Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, tổn thương cơ quan đích và tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát có rối loạn glucose máu lúc đói

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108

--------------------------

NGUYỄN THỊ HỒNG VÂN

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, TỔN THƯƠNG
CƠ QUAN ĐÍCH VÀ TÌNH TRẠNG KHÁNG INSULIN
Ở BỆNH NHÂN TĂNG HUYẾT ÁP NGUYÊN PHÁT
CÓ RỐI LOẠN GLUCOSE MÁU LÚC
ĐÓI

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108

--------------------------

NGUYỄN THỊ HỒNG VÂN

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, TỔN THƯƠNG
CƠ QUAN ĐÍCH VÀ TÌNH TRẠNG KHÁNG INSULIN
Ở BỆNH NHÂN TĂNG HUYẾT ÁP NGUYÊN PHÁT
CÓ RỐI LOẠN GLUCOSE MÁU LÚC
ĐÓI
Chuyên ngành : NỘI TIM MẠCH
Mã số: 62720141

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Hướng

dẫn khoa học:

TS. VIÊN VĂN ĐOAN
PGS.TS. NGUYỄN VĂN QUÝNH

HÀ NỘI - 2019


LỜI CẢM ƠN

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám đốc bệnh viện Bạch mai, Ban
giám đốc bệnh viện Trung Ương quân đội 108, Bộ môn Tim mạch, Phòng
sau đại học Viện nghiên cứu khoa học y dược lâm sàng 108 đã tạo mọi điều
kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thiện luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến TS Viên Văn Đoan,Trưởng
khoa Khám bệnh bệnh viện Bạch Mai, chủ nhiệm bộ môn Tim mạch trường
Đại học Quốc Gia. Thầy đã chỉ bảo, truyền đạt cho tôi những kiến thức quý
báu cũng như lương tâm, đạo đức nghề nghiệp, thầy cũng đã tận tình

giúp đỡ và động viên tôi trong suốt quá trình làm việc, học tập.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến PGS.TS Nguyễn Văn Quýnh -Viện 108 là
người thầy đã trực tiếp hướng dẫn tận tình cho tôi trong quá trình hoàn
thành luận án. Tôi xin chân thành cảm ơn thầy Vũ Điện Biên, thầy Phạm
Nguyên Sơn, thầy Phạm Thái Giang và toàn thể các thầy cô trong bộ môn tim
mạch và trong hội đồng chấm luận án đã hướng dẫn tôi trong quá trình
hoàn thành luận án.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành đến tập thể cán bộ nhân viên
khoa Khám bệnh Bệnh viện Bạch Mai đã tận tình giúp tôi nuôi dưỡng đam mê
với học tập, với công việc trong suốt quá trình làm việc tại bệnh viện Bạch Mai.
Và cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn vô hạn đối với gia đình là
nguồn động lực, cổ vũ cho tôi và tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới
bạn bè đã luôn giúp đỡ cho tôi hoàn thành luận án.
Hà Nội, ngày 18 tháng 02 năm 2019
Nguyễn Thị Hồng Vân


LỜI CAM ĐOAN
Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện tại Khoa Khám bệnh
Bệnh viện Bạch Mai.
Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được
công bố tại Việt Nam.
Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên
cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.

Tác giả luận án

Nguyễn Thị Hồng Vân

MỤC LỤC

Lời cam đoan
Lời cảm ơn
Mục lục
Các chữ viết tắt
Danh mục bảng
Danh mục biểu đồ
Danh mục sơ đồ
ĐẶT VẤN ĐỀ.......................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU.....................................................................3
1.1. KHÁI NIỆM VỀ INSULIN VÀ KHÁNG INSULIN...............................................3
1.1.1. Khái niệm về insulin...........................................................................3
1.1.2. Khái niệm về kháng insulin................................................................3
1.1.3. Các phương pháp xác định kháng insulin..........................................5
1.1.4. Các bệnh lý, hội chứng lâm sàng liên quan với kháng insulin............8
1.2. TỔN THƯƠNG CƠ QUAN ĐÍCH Ở BỆNH NHÂN TĂNG HUYẾT ÁP CÓ RỐI
LOẠN GLUCOSE MÁU LÚC ĐÓI.........................................................................18
1.2.1. Rối loạn chức năng nội mạc.............................................................18
1.2.2. Tổn thương hệ thống mạch máu lớn...............................................20
1.2.3. Tổn thương hệ thống mạch máu nhỏ..............................................25
1.3. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU VỀ THA CÓ RỐI LOẠN GLUCOSE MÁU LÚC ĐÓI
TRÊN THẾ GIỚI VÀ Ở VIỆT NAM.......................................................................31
1.3.1. Tình hình nghiên cứu trên Thế giới.................................................31
1.3.2. Tình hình nghiên cứu ở Việt Nam....................................................33


CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU............................35

2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU........................................................................ 35
2.1.1. Nhóm bệnh...................................................................................... 35
2.1.2. Nhóm chứng.................................................................................... 36
2.2. THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU..................................................... 38
2.2.1. Thời gian nghiên cứu....................................................................... 38
2.2.2. Địa điểm nghiên cứu....................................................................... 38
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU................................................................... 39
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu......................................................................... 39
2.3.2. Quy trình nghiên cứu....................................................................... 39
2.3.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu và tiêu chí đánh giá.................................... 40
2.4. XỬ LÝ SỐ LIỆU NGHIÊN CỨU..................................................................... 51
2.5. ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU................................................................ 52
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU................................................................54
3.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, MỘT SỐ TỔN THƯƠNG CƠ QUAN ĐÍCH, KẾT QUẢ
NGHIỆM PHÁP DUNG NẠP GLUCOSE VÀ TÌNH TRẠNG KHÁNG INSULIN Ở
BỆNH NHÂN TĂNG HUYẾT ÁP MỚI PHÁT HIỆN CÓ RỐI LOẠN GLUCOSE MÁU
LÚC ĐÓI............................................................................................................ 54
3.1.1. Đặc điểm lâm sàng.......................................................................... 54
3.1.2. Một số tổn thương cơ quan đích.................................................... 60
3.1.3.Kết quả nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống của nhóm bệnh.
65
3.1.4. Tình trạng kháng insulin ở các nhóm nghiên cứu............................66
3.2. ĐÁNH GIÁ MỐI LIÊN QUAN GIỮA KHÁNG INSULIN VÀ TỔN THƯƠNG


MỘT SỐ CƠ QUAN ĐÍCH.................................................................................. 75
3.2.1. Mối liên quan với tổn thương tim mạch.......................................... 75
3.2.2. Mối liên quan với tổn thương thận................................................. 79
3.2.3. Mối liên quan với tổn thương mắt.................................................. 82
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN.................................................................................... 86

4.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, MỘT SỐ TỔN THƯƠNG CƠ QUAN ĐÍCH, KẾT QUẢ
NGHIỆM PHÁP DUNG NẠP GLUCOSE, TÌNH TRẠNG KHÁNG INSULIN CỦA
NHÓM NGHIÊN CỨU....................................................................................... 86
4.1.1. Đặc điểm lâm sàng của nhóm đối tượng nghiên cứu.....................86
4.1.2. Một số tổn thương cơ quan đích.................................................... 96
4.1.3. Kết quả nghiệm pháp dung nạp glucose ở nhóm bệnh tăng huyết
áp có rối loạn glucose máu lúc đói.................................................. 104
4.1.4. Tình trạng kháng insulin ở các nhóm nghiên cứu.........................106
4.2. MỐI LIÊN QUAN GIỮA KHÁNG INSULIN VỚI TỔN THƯƠNG MỘT SỐ
CƠ QUAN ĐÍCH Ở NHÓM NGHIÊN CỨU........................................................ 112
4.2.1. Mối liên quan với tim mạch.......................................................... 112
4.2.2. Mối liên quan giữa kháng insulin và một số tổn thương thận......113
4.2.3. Mối liên quan với tổn thương đáy mắt......................................... 115
KẾT LUẬN....................................................................................................... 117
KIẾN NGHỊ...................................................................................................... 119
CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN
ĐẾN LUẬN ÁN CỦA NGHIÊN CỨU SINH TÀI LIỆU THAM
KHẢO
PHỤ LỤC


CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ACR:

Albumin Creatinin Ratio

BMI:

Chỉ số khối lượng cơ thể

BN:

Bệnh nhân

ĐTĐ:

Đái tháo đường

eGFR:

Mức lọc cầu thận ước tính

G0:

Nồng độ Glucose máu lúc đói

G120:

Nồng độ Glucose tại thời điểm 120 phút sau NPDNG

I0:

Nồng độ Insulin lúc đói

I120:

Nồng độ Insulin tại thời điểm 120 phút sau NPDNG

LVMI:

Chỉ số khối cơ thất trái

MAU:

Microalbumin niệu

NPDNG:

Nghiệm pháp dung nạp glucose

RLDNG:

Rối loạn dung nạp glucose

RLGLĐ:

Rối loạn glucose máu lúc đói

RWT:

Relative Wall thickness – Bề dày thành thất tương đối

THA:

Tăng huyết áp

WHR:

Chỉ số vòng eo/ vòng hông

DANH MỤC BẢNG

Bảng

Tên bảng

Trang

ﾧ

Bảng 1.1.

Phân loại bệnh thận mạn theo 5 giai đoạn dựa vào mức lọc
cầu thận ước tính theo công thức tính có điều chỉnh trong
bệnh lý
thận-MDRD phân loại albumin niệu theo KDIGO........................29

Bảng 2.1.

Phân độ THA theo Hội tim mạch học Việt Nam (2008)...............45

Bảng 2.2.

Đánh giá BMI theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới áp dụng
cho khu vực châu Á - Thái Bình Dương.......................................46

Bảng 2.3.

Phân loại rối loạn lipid máu theo khuyến cáo của Hội tim mạch
Việt Nam 2008.............................................................................47

Bảng 3.1.

Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu.................................54

Bảng 3.2.

Đặc điểm về nhóm tuổi...............................................................55

Bảng 3.3.

Đặc điểm về giới giữa 2 nhóm nghiên cứu..................................55

Bảng 3.4.

Đặc điểm chỉ số nhân trắc giữa 2 nhóm nghiên cứu...................56

Bảng 3.5.

Đặc điểm một số thói quen giữa 2 nhóm nghiên cứu.................57

Bảng 3.6.

Phân độ huyết áp giữa 2 nhóm nghiên cứu.................................57

Bảng 3.7.

Kết quả một số xét nghiệm sinh hoá giữa 2 nhóm nghiên cứu ..

58 Bảng 3.8..........................Tỷ lệ rối loạn lipid máu giữa các nhóm nghiên cứu
59
Bảng 3.9.

Tỷ lệ phì đại thất trái giữa 2 nhóm nghiên cứu............................60

Bảng 3.10. Tỷ lệ phì đại thất trái giữa các phân nhóm trong nhóm bệnh.....60
Bảng 3.11. Phân loại tổn thương thận giữa 2 nhóm nghiên cứu...................61
Bảng 3.12. Phân loại tổn thương thận giữa các phân nhóm của nhóm
bệnh62 Bảng 3.13. Phân loại tổn thương đáy mắt giữa 2 nhóm nghiên cứu63
Bảng 3.14. Phân loại tổn thương đáy mắt giữa các phân nhóm của nhóm
bệnh... 64 Bảng 3.15. Kết quả nghiệm pháp dung nạp glucose của nhóm bệnh


......................................................................................................................... 65


Bảng 3.16. Nồng độ glucose và insulin trung bình tại thời điểm ban đầu của
các nhóm nghiên cứu..................................................................66
Bảng 3.17. Nồng độ glucose, insulin máu tại các thời điểm giữa các phân
nhóm của nhóm bệnh.................................................................66
Bảng 3.18. Tương quan nồng độ glucose và insulin tại các thời điểm
nhóm bệnh
Bảng 3.19. Đánh giá kháng insulin và chức năng tế bào β
nhóm nghiên cứu

của
. 67

của các
..................69

Bảng 3.20. Đánh giá kháng insulin giữa các phân nhóm của nhóm bệnh ... 70
Bảng 3.21. Tứ phân vị chỉ số kháng insulin của nhóm chứng thường............70
Bảng 3.22. Tỷ lệ kháng insulin theo HOMA - IR của các nhóm nghiên cứu71
Bảng 3.23. Tỷ lệ kháng insulin theo QUICKI của các nhóm nghiên cứu..........72
Bảng 3.24. Tỷ lệ kháng insulin theo HOMA - IR giữa các phân nhóm ở
nhóm bệnh..................................................................................73
Bảng 3.25. Tỷ lệ kháng insulin theo QUICKI giữa các phân nhóm ở nhóm
bệnh............................................................................................74
Bảng 3.26. Nguy cơ tổn thương tim với kháng insulin (HOMA – IR) qua
phân tích hồi quy đơn biến logistic..............................................75
Bảng 3.27. Nguy cơ tổn thương tim với kháng insulin (QUICKI) qua phân
tích hồi quy đơn biến Binary logistic...........................................76
Bảng 3.28. Nguy cơ tổn thương tim với kháng insulin (HOMA – IR) qua
phân tích hồi quy đa biến Binary logistic.....................................77
Bảng 3.29. Nguy cơ tổn thương tim với kháng insulin (QUICKI) qua phân
tích hồi quy đa biến Binary logistic..............................................78
Bảng 3.30. Nguy cơ tổn thương thận với kháng insulin tính theo HOMA - IR
qua phân tích hồi quy đơn biến Binary logistic...........................79


Bảng 3.31. Nguy cơ tổn thương thận với kháng insulin tính theo QUICKI
qua phân tích hồi quy đơn biến Binary logistic...........................79
Bảng 3.32. Nguy cơ tổn thương thận với kháng insulin tính theo HOMA –
IR qua phân tích hồi quy đa biến Binary logistic..........................80
Bảng 3.33. Nguy cơ tổn thương thận với kháng insulin tính theo chỉ số
QUICKI qua phân tích hồi quy đa biến Binary logistic..................81
Bảng 3.34. Nguy cơ tổn thương mắt với kháng Insulin theo HOMA_ IR qua

phân tích hồi quy đơn biến Binary logistic..................................82
Bảng 3.35. Nguy cơ tổn thương mắt với kháng insulin theo QUICKI qua
phân tích hồi quy đơn biến Binary logistic..................................83
Bảng 3.36. Nguy cơ tổn thương mắt với kháng insulin tính theo chỉ số
HOMA_IR qua phân tích hồi quy đa biến Binary logistic.............84
Bảng 3.37. Nguy cơ tổn thương mắt với kháng insulin theo chỉ số QUICKI
qua phân tích hồi quy đa biến Binary logistic..............................85


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ

Tên biểu đồ

Trang

Biểu đồ 3.1.

Tỷ lệ MAU (+) giữa 2 nhóm nghiên cứu...................................61

Biểu đồ 3.2.

Kết quả nghiệm pháp dung nạp glucose của nhóm bệnh........65

Biểu đồ 3.3.

Tương quan tuyến tính giữa nồng độ I0, G0..............................68

Biểu đồ 3.4.

Tương quan tuyến tính giữa nồng độ G0, G120..........................68

Biểu đồ 3.5.

Tương quan tuyến tính giữa nồng độ G0, I120...........................69

Biểu đồ 3.6.

Tỷ lệ kháng insulin theo HOMA - IR của các nhóm NC.............72

Biểu đồ 3.7.

Tỷ lệ kháng insulin theo QUICKI của các nhóm NC...................73

Biểu đồ 3.8.

Tỷ lệ kháng insulin theo HOMA - IR giữa các phân nhóm ở
nhóm bệnh...............................................................................74


DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ

Tên sơ đồ

Trang

Sơ đồ 1.1. Các vị trí kháng insulin....................................................................11
Sơ đồ 1.2. Liên quan kháng insulin và tăng huyết áp.......................................14
Sơ đồ 1.3. Liên quan kháng insulin với béo phì................................................15

Sơ đồ 1.4. Hình dạng tế bào cơ tim đáp ứng với quá tải về huyết động.........22


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Rối loạn glucose máu lúc đói là một khái niệm mới được Hội Đái Tháo
Đường Hoa Kỳ đưa ra 1997 và được Tổ chức Y thế Thế giới thông qua 1998
để chỉ những trường hợp “tiền đái tháo đường” là yếu tố nguy cơ gây ra
đái tháo đường type 2. Ban đầu tiêu chí chẩn đoán rối loạn glucose máu lúc
đói khi nồng độ glucose máu từ 6,1 - 6,9 mmol/l [31]. Đến năm 2003 Hội
Đái tháo đường Hoa Kỳ đề xuất hạ ngưỡng xuống 5,6 mmol/l và rối loạn
glucose máu lúc đói được định nghĩa khi nồng độ glucose lúc đói từ 5,6 - 6,9
mmol/l [32].
Theo báo cáo của Liên đoàn Đái tháo đường Thế giới 2017 có khoảng
352,1 triệu người trên toàn thế giới từ 20-79 tuổi bị tiền đái tháo
đường, chiếm tỷ lệ 7,3% người trưởng thành. Khoảng gần một nửa
người trưởng thành có tiền đái tháo đường và có tới 28,8% người trong
độ tuổi từ 20-39 tuổi có tiền đái tháo đường đây là những người có
nguy cơ cao tiến triển thành đái tháo đường thực sự trong tương lai. Tỷ lệ
tiền đái tháo đường ở nam cao hơn so với nữ trên 50 tuổi và ở đối tượng
dưới 45 tuổi nữ lại cao hơn nam [74]. Tỷ lệ tiền đái tháo đường đang gia
tăng một cách nhanh chóng, đặc biệt trên các đối tượng có yếu tố nguy cơ
tim mạch cao. Nghiên cứu của Yu S. ở người tăng huyết áp ghi nhận giai
đoạn 2011 - 2013 tỷ lệ mắc rối loạn glucose máu lúc đói chiếm tỷ lệ 13,6%
cao hơn nhiều so với giai đoạn 2003 - 2005 tỷ lệ rối loạn glucose máu lúc
đói ở người tăng huyết áp là 9,7% (p<0,001) [144]. Tại Việt Nam, nghiên
cứu của Tạ Văn Bình năm 2002 trong điều tra dịch tễ ở cộng đồng cho
thấy tỷ lệ rối loạn glucose máu lúc đói là 2,2%. Nghiên cứu của Phạm Thị
Hồng Hoa 2007, tỷ lệ rối loạn glucose máu lúc đói trên đối tượng có yếu tố

nguy cơ cao chiếm tỷ lệ là 4,5% [22]. Mặc dù ở giai đoạn tiền đái tháo
đường nồng độ glucose máu tăng nhẹ, nhưng đã bắt đầu gây tổn thương ở


2
các cơ quan đích, nhất là khi tình trạng rối loạn glucose máu


3

lúc đói xuất hiện ở người có yếu tố nguy cơ tim mạch cao như tăng huyết áp,
tình trạng kháng insulin, béo phì, rối loạn lipid máu… thì các tổn thương xuất
hiện sớm và nhiều hơn. Nghiên cứu của Novoa F.J. nhận thấy những người có
rối loạn glucose lúc đói có đề kháng insulin và tăng nguy cơ tổn thương cơ
quan đích hơn so với nhóm có nồng độ glucose lúc đói bình thường [104].
Nghiên cứu của Sarwar. N. dựa trên phân tích gộp ghi nhận nồng độ glucose
máu là yếu tố nguy cơ độc lập, làm tăng gấp đôi các bệnh lý mạch máu.Ở
những người nồng độ glucose dưới 5,6 mmol/l thì không có mối liên quan
tuyến tính đến nguy cơ bệnh mạch máu [118].
Tại Việt Nam tỷ lệ các bệnh không lây nhiễm như tăng huyết áp, đái
tháo đường đang gia tăng một cách nhanh chóng nhưng phần lớn người
bệnh cũng như thầy thuốc mới chỉ chú trọng điều trị bệnh khi đã xảy ra
các biến chứng mà chưa quan tâm một cách đúng mức đến dự phòng
nguy cơ phát triển bệnh. Nghiệm pháp dung nạp glucose chưa được áp
dụng thường quy đối với những trường hợp rối loạn glucose máu lúc đói
vì vậy bỏ sót nhiều trường hợp đái tháo đường. Hơn nữa, việc tầm soát
các tổn thương đích ở những người có yếu tố nguy cơ cao để can thiệp điều
trị tích cực với mục đích làm chậm xuất hiện hay giảm biến chứng chưa
được quan tâm đúng mức. Vì vậy chúng tôi nghiên cứu đề tài này với hai
mục tiêu:

1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, một số tổn thương cơ quan đích, kết
quả nghiệm pháp dung nạp glucose và tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân
tăng huyết áp mới phát hiện có rối loạn glucose máu lúc đói.
2. Đánh giá mối liên quan giữa kháng insulin và một sốtổn thương cơ quan
đích ở bệnh nhân nhân tăng huyết áp mới phát hiện có rối loạn glucose máu lúc
đói.


4

CHƯƠNG 1 TỔNG
QUAN TÀI LIỆU

1.1. KHÁI NIỆM VỀ INSULIN VÀ KHÁNG INSULIN
1.1.1. Khái niệm về insulin
Insulin là hormon do tế bào β tuyến tụy tiết ra nhằm duy trì lượng
glucose trong máu bình thường. Insulin có vai trò điều hòa chuyển hóa
carbohydrate, chuyển hóa lipid và protein, thúc đẩy sự phân chia và tăng
trưởng tế bào.
I Vai trò tác dụng của insulin.
- Tác dụng lên chuyển hóa glucid: insulin là hormon có tác dụng giảm
glucose máu do tăng thoái hóa glucose ở cơ, tăng dự trữ glycogen ở cơ,
tăng thu nhập, dự trữ, sử dụng glucose ở gan, ức chế quá trình tân tạo
glucose.
- Tác dụng lên chuyển hóa lipid: tăng tổng hợp acid béo, triglycerid và
vận chuyển acid béo, tăng dự trữ lipid ở mô mỡ.
- Tác dụng lên chuyển hóa protein và sự tăng trưởng: insulin làm tăng
tổng hợp và dự trữ protein tham gia làm phát triển cơ thể.
I Điều hòa bài tiết:
- Cơ chế thể dịch: phụ thuộc nồng độ glucose, acid amin, nồng độ các

hormon ống tiêu hóa như incretin, gastrin, secretin, cholecystokinin…
- Cơ chế thần kinh: kích thích thần kinh giao cảm và phó giao cảm có
thể tăng tiết insulin.
1.1.2. Khái niệm về kháng insulin
Đầu tiên kháng insulin là thuật ngữ dùng để chỉ những bệnh nhân đái
tháo đường type 1 khi điều trị phải dùng đến hay nhiều hơn 200 đơn vị
insulin/ ngày mới kiểm soát được glucose máu. Tình trạng này chủ yếu do sự


5
xuất hiện các


6

kháng thể kháng lại insulin được chiết xuất từ insulin bò hay lợn.
Ngày nay thuật ngữ kháng insulin không còn mang ý nghĩa đơn thuần
trong điều trị mà chủ yếu dùng để chỉ tình trạng kháng insulin ở bệnh
nhân đái tháo đường type 2 hay ở người có hội chứng chuyển hóa bao gồm
tập hợp các tình trạng hay hội chứng như tăng huyết áp, béo phì, rối loạn
chuyển hóa lipid, rối loạn chuyển hóa glucose, béo dạng nam…
“Kháng insulin là tình trạng giảm đáp ứng sinh học của các tế bào, cơ
quan, tổ chức đối với tác động của insulin". Khái niệm kháng insulin để chỉ
tình trạng suy giảm hiệu quả đáp ứng sinh học của insulin trên tế bào
đích, biểu hiện thông thường bằng gia tăng nồng độ insulin trong máu. Có
thể nói cách khác kháng insulin xảy ra khi tế bào của mô đích không đáp
ứng hoặc bản thân tế bào chống lại sự tăng insulin máu. Insulin từ tế bào
β lưu hành trong máu tác dụng đến tế bào đích, các biến cố xảy ra ở bất kỳ
khâu nào cũng ảnh hưởng tác dụng của hormone này.
I Nguyên nhân kháng insulin.

- Tế bào β bài tiết sản phẩm bất thường: Phân tử insulin có thể bị
bất thường về cấu trúc, đột biến gen cấu trúc insulin hay bất thường tại các
vị trí cắt C - peptide của phân tử oroinsulin làm tăng proinsulin dẫn tới bất
thường về tác dụng sinh học.
- Xuất hiện kháng thể kháng insulin: ở người điều trị Insulin động vật
lâu ngày.
- Xuất hiện kháng thể kháng receptor insulin: gặp chủ yếu ở nữ và có
các bệnh tự miễn khác như lupus ban đỏ hệ thống, bệnh gai đen, dày sừng...
- Rối loạn dẫn truyền tín hiệu insulin: khiếm khuyết tại thụ thể và sau thụ
thể, do giảm số lượng các thụ thể gắn với insulin tại các tế bào nhưng hiếm
gặp. Giảm hoạt tính của kinase ở thụ thể, giảm các chất vận chuyển glucose
(GLUT) tại tế bào mỡ và tế bào cơ là cơ chế chính trong đề kháng insulin ở
bệnh nhân


7

tăng glucose máu. Giảm gắn insulin là vấn đề chính trên người có rối loạn dung
nạp glucose và tăng glucose máu nhẹ. Khi nồng độ glucose máu vượt quá 7,8
mmol/l thì khiếm khuyết sau thụ thể chiếm ưu thế [17].
- Giảm tác dụng của insulin tại mô đích: kháng insulin được đặc trưng
bởi giảm tác dụng của insulin tại rất nhiều cơ quan đích. Ở người khoẻ mạnh
bình thường mô cơ sử dụng khoảng 70 - 80% nguồn glucose được cung cấp
và mô mỡ sử dụng khoảng 10%. Sự thu nạp glucose ở các cơ quan nội tạng
chiếm khoảng 7% liên quan mật thiết với insulin và các acid béo. Giảm sử
dụng glucose qua trung gian insulin chủ yếu ở mô cơ, là cơ chế bệnh sinh chủ
yếu trong rối loạn chuyển hóa glucose.
1.1.3. Các phương pháp xác định kháng insulin
Hiện nay vì không có chỉ số nào đánh giá tình trạng kháng insulin
chính xác tuyệt đối nên người ta sử dụng nhiều phương pháp và chỉ số

để đánh giá tình trạng kháng insulin.
I Các phương pháp nội sinh
Đây là những phương pháp đánh giá hoạt động insulin nội sinh có kết
hợp với đưa glucose vào cơ thể hoặc không.
- Định lượng insulin máu cơ bản lúc đói: là phương pháp đơn giản và
được áp dụng rộng rãi nhất để xác định tình trạng kháng insulin (I0).
- Nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống: định lượng nồng độ
glucose và insulin lúc đói (G0, I0), sau uống 75g glucose trong vòng 5-10
phút. Sau 120 phút, lấy lại máu để định lượng nồng độ glucose và insulin
(G120, I120) lần 2.
I Các phương pháp ngoại sinh
Đây là phương pháp đánh giá đáp ứng glucose máu đối với một
lượng insulin nhất định được đưa từ ngoài vào trong cơ thể.


8

- Kỹ thuật "kẹp" glucose (the glucose clamp): phương pháp này được coi
là chính xác nhất hay "tiêu chuẩn vàng". Nồng độ glucose được "kẹp" chặt
hay cố định ở một mức nhất định trong khi đánh giá sự tiết của insulin. Tiêm
insulin vào tĩnh mạch để nâng cao nồng độ insulin lúc đói, sau đó truyền tĩnh
mạch liên tục để duy trì nồng độ insulin vào khoảng 100 U/ml. Đồng thời
truyền cả glucose tĩnh mạch để ngăn không cho giảm glucose máu và "kẹp"
hay duy trì nồng độ glucose 100mg/dl (5,5 mmol/l). Ở tình trạng này lượng
glucose truyền vào tương ứng với sự thu nạp glucose ở các mô và qua đó
tính được sự chuyển hóa glucose qua trung gian insulin hay nói cách khác
tình trạng nhạy cảm với insulin tại mô.
Nếu khi làm nghiệm pháp người tiến hành thực nghiệm cần một
lượng lớn glucose để duy trì nồng độ glucose máu ở mức bình thường thì
chứng tỏ trường hợp đó không kháng insulin. Ngược lại nếu chỉ cần một

lượng nhỏ glucose để duy trì nồng độ glucose máu ở mức bình thường
thì chứng tỏ trường hợp đó kháng mạnh với insulin.
- Nghiệm pháp dung nạp insulin hay ức chế insulin: tiêm vào tĩnh mạch
insulin hoặc epinephrine và propranolol, tiến hành định lượng glucose và
insulin, kỹ thuật này hiện nay ít được áp dụng vì có nhiều tác dụng phụ [44].
I Một số chỉ số đánh giá kháng insulin
- Chỉ số HOMA - IR (Homeostasis Model Assessment Insulin
Resistance): Phương pháp đánh giá kháng insulin nội sinh theo tác giả
Matthew đề xuất. HOMA -IR =

IO(µU/ml)×GO(m/ml )

22,5
- Tổ chức Y tế Thế giới đã công nhận công thức tính này để làm tiêu

chuẩn chẩn đoán kháng insulin vì đã được tính toán có giá trị tương
đương với kỹ thuật kẹp insulin – glucose [89].


- Nhược điểm: đối với các đối tượng có giảm nặng hoặc mất chức
năng tế bào β thì chỉ số HOMA –IR không cho kết quả dự báo chính xác nữa.
- Chỉ số QUICKI: Quantitative Insulin Sensitivity Check Index.
QUICKI = 1/log (I0 + G0)
- Chỉ số đánh giá chức năng tiết của tế bào ß (β cell function
Homeostasis Model Assessment) theo công thức do Matthew D đề xuất [89]
+HOMA - %β =

20× IO(µU/ml)

GO(m/ml)- 3,5

Để đánh giá giảm chức năng tế bào β đa số các tác giả chọn điểm trên
giới hạn <

– 1SD.

- Chỉ số ISI0-120 (Chỉ số độ nhạy của insulin).
ISI0-120 = (m/MPG)/log (MSI).
ISI: Insulin Sensitivity Index.
m = [75000 mg + (G0 - G120) x 0,19 x cân nặng (kg)]/120 phút.
MPG = (G0 + G120)/2: Giá trị trung bình của nồng độ glucose lúc đói
(G0) và glucose tại thời điểm 120 phút (G120) khi thực hiện NPDNG (mg/dl).
MSI = (I0 + I120)/2: Giá trị trung bình của nồng độ insulin lúc đói (I0) và
insulin tại thời điểm 120 phút (I120) khi thực hiện NPDNG (mU/l).
- Chỉ số I0/G0 (tỷ lệ insulin và glucose lúc đói), chỉ số AUC (Area Under
the Curve - tỉ số diện tích dưới đường biểu diễn).
- Chỉ số glucose/insulin (G/I): Một số nghiên cứu sử dụng chỉ số G/I để
đánh giá kháng insulin (đặc biệt là sử dụng cho các bệnh nhân mắc hội chứng
buồng trứng đa nang). Tuy nhiên, đối với bệnh nhân đái tháo đường chỉ
số này ít có giá trị vì nồng độ glucose và insulin có sai số lớn giữa các thời
điểm lấy máu xét nghiệm.


- Chỉ số MMAMG (Minimal Model Approximation of the Metabolism of
Glucose). Công thức tối thiểu này được tác giả Bergman và cộng sự đề xuất
từ năm 1979, cung cấp một phương pháp gián tiếp tính độ nhạy/kháng
insulin trên cơ sở thông số glucose, insulin thu được trong suốt nghiệm
pháp dung nạp glucose bằng đường truyền tĩnh mạch. Công thức tối thiểu
được tính bằng hai phép tính với 4 thông số. Phép tính thứ nhất thể hiện
động học glucose huyết tương. Phép tính thứ hai mô tả động học của insulin.
- Chỉ số McAuley (dựa vào sự gia tăng của nồng độ triglycerid và insulin

máu lúc đói do McAuley đề xuất), công thức tính:
f(x) = exp [2,63 - 0,28ln) I0 U/ml) - 0,31ln (TG mmol/l),
- Chỉ số Bennet = 1/[ln(i0 U/ml) x ln(G0mmol/l).
1.1.4. Các bệnh lý, hội chứng lâm sàng liên quan với kháng insulin
Kháng insulin có mối liên quan chặt chẽ với bệnh đái tháo đường type
2 và hội chứng chuyển hóa như tình trạng béo phì, tăng huyết áp, hội
chứng buồng trứng đa nang, gan nhiễm mỡ không do rượu, chứng ngưng thở
khi ngủ và một số bệnh lý ung thư.... Kháng insulin thứ phát do tăng sản
xuất các hormone điều hòa ngược như trong các bệnh cấp tính, xơ gan, suy
thận, mang thai, cường giáp, bệnh Cushing, bệnh to đầu chi, u tủy
thượng thận… tuy nhiên ít gặp hơn.
1.1.4.1. Vai trò của kháng insulin trong bệnh đái tháo đường type 2
Kháng insulin là yếu tố tiên quyết trong rối loạn chuyển hóa glucose.
Người ta nhận thấy kháng insulin ở người tiền đái tháo đường như rối
loạn glucose máu lúc đói hay rối loạn dung nạp glucose cũng gần tương
đương như trong đái tháo đường type 2 mới phát hiện, insulin máu tăng
kèm glucose máu tăng. Hình thức kháng insulin cũng rất phong phú bao
gồm: giảm khả năng ức chế sản xuất glucose ở gan, giảm khả năng thu
nạp glucose ở mô ngoại vi và giảm khả năng sử dụng glucose ở các cơ
quan. Pha sớm tiết


insulin bị suy giảm ở cả người rối loạn glucose máu lúc đói và rối loạn dung
nạp glucose. Pha muộn tiết insulin thì người rối loạn glucose máu lúc đói bình
thường, người rối loạn dung nạp glucose bị suy giảm. Ở người đái tháo
đường, nồng độ glucose máu khi đói tăng cao, dẫn đến nồng độ insulin
máu tăng cao ức chế gan sản xuất glucose. Do cơ chế tự điều chỉnh tại gan
sinh ra tình trạng kháng insulin tại gan tiếp tục sản xuất glucose đáp ứng theo
yêu cầu của cơ thể. Nồng độ đường máu lúc đói tăng cao ở mức nhẹ hoặc
trung bình, lượng các sản phẩm glucose từ gan sẽ tăng khoảng 0,5

mg/kg/phút. Ngay tại thời điểm ban đêm, lượng glucose từ gan tiếp tục đưa
vào máu khá cao do đó gây bất thường chuyển hóa ngay cả trong lúc
ngủ. Chính tình trạng tăng glucose máu trên cũng bắt buộc gan sinh ra
phản ứng kháng lại sự tăng glucose máu. Hậu quả của rối loạn trên là sự
suy giảm khả năng ức chế sản xuất glucose tại gan nặng lên song hành
với tiến triển của bệnh đái tháo đường type 2. Ngay cả khi nồng độ
glucose máu và insulin máu thấp thì những khiếm khuyết trong việc ức
chế sản xuất glucose tại gan vẫn tiếp tục xảy ra. Tăng sản xuất glucose tại
gan là do hoặc tăng sản xuất đường mới hoặc tăng phân hủy glycogen hoặc
cả hai [43].
Các nghiên cứu sử dụng kỹ thuật kẹp tăng insulin bình đường đã chứng
minh ở những người kháng insulin kèm theo có hoặc không có đái tháo
đường type 2 thấy có tình trạng suy giảm quá trình chuyển hóa glucose
theo con đường không oxy hóa liên quan trước tiên đến khiếm khuyết tổng
hợp glycogen. Sử dụng kỹ thuật kẹp insulin để đánh giá tình trạng sử dụng
glucose của các cơ quan nội tạng cũng nhận thấy độ nhạy insulin ở các
mô này bị giảm đáng kể.
Phóng thích glucose tại gan có thể bị ức chế hoàn toàn bởi nồng độ
cao insulin sinh lý và insulin quá mức sinh lý ở bệnh nhân đái tháo đường
type 2. Kháng insulin tại gan góp phần làm tăng quá mức tốc độ sản xuất