Nghiên cứu xây dựng qui trình bào chế viên thẩm thấu tự tạo lỗ xốp chứa venlafaxin ở qui mô 5000 viên

BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

PHẠM ĐĂNG LƢỢNG

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUI TRÌNH
BÀO CHẾ VIÊN THẨM THẤU
TỰ TẠO LỖ XỐP CHỨA VENLAFAXIN
Ở QUI MÔ 5000 VIÊN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

HÀ NỘI - 2018


BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

PHẠM ĐĂNG LƢỢNG
MSV: 1301262

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUI TRÌNH
BÀO CHẾ VIÊN THẨM THẤU
TỰ TẠO LỖ XỐP CHỨA VENLAFAXIN
Ở QUI MÔ 5000 VIÊN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ
Ngƣời hƣớng dẫn
1. PGS.TS. Vũ Thị Thu Giang
2. ThS. Nguyễn Văn Hà
Nơi thực hiện
1. Bộ môn Bào chế trƣờng ĐH
Dƣợc Hà Nội

2. Viện kiểm nghiệm Thuốc
Trung ƣơng

3. Viện CNDPQG

HÀ NỘI - 2018


LỜI CẢM ƠN
Với tất cả lòng kính trọng và sự biết ơn sâu sắc nhất tôi xin gửi tới
PGS.TS. Vũ Thị Thu Giang
ThS. Nguyễn Văn Hà
những ngƣời đã trực tiếp hƣớng dẫn tôi hoàn thành khóa luận này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn đến các thầy cô, anh chị kỹ thuật viên trong bộ môn Bào
chếđã nhiệt tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện khóa luận.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn tới toàn thể các anh chị trong Viện Kiểm
Nghiệm Thuốc Trung Ƣơng, Viện Công nghệ Dƣợc phẩm Quốc gia đã giúp đỡ và tạo
điều kiện cho tôi trong quá trình nghiên cứu, thực hiện đề tài.
Tôi xin chân thành cảm ơn
ại học Dƣợc Hà Nội đã ạy

n gi m hiệu c ng toàn thể c c thầy cô gi o trƣờng

và tạo mọi điều iện thuận ợi cho tôi trong thời gi n

tôi học tập tại trƣờng
Và cuối c ng à ời cảm ơn tôi gửi tới gi đình và ạn
tôi trong suốt thời gi n thực hiện h

uận

Do thời gi n àm thực nghiệm cũng nhƣ iến thức c
uận này c n c nhiều thiếu s t Tôi rất mong nhận đƣợc sự g p
để h

đã động vi n giúp đỡ
ản thân c hạn
c

c c thầy cô

uận đƣợc hoàn thiện hơn

Hà Nội, ngày tháng 5 năm 2018
Sinh viên
Phạm Đăng Lƣợng

h
ạn


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH
ẶT VẤN Ề.............................................................................................................1
CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN .......................................................................................3
1.1. Venlafaxin ............................................................................................................3
1.1.1. Công thức cấu tạo .................................................................................................... 3
1.1.2. Tính chất lý hóa ....................................................................................................... 3

1 1 3 Dƣợc động học ......................................................................................................... 3
1.1.4. Tác dụng ƣợc lý ..................................................................................................... 4
1.1.5. Một số dạng bào chế viên nén giải phóng kéo dài c a venlafaxin .......................... 4

1 2 Hệ thẩm thấu

ng đƣờng uống tự tạo

xốp......................................................5

1.2.1. Khái niệm hệ thẩm thấu ........................................................................................... 5
1 2 2 Ƣu nhƣợc điểm hệ thẩm thấu

ng đƣờng uống ..................................................... 6

1.2.3. Thành phần cơ ản c a hệ thẩm thấu
124

ặc điểm c

ng đƣờng uống ......................................... 6

ơm thẩm thấu tự tạo l xốp ............................................................. 8

1.2.5.Các yếu tố ảnh hƣởng tới tốc độ GPDC ................................................................. 10

1 3 Một số nghi n cứu về hệ giải ph ng éo ài chứ ven f xintheo cơ chế ơm
thẩm thấu ...................................................................................................................12
CHƢƠNG 2

ỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................15

2 1 Nguy n vật iệu thiết ị và đối tƣợng nghi n cứu .............................................15
2.1.1. Nguyên vật liệu dùng trong nghiên cứu................................................................. 15
2.1.2. Thiết bị, dụng cụ nghiên cứu ................................................................................. 15

2 2 Nội ung nghi n cứu ..........................................................................................16
2 3 Phƣơng ph p nghi n cứu....................................................................................16
2 3 1 Phƣơng ph p ào chế ở quy mô phòng thí nghiệm ............................................... 16


2.3.2. Nâng quy mô .......................................................................................................... 19
2 3 3 Phƣơng ph p đ nh gi c c ti u chuẩn chất ƣợng.................................................. 22
2 4 3 Phƣơng ph p xử lý số liệu ..................................................................................... 26

CHƢƠNG 3 THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ .......................................................27
3 1 Khảo s t qu trình ào chế vi n nhân ................................................................27
3 1 1 Gi i đoạn trộn bột kép ........................................................................................... 27
3 1 2 Gi i đoạn nhào ẩm ................................................................................................. 29
3 1 3 Gi i đoạn xát hạt .................................................................................................... 30
3 1 4 Gi i đoạn trộn t

ƣợc trơn .................................................................................... 31

3 1 5 Gi i đoạn dập viên ................................................................................................. 34

3 2 Khảo s t c c thông số c

qu trình

o iểm so t giải ph ng .........................40

3.2.1. Tốc độ phun dịch ................................................................................................... 41
3.2.2. Áp suất khí phun .................................................................................................... 42
3.2.3. Nhiệt độ khí thổi vào ............................................................................................. 42
3.2.4. Tốc độ quay c a nồi bao ........................................................................................ 43
325

33

nh gi vi n nén ven f xin GPKD .................................................................... 44

ề xuất ti u chuẩn ..............................................................................................45

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ..................................................................................47
TÀI LIỆU THAM KHẢO .........................................................................................49
PHỤ LỤC ..................................................................................................................52


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ASTT

Áp suất thẩm thấu

BP

Dƣợc điển Anh ( ristish Ph rm copoei )

CA

Cellulose acetat

CPOP

ơm thẩm thấu tự tạo

EOP

ơm thẩm thấu qui ƣớc (E ement ry osmotic pump)

GPDC

Giải ph ng ƣợc chất

GPKD

Giải ph ng éo ài

kl/tt

Khối ƣợng/thể tích

KSGP

Kiểm so t giải ph ng

NSX

Nhà sản xuất

ODV

O-desmethylvenlafaxin

PEG

Polyethylen glycol

xốp (contro e porosity osmotics pumps)

ơm thẩm thấu éo - đẩy (Push pu osmotic pumps)

PPOP
PVP

Polyvinylpyrrolidon

Ptl

Phân tử ƣợng

SSRIs

Thuốc ức chế t i hấp thu serotonin (Selective serotonin reuptake
inhibitors)

TCAs

Thuốc chống trầm cảm 3 v ng (Tricyc ic Anti epress nts)

TDD

T

TDKMM

T c ụng hông mong muốn

TKHH

Tinh hiết h

tt/tt

Thể tích/thể tích

USP

Dƣợc điển Mỹ (Unite St tes Ph rm copoei )

ƣợc ính
học


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1:Một số chế phẩm thuốc viến nén GPKD chứa venlafaxin trên thị trƣờng .. 5
Bảng 1 2: ặc điểm c a CPOP [27] ......................................................................... 12
Bảng 2.1. Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu ........................................................ 15
Bảng 2.2. Thiết bị sử dụng trong nghiên cứu ............................................................ 16
Bảng 2.3. Thành phần viên nhân và vai trò .............................................................. 17

Bảng 2.4. Công thức dịch bao cho 100 viên ............................................................. 18
Bảng 2.5. Thông số bao trên thiết bị bao truyền thống ............................................. 18
Bảng 2.6. Sự th y đổi thiết bị sử trong trong quá trình bào chế ............................... 19
Bảng 2.7. Công thức dự kiến và quy trình bào chế cho mẻ 5000 viên ..................... 20
Bảng 2.8. Yêu cầu về độ hòa tan c a viên nghiên cứu ............................................. 25
Bảng 3.1. Kết quả đ nh gi độ đồng đều hàm ƣợngquá trình trộn bột kép mẻ 01 .. 28
Bảng 3.2. Kết quả đ nh gi độ đồng đều hàm ƣợng ................................................ 29
Bảng 3.3. Ảnh hƣởng c a tốc độ phối hợp t

ƣợc ính đến hiệu suất tạo hạt ........ 30

Bảng 3.4. Ảnh hƣởng c a tốc độ xát hạt đến hiệu suất tạo hạt và chất ƣợng hạt .... 30
Bảng 3.5. Kết quả đ nh gi đồng đều hàm ƣợng khi trộn t

ƣợc trơn mẻ 01 ........ 32

Bảng 3.6. Kết quả đ nh gi đồng đều hàm ƣợngkhi trộn t

ƣợc trơn mẻ 02 và 0333

Bảng 3.7. Một số chỉ tiêu c a khối bột kép sau khi trộn t

ƣợc trơn ...................... 34

Bảng 3.8. Khối ƣợng c a mẻ 01 .............................................................................. 35
Bảng 3.9. Khối ƣợng c a mẻ 02 .............................................................................. 35
Bảng 3.10. Khối ƣợng viên c a mẻ 03 .................................................................... 36
Bảng 3.11. Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart ..................................................... 39
Bảng 3.12. Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart R ..................................................... 40
Bảng 3.13. Thông số lựa chọn khảo sát quá trình bao GPKD .................................. 40

Bảng 3.14. Hiệu suất

o hi th y đổi tốc độ phun dịch .......................................... 41

Bảng 3.15. Hiệu suất

o hi th y đổi tốc độ phun dịch .......................................... 42

Bảng 3.16. Hiệu suất

o hi th y đổi tốc độ phun dịch .......................................... 42

Bảng 3.17. Hiệu suất

o hi th y đổi tốc độ phun dịch .......................................... 43

Bảng 3. 18. Các thông số c a quá trình bao GPKD .................................................. 43


Bảng 3 19 Hàm ƣợng trung bình viên c a 3 mẻ ..................................................... 44
Bảng 3.20. Kết quả thử hòa tan c a 3 mẻ ................................................................. 44
Bảng 3 21

ề xuất tiêu chuẩn viên nhân venlafaxin GPKD.................................... 46


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1: Cấu trúc hóa học c a venlafaxin hydroclorid ............................................. 3
Hình 1.2: Cấu tạo c a hệ ơm thấu thấu quy ƣớc (EOP)............................................ 9
Hình 1.3: Cấu tạo c a hệ ơm thẩu thấu tự tạo l xốp (CPOP) ................................ 10

Hình 2 1 Sơ đồ quy trình bào chế viên venlafaxin GPKD ....................................... 21
Hình 3 1 Sơ đồ lấy mẫu bột trên máy nhào trộn và tạo hạt cao tốc ......................... 27
Hình 3 2 Sơ đồ lấy mẫu bột trên thiết bị trộn lập phƣơng ....................................... 31
Hình 3.3. Biểu đồ Shewhart

/Rvề khối ƣợng viên c a mẻ 01 .............................. 37

Hình 3.4. Biểu đồ Shewhart

/Rvề khối ƣợng viên c a mẻ 02 .............................. 38

Hình 3 5

ƣờng cong giải ph ng ƣợc chất c a 3 mẻ và vi n đối chiếu ................ 45


ĐẶT VẤN ĐỀ
Khoảng vài chục năm gần đây số ngƣời ị rối oạn trầm cảm ngày càng chiếm
tỷ ệ c o ở hầu hết c c nƣớc tr n thế giới Theo ƣớc tính, hiện nay có khoảng 350 triệu
ngƣời mắc phải những triệu chứng trầm cảm. Ở Việt Nam, theo nhiều cuộc điều tra
khác nhau cho thấy tỷ lệ mắc bệnh rối loạn trầm cảm khoảng 3 - 6% dân số, tỷ lệ gặp ở
nữ giới nhiều hơn gấp hai lần ở nam giới thƣờng gặp nhất ở độ tuổi 25 - 44 (độ tuổi
o động)[4], [5].
Ven f xin à một chất ức chế mạnh t i hấp thu serotonin norepinephrin và ức
chế yếu t i hấp thu dopamin, đƣợc sử ụng để điều trị ệnh trầm cảm Venlafaxin gây
ít tác dụng phụ
Thời gi n

n ngƣời sử dụng hơn so với các thuốc chống trầm cảm khác [12].

n thải c

venlafaxin là 5 giờ, khi điều trị bằng các dạng thuốc qui ƣớc

cần chỉ định 2 -3 lần một ngày để duy trì nồng độ có hiệu quả c a thuốc. Vì vậy, để
tr nh phải

ng thuốc nhiều ần trong ngày giúp uy trì ổn định nồng độ thuốc trong

v ng điều trị, giảm tác dụng không mong muốn, việc bào chế ven f xin ƣới dạng
thuốc giải phóng kéo dài là cần thiết.
Thuốc kiểm soát giải ph ng theo cơ chế ơm thẩm thấu c ƣu điểm là tốc độ
giải ph ng ƣợc chất có thể theo động học bậc 0 và không bị phụ thuộc vào pH c a
đƣờng tiêu hóa và nhu động ruột, ít bị ảnh hƣởng bởi thức ăn trong đƣờng tiêu hóa….
Trong đ

ạng viên thẩm thấu tự tạo l xốp c ƣu điểm đơn giản, quá trình bào chế ít

gi i đoạn, thuận lợi khi nâng cấp quy mô bào chế, phù hợp để sản xuất trong công
nghiệp đồng thời không phải

ng ho n

ser để tạo miệng giải phóng dẫn đến giảm

chi phí sản suất, giảm giá thành sản phẩm.
Tiếp nối kết quả đề tài “Xây dựng công thức màng bao tự tạo lỗ xốp viên
venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu” c a DS. Phan Hoài Việt,
công thức viên nhân và công thức màng bao kiểm soát giải phóng ở quy mô phòng thí
nghiệm đã đƣợc xây ƣng Với mục tiêu có thể đƣ vào sản xuất viên nén venlafaxin

giải ph ng éo ài theo cơ chế ơm thẩm thấu tự tạo l xốp ở quy mô công nghiệp,
hƣớng đi tiếp theo c a nghiên cứu sẽ tiến hành nâng quy mô mẻ bào chế lên quy mô
gần với quy mô pi ot để từ đ c thể tiến tới sản xuất ở quy mô công nghiệp.
Tuy nhiên, khi nâng quy mô, sự th y đổi về quy mô mẻ bào chế và th y đổi về
trang thiết bị sử dụng trong quá trình bào chế sẽ ảnh hƣởng tới chất ƣợng c a sản
phẩm bào chế và khả năng iểm soát giải ph ng ƣợc chất so với quy mô phòng thí
1


nghiệm. Vì vậy để đảm bảo khi nâng quy mô mẻ bào chế, viên nén venlafaxin giải
ph ng éo ài theo cơ chế ơm thẩm thấu tự tạo l xốp vẫn đạt đƣợc những kết quả đã
thu đƣợc nhƣ ở quy mô phòng thí nghiệm, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu
xây dựng qui trình bào chế viên thẩm thấu tự tạo lỗ xốp chứa venlafaxin ở qui mô
5000 viên” với mục tiêu:
-

Nghiên cứu xây dựng được qui trình bào chế viên thẩm thấu tự tạo lỗ xốp
chứa venlafaxin quy mô 5000 viên/mẻ.

2


CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Venlafaxin
1.1.1. Công thức cấu tạo

Hình 1.1: Cấu trúc hóa học của venlafaxin hydroclorid
- Công thức phân tử: C17H27NO2.HCl
- Phân tử ƣợng: 313,86
- Tên khoa học: (R/S)-1-[2-(dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl) ethyl]

cyclohexanol hydrochlorid [11], [30], [32].
1.1.2. Tính chất lý hóa
- Venlafaxin hydroclorid là bột kết tinh màu trắng hoặc trắng ngà, rất tan trong
nƣớc meth no và ci

cetic

ộ t n trong nƣớc là 572 mg/ml.

- Nhiệt độ nóng chảy khoảng 115 đến 1170C.
- Ổn định trong c c điều kiện thông thƣờng: nhiệt độ 20 – 35oC độ ẩm tƣơng
đối 55 – 85%.
1.1.3. Dược động học
Các thông số ƣợc động học c

ven f xin đã đƣợc nghiên cứu trên những

ngƣời tình nguyện khỏe mạnh với liều dùng từ 25 đến 150 mg/ngày.
- Hấp thu: ven f xin đƣợc hấp thu tốt qu đƣờng uống; ít nhất 92% c a liều
d ng đƣợc hấp thu.
-Phân bố: liên kết protein huyết tƣơng c a venlafaxin và ODV lần ƣợt là 27%
và 30%. Nồng độ đỉnh trong huyết tƣơng c
đến 172 ng/ml và từ 61 đến 325 ng/ml.

3

ven f xin và ODV tƣơng ứng là từ 33


- Chuyển hóa: venlafaxin hydroclorid bị chuyển hóa ở gan bởi CYP2D6, chất

chuyển hóa chính c a nó là O-desmethylvenlafaxin (ODV) cũng c t c ụng ức chế tái
hấp thu serotonin và norepinephrin nhƣ ven f xin
-Thải trừ:
+ Ven f xin và ODV đƣợc bài tiết qu đƣờng nƣớc tiểu.
+ Thời gian bán thải c a venlafaxin và ODV lần ƣợt là 5 và 11 giờ, vì vậy cần
phải sử dụng thuốc 2 - 3 lần/ngày để duy trì nồng độ thuốc trong máu phù hợp [21]
1.1.4. Tác dụng dược lý
- Venlafaxin có tác dụng chống trầm cảm do có khả năng t c ụng trên hoạt
động dẫn truyền thần kinh ở hệ thần inh trung ƣơng C c nghi n cứu lâm sàng cho
thấy venlafaxin và chất chuyển hóa chính c a nó O-desmethylvenlafaxin là các chất ức
chế mạnh sự tái hấp thu serotonin norepinephrin và cũng ức chế yếu sự tái hấp thu
dopamin. Venlafaxin ức chế hấp thu serotonin mạnh hơn 3 lần so với norepinephrin và
mạnh hơn nhiều lần so với dopamine[13], [14].
- Khác với các thuốc chống trầm cảm 3 vòng (TCAs), venlafaxin ít hoặc không
có tác dụng lên neuroreceptor khác nhau do đ

hông tƣơng t c với các thụ thể α hoặc

β-adrenergic, muscarinic cholinergic, histaminergic hoặc serotoninergic. Venlafaxin
không có tác dụng lên kênh natri nhanh c a tế bào tim và do vậy có thể tr nh đƣợc độc
tính

n tim nhƣ hi sử dụng các TCAs. Venlafaxin không ức chế hoạt động c a

monoamin oxidase.Nhiều thuốc chống trầm cảm làm giảm đ p ứng c a thụ thể βrenergic s u hi

ng trƣờng diễn. Venlafaxin là thuốc duy nhất trong các loại thuốc

chống trầm cảm làm giảm đ p ứng c a thụ thể β- renergic s u hi điều trị vớichỉ một
liều đơn đây à đặc tính mà ven f xin đƣợc cho là có thời gian khởi đầu chống trầm

cảm nh nh hơn c c thuốc khác [7], [13], [14].
- Giống nhƣ SSRIs và nef zo on ven f xin hông t c động lên các kênh natri
nh nh o đ c phạm vi điều trị rộng. Trong một đ nh gi

âm sàng ven f xin đƣợc

sử dụng với liều lên tới 6750 mg nhƣng hông để lại hậu quả nghiêm trọng nào [7].
1.1.5. Một số dạng bào chế viên nén giải phóng kéo dài của venlafaxin
Trên thị trƣờng hiện nay có các dạng vi n nén đƣợc bào chế dạng giải phóng
kéo dài với c c hàm ƣợng 37,5; 75 và 150 mg venlafaxin.

4


Bảng 1.1:Một số chế phẩm thuốc viến nén GPKD chứa venlafaxin trên thị trường
Dạng bào chế

Tên biệt dƣợc

Viên nén

Venlafaxin

GPKD 24 giờ

STADA

Viên nén

Hàm lƣợng

Hãng sản xuất

75 mg

STADA Việt Nam

75 mg

Dexcel Pharma and Dexcel Ltd-

150mg

Israel

Viepax

GPKD 24 giờ

Ranbaxy (UK) Limited a Sun

Viên nén

Sunveniz XL

75 mg

Viên nén

Arrow –

75 mg

Teva Pharma (New Zealand)

GPKD

Venlafaxin XR

150 mg

Limited

GPKD

Pharmaceutical Company

Nhƣ vậy, hầu hết các chế phẩm viên nén GPKD chứ ven f xin đ ng ƣu hành
trên thị trƣờng Việt Nam ch yếu nhập khẩu từ nƣớc ngoài Trong nƣớc mới chỉ có
hãng STADA sản xuất venlafaxin GPKD theo chuyển giao công nghệ (viên nén bao
màng giải ph ng theo cơ chế khuếch tán)

iều này cho thấy việc tiến hành nghiên cứu

bào chế viên nén venlafaxin GPKD theo cơ chế ơm thẩm thấu để đƣ vào sản xuất ở
quy mô công nghiệp là cần thiết và c

nghĩ thực tiễn, góp phần phát triển công nghệ

sản xuất ƣợc phẩm trong nƣớc.

1.2. Hệ thẩm thấu dùng đƣờng uống tự tạo lỗ xốp
1.2.1. Khái niệm hệ thẩm thấu
- Hệ thẩm thấu là một hệ phân phối thuốc sử dụng ASTT àm động lực để
GPDC, với việc sử dụng màng bán thấm để kiểm so t ƣợng nƣớc đi vào từ đ
soát áp suất th y động đƣợc tạo ra bên trong, o đ

iểm

iểm so t đƣợc ƣợc chất giải

phóng [1].
- Nguyên tắc cấu tạo: dƣợc chất đƣợc bào chế thành viên sau đ

o ngoài vi n

một màng bán thấm.
Quá trình GPDC từ hệ trải qu 3 ƣớc nhƣ s u:
+ Nƣớc từ môi trƣờng ngoài thấm qua màng bao vào viên.
+ Nƣớc h

t n ƣợc chất và t

ƣợc tạo ASTT lớn bên trong khoang màng

bao.
5


+ Dung dịch ƣợc chất đƣợc đẩy r môi trƣờng bên ngoài miệng giải ph ng đến
hi đạt đƣợc sự cân bằng áp suất ngoài và trong viên [1], [26].

- Hệ thẩm thấu đƣợc áp dụng đối với nhiều ƣợc chất dễ tan [26].
1.2.2. Ưu nhược điểm hệ thẩm thấu dùng đường uống
1.2.2.1. Ưu điểm
- C c c ƣu điểm chung c a thuốc giải ph ng éo ài nhƣ duy trì đƣợc nồng độ
ƣợc chất trong m u trong v ng điều trị, giảm TDKMM c a thuốc, giảm đƣợc số lần
dùng thuốc cho ngƣời bệnh nâng c o đƣợc sinh khả dụng c a thuốc, giảm đƣợc ƣợng
thuốc dùng cho cả đợt điều trị.
- Có thể đạt động học giải phóng bậc 0 sau thời gian tiềm tàng.
- Tỷ lệ giải ph ng c o hơn so với các hệ giải ph ng theo cơ chế khuếch tán
thông thƣờng [10].
- Tỷ lệ GPDC có thể dự đo n gần chính xác và có thể đƣợc chƣơng trình hóa
thông qua việc điều chỉnh các yếu tố kiểm soát giải phóng.
- Với hệ

ng đƣờng uống thì sự GPDC không phụ thuộc vào pH dạ dày (với

ƣợc chất c độ tan ít ảnh hƣởng bởi pH) điều kiện th y động nhu động ruột, ít chịu
ảnh hƣởng nhất bởi t c động c a thức ăn trong đƣờng tiêu hóa.
- Có sự tƣơng qu n ớn giữa kết quả nghiên cứu in vivo và in vitro[9], [10],
[19], [20].
1.2.2.2. Nhược điểm
- Nếu có hiện tƣợng ngộ độc hayTDKMM thì không thải trừ ngay thuốc ra
khỏi cơ thể đƣợc.
- Thuốc đ i hỏi ĩ thuật bào chế cao.Khi uống quá trình giải phóng thuốc phụ
thuộc vào nhiều yếu tố Do đ

nếu c s i s t trong ĩ thuật bào chế hay những thay

đổi sinh học ở cá thể ngƣời bệnh đều có thể dẫn đến những thất bại điều trị trong đ p
ứng lâm sàng so với

đồ thiết kế

n đầu.

- Chậm đạt đƣợc nồng độ điều trị trong máu.
- Có thể à nguy n nhân gây ích thích h y gây oét đƣờng tiêu hóa do sự giải
phóng thuốc ƣới dạng dung dịch bão hòa [9],[10],[19],[29].
1.2.3. Thành phần cơ bản của hệ thẩm thấu dùng đường uống
Các thành phần cơ ản cơ ản c a hệ thẩm thấu chia làm 2 phần:
+ Thành phần viên nhân.
6


+ Thành phần màng bao.
1.2.3.1. Thành phần viên nhân
- Dƣợc chất: thƣờng là những dƣợc chất có thời gian bán thải ngắn (2 – 6 giờ),
sự giải phóng kéo dài cần nhƣ mong muốn, có hiệu lực cao. Ví dụ nhƣ: i ti zem
hy roc ori

c r m zepin metopro o oxpreno o nife ipin g ipizi …[9], [16], [20],

[24].
-T
vào h

ƣợc thẩm thấu: có vai trò ch yếu tạo ra ASTT bên trong hệ để éo nƣớc

t n ƣợc chất, bao gồm các muối vô cơ và c c c r ohy r t thƣờng sử dụng

kết hợp các tác nhân thẩm thấu để tăng hiệu quả tạo ra áp suất bên trong hệ T

ƣợc

thẩm thấu tạo ra một gradient ASTT rất cao bên trong hệ và àm tăng tốc độ giải phóng
thuốc [16], [20], [22], [24].
-T

ƣợc trƣơng nở: sử dụng phối hợp với t

học giải phóng mong muốn. T

ƣợc thẩm thấu để đạt đƣợc động

ƣợc trƣơng nở thƣờng có bản chất là các polyme có

khả năng hút nƣớc trƣơng nở nhƣ tinh ột biến tính, cellulose vi tinh thể, Carbopol,
HPMC N CMC… [10], [33], [34].
-T

ƣợc tạo kênh: là thành phần có khả năng éo nƣớc vào hệ thống l xốp

c a hệ, có thể trƣơng nở hoặc hông trƣơng nở tự nhiên và có khả năng chịu đƣợc sự
thấm hút tự nhiên c
trong c

nƣớc. Chức năng c

t

ƣợc tạo

nh à m ng nƣớc đến bề mặt

vi n nhân qu đ tạo ra các kênh hay các nguồn để tăng iện tích bề mặt.

Các nguyên liệu thƣờng đƣợc sử dụng là silic dioxid, kalolin, titan dioxid, niacnamid,
natri lauryl sulfat, polyvinylpyrrolidon phân tử thấp, m-pyrol, bentonit, polyester và
polyethy en… [10], [22], [27].
-T

ƣợc trơn: sử dụng để tăng độ trơn chảy cho hạt và chống dính trong quá

trình dập vi n thƣờng sử dụng m gnesi ste r t erosi t c… [2].
1.2.3.2. Thành phần màng bao
- Màng bán thấm: có vai trò quan trọng đối với hệ thẩm thấu, chỉ cho nƣớc
thấm qua một chiều và hông cho ƣợc chất và các thành phần h c đi qu màng C c
po yme thƣờng đƣợc sử dụng à c c este ce u ose nhƣ ce u ose cet t ce u ose cet t
utyr t ce u ose tri cet t và ethy ce u ose Trong đ thông ụng nhất là cellulose
acetat có nồng độ acetyl 32 - 38% [16], [22].
- T

ƣợc tạo l xốp: thƣờng đƣợc sử dụng trong hệ thẩm thấu tự tạo l

xốphoặc hệ nhiều ơm thẩu thấu chứ

ƣợc chất ít tanhoặc hệ nhiều ơm thẩm thấu.
7

Trong môi trƣờng hòa tan, hệ thống vi l xốp đƣợc tạo ra trên bề mặt màng bao cho
phép ƣợc chất và các thành phần h c đi qu Một số t
dụng có muối kiềm nhƣ n tri c ori

n tri

phosph t… muối kiềm thổ nhƣ c ci c ori
m nito fructose m nnose

romi

ƣợc tạo l xốp h y đƣợc sử
i c ori

i su f t

i

c ci nitr t… c c ohy r t nhƣ sucrose

ctose sor ito … c c io h y po yo nhƣ po yhyric

co po yviny pyrro i on cũng đƣợc sử dụng [10], [22], [24], [28].
- Dung môi bao: dung môi thích hợp để sử dụng làm dung môi bao màng bán
thấm thƣờng là các dung môi hữu cơ Y u cầu phải không gây ảnh hƣởng tới viên
nhân, màng bao và các nguyên liệu khác. Các loại ung môi thƣờng sử dụng là
methylen clorid, aceton, methanol, ethanol, isopropyl alcol, butyl alcol, ethyl acetat,
cyc ohex n… h y h n hợp dung môi có thể đƣợc sử dụng nhƣ h n hợp aceton - nƣớc
(90:10), aceton - ethanol (80:20), methylen - methanol (79:21), methylen clorid methanol - nƣớc (75:22:3)...[8],[9], [10], [16],[31].
- Chất hóa dẻo: đƣợc thêm vào công thức màng

màng, tránh hiện tƣợng nứt vỡ màng
mặt đồng thời tăng hả năng
hóa dẻo rất quan trọng n
ính độ t n độ bền c

o o ung môi

n thấm c

màng

o để tạo độ dẻo dai cho
y hơi gây tăng sức căng ề

o và nhân

o

ộ nhớt c a chất

àm th y đổi độ nhớt c a polyme, tính thấm màng

màng

o Do đ

o độ

việc lựa chọn chất hóa dẻo phải căn cứ vào

tính chất c a nguyên liệu và tính chất c a chất hóa dẻo cũng nhƣ tỷ lệ dùng. Tỷ lệ chất
hóa dẻo có thể th y đổi từ 1 - 50 % so với các chất rắn trong công thức bao. Một số
chất hóa dẻo hay đƣợc dùng trong bao màng bán thấm:
+ Các loại polyethylen glycol
+ Ethy en g yco mono cet t và i cet t cho màng độ thấm thấp
+ Triethyl acetat
+ Diethyl tartarat hoặc i cetin cho màng độ thấm c o…[8], [9], [10], [16].
1.2.4. Đặc điểm của bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp
1.2.4.1. Bơm thẩm thấu quy ước (Elementary osmotic pump – EOP)
- Dạng bào chế này đƣợc phát triển bởi Theeuwes năm 1974 s u đ đƣợc phát
triểnthành ơm Higuchi-Theeuwes với việc sử dụng ƣợc chất và t

ƣợc thẩm thấu.

Bào chế viên nhân bằng phƣơng ph p ập thẳng, bao màng cellulose acetat và khoan
miệng giải phóng trên bề mặt viên bao.Sự GPDC đƣợc kiểm soát bởi ƣợng môi

8


trƣờng qua màng bán thấm và ƣợc chất qua miệng giải ph ng Lƣợng môi trƣờng qua
màng bán thấm đƣợc tính toán theo công thức:
dV
A k

dt h  (  p)

Trong đ :
+ dV/dt: tỷ lệ ƣợng dung môi qua màng bán thấm
+ k: khả năng

n thấm c a màng

+ A: diện tích bề mặt màng
+ h: độ dày màng
+ ΔΠ Δp: chênh lệch ASTT và áp suất th y động trong và ngoài màng. Khi
đƣờng kính miệng giải ph ng đ rộng thì sự chênh lệch áp suất th y động trong và
ngoài màng hông đ ng ể Δp→0 thì công thức trên trở thành:
dV
A k

dt
h  

Lƣợng ƣợc chất giải ph ng đƣợc tính theo công thức:
dM dV

 Cs
dt
dt

Trong đ :
+ M/ t: Lƣợng ƣợc chất giải phóng.
+ Cs: Nồng độ ƣợc chất đƣợc phân phối trong một đơn vị thể tích [10],[20].

Hình 1.2: Cấu tạo của hệ bơm thấu thấu quy ước (EOP)
1.2.4.2. Bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp (CPOP- controlled porosity osmotics pumps)
- ơm thẩm thấu tự tạo l xốp (CPOP) có cấu tạo tƣơng tự nhƣ EOP điểm khác
nhau duy nhất là CPOP không phải khoan miệng giải ph ng nhƣ EOP việc kiểm soát
giải ph ng đƣợc thực hiện qua hệ thống kênh khuếch tán trên màng bao [9],[20].

Trong công thức màng bao c a CPOP có các thành phần t n trong môi trƣờng hòa tan

9


và tạo ra hệ thống vi l xốp nhƣ c c m o quản. Các vi l xốp này cho cả nƣớc và dung
dịch h

t n đi qu [10].
- Quá trình GPDC từ hệ trải qu c c ƣớc sau: Sau khi tiếp xúc với nƣớc, tá

ƣợc tạo l xốp ở màng bao hòa tan trong nƣớc và tạo ra hệ thống vi l xốp Nƣớc qua
màng bán thấm và vi l xốp vào trong vi n nhân và h

t n ƣợc chất Dƣợc chất giải

phóng ra bên ngoài qua các vi l xốp này[9],[16], [24],[27] Dƣợc chất ch yếu đƣợc
giải phóng theo cơ chế thẩm thấu, ngoài ra cơ chế khuếch tán thụ động đ ng v i tr
nhỏ [10].

Hình 1.3: Cấu tạo của hệ bơm thẩu thấu tự tạo lỗ xốp (CPOP)
1.2.5.Các yếu tố ảnh hưởng tới tốc độ GPDC
- Màng bao: tính chất bán thấm c a màng bao ảnh hƣởng lớn đặc tính kiểm soát
giải phóng c a hệ. Các yếu tố ảnh hƣởng chính là: loại và đặc tính tự nhiên c a
polyme tạo màng, bề ày màng và c c t
dẻo…) Tính

ƣợc thêm vào (loại và đặc tính c a chất hóa

n thấm c a màng có thể tăng hoặc giảm bằng cách lựa chọn polyme

tạo màng, loại và ƣợng chất hóa dẻo thích hợp. Trong thực tế ce u ose cet t đƣợc sử
dụng rộng rãi nhất o c ƣu điểm là có khả năng

n thấm tƣơng đối c o và điều chế

dễ dàng.
C ct

ƣợc dùng trong màng

o cũng ảnh hƣởng lớn đến tốc độ GPDC từ hệ,

đặc biệt là loại và ƣợng các chất hóa dẻo sử dụng nhƣ dùng loại h

t n trong nƣớc

(ví dụ: PEG) hay dùng loại hông t n trong nƣớc (ví dụ: dầu thầu dầu).
Bề ày màng

o cũng ảnh hƣởng lớn đến tốc độ giải phóng, tốc độ GPDC tỷ lệ

nghịch với bề dày màng bao.
ể GPDC, hệ cần 1 khoảng thời gian tiềm tàng (khoảng 1 giờ) để nƣớc thấm
qu màng h

t n và ơm ƣợc chất ra ngoài với ƣợng vừ đ để hấp thu cho tác

dụng điều trị.
Tính chất

tƣởng c a màng bán thấm:
10


+ Bền vững cả trong và ngoài môi trƣờng hòa tan.
+ Phải đ độ cứng, dẻo dai (chịu đƣợc áp lực khoảng 10 - 5 Psi) để giữ đƣợc
tính toàn vẹn về hình

ng ích thƣớc trong quá trình hòa tan giải phóng.

+ Phải tƣơng đối không thấm đối với các thành phần vi n nhân nhƣ t tạo
ASTT hông đƣợc khuếch tán qua màng.
+ Màng phải tƣơng thích sinh học.
+ Có khả năng thấm nƣớc tốt [27].
- Chất tạo l : là những thành phần có thể t n trong nƣớc đ ng v i tr qu n
trọng trong sự giải phóng thuốc. Các chất điển hình nhƣ N C N

r KC C C 2,

Ca(NO3)2, glucose, fructose, manose, diethylphtalat, dibutylphtalat, dibutylsebacat...
ặc điểm và ƣợng chất tạo l ảnh hƣởng đến ích thƣớc l , số ƣợng và mật độ cũng
nhƣ thời gi n để tạo l trên màng bán thấm, từ đ ảnh hƣởng rất lớn đến tốc độ và thời
gian giải phóng. Mật độ l tỉ lệ thuận với tốc độ giải ph ng ƣợc chất [27].
-

ộ tan c

ƣợc chất: ảnh hƣởng lớn đến tốc độ GPDC từ hệ thẩm thấu. Mức

độ giải phóng tỷ lệ thuận với độ tan c

ƣợc chất trong nhân C c ƣợc chất ít t n (độ

tan <100mg/ml) không tạo đƣợc ASTT đ mạnh để GPDC đạt đến nồng độ điều trị.
C c ƣợc chất c độ tan quá lớn thì h

éo ài đƣợc tác dụng điều trị và tốc độ giải

phóng không ổn định.
Nếu ƣợc chất dùng ở liều thấp không tạo r đƣợc áp suất đ mạnh để GPDC
thì ngƣời ta cho thêm vào hệ các chất dễ t n để tạo ra ASTT giúp tăng cƣờng tốc độ
GPDC.
Với các ƣợc chất ít t n thƣờng sử dụng một số phƣơng ph p àm th y đổi độ
t n nhƣ:
+ Kết hợp với c c t

ƣợc để điều chỉnh độ tan c

ƣợc chất trong nhân (kết

hợp với các polyme, các tác nhân tạo phức, chất diện hoạt…).
+ Bào chế ƣới dạng hệ phân tán rắn.
+ Sử dụng các dẫn chất, các dạng thù hình dễ tan c

ƣợc chất ít tan [6].

- Áp suất thẩm thấu: tốc độ GPDC tỷ lệ thuận với ASTT đƣợc hình thành trong
nhân. Nếu ASTT trong hệ đạt giá trị hằng định thì ƣợc chất giải phóng sẽ tuân theo
11

ƣợc động học bậc 0. Muốn duy trì ASTT hằng định thì phải duy trì nồng độ bão hòa
c a chất tạo ASTT trong viên. Với những ƣợc chất không tạo đƣợc áp suất đ mạnh
phải thêm vào công thức các chất tạo ASTT [6].
ặc điểm c a các yếu tố ảnh hƣởng tới khả năng GPDC c a viên bao GPKD
theo cơ chế ơm thẩm thấu tự tạo l xốp đƣợc trình bày trong Bảng 1.2:
Bảng 1.2: Đặc điểm của CPOP [27]
Yếu tố
Chất h

Đặc điểm
ẻo

Chất iện hoạt
Chất tạo
ộ ày màng

0% đến 50% thích hợp hơn à từ 0 001 đến 50% c
chất tạo màng
0% đến 40% thích hợp hơn à từ 0 001 đến 40% c
chất tạo màng
0 1% đến 60% thích hợp hơn à từ 0 1 đến 50% c
tổng hối ƣợng po yme và c c thành phần th m vào
1µm đến 1000µm thích hợp hơn à từ 20 đến 500µm

Áp suất thẩm thấu

8 đến 500 tm à điển hình thƣờng gặp với ƣợc chất

tạo ởi vi n nhân

và t

ƣợc c thể hoà t n

1.3. Một số nghiên cứu về hệ giải phóng kéo dài chứa venlafaxintheo cơ chế bơm
thẩm thấu
Jyotir Pate và cộng sự (2013) đã nghi n cứu bào chế viên thẩm thấu tự tạo l
xốp chứa venlafaxin hydroclorid giải phóng kéo dài 24 giờ sử dụng po yme trƣơng nở
HPMC 50cps C r opo 934

ci

ste ric t

ƣợc thẩm thấu là Pearlitol 25C

(Mannitol). Màng bán thấm là cellulose acetat kết hợp t

ƣợc tự tạo l xốp PEG 400.

Các yếu tố gồm tỷ lệ polyme, loại polyme, tỷ lệ PEG 400 và bề dày màng bao ảnh
hƣởng đến đặc tính giải ph ng đƣợc khảo sát. Công thức tối ƣu cũng đƣợc thử giải
phóng thuốc in vitro ở c c điều kiện pH và tốc độ quay giỏ quay khác nhau. Khảo sát
trên viên nhân cho thấy

hi tăng tỉ lệ từng loại c c t

ƣợc HPMC 50cps từ 10% đến

30%, Carbopol 934 từ 5% đến 15%, acid stearic từ 15% đến 25%, tốc độ giải phóng
ƣợc chất càng giảm. Khảo sát thành phần màng bao cho thấy

hi tăng tỉ lệ PEG 400

từ5% đến 30%, tốc độ giải ph ng ƣợc chất càng tăng Kết quả nghiên cứu đã chọn
đƣợc công thức tối ƣu cho vi n ven f xin GPKD chứa 20% HPMC 50cps và 15%

12


Carbopol 934, tỷ lệ PEG 400 trong dịch bao là 15%, khối ƣợng vi n tăng n 20% s u
khi bao [18]
Panmu. Sandhya và cộng sự (2014) đã hảo sát và xây dựng công thức viên
nén ven f xin 75mg GPKD theo cơ chế ơm thẩm thấu tự tạo l giải phóng. Các
nguyên liệu đƣợc sử dụng để khảo sát, xây dựng công thức bao gồm: Venlafaxin
hydroclorid, HPMC K4M, HPMC K15M, HPMC E15, NaCMC, cellulose acetat,
m nnito

ctose PEG 400 m gnesi ste r t và t c Vi n nhân đƣợc bào chế bằng

phƣơng ph p x t hạt ƣớt.Màng bao bán thấm sử dụng celulose acetat (2% m/V), PEG
400 (5% m/V). Nghiên cứu khảo sát các tỷ lệ ƣợc chất: polyme (1:1, 1:2 và 1:0.5) với
polyme khảo sát là HPMC K4M, HPMC K15M, HPMC E15, NaCMC sử dụng tá
ƣợc tạo ASTT là lactose hoặc m nito

nh gi độ hòa tan in vitro trong môi trƣờng

acid clohydric pH 1,2 trong 2 giờ và trong môi trƣờng đệm pH 6,8 trong 6 giờ tiếp

theo đ

thể tích môi trƣờng 900 ml, thiết bị cánh quấy và tốc độ quay là 50 vòng/phút.

Kết quả nghiên cứu chỉ ra rằng: Các công thức chứa venlafaxin hydroclorid và HPMC
K4M với các tỷ lệ 1:1, 1:2 và 1:0,5 không giải ph ng đƣợc tối đ hoạt chất tại thời
điểm 8 giờ. Với các công thức chứa venlafaxin hydroclorid và HPMC K15M với các
tỷ lệ khác nhau, công thức có tỷ lệ venlafaxin hydroclorid và HPMC K15M 1:1 cho
thấy giải phóng 98,7% hoạt chất tại thời điểm 8 giờ [23].
Wang và Jiang (2006) đã xây ựng công thức viên nén velafaxin theo cơ chế
ơm thẩm thấu tự tạo l xốp.
Công thức 1: viên nhân gồm venlafaxin hydroclorid, Avicel, natri clorid,
magnesi stearate. Màng bao: cellulose acetat, PEG 6000, dibutyl sebacat (khối ƣợng
tăng

ns u

o 20 5% so với vi n nhân) ce u ose cet t đƣợc hòa tan trong 600ml

aceton và khuấy đều po yethy en g yco đƣợc h

t n trong 50m nƣớc,dung dịch thu

đƣợc đƣợc thêm vào 1500ml dung dịch hòa aceton c a cellulose acetat; bổ sung
dibutyl sebacat, khuấy thu đƣợc dịch bao; nhiệt độ bao duy trì 30-40oC; viên sau bao
đƣợc làm khô ở 40oC.
Kết quả khảo sát giải ph ng: 4% ƣợc chất giải phóng sau 2 giờ; 31% sau 4
giờ; 70% sau 8 giờ; 81% sau 12 giờ; 93% sau 24 giờ.
Công thức 2: viên nhân gồm venlafaxin hydroclorid, acid alginic, propylen
glycol, alginat, manitol, magnesi stearat. Màng bao gồm polyacrylic resin, ethyl

13


cellulose, hydroxypropyl cellulose, triethyl citrat. Các thành phần đƣợc hòa tan trong
1500ml ethanol, bao ở 30-40oC vi n s u

o đƣợc làm khô ở 40oC.

Kết quả khảo sát giải phóng: 11% ƣợc chất giải phóng sau 2 giờ; 27% sau 4
giờ; 72% sau 8 giờ; 86% sau 12 giờ; 93% sau 24 giờ.
Công thức 3: viên nhân gồm venlafaxin hydroclorid, Avicel, NaCl, magnesi
stearat. Màng bao bán thấm: cellulose acetat, polyethylen glycol 6000, dibutyl sebacat.
Màng bao phim có chứ
chất đƣợc h

ƣợc chất: venlafaxin hydrocloride, HPMC, PEG 4000, các

t n trong eth no 70% thành đung ịch bao.

Kết quả khảo sát giải phóng: 10-15% ƣợc chất giải phóng sau 2 giờ; 25-30%
sau 4 giờ; 50-55% sau 6 giờ; 60-70% sau 8 giờ; 75-85% sau 12 giờ; 90-95% sau 24
giờ [17].
Nguyễn Văn Hà và cộng sự (2016) đã hảo sát và xây dựng công thức viên
nén venlafaxin 75mg GPKD theo cơ chế ơm thẩm thấu quy ƣớc. Các nguyên liệu
đƣợc sử dụng để khảo sát, xây dựng công thức viên nhân gồm: venlafaxin hydroclorid,
HPMC K4M, HPMC K100M, HPMC K15M, PEO 5, natri clorid, mannitol, lactose,
PVP K30 m gnesi ste r t và t c Vi n nhân đƣợc bào chế bằng phƣơng ph p x t hạt
ƣớt; màng bao gồm Opadry ® CA (CA: PEG 3350 = 9: 1), miệng giải phóng khoan l
bằng ti

ser ngoài c ng đƣợc bao bảo vệ.
Kết quả viên nhân bao gồm venlafaxin hydroclorid, HPMC K4M, natri clorid,

lactose, manitol, megnesi ste r t t c PVP K30 Màng

o c độ dày 5% so với viên

nhân đƣờng kính miệng giải phóng 0,5mm. So sánh với vi n đối chiếu giải phóng 24
giờ Efexor XR (75mg venlafaxin), kết quả vi n thu đƣợc có f2 = 67,0; 12,7% ƣợc
chất giải phóng sau 2 giờ; 43,0% sau 4 giờ, 70,9% sau 8 giờ;84,4% sau 12 giờ;
100,9% sau 24 giờ; đạt yêu cầu giải phóng theo tiêu chuẩn cơ sở c a vi n đối chiếu
[3].

14


CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị và đối tƣợng nghiên cứu
2.1.1. Nguyên vật liệu dùng trong nghiên cứu
Nguyên liệu và hóa chất sử dụng trong quá trình bào chế đƣợc thể hiện trong
Bảng 2.1:
Bảng 2.1. Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu
STT
1

Nguyên vật liệu
Chất

chuẩn

venlafaxin

hydroclorid

2

Venlafaxin hydroclorid

3

Avicel PH 101

4

Manitol

5

Nguồn gốc

Tiêu chuẩn

Viện Kiểm nghiệm

Chuẩn PTN

thuốcTrung ƣơng

SKS: WS.0107229

Ấn ộ

BP

ài Lo n - Trung Quốc

USP

Pháp

NSX

α-Lactose

Trung Quốc

NSX

6

Natri clorid

Trung Quốc

NSX

7

Magnesi stearat

Pháp

Eur.Ph.

8

Talc

Trung Quốc

BP

9

Poly vinyl pyrrolidon K30

Trung Quốc

NSX

10

Polyethylen glycol 400

Malaysia

NSX

11

Tween 80

Trung Quốc

NSX

12

Ethanol tuyệt đối

Trung Quốc

TKHH

13

Ethanol 96%

Trung Quốc

TKHH

14

Aceton

Trung Quốc

TKHH

15

Cenllulose acetat

Hàn Quốc

NSX

16

Nƣớc RO

Việt Nam

Viên đối chiếu: Viên nang Efexor XR (75mg venlafaxin) do công ty Pfizer sản
xuất, lô sản xuất 69163K, hạn dùng 18/04/2019.
2.1.2. Thiết bị, dụng cụ nghiên cứu
Thiết bị và dụng cụ nghiên cứu trong quá trình bào chế ở quy mô 5000 viên/mẻ
đƣợc thể hiện trong Bảng 2.2:

15


Bảng 2.2. Thiết bị sử dụng trong nghiên cứu
Thiết bị

Xuất xứ

M y nhào trộn và tạo hạt c o tốc GHL - 10

Trung Quốc

M y ập vi n qu y tr n mini 8 chày

ức

Thiết ị x t hạt ắc ERWRKA

ức

Thiết ị trộn ập phƣơng ERWEKA

ức

Thiết ị

ức

o cải tiến Vangaurd VGB- 1E

M y đo độ cứng ERWEKA T H20

ức

Máy đo độ mài m n ERWEKA TAR 123

ức

M y thử h

ức

t n ERWEKA DT820

ể si u âm Wise C e n Wis

ức

Cân phân tích Sartorius BP 1215

ức

Cân ĩ thuật S rtorius TE 3102S

ức

M y huấy từ IKA RH

ức

sic 1

T sấy tĩnh HERAEUS

ức

Cân x c định hàm ẩm AND MF - 50

Nhật ản

M y đo qu ng HITACHI U - 5100

Nhật ản

2.2. Nội dung nghiên cứu
- Khảo s t c c thống số c

thiết ị trong qu trình ào chế vi n nén ven f xin

GPKD từ đ xây dựng qui trình bào chế viên thẩm thấu tự tạo l xốp chứa venlafaxin
qui mô 5000 viên.
nh gi

ph p thử h

hả năng giải ph ng c

viên nén venlafaxin GPKD ằng phƣơng

t n ự theo ti u chuẩn vi n đối chiếu vi n n ng Efexor XR chứ 75mg

GPKD 24 giờ
-

ề xuất một số ti u chuẩn chất ƣợng cho ột ập vi n vi n nhân và vi n bao

KSGP.
2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu
2.3.1. Phương pháp bào chế ở quy mô phòng thí nghiệm

2.3.1.1.Bào chế viên nhân

16