Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHẠM HỮU ĐỨC

NGHIÊN CỨU
BÀO CHẾ PELLET MESALAMIN
GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2018


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHẠM HỮU ĐỨC
MÃ SINH VIÊN: 1301101

NGHIÊN CỨU
BÀO CHẾ PELLET MESALAMIN
GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:
1. ThS. Nguyễn Cảnh Hưng
2. NCS. Nguyễn Cao Thắng
Nơi thực hiện:
Bộ môn bào chế

HÀ NỘI - 2018


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, em xin được gửi lời biết ơn sâu sắc đến ThS. Nguyễn Cảnh Hưng,
NCS. Nguyễn Cao Thắng, TS. Nguyễn Thạch Tùng, đã luôn tận tâm hướng dẫn, động
viên và giúp đỡ em trong suốt quá trình nghiên cứu và thực hiện khóa luận này.
Em xin được gửi lời cảm ơn tới toàn thể thầy cô giáo, các anh chị kỹ thuật viên
Bộ môn Bào chế, Viện Công nghệ Dược phẩm quốc gia đã hết lòng quan tâm, giúp đỡ
và tạo điều kiện tốt nhất để em hoàn thành được khóa luận này.
Em cũng xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu Trường Đại học Dược Hà Nội,
Phòng Đào tạo đại học, Viện Công Nghệ Dược Phẩm Quốc Gia đã quan tâm và tạo
điều kiện thuận lợi về cơ sở vật chất và trang thiết bị cho em thực hiện đề tài này.
Cuối cùng, em xin được bày tỏ lòng biết ơn đến gia đình, bạn bè đã luôn cổ vũ,
động viên và tạo mọi điều kiện giúp đỡ em trong suốt thời gian qua.
.
Hà Nội, tháng 5 năm2018
Sinh viên
Phạm Hữu Đức


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ........................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ........................................................................................2
1.1. Mesalamin ...............................................................................................................2
1.1.1. Công thức hoá học .................................................................................................2

1.1.2. Tính chất ................................................................................................................2
1.1.3. Dược động học ......................................................................................................2
1.1.4. Tác dụng và cơ chế ................................................................................................3
1.1.5. Chỉ định .................................................................................................................3
1.1.6. Tương tác thuốc .....................................................................................................3
1.1.7. Tác dụng không mong muốn .................................................................................3
1.1.8. Chống chỉ định ......................................................................................................3
1.1.9. Chế phẩm và liều dùng ..........................................................................................3
1.2. Tổng quan về thuốc giải phóng tại đích đại tràng ...............................................4
1.2.1. Mục đích của dạng thuốc giải phóng tại đại tràng ................................................4
1.2.2. Các cơ chế kiểm soát giải phóng áp dụng trong bào chế thuốc giải phóng tại đại
tràng .................................................................................................................................4
1.2.3. Các mô hình thử giải phóng in vitro cho hệ giải phóng tại đại tràng ....................7
1.2.4. Một số nghiên cứu về bào chế hệ chứa mesalamin giải phóng tại đại tràng .........9
1.3. Tổng quan về máy tầng sôi sử dụng trong bao màng phim cho pellet ............10
1.3.1. Phân loại máy tầng sôi .........................................................................................10
1.3.2. Cơ chế bao tầng sôi..............................................................................................11
1.3.3. Các yếu tố thuộc thông số quy trình ảnh hưởng đến quá trình bao pellet ...........12
1.4. Tổng quan về zein .................................................................................................14
1.4.1. Nguồn gốc, cấu tạo, phân loại .............................................................................14


1.4.2. Tính chất vật lý ....................................................................................................14
1.4.3. Ứng dụng trong dược phẩm.................................................................................15
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................17
2.1. Nguyên liệu và thiết bị nghiên cứu ......................................................................17
2.1.1. Nguyên liệu..........................................................................................................17
2.1.2. Thiết bị .................................................................................................................18
2.2. Phương pháp nghiên cứu .....................................................................................18
2.2.1. Khảo sát mối tương quan giữa nồng độ mesalamin trong môi trường pH 1,2; pH

6,8; pH 7,4 và mật độ quang..........................................................................................18
2.2.2. Phương pháp bào chế ..........................................................................................18
2.2.3. Phương pháp đánh giá các đặc tính của pellet bao ..............................................22
2.2.4. Phương pháp thử hòa tan in vitro ........................................................................23
2.2.5. Sơ bộ đánh giá in vivo cho pellet bao bằng phương pháp sử dụng hình ảnh Xquang .............................................................................................................................24
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ .............................................................................................25
3.1. Xây dựng phương pháp định lượng bằng quang phổ hấp thụ UV-VIS ..........25
3.2. Xây dựng công thức màng bao pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng bằng
phương pháp bao tầng sôi ...........................................................................................27
3.2.1. Bào chế pellet bao chứa mesalamin sử dụng zein ...............................................27
3.2.2. Bào chế pellet bao chứa mesalamin sử dụng zein phối hợp với một tá dược kiểm
soát giải phóng khác ......................................................................................................30
3.2.3. Bào chế pellet bao chứa mesalamin sử dụng Ethylcellulose phối hợp với hỗn hợp
zein – Eudragit S100 .....................................................................................................34
CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .............................................................39
4.1. Kết luận .................................................................................................................39
4.2. Kiến nghị ...............................................................................................................39
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
CTHH

Công thức hóa học

DBP

Dibutyl phatalat

DĐVN

Dược điển Việt Nam

EC

Ethylcellulose

HPMC

Hydroxypropyl methylcellulose

kl/kl

Khối lượng/khối lượng

kl/tt

Khối lượng/thể tích

KSGP

Kiểm soát giải phóng

TCNSX

Tiêu chuẩn nhà sản xuất

TEC

Triethyl citrat

Tlag

Thời gian tiềm tàng

tt/tt

Thể tích/thể tích

USP

Dược điển Mỹ

UV-VIS

Ultraviolet-Visible (Tử ngoại-Khả kiến)


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1: Một số mô hình thử hòa tan áp dụng cho hệ giải phóng tại đại tràng.............7
Bảng 1.2: Một số nghiên cứu về kiểm soát giải phóng cho dược chất mesalamin .......10
Bảng 1.3: Mô tả tỷ lệ một số amino acid cấu tạo nên zein ............................................14
Bảng 2.1: Các nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu ..................................................17
Bảng 2.2: Công thức bào chế pellet nhân chứa mesalamin ...........................................19
Bảng 2.3: Công thức bào chế pellet nhân chứa chất cản quang ....................................20
Bảng 3.1: Mật độ quang của dung dịch mesalamin với các nồng độ khác nhau trong
các môi trường khác nhau..............................................................................................25
Bảng 3.2: Công thức màng bao sử dụng zein ................................................................27
Bảng 3.3: Các nguyên liệu sử dụng trong bào chế pellet cản quang .............................28

Bảng 3.4: Khảo sát loại tá dược kiểm soát giải phóng phối hợp với zein .....................30
Bảng 3.5: Khảo sát loại chất hóa dẻo sử dụng trong công thức màng bao ...................32
Bảng 3.6: Khảo sát tỉ lệ ethylcellulose phối hợp với hỗn hợp zein - Eudragit S100 ....35


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1: Công thức cấu tạo của mesalamin ...................................................................2
Hình 1.2: Phân loại máy tầng sôi...................................................................................11
Hình 1.3: Cơ chế hình thành màng bao phim ................................................................12
Hình 3.1: Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa mật độ quang và nồng độ mesalamin
trong các môi trường khác nhau. ...................................................................................26
Hình 3.2: Kết quả thử hòa tan pellet bao sử dụng zein .................................................28
Hình 3.3: Hình ảnh X-quang thu được ở thời điểm (a) 30 phút và (b) 3 giờ sau khi
uống của pellet chứa bari sulfat và chất kích quang iobiditrol ......................................29
Hình 3.4: Kết quả khảo sát loại tá dược KSGP phối hợp với zein ................................31
Hình 3.5: Kết quả khảo sát loại chất hóa dẻo ................................................................32
Hình 3.6: Kết quả khảo sát điều kiện thử hòa tan .........................................................34
Hình 3.7: Kết quả khảo sát tỉ lệ ethylcellulose phối hợp với hỗn hợp zein – Eudragit
S100 ...............................................................................................................................35
Hình 3.8: Kết quả khảo sát tỉ lệ chất hóa dẻo ................................................................37
Hình 3.9: Kết quả khảo sát bề dày màng bao ................................................................38


ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm đại tràng là tình trạng bệnh lí thường xuất hiện với các triệu chứng: đau
bụng, tiêu chảy, chảy máu trực tràng....Mesalamin được xem là một trong những lựa
chọn hàng đầu sử dụng để điều trị bệnh viêm đại tràng do hiệu quả điều trị tốt và ít
tác dụng không mong muốn.
Để điều trị viêm đại tràng, hiện nay dạng thuốc pellet giải phóng tại đại tràng đang
được các nhà bào chế quan tâm nghiên cứu do có những ưu điểm lớn: tăng nồng độ dược

chất giải phóng tại đích, từ đó tăng hiệu quả điều trị và giảm tác dụng không mong
muốn; thuốc được phân bố đều và thời gian lưu ổn định trong đường tiêu hóa, giảm được
hiện tượng dồn liều, bùng liều…
Tuy nhiên, quá trình bào chế pellet bao sử dụng phương pháp bao màng phim đang
gặp rất nhiều khó khăn trong việc kéo dài thòi gian tiềm tàng của thuốc vì màng bao
mỏng và không đồng đều. Xuất phát từ thực tế này, nhóm nghiên cứu thực hiện đề tài
“Bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng” với các mục tiêu:
- Bào chế được pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng sử dụng phương pháp
bao tầng sôi.
- Đánh giá được ảnh hưởng của các yếu tố thuộc thành phần màng bao đến khả
năng kiểm soát giải phóng dược chất của pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng.

1


CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Mesalamin
1.1.1. Công thức hoá học

Hình 1.1: Công thức cấu tạo của mesalamin
CTHH: C7H7NO3
Khối lượng phân tử: 153,1
Tên khoa học: acid 5-amino-2-hydroxybenzoic
1.1.2. Tính chất
Lý tính: Bột tinh thể màu trắng hoặc tím hoặc màu tía. Dung dịch trong nước có
tính acid (pH khoảng 4,1 ở nồng độ 0,8 mg/l). Kém bền trong môi trường có ẩm hoặc
có ánh sáng. Độ tan trong nước là 0,84 g/l ở 20°C. Ít tan trong ethanol; tan nhiều hơn
trong nước nóng và trong acid hydrocloric. Nhiệt độ nóng chảy là 283°C.
Hoá tính: Hóa tính của mesalamin là hóa tính của nhân thơm, của nhóm nitro,
hidroxyd thơm và của nhóm chức acid. Ứng dụng các hóa tính này để định tính, định

lượng và bào chế.
1.1.3. Dược động học
Khoảng 70 ± 10% mesalamin dạng uống hấp thu ở đoạn đầu ruột non khi dùng
dưới dạng viên không bao hoặc không liên kết với một chất mang, một số có thể hấp thu
ở đoạn cuối ruột non, nhưng mesalamin hấp thu kém ở đại tràng. Một số dạng thuốc
uống khác được bào chế để có thể giải phóng mesalamin đến chỗ viêm xa hơn. Sau khi
uống dạng thuốc này, khoảng 50% mesalamin được giải phóng ở ruột non và 50% ở đại
tràng, mặc dù lượng thuốc giải phóng có thể thay đổi tùy từng người bệnh. Khoảng 25
± 10% mesalamin giải phóng hấp thu khi uống, sau đó thải trừ chủ yếu ở thận, phần
thuốc không hấp thu được bài tiết qua phân [2].
Mesalamin hấp thu kém khi dùng đường trực tràng (chỉ khoảng 15% liều đã dùng).
Hấp thu phụ thuộc vào thời gian lưu giữ thuốc ở trực tràng, pH và thể tích hỗn dịch
2


mesalamin và tình trạng bệnh. Dung dịch trung tính hấp thu tốt hơn dung dịch acid. Hỗn
dịch mesalamin thường được lưu giữ trong trực tràng khoảng 3,5 - 12 giờ sau khi thụt;
thuốc lưu giữ lâu sẽ tăng hấp thu. Dạng thuốc đạn mesalamin thường được lưu giữ trong
trực tràng từ 1 - 3 giờ sau khi dùng [2].
1.1.4. Tác dụng và cơ chế
Mesalamin được coi là phần có hoạt tính của sulfasalazin. Thuốc có tác dụng
chống viêm đường tiêu hóa. Do đáp ứng viêm thường phức tạp, cơ chế tác dụng chính
xác của mesalamin chưa được rõ, có giả thiết cho rằng thuốc tác dụng tại chỗ hơn là tác
dụng toàn thân. Mesalamin ức chế cyclooxygenase, làm giảm tạo thành prostaglandin
trong đại tràng. Nhờ vậy, thuốc có tác dụng ức chế tại chỗ việc sản xuất các chất chuyển
hóa của acid arachidonic, các chất này tăng ở những người bị viêm ruột mạn tính [2].
1.1.5. Chỉ định
Ðiều trị viêm loét đại tràng đoạn cuối nhẹ đến trung bình, viêm đại tràng sigma,
viêm trực tràng [2].
1.1.6. Tương tác thuốc

Dùng đồng thời với sulfasalazin dạng uống có thể gây tăng nguy cơ độc với thận.
Ðã có báo cáo về tác dụng làm tăng thời gian prothrombin ở người bệnh đang dùng
warfarin [2].
1.1.7. Tác dụng không mong muốn
Các tác dụng không mong muốn thường gặp nhất là tiêu chảy, buồn nôn, nhức đầu,
tỉ lệ mỗi loại khoảng 2 - 3% trong số người bệnh được điều trị [2].
1.1.8. Chống chỉ định
• Tiền sử mẫn cảm với các salicylat hoặc thận mẫn cảm với sulfasalazin.
• Suy thận nặng và rối loạn chức năng gan.
• Hẹp môn vị, tắc ruột.
• Trẻ em dưới 2 tuổi [2].
1.1.9. Chế phẩm và liều dùng
• Thuốc đạn: 250 mg, 500 mg, 1000 mg.
• Hỗn dịch để thụt trực tràng: 1 g/100 ml, 2 g/60 ml, 4 g/60 ml.
• Viên bao tan trong ruột: 250 mg, 400 mg, 500 mg [2].

3


1.2. Tổng quan về thuốc giải phóng tại đích đại tràng
1.2.1. Mục đích của dạng thuốc giải phóng tại đại tràng
Chức năng chủ yếu niêm mạc đại tràng là hấp thu nước, Na+, Cl-, K+ và một số
muối khoáng. Sự hấp thu của thuốc ở đại tràng kém hơn ruột non do đại tràng có chiều
dài ngắn hơn ruột non, không có hệ thống nhung mao và vi nhung mao, ít enzym tiêu
hóa [1].
Do vậy nghiên cứu thuốc giải phóng tại đại tràng nhằm một số mục đích sau:
- Điều trị tại chỗ các bệnh lý đại tràng: táo bón, bệnh viêm đại tràng, ung thư đại
tràng, lị amip… Do điều trị trực tiếp tại vị trí bệnh nên có thể giảm liều dùng thuốc và
giảm tác dụng không mong muốn toàn thân.
- Nâng cao sinh khả dụng theo đường uống của thuốc dễ bị phân hủy ở dạ dày và

ruột non như: peptid, protein, oligonucleotid và acid nucleic; các thuốc chuyển hóa bước
một qua gan nhiều do không phải đi vào chu trình gan - ruột, khi được hấp thu tại phần
cuối trực tràng thuốc đi thẳng vào vòng tuần hoàn chung, một phần không qua gan.
- Lợi dụng thời gian trễ khi thuốc đến đại tràng để điều trị bệnh mạn tính theo nhịp
từng ngày như bệnh hen xuyễn, đau thắt ngực, viêm khớp.
Để đưa thuốc tới đại tràng các nhà bào chế dựa trên một số yếu tố sinh lý khác
nhau giữa các vùng của đường tiêu hóa như pH, thời gian vận chuyển thuốc, hệ vi sinh
vật, các enzym… [22].
1.2.2. Các cơ chế kiểm soát giải phóng áp dụng trong bào chế thuốc giải phóng tại
đại tràng
Có nhiều phương pháp để bào chế thuốc giải phóng tại đại tràng, đơn giản và phổ
biến nhất là bao viên nén hoặc pellet chứa dược chất bằng cách sử dụng đơn độc tá dược
có khả năng kiểm soát giải phóng hoặc kết hợp nhiều thành phần có các cơ chế kiểm
soát giải phóng khác nhau. Dưới đây là 1 số cơ chế thường được sử dụng để bào chế
thuốc giải phóng tại đại tràng.
1.2.2.1. Hệ phụ thuộc pH
Hệ bào chế phụ thuộc pH nhằm giải phóng thuốc đặc hiệu tại vị trí đại tràng lợi
dụng sự khác nhau của pH trong đường tiêu hóa người. Cụ thể, pH tăng dần từ dạ dày
(pH 1-2 tăng lên 4 trong quá trình tiêu hóa) đến ruột non (pH 6-7 tại vị trí tiêu hóa), lên
đến pH 7-8 ở hồi tràng xa và cuối cùng giảm xuống pH 6-6,5 ở đại tràng lên [29].

4


Muốn đưa thuốc tới vị trí đích đại tràng, tá dược thường được sử dụng là các
polyme tan ở ruột. Các polyme này được bao bọc bên ngoài dược chất với tỉ lệ thích
hợp, giúp dược chất gần như không giải phóng ở dạ dày và ruột non. Theo cơ chế này,
bề dày màng bao là yếu tố quan trọng nhằm đưa thuốc tới vị trí đích đại tràng mà không
giải phóng ở đường tiêu hóa trên. Các polyme thường được sử dụng trong hệ này bao
gồm: cellulose acetat phtalat (CAP), hydroxypropyl methylcellulose phtalat (HPMCP),

polyvinyl acetat phtalat (PVAP), Shellac, hydroxypropyl methylcellulose acetat
succinat (HPMCAS), acid methacrylic liên hợp... Để kiểm soát giải phóng, các polyme
khác nhau khi tạo màng bao sẽ có khoảng bề dày thích hợp khác nhau [21], [22].
Ưu điểm của hệ phụ thuộc pH là dễ dàng lựa chọn polyme phù hợp với mục đích
bào chế. Nhược điểm của hệ là pH dạ dày, ruột non thay đổi nhiều với từng cá thể và
các trường hợp bệnh lý, vì vậy tính đặc hiệu của hệ giảm.
1.2.2.2. Hệ phụ thuộc thời gian
Là hệ phổ biến nhất và có khả năng ứng dụng cao trong điều trị. Hệ giải phóng tại
đại tràng phụ thuộc thời gian dựa trên thời gian vận chuyển của thuốc qua các phần khác
nhau của đường tiêu hóa. Dược chất sau khoảng thời gian tiềm tàng cần thiết để đi qua
dạ dày và ruột non của ống tiêu hóa sẽ được giải phóng tại đại tràng [19]. Theo phương
pháp bào chế, có thể phân loại hệ kiểm soát thời gian như sau:
• Hệ sử dụng màng bao có đặc tính nứt vỡ.
• Hệ sử dụng màng bao có đặc tính trương nở ăn mòn.
• Hệ sử dụng màng bao có khả năng thấm.
• Hệ thẩm thấu [9] [24].
 Ưu – nhược điểm của hệ giải phóng phụ thuộc thời gian
Ưu điểm

Nhược điểm

 Có thể lựa chọn tiến hành bào chế  Thời gian vận chuyển thuốc trong đường
hệ kiểm soát giải phóng sử dụng các cơ tiêu hóa thay đổi giữa các cá thể, bản thân
chế giải phóng khác nhau, có thể kết từng cá thể và thời gian trong ngày. Trong
hợp các cơ chế để kiểm soát giải khi đó hệ bào chế không thể biến đổi và cập
phóng.

nhật theo từng cá thể mà chỉ có thể giải

 Polyme sử dụng phong phú, có thể phóng hoạt chất theo một khoảng thời gian

kết hợp sử dụng nhiều polyme để bào trễ nhất định, không phụ thuộc vào việc dạng
chế hệ kiểm soát giải phóng [21].

bào chế đã đến đại tràng hay chưa.
5


1.2.2.3. Hệ phụ thuộc áp suất
Là hệ kiểm soát giải phóng dựa trên sự thay đổi áp suất giữa các phần trong đường
tiêu hóa. Theo kết quả nghiên cứu nhu động, nhu động đại tràng mạnh hơn nhu động
ruột non. Trong một nghiên cứu cụ thể, Takaya và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu hệ
phân phối thuốc tại đại tràng phụ thuộc vào áp suất. Hoạt chất được phân tán vào tá dược
viên đạn (PEG 1000), sau đó được đóng vào nang gelatin. Mặt trong của nang gelatin
này được bao bằng một polyme không tan trong nước là ethylcellulose (EC). Khi uống,
lớp vỏ nang hòa tan ngay, lớp màng bao EC không bị ảnh hưởng bởi áp suất lòng ruột
do có một lượng chất lỏng ở dạ dày và ruột non chống lại áp suất này. Tuy vậy, khi đến
đại tràng, có sự tái hấp thu nước làm tăng độ nhớt môi trường nên EC phân rã dưới áp
suất trong lòng đại tràng. Bề dày của EC là yếu tố quan trọng nhất quyết định sự phân
rã của dạng thuốc, ngoài ra còn chịu ảnh hưởng của kích thước và mật độ viên nang. Kết
quả đánh giá in vivo cho thấy Tlag của hệ phân phối này là 3-5 giờ [19] [24].
Sử dụng áp suất trong đường tiêu hóa là một hướng đi mới để đưa thuốc đến đại
tràng. Tuy vậy, hạn chế của phương pháp này là có ít số liệu về áp suất lòng ruột ở các
vùng khác nhau trong đường tiêu hóa và dẫn đến những biến thiên giữa các cá thể và
trong cùng cá thể [24].
1.2.2.4. Hệ giải phóng nhờ vi sinh vật
Hệ vi sinh vật đại tràng lấy năng lượng để sống nhờ quá trình lên men cơ chất.
Trong quá trình lên men này, con đường chuyển hóa chính của vi sinh vật là phản ứng
oxy hóa khử và phản ứng thủy phân. Do những enzym này chỉ có mặt ở đại tràng nên
phương pháp sử dụng các polyme bị phân giải bởi vi khuẩn để đưa thuốc đến đại tràng
đặc hiệu, ưu việt hơn so với các phương pháp khác. Các polyme vẫn nguyên vẹn và

không giải phóng dược chất khi qua dạ dày và ruột non. Tuy nhiên, khi tiếp xúc với dịch
đại tràng, do hoạt động của các vi sinh vật, các polyme bị phân giải dẫn đến giải phóng
hoạt chất [12].
Do đặc tính bị phân hủy sinh học, các polysaccarid hay được dùng làm chất mang
hoặc tạo màng bao trong dạng bào chế thuốc tác dụng tại đích đại tràng. Polysaccarid là
các polyme của monosaccarid, có rất nhiều trong tự nhiên, tồn tại nhiều cấu trúc khác
nhau và nhiều đặc tính khác nhau. Chúng có thể bị biến đổi bởi phương pháp hóa học
hoặc phương pháp hóa sinh. Ngoài ra, chúng còn có tính ổn định cao, an toàn, không
độc, có thể hút nước trương nở tạo thành gel và bị phân hủy bởi vi sinh vật ở đại tràng.
6


Một số polysaccarid thường được dùng: chitosan, pectin, chondroitin sulfat,
cyclodextrin, dextran, gôm guar, inulin và amylose [19].
Tuy nhiên, hệ giải phóng nhờ vi sinh vật đại tràng cũng có một số nhược điểm như:
Hệ vi sinh vật trong đại tràng có thể bị thay đổi phụ thuộc chế độ ăn uống và bệnh lý.
Các enzym trong đại tràng thường phân rã dạng thuốc chậm, dẫn đến sinh khả dụng của
thuốc giảm. Các nghiên cứu đánh giá sự phân rã của dạng thuốc này thường mới được
tiến hành trên động vật chưa được tiến hành trên người [24] [22].
1.2.3. Các mô hình thử giải phóng in vitro cho hệ giải phóng tại đại tràng
Để đánh giá khả năng kiểm soát giải phóng của thuốc giải phóng tại đại tràng, các
nghiên cứu thường sử dụng phương pháp thử hòa tan in vitro. Dưới đây là một số mô
hình thử hòa tan đã được sử dụng:
Bảng 1.1: Một số mô hình thử hòa tan áp dụng cho hệ giải phóng tại đại tràng
STT

Điều kiện môi trường thử

Tác giả

- Tốc độ 100 vòng/phút
- 150ml dung dịch HCl 0,1M (pH 1,2) trong 2 giờ

1

He Wei và cộng sự
(2008) [16]

đầu
- Bổ sung 50ml Na3PO4 0,2M (pH 6,8) trong 3 giờ
tiếp theo.
- Thêm dịch đại tràng chuột cống 4% có sục CO2
liên tục thử trong 19 giờ.
- Tốc độ 100 vòng/phút
- HCl pH 1 trong 2 giờ đầu

2

Vũ Bình Dương và

- Đệm phosphat pH 7,4 trong 3 giờ tiếp theo

cộng sự (2010) [4]

- Đệm phosphat pH 7,4 có bổ sung 25% dịch đại
tràng lợn, sục CO2 liên tục thử trong 15 giờ tiếp
theo.
- Tốc độ 100 vòng/phút

3

Nguyễn Thị Hồng
Thúy (2016) [10]

- 900 ml HCl pH 1,2 trong 2 giờ đầu
- 900 ml đệm phosphat pH 7,4 trong 3 giờ tiếp theo
- 900 ml đệm phosphat pH 6,8 có bổ sung 3 ml
pectinase thử trong 5 giờ tiếp theo.

7


- Tốc độ 50 vòng/phút

4

Nguyễn Văn Dương
(2017) [5]

- 900 ml HCl pH 1,2 trong 2 giờ đầu
- Đệm phosphat pH 6,8 trong 3 giờ tiếp theo
- Đệm phosphat pH 6,8 có bổ sung 0,5 ml enzym
pectinex trong các giờ tiếp theo.
- Tốc độ 50 vòng/phút

5

Sama (2015) [11]

- 900 ml HCl 0,1N pH 1,2 trong 2 giờ

- 900 ml đệm phosphat pH 6,8 trong 10 giờ.

6

Vivek Ranjan Sinha
(2003) [28]

- Tốc độ 75 vòng/phút
- 750 ml HCl 0,1N pH 1,2 trong 2 giờ
- 900 ml đệm phosphat pH 6,8 trong 22 giờ tiếp theo.
- Tốc độ 50 vòng/phút

7

Anil Chaudhary
(2010) [13]

- 900 ml HCl pH 1,2 trong 2 giờ đầu
- 900 ml đệm phosphat pH 7,4 trong 3 giờ tiếp theo
- 900 ml đệm phosphat pH 6,8 trong 19 giờ tiếp theo.
- Tốc độ 50 - 80 vòng/phút

8

Yassin và cộng sự
(2010) [32]

- 750 ml HCl pH 1,2 trong 2 giờ đầu
- Đệm phosphat pH 7,2 trong 4 giờ tiếp theo
- 100ml đệm phosphat 7,0 có dịch đại tràng chuột

cống 3% trong môi trường khí NO2.
- Tốc độ 100 vòng/phút

9

Jenita và cộng sự
(2010) [26]

- 900 ml HCl 0,1M trong 2 giờ đầu
- 900 ml pH 7,4 trong 3 giờ tiếp theo
- 100 ml pH 6,8 (4% dịch đại tràng chuột) trong 21
giờ.
- Tốc độ 100 vòng/phút

10

Siew và cộng sự
(2000) [27]

- HCl pH 1,2 trong 3 giờ đầu
- Đệm phosphat pH 7,2 trong 3 giờ tiếp theo
- 100 ml dịch đại tràng người 10% trong đệm pH
7,2, sục CO2.

11

Krishnaiah và cộng sự - Tốc độ 100 vòng/phút
(2002) [17]

- 900 ml HCl 0,1M trong 2 giờ

8


- 900 ml đệm phosphat pH 7,4 trong 3 giờ
- 100 ml đệm phosphat pH 6,8 có dịch đại tràng
chuột 4%, sục CO2.
- Tốc độ 100 vòng/phút
12

Patel và cộng sự
(2009) [23]

- 900 ml HCl pH 1,2 trong 2 giờ đầu
- 900 ml đệm pH 7,4 trong 3 giờ tiếp theo
- 100 ml dịch đại tràng chuột 19 giờ.
- Tốc độ 100 vòng/phút
- 900 ml HCl pH 1,2 trong 2 giờ đầu

13

Min Han và cộng sự

- 900 ml đệm phosphat 6,8 trong 1 giờ tiếp theo

(2008) [15]

- 900 ml đệm phosphat 7,4 trong 2 giờ tiếp theo
- 900 ml đệm phosphat pH 6,8 chứa galactomannase
(từ nấm Aspergillus Niger) 40UI/l trong 13 giờ.
- Tốc độ 50 vòng/phút

- HCl pH 1,2 trong 2 giờ đầu

14

Kumar (2010) [18]

- Đệm phosphat pH 7,4 trong 3 giờ tiếp theo
- Đệm phosphat pH 6,8 chứa 0,05 UI chitosanase
trong 19 giờ.

Từ bảng trên ta thấy chưa có sự thống nhất về điều kiện thử hòa tan giữa các nghiên
cứu. Vì thế việc xây dựng điều kiện hòa tan phù hợp là rất cần thiết, để phản ánh chính
xác sự vận chuyển của thuốc giải phóng tại đại tràng trong đường tiêu hóa.
Thời gian tiềm tàng (Tlag) giải phóng là tiêu chí đặc trưng nhất của thuốc giải phóng
tại đại tràng. Trong khoảng thời gian đó, dạng thuốc giải phóng không quá 10% dược
chất vào môi trường hòa tan. Tlag giải phóng có thể được đánh giá bằng cách định lượng
lượng dược chất được hoà tan trong môi trường thử.
Thông số hòa tan thuốc giải phóng tại đại tràng thường tính theo T10, T50, T90 (tương
ứng thời điểm thuốc giải phóng 10, 50 và 90% dược chất). Trong đó T 10 được xem là
quan trọng nhất, vì đây chính là Tlag của hệ, đặc trưng cho thuốc giải phóng tại đại tràng.
T10 được xác định dựa trên đồ thị hòa tan hoặc tính toán theo động học giải phóng.
1.2.4. Một số nghiên cứu về bào chế hệ chứa mesalamin giải phóng tại đại tràng
Một số nghiên cứu về bào chế thuốc chứa mesalamin giải phóng tại đại tràng được trình
bày trong bảng 1.2
9


Bảng 1.2: Một số nghiên cứu về kiểm soát giải phóng cho dược chất mesalamin
Nghiên cứu
Nghiên cứu của

Turkoglu và cộng sự
(2002) [31]

Nội dung - kết quả
 Tiến hành bao dập cho viên nén chứa mesalamin sử
dụng hỗn hợp Pectin:HPMC (8:2). Đường kính viên nhân là
6 mm và bề dày màng bao 2 mm.
 Kết quả thử giải phóng in vitro: dược chất không giải
phóng trong vòng 6 giờ đầu, sau 7,5 giờ lượng dược chất giải
phóng ra đạt 50%. Nhóm nghiên cứu còn chứng minh sự có
mặt của enzym pectinase trong đại tràng làm cho màng bao
bị nứt vỡ nhanh hơn.

Nghiên cứu của
Simone Cristina
Deovaf và cộng sự
(2011) [14]

 Tiến hành bao phim cho pellet mesalamin sử dụng
Eudragit S100.
 Kết quả cho thấy màng bao có bề dày 10% (khối lượng
tăng lên so với khối lượng pellet nhân) có khả năng kiểm soát
giải phóng tương đương với viên đối chiếu Asalit® 400 mg
(Tlag đạt xấp xỉ 5 giờ và sau 8 giờ lượng dược chất giải phóng
trên 80%).

1.3. Tổng quan về máy tầng sôi sử dụng trong bao màng phim cho pellet
1.3.1. Phân loại máy tầng sôi
Trong thời gian gần đây, pellet là dạng bào chế thường được sử dụng để đưa thuốc
đến đích đại tràng vì những ưu điểm: phân bố đều và thời gian lưu hằng định khi đi qua

đường tiêu hóa; giảm được hiện tượng dồn liều, bùng liều khi sử dụng thuốc. Trong đó,
công nghệ tầng sôi là một phương pháp tiềm năng và hiệu quả để bào chế pellet giải
phóng tại đại tràng. Dựa vào vị trí súng phun, có thể chia máy tầng sôi thành 3 kiểu:
 Kiểu có súng phun từ trên xuống
 Kiểu có súng phun từ dưới lên
 Kiểu phun tiếp tuyến [6].

10


Hình 1.2: Phân loại máy tầng sôi
Ở quy mô phòng thí nghiệm, kiểu phun từ trên xuống và phun từ dưới lên được sử
dụng phổ biến. Trong đó kiểu phun từ dưới lên hay được sử dụng để bao màng phim do
có nhiều ưu điểm hơn so với kiểu phun từ trên xuống: Quỹ đạo bay của pellet trong
buồng bao ổn định hơn, hiệu suất bao cao hơn do giảm sự thất thoát dịch bao, hạn chế
việc tắc súng phun (do trong kiểu phun từ trên xuống, dịch bao được phun ngược chiều
với dòng của khí nóng cấp vào, dẫn tới việc cản trở phun dịch bao từ súng phun).
1.3.2. Cơ chế bao tầng sôi
Trong quá trình bao tầng sôi, khí nóng được thổi từ dưới lên qua một tấm phân
phối khí đặt ở đáy, các nhân bao được luồng khí này đảo trộn và thổi từ dưới lên đi qua
vùng phun dịch, dung dịch hoặc hỗn dịch polyme bao được phân tán thành các giọt chất
lỏng rất nhỏ bằng súng phun và bám vào nhân bao.
Các giọt phun sẽ thấm ướt và lan rộng ra trên bề mặt nhân bao, hợp nhất thành lớp
màng lỏng. Nhân bao tiếp tục bị đẩy lên phía trên, lực trọng trường hút các nhân bao rơi
xuống, cứ tiếp tục như vậy các nhân bao được đảo trộn và được treo trong buồng khí
nóng, diện tích mặt thoáng lớn cùng với nhiệt độ làm dung môi bay hơi nhanh, các tiểu
phân chất bao hợp nhất lại thành lớp màng liên tục gắn cố định trên bề mặt nhân bao
[3].

11

Hình 1.3: Cơ chế hình thành màng bao phim
1.3.3. Các yếu tố thuộc thông số quy trình ảnh hưởng đến quá trình bao pellet
1.3.3.1. Lưu lượng khí vào
Là thông số quan trọng quyết định đến quỹ đạo bay của pellet trong buồng bao và
khả năng sấy của hệ thống trong quá trình bao.
 Lưu lượng khí vào thấp quá sẽ tác động theo chiều hướng:
- Làm cho pellet không được đảo đều trong buồng bao (do lượng khí thổi vào
không đủ lực để nâng pellet lên).
- Làm giảm khả năng sấy pellet dẫn đến thời gian cần để sấy khô pellet trong khi
bao tăng lên, pellet dễ dính lại với nhau.
 Lưu lượng khí vào cao quá sẽ tác động theo chiều hướng
- Quỹ đạo bay của pellet không ổn định, ảnh hưởng đến độ bền cơ học của pellet
(do lực đẩy quá lớn làm tăng lực va đập của pellet với màng bao).
- Làm tăng khả năng sấy pellet trong khi bao dẫn đến tăng bụi trong quá trình bao,
hiệu suất bao giảm, màng bao không đều.
1.3.3.2. Các yếu tố thuộc về nhiệt độ.
 Nhiệt độ khí vào: Là yếu tố quan trọng, phụ thuộc vào loại polyme sử dụng
trong công thức màng bao.
- Nhiệt độ khí vào thấp quá sẽ làm chậm quá trình bốc hơi dung môi khi bao, dẫn
đến tăng thời gian bao.

12


- Nhiệt độ khí vào cao quá có thể làm ảnh hưởng đến độ ổn định của dược chất
trong pellet bao, làm tăng khả năng sấy dẫn đến màng bao không đồng đều. Đặc biệt,
nếu nhiệt độ khí vào cao hơn nhiệt độ chuyển kính của polyme sẽ làm polyme trở nên
mềm dẻo trong quá trình bao, dẫn đến hiện tượng dính pellet.

 Nhiệt độ sản phẩm: Là thông số phản ánh nhiệt độ thực của pellet trong buồng
bao. Có thể dựa vào sự thay đổi của nhiệt độ sản phẩm để dự đoán các sự cố khi bao.
 Nhiệt độ khí ra: Chênh lệch giữa nhiệt độ khí vào và nhiệt độ khí ra phần lớn là
do quá trình hóa hơi của dung môi khi bao. Do đó, nhiệt độ khí ra là thông số cho biết
quá trình bao có diễn ra bình thường hay không. Nếu nhiệt độ khí ra tương đương với
nhiệt độ khí vào chứng tỏ quá trình phun dịch đã hoàn tất hoặc súng phun dịch bao đang
bị tắc.
1.3.3.3. Áp suất súng phun
Là thông số ảnh hưởng trực tiếp đến kích thước giọt dịch bao, từ đó ảnh hưởng đến
hiệu suất và độ đồng nhất của màng bao.
 Áp suất súng phun càng thấp sẽ càng làm tăng kích thước giọt dịch bao, dẫn
đến màng bao không đều và làm dính pellet trong quá trình bao.
 Áp suất súng phun quá cao sẽ làm hiệu suất bao giảm, tạo nhiều bụi trong buồng
bao do tăng tỉ lệ các giọt dịch bao bị làm khô trước khi tiếp xúc với pellet. Ngoài ra việc
đặt áp suất sung phun quá cao còn làm cho màng bao không đều vì phần lớn các giọt
dịch bao sau khi tiếp xúc với pellet đều bị làm khô trước khi lan rộng ra bề mặt nhân
bao.
1.3.3.4. Góc mở của súng phun
Là thông số ảnh hưởng đến độ đồng đều của pellet sau khi bao. Góc mở quá nhỏ
làm dịch bao chỉ phun tập trung tại một chỗ, dẫn đến hiện tượng dính pellet khi bao.
Ngược lại nếu góc mở quá lớn sẽ làm dịch bao bám vào buồng bao và ống Wurster, dẫn
đến hư hao nguyên liệu trong quá trình bao.
1.3.3.5. Tốc độ phun dịch
Là yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến tính chất của màng bao.
 Lưu lượng dịch bao đưa vào quá thấp dẫn đến quá trình bốc hơi dung môi diễn
ra quá sớm, giọt dịch bao bám vào pellet nhưng chưa kịp lan rộng, qua đó màng bao tạo
thành không đồng nhất.

13

 Lưu lượng dịch bao đưa vào quá cao sẽ dẫn đến hiện tượng dịch bao bám vào
pellet nhân nhưng không kịp bốc hơi dung môi, qua đó pellet bị dính lại với nhau.
1.4. Tổng quan về zein
1.4.1. Nguồn gốc, cấu tạo, phân loại
- Tên khoa học: zein
- Nguồn gốc: chiết xuất từ ngô (dạng hạt nguyên, bột thô hoặc mầm ngô)
- Cấu tạo: zein là một protein không chứa lysin và tryptophan, có khối lượng phân
tử khoảng 38000. Các thành phần acid amin cấu tạo nên zein được trình bày trong bảng
1.3.
Bảng 1.3: Mô tả tỷ lệ một số amino acid cấu tạo nên zein
Alanin

8,3%

Leucin

19,3%

Arginin

1,8%

Methionin

2,0%

Asparagin

4,5%

Phenylalanin

6,8%

Cystin

0,8%

Prolin

9,0%

Acid Glutamic

1,5%

Serin

5,7%

Glutamin

21,4%

Threonin

2,7%

Glycin

0,7%

Tyrosin

5,1%

Histidin

1,1%

Valin

3,1%

Isoleucin

6,2%

Về mặt cấu trúc, zein có thể được chia thành 4 loại khác nhau: α, β, γ, và δ. Trong
đó α-zein là phổ biến nhất, chiếm ≈ 70% của tổng số. α - zein có thể được chiết xuất
bằng cách sử dụng dung môi cồn, trong khi các zein khác cần thêm một tác nhân khử
trong dung môi thì mới chiết được. Zein thương mại được tạo thành từ α-zein [25].
1.4.2. Tính chất vật lý
- Bột màu vàng rơm hoặc vàng nhạt, dạng vô định hình hoặc là các mảnh nhỏ, có
mùi đặc trưng và vị nhạt.
- Tỷ trọng: 1,23 g/cm3
- Điểm nóng chảy: zein khô khi đun nóng lên 200oC không thấy sự phân hủy.
- Phân bố kích thước tiểu phân: bột zein có 100% kích thước nhỏ hơn 840 µm

14


- Độ hòa tan: thực tế không tan trong aceton, ethanol, nước, tan trong dung dịch
alcol trong nước, aceton trong nước (nồng độ 60-80% (tt/tt)), glycol, dung dịch kiềm
trong nước có pH 11,5.
1.4.3. Ứng dụng trong dược phẩm
Trong dược phẩm, zein được sử dụng làm nguyên liệu bao phim hoặc bao khô
nhằm mục đích kiểm soát giải phóng dược chất, che giấu mùi vị các dạng thuốc dùng
đường uống. Màng bao từ zein có tính thấm kém với O2 và CO2, do đó thích hợp ứng
dụng bao dược chất nhạy cảm, dễ phân hủy hay bị oxi hóa.
 Một số nghiên cứu sử dụng zein trong bào chế hệ kiểm soát giải phóng
Tác giả

Nghiên Cứu

Đào Thị Ngọc Hân

 Chiết thành công zein từ ngô và sơ bộ ứng dụng zein làm

(2011) [7]

nguyên liệu bao cho viên pseudoephedrin giải phóng kéo dài.
Đánh giá ảnh hưởng của tỷ lệ zein và pH môi trường hòa tan lên
tốc độ giải phóng pseudoephedrin.

Hoàng Thị Thúy

 Bào chế viên nén bao phim giải phóng kéo dài chứa

Hồng (2013) [8]

pseudoephedrin, sử dụng zein là thành phần chính cho màng bao
với tỉ lệ 8,24% nhân (kl/kl). Kết quả thử hòa tan 12 giờ cho thấy
mô hình giải phóng dược chất tương đương với viên đối chiếu
Clarinase.

Liu và cộng sự

 Bước đầu bào chế hạt hydrogel chứa zein và pectin bằng cách

(2006) [20]

phối hợp từ từ dung dịch chứa zein và dược chất vào dung dịch
chứa pectin. Kết quả cho thấy phức hợp zein/pectin có khả năng
chống chịu tốt trong đường tiêu hóa do zein làm ức chế quá trình
trương nở và hòa tan của pectin, ngược lại pectin có tác dụng bảo
vệ zein khỏi tác động của enzym protease. Những đặc tính này
làm cho phức hợp zein/pectin trở thành hệ thống đầy triển vọng
để đưa thuốc tới đích đại tràng.

Tang và cộng sự
(2015) [30]

 Tiến hành bao nhiều lớp cho viên nén chứa vitamin C sử dụng
phối hợp zein – pectin bằng cách:
- Chuẩn bị dung dịch zein 20% (kl/tt) ( dung môi EtOH 80o), cho
thêm 14% acid oleic (tt/tt) làm chất hóa dẻo; dung dịch pectin
15

2% (kl/tt) trong nước, cho thêm 1% glycerin (kl/tt) làm chất
hóa dẻo.
- Tiến hành nhúng viên nén vitamin C vào dung dịch zein, làm
khô. Sau đó nhúng tiếp vào dung dịch pectin và chuyển nhanh
sang nhúng trong dung dịch zein, làm khô. Tiếp tục lặp lại quy
trình nhúng qua 2 dung dịch zein-pectin 1 lần nữa, làm khô.
- Thử hòa tan in vitro trong các môi trường: 2 giờ đầu trong môi
trường mô phỏng dịch dạ dày, 4 giờ tiếp theo trong môi trường
mô phỏng dịch ruột non, 18 giờ tiếp theo trong môi trường mô
phỏng dịch đại tràng.
- Kết quả cho thấy: sau 6 giờ đầu thuốc gần như không giải
phóng. Lượng dược chất giải phóng tăng lên 14% sau 2 giờ
chuyển sang môi trường mô phỏng dịch đại tràng, và sau 18
giờ lượng dược chất giải phóng xấp xỉ 80%.
Qua đó ta thấy, zein là nguyên liệu dễ kiếm, rẻ tiền và thân thiện với con người.
Do đó việc sử dụng zein trong bào chế hệ giải phóng tại đại tràng được cho là hướng đi
mới mang tính đột phá và đầy triển vọng.

16


CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên liệu và thiết bị nghiên cứu
2.1.1. Nguyên liệu
Nguồn gốc và tiêu chuẩn chất lượng của nguyên liệu dùng trong nghiên cứu được
tóm tắt trong bảng sau
Bảng 2.1: Các nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu
Nguyên liệu

STT

Nguồn gốc

Tiêu chuẩn

Trung Quốc

TCNSX

Đức

USP 40

Trung Quốc

TCNSX

Dow chemical

TCNSX

1

Mesalamin

2

Zein

3

Eudragit S100

4

Ethylcellulose N10

5

Acid stearic

Trung Quốc

TCNSX

6

Pectin

Trung Quốc

TCNSX

7

Dibutyl phtalat

Trung Quốc

TCNSX

8

Glycerin

Trung Quốc

TCNSX

9

Triethyl citrat

Trung Quốc

TCNSX

10

Talc

Trung Quốc

TCNSX

11

Tween 80

Trung Quốc

TCNSX

14

Ethanol 96%

Việt Nam

DĐVN IV

15

Ethanol tuyệt đối

Trung Quốc

TCNSX

16

Kali dihydrophosphat

Trung Quốc

TCNSX

17

Natri hydroxyd

Trung Quốc

TCNSX

18

Acid hydrocloric đặc

Trung Quốc

TCNSX

20

Bari sulfat

Trung Quốc

TCNSX

21

Avicel pH 101

Trung Quốc

TCNSX

19

PVP K30

Trung Quốc

TCNSX

20

Nước cất

Việt Nam

DĐVN IV

17