protetin huyết tƣơng thấp,
thời gian bán thải dài, hơn nữa vancomycin ít chuyển hoá qua gan nên hạn chế đƣợc
tƣơng tác với các thuốc khác. Vì vậy vancomycin rất có hiệu quả trong điều trị
nhiễm trùng tại hầu hết các bộ phận trên cơ thể [28].
1.1.3. Đặc điểm dƣợc lực học
1.1.3.1. Đặc tính diệt khuẩn
a. Cơ chế diệt khuẩn của vancomycin
Vancomycin có nhiều cơ chế diệt khuẩn: ức chế quá trình tổng hợp vách tế bào của
vi khuẩn, thay đổi tính thấm của màng tế bào và ức chế chọn lọc quá trình tổng hợp
ARN của vi khuẩn. Vancomycin ngăn cản quá trình trùng hợp của phức hợp
phosphodisaccharid – pentapeptid - lipid của vách tế bào tại D-alanyl-D-alanin tận
cùng của chuỗi peptidoglycan trong giai đoạn sau của sinh tổng hợp
[1],[3],[4],[11],[28]. Cơ chế này khiến cho vancomycin có tác dụng ở giai đoạn sớm
hơn so với các kháng sinh nhóm beta lactam [4]. Các ion magie, mangan, calci và
sắt có thể làm ảnh hƣởng đến khả năng bám của vancomycin lên vách tế bào, tuy

Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi
7

nhiên chƣa có thử nghiệm in vivo nào chứng minh tầm quan trọng của tƣơng tác
này [25].

Hình 1.3. Cơ chế tác dụng của vancomycin[11]
b. Phổ tác dụng
Vancomycin có tác dụng tốt trên các vi khuẩn Gram dƣơng ƣa khí và kỵ khí, bao
gồm: Tụ cầu, gồm Staphylococcus aureus, Staphylococcusepidermidis(kể cả các
chủng kháng methicilin không đồng nhất); liên cầu, gồm Streptococcus pneumoniae
(kể cả chủng đã kháng penicilin), Streptococcus agalactiae, Streptococcus
pyogenes, Streptococcus bovi; cầu tràng khuẩn (ví dụ Enterococcus faecalis) và
Clostridiae. Vancomycin có tác dụng in vitro trên các vi khuẩn: Listeria
monocytogenes, Lactobacillus spp., Actinomyces spp., Clostridium spp. và Bacillus
spp.
Các vi khuẩn Gram âm đều kháng lại vancomycin. Thuốc không có tác dụng in
vitro đối với các trực khuẩn Gram âm, Mycobacteria, nấm
Clostridium difficile nhạy cảm tốt với thuốc, nhƣng để tránh nguy cơ kháng thuốc,
vancomycin chỉ đƣợc dùng khi các kháng sinh khác đã không còn tác dụng. Không
dùng vancomycin cho các trƣờng hợp mà Clostridium difficile đã phát triển quá
mức sau khi dùng kháng sinh [4].
c.Tính đề kháng vancomycin của các chủng vi khuẩn
Tại Việt Nam, cũng đã xuất hiện những chủng kháng vancomycin. Theo số liệu báo

cáo của ASTS 1997, 2,8% các chủng S. aureus, 4,5% các chủng S. epidermidis,


8

14,9% các chủng S. viridans và 17,5% các liên cầu nhóm D đã kháng vancomycin.
100% các chủng S.pyogenes còn nhạy cảm với vancomycin[4].
Trên thế giới, tỉ lệ kháng vancomycin của các chủng vi khuẩn ngày các gia
tăng, đặc biệt là các chủng Enterococcus. Trƣờng hợp cầu khuẩn kháng vancomycin
(VRE) đầu tiên đƣợc phát hiện vào những năm 1980 ở châu Âu. Sự kháng thuốc
này đƣợc cho là kết quả của việc lạm dụng vancomycin trong điều trị viêm ruột do
Clostridium difficile , cũng nhƣ việc đƣa kháng sinh glycopeptid vào thức ăn gia súc
tại châu Âu. Cơ sở di truyền cho sự kháng vancomycin của cầu khuẩn rất phức tạp
và đặc trƣng bởi nhiều kiểu hình khác nhau. Các gen kháng mã hoá một nhóm các
enzyme cho phép VRE có thể tổng hợp vách tế bào có chuỗi peptidoglycan kết thúc
bằng D-alanyl-D-lactat thay vì D-alanyl-D-alanin, điều này làm giảm 1000 lần khả
năng gắn của vancomycin lên chuỗi peptidoglycan [28].

Hình 1.4. Cơ chế kháng vancomycin (theo www.mpimfheidelberg.mpg.de/groups/cytochrome/glykopeptide)
1.1.3.2. Tác dụng không mong muốn
Độc tính trên tai và trên thận là những tác dụng không mong muốn nghiêm trọng
nhất của liệu pháp sử dụng vancomycin đƣờng tiêm truyền. Hai tác dụng không
mong muốn này thƣờng xảy ra ở các bệnh nhân suy giảm chức năng thận, những


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien

mien phi
phi
9

bệnh nhân dùng vancomycin liều cao trong khoảng thời gian dài hoặc các bệnh
nhân sử dụng đồng thời các thuốc có độc tính trên tai/thận khác. Mối tƣơng quan
giữa nồng độ vancomycin huyết thanh với độc tính trên thận và trên thính giác vẫn
chƣa đƣợc xác định rõ ràng.
a. Độc tính trên thận
Các nhà nghiên cứu ƣớc tính tỉ lệ xảy ra độc tình trên thận đối với liệu pháp
sử dụng vancomycin đơn độc là 5-7%. Bệnh nhân cao tuổi, điều trị dài ngày và
nồng độ đáy cao (30-65mg/L) là các yếu tố nguy cơ làm tăng độc tính trên thận của
vancomycin [33]. Tỉ lệ này sẽ tăng lên khi thuốc đƣợc sử dụng trên các bệnh nhân
có các yếu tốt nguy cơ gây độc với thận (ví dụ bệnh nhân đái tháo đƣờng, bệnh
nhân ICU, bệnh nhân sử dụng các nhóm thuốc aminosid, cyclosporin, amphotericin
B, thuốc lợi tiểu quai, NSAIDS, các thuốc ức chế men chuyển…). Nghiên cứu của
John A. Bosso và cộng sự đã đƣa ra kết luận nồng độ đáy vancomycin trên 15µg/ml
làm tăng 3 lần nguy cơ gây ra độc tính trên thận [9].
Tiêu chuẩn xác định độc tính trên thận: theo nghiên cứu đồng thuận của
ASHP, bệnh nhân đƣợc coi là xuất hiện độc tính trên thận khi trị số creatinin huyết
thanh tăng ≥ 0,5mg/dl (tƣơng đƣơng 45µmol/l) hoặc tăng ≥50% so với nồng độ
creatinin ban đầu trong ít nhất 2 đo kể từ khi bắt đầu điều trị cho đến 3 ngày sau khi
kết thúc liệu trình điều trị [9],[33].
b.Độc tính trên thính giác(<2%)
Độc tính trên thính giác hiếm khi xảy ra trên thực tế lâm sàng, chủ yếu gặp ở
ngƣời bệnh dùng thuốc quá liều, ngƣời bệnh đã bị giảm thính lực từ trƣớc, và ngƣời
bệnh dùng đồng thời với các thuốc độc với thính giác khác nhƣ các aminoglycosid
[4]. Việc giám sát nồng độ thuốc trong máu để ngăn ngừa độc tính trên thính giác
không đƣợc khuyến cáo vì loại độc tính này ít liên quan đến liệu pháp sử dụng đơn
độc vancomycin và không tƣơng quan với nồng độ vancomycin huyết thanh. Giám

sát nồng độ cần thiết hơn khi các loại thuốc có độc tính trên tai khác đƣợc dùng kèm
(ví dụ nhƣ aminosid)[33].


10

c.Các tác dụng không mong muốn khác: hay gặp nhất là viêm tĩnh mạch và phản
ứng giống dị ứng khi dùng đƣờng tĩnh mạch (sốt phát ban, ngứa, chóng mặt, hạ
huyết áp…) do giải phóng nhiều histamin. Hai tác dụng không mong muốn này liên
quan đến tốc độ tiêm truyền. Việc truyền thuốc chậm và pha loãng đúng cách sẽ hạn
chế đáng kể các tác dụng không mong muốn này [4],[21].
1.1.4. Liên quan giữa dƣợc động học và dƣợc lực học (PK/PD)
Chỉ số dƣợc động học/dƣợc lực học (PK/PD) dùng để chỉ mối liên hệ giữa các
thông số dƣợc động học: diện tích dƣới đƣờng cong AUC, nồng độ đỉnh Cpeak, thời
gian bán thải T1/2 của thuốc với thông số dƣợc lực học là nồng độ ức chế tối thiểu
của kháng sinh đối với vi khuẩn. Chỉ số PK/PD đƣợc sử dụng nhằm đánh giá hiệu
quả sử dụng kháng sinh, hạn chế độc tính, hạn chế nguy cơ kháng thuốc của vi
khuẩn và thiết kế chế độ liều phù hợp cho bệnh nhân [31].
1.1.4.1. Các chỉ số PK/PD được dùng để đánh giá hiệu quả sử dụng kháng sinh
Ba chỉ số PK/PD cơ bản đƣợc sử dụng là:
-

T≥MIC: thời gian nồng độ thuốc đƣợc duy trì ở mức lớn hơn nồng độ
ức chế tối thiểu (MIC)

-

Cpeak/MIC: tỉ lệ giữa nồng độ đỉnh của thuốc với MIC

-

AUC0-24/MIC: tỉ lệ giữa diện tích dƣới đƣờng cong nồng độ-thời gian
trong 24 giờ với MIC

Hình 1.5. Chỉ số PK/PD đặc trưng cho các loại kháng sinh khác nhau[31].


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi
11

1.4.1.2. Chỉ số AUC0-24/MIC
Vancomycin là một kháng sinh phụ thuộc thời gian và do đó chỉ số AUC0-24/MIC là
thông số đại diện cho hiệu quả sử dụng vancomycin [27],[31]. Theo các nghiên cứu
và theo sự đồng thuận năm 2009, 2010 giữa Hội Dƣợc sỹ Mỹ ASHP (American
Society of Health System Pharmacists), Hội các bệnh nhiễm khuẩn Mỹ SIDP
(Society of Infectious Diseases Pharmacists), chỉ số AUC0-24/MIC ≥ 400 đƣợc coi là
mục tiêu đạt đến để đạt hiệu quả điều trị [10], [13], [17], [18], [24], [33].
1.4.1.3. Các cách tính AUC0-24/MIC
MIC đƣợc xác định bằng phƣơng phƣơng pháp vi pha loãng hoặc E-test. Theo tiêu
chuẩn của CLSI, phƣơng pháp chính xác nhất để xác định MIC của vancomycin là
phƣơng pháp vi pha loãng thạch hoặc môi trƣờng canh thang[19]. Trên thực tế,
MIC đƣợc xác định bằng phƣơng pháp E-test thƣờng có giá trị cao hơn so với MIC
đƣợc xác định bằng phƣơng pháp trên [35].
Các phƣơng pháp tính AUC0-24:

 Phƣơng pháp ƣớc tính dựa trên liều và độ thanh thải creatinin
AUC0-24 (mg.h/L) có thể đƣợc ƣớc tính theo công thức [17], [27]:

Trong đó D là liều dùng (mg) của vancomycin trong vong 24 giờ và CLCR
(ml/phút) là độ thanh thải creatinin của bệnh nhân đƣợc ƣớc tính theo công
thức của Cock-croft Gault [2]:
CLCR nam = [(140-T) x W] / [0.814 x SCR]
CLCR nữ = 0.85 x [(140-T) x W] / [0.814 x SCR]
Trong đó: CLCR : Hệ số thanh thải creatinin (ml/phút)
SCR : Nồng độ creatinin huyết thanh (µmol/l)
T

: Tuổi (năm)

W

: Khối lƣợng cơ thể (kg)

Công thức này không áp dụng đƣợc cho các trƣờng hợp bệnh nhân béo phì,
thiếu cân hoặc có độ thanh thải creatinin biến đổi.


12

 Phƣơng pháp tính dựa trên đƣờng cong thực nghiệm

Hình 1.6. Cách tính AUC0-24 theo phương pháp thực nghiệm
Phƣơng pháp này cắt đƣờng cong thực nghiệm thành nhiều phần nhỏ và tính AUC
từ tổng diện tích các hình thu đƣợc [2]. Tuy nhiên trên thực tế, phƣơng pháp này ít
có ứng dụng thực tế do trong điều kiện lâm sàng rất khó có thể thu thập nhiều mẫu

máu để định lƣợng nồng độ vancomycin huyết thanh tại nhiều thời điểm.
 Phƣơng pháp tính AUC0-24 của C.Andrew Deryke dựa trên hình thang thẳng
và hình thang cong (linear trapezoidal và logarithmic trapezoidal)
AUC0-24 có thể đƣợc tính theo nhiều phƣơng pháp khác nhau nhƣng nhiều nhà
nghiên cứu cho rằng phƣơng pháp tính theo hình thang thẳng (linear trapezoidal)
khi vancomycin đƣợc tiêm truyền và hình thang cong (logarithmic trapezoidal) khi
vancomycin đƣợc thải trừ mang tính chính xác cao [14]. Các công thức tính đƣợc
trình bày cụ thể trong hình 1.7.


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi
13

Hình 1.7. Tính AUC0-24 theo hình thang thẳng và hình thang cong[14].
Trong đó: t1, t2, t3 là thời gian tƣơng ứng với các nồng độ C1, C2, C3
C2 là nồng độ đỉnh Cpeak của vancomycin định lƣợng đƣợc trong mẫu máu của bệnh
nhân
Theo cách lấy mẫu máu để xác định Ctrough đƣợc khuyến cáo, thời điểm lấy mẫu là
trƣớc khi truyền liều thứ 4 hoặc thứ 5 [8] . Lúc này nồng độ vancomycin trong máu
đã đạt trạng thái ổn định (steady state) nên có thể coi
C1 = C3 = Ctrough ss
 Đối với trƣờng hợp dùng 1 liều vancomycin trong 12h:
AUC0-12 = lin trap + log trap =
=

 C1  C2  x
2

 t2  t1  +

(Ctrough  C peak )
=

2

(C2  C3 ) x (t3  t2 )
C
ln( 2 )
C3

x(t2  t1 ) 

AUC0-24 = 2 x AUC0-12

(C peak  Ctrough ) x(t3  t2 )
C
ln( peak )
Ctrough


14

 Đối với trƣờng hợp dùng 1 liều vancomycin trong 24h:
AUC0-24 = lin trap + log trap =

=

 C1  C2  x
2

 t2  t1  +

(Ctrough  C peak )
=

2

(C2  C3 ) x (t3  t2 )
C
ln( 2 )
C3

x(t2  t1 ) 

(C peak  Ctrough ) x(t3  t2 )
C
ln( peak )
Ctrough

Từ đó có thể tính AUC0-24/MIC dựa vào Cpeak và ctrough định lƣợng đƣợc trong máu
bệnh nhân và chỉ số MIC của vi khuẩn phân lập đƣợc trong bệnh phẩm [14].
d. Khả năng dùng Ctrough để dự đoán khả năng đạt AUC0-24/MIC
Theo khuyến cáo của các nhà lâm sàng trên thế giới, việc xác định nhiều nồng độ
khác nhau để tính giá trị AUC0-24 là rất khó thực hiện do các yếu tố về thời gian, chi
phí, tình trạng của bệnh nhân…[35]. Vì vậy, giá trị nồng độ đáy Ctrough của

vancomycin đƣợc sử dụng để thay thế cho AUC0-24/MIC và đƣợc khuyến cáo là
phƣơng pháp chính xác và có ý nghĩa thực hành nhất trong giám sát điều trị
vancomycin [17], [33]. Theo sự đồng thuận của nhiều tác giả, nồng độ đáy nhỏ
nhất cần đạt đƣợc là 10µg/ml và phải nằm trong khoàng 15-20µg/ml đối với các
trƣờng hợp nhiễm khuẩn nặng để tránh đề kháng thuốc và đảm bảo hiệu quả điều trị
[24]. Tuy nhiên trên thực tế lâm sàng ở Việt Nam, quần thể bệnh nhân cũng nhƣ
quần thể vi khuẩn có những đặc trƣng khác biệt so với các quần thể đƣợc nghiên
cứu trên thế giới. Vì vậy việc đánh giá khả năng dùng Ctrough để thay thế cho chỉ số
AUC0-24/MIC là rất cần thiết.
1.2 CÁC KHUYẾN CÁO SỬ DỤNG VANCOMYCIN
1.2.1. Chỉ định
a. Điều trị đƣờng uống:
Mặc dù vancomycin đƣờng uống không có tác dụng với điều trị nhiễm
khuẩn toàn thân nhƣng vẫn đƣợc chỉ định điều trị các trƣờng hợp viêm kết tràng giả


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi
15

mạc cho Clostridium difficile ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng hoặc không
dung nạp hay đáp ứng với metronidazol, những bệnh nhân tái phát sau khi điều trị
bằng metronidazol [21],[25]
b. Điều trị dự phòng nhiễm khuẩn:
Vancomycin tiêm tĩnh mạch đƣợc chỉ định để dự phòng cho một số

trƣờng hợp phẫu thuật tim, thần kinh, chỉnh hình… có nguy cơ nhiễm MRSA cao
hoặc bệnh nhân dị ứng với kháng sinh nhóm beta lactam [21].
c. Điều trị đƣờng tiêm:
 Điều trị theo kinh nghiệm: đối với các trƣờng hợp có nguy cơ cao nhiễm
các loại vi khuẩn Gr(+) kháng beta lactam, đặc biệt là MRSA; bệnh nhân
có nguy cơ cao nhiễm MRSA nhƣng dị ứng với kháng sinh nhóm beta
lactam
 Điều trị thay thế: khi kết quả kháng sinh đồ cho kết quả là bệnh nhân
nhiễm các vi khuẩn Gr(+) kháng beta lactam hoặc khi phác đồ điều trị
bằng các kháng sinh beta lactam khác đã thất bại [21].
1.2.2. Chống chỉ định và thận trọng
 Ngƣời có tiền sử dị ứng với thuốc [21],[4]
 Thận trọng [4]:
-

Dùng vancomycin kéo dài có thể làm phát triển quá mức các vi khuẩn
không nhạy cảm, vì vậy cần phải theo dõi cẩn thận.

-

Với các ngƣời bệnh suy giảm chức năng thận, cần phải điều chỉnh liều
và theo dõi chức năng thận chặt chẽ.

-

Cần tránh dùng đồng thời với các thuốc có độc tính cao trên thận và
thính giác. Dùng đồng thời với aminoglycosid gây nguy cơ độc cao với
thận, tuy nhiên vẫn cần phối hợp thuốc trong những trƣờng hợp nhiễm
khuẩn nặng đe dọa tính mạng.

-

Cần đo chức năng thính giác nhiều lần phòng nguy cơ độc đối với thính
giác khi dùng vancomycin.


16

-

Theo dõi số lƣợng bạch cầu các ngƣời bệnh dùng thuốc kéo dài hoặc
dùng phối hợp thuốc vì vancomycin có thể gây giảm bạch cầu trung
tính có hồi phục

-

Vancomycin gây kích ứng mô, nên bắt buộc phải tiêm tĩnh mạch. Ðau,
ấn đau và hoại tử xảy ra nếu tiêm bắp hoặc tiêm ra ngoài mạch.

-

Viêm tắc tĩnh mạch có thể xảy ra. Truyền tốc độ chậm dung dịch thuốc
pha loãng (2,5 đến 5 mg/ml) và thay đổi vị trí tiêm giúp hạn chế tần
suất và mức độ nặng của tác dụng phụ này

1.2.3. Cách dùng
Vancomycin đƣợc truyền tĩnh mạch chậm để điều trị nhiễm khuẩn toàn thân. Thuốc
rất kích ứng với mô nên không đƣợc tiêm bắp. Thuốc tiêm vào trong ống sống, não
thất hoặc màng bụng chƣa xác định đƣợc độ an toàn và tính hiệu quả. Vancomycin
uống không hiệu quả đối với nhiễm khuẩn toàn thân [4].

Truyền tĩnh mạch: Thêm 10 ml nƣớc vô khuẩn vào lọ chứa 500 mg hoặc 20 ml vào
lọ chứa 1 g bột vancomycin vô khuẩn. Nhƣ vậy, sẽ đƣợc dung dịch chứa 50 mg/ml.
Dung dịch này có thể bền vững trong 14 ngày nếu bảo quản trong tủ lạnh. Dung
dịch chứa 500 mg (hoặc 1 g) vancomycin phải đƣợc pha loãng trong 100 ml (hoặc
200 ml) dung môi, và đƣợc truyền tĩnh mạch chậm ít nhất trong 60 phút. Dung dịch
vancomycin có thể pha loãng với dung dịch dextrose 5% hoặc natri clorid 0,9%, có
thể bền vững 14 ngày nếu để trong tủ lạnh; hoặc với dung dịch tiêm truyền Ringer
lactat, hoặc Ringer lactat và dextrose 5%, có thể bền vững trong 96 giờ nếu để tủ
lạnh [4].
Cần tránh tiêm tĩnh mạch nhanh và trong khi truyền phải theo dõi chặt chẽ để phát
hiện hạ huyết áp nếu xảy ra [4].
Khi không thể truyền tĩnh mạch gián đoạn, có thể truyền liên tục: Cho 1 - 2 gam
vancomycin đã pha vào dung dịch dextrose 5% hoặc natri clorid 0,9% vừa đủ để
truyền nhỏ giọt trong 24 giờ[4].