Nghiên cứu bào chế pellet verapamil giải phóng kéo dài

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

DƯƠNG THỊ HÀ TRANG

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET
VERAPAMIL GIẢI PHÓNG KÉO DÀI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2018
1


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
------***------

DƯƠNG THỊ HÀ TRANG
1301426

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET
VERAPAMIL GIẢI PHÓNG KÉO DÀI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:
1. PGS. TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
2. DS. Trương Đức Mạnh
Nơi thực hiện:
1. Bộ môn Công Nghiệp Dược

2.Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia

HÀ NỘI - 2018


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn chân thành nhất đến:
PGS.TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
Là người thầy giàu kinh nghiệm và đầy nhiệt huyết đã luôn tận tâm hướng dẫn, động
viên và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu để hoàn thành khóa luận này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn đến DS. Trương Đức Mạnh đã hỗ trợ, tạo điều kiện cho tôi
thực hiện đề tài này.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới các thầy cô, các anh chị kỹ thuật viên thuộc Bộ môn
Công nghiệp Dược, Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia đã tạo điều kiện về thiết bị,
máy móc, hóa chất, giúp đỡ tôi hoàn thành khóa luận.
Nhân dịp này tôi cũng xin gửi tới Ban giám hiệu, các thầy cô giáo trường Đại học
Dược Hà Nội với tri thứ và tâm huyết đã truyền đạt cho tôi những kiến thức quý báu
trong suốt thời gian học tập tại trường.
Cuối cùng cho phép tôi bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, cảm ơn những người
bạn, người anh, chị, em đã luôn ở bên, quan tâm, giúp đỡ tôi trong học tập và cuộc sống.
Hà Nội, ngày 14 tháng 05 năm 2018
Sinh viên

Dương Thị Hà Trang


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ.................................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN .........................................................................................2
1.1. Tổng quan về verapamil hydroclorid ................................................................ 2
1.1.1. Công thức hóa học ..........................................................................................2
1.1.3. Độ ổn định ......................................................................................................2
1.1.4. Tác dụng dược lý ............................................................................................ 2
1.1.5. Đặc tính dược động học ..................................................................................3
1.1.6. Chỉ định, chống chỉ định, liều dùng ................................................................ 3
1.1.7. Các chế phẩm trên thị trường .........................................................................4
1.2. Sơ lược về pellet ...................................................................................................4
1.2.1. Định nghĩa.......................................................................................................4
1.2.2. Ưu nhược điểm của pellet ...............................................................................4
1.2.3. Thành phần pellet ...........................................................................................5
1.2.4. Phương pháp bào chế ......................................................................................6
1.3. Pellet giải phóng kéo dài ....................................................................................7
1.3.1. Đại cương về thuốc giải phóng kéo dài ..........................................................7
1.3.2. Bao màng kiểm soát giải phóng từ pellet: ......................................................9
1.4. Một số công trình nghiên cứu dạng thuốc giải phóng kéo dài chứa
verapamil hydroclorid ............................................................................................. 12
1.4.1. Một số nghiên cứu về pellet giải phóng kéo dài chứa verapamil hydroclorid
................................................................................................................................ 12
1.4.2. Một số nghiên cứu khác về dạng thuốc giải phóng kéo dài chứa verapamil
hydroclorid và một số nghiên cứu về dược chất khác ............................................13
CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU .............................................................................................................16
2.1. Nguyên liệu và thiết bị ......................................................................................16


2.1.1. Nguyên liệu ...................................................................................................16
2.1.2.Thiết bị ...........................................................................................................16

2.2. Nội dung nghiên cứu .........................................................................................17
2.3. Phương pháp thực nghiệm ...............................................................................17
2.3.1. Phương pháp bào chế pellet verapamil hydroclorid nhân ............................ 17
2.3.2.Phương pháp bào chế pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài .......18
2.3.3. Phương pháp đánh giá ..................................................................................19
CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM – KẾT QUẢ - BÀN LUẬN ...................................23
3.1. Xây dựng đường chuẩn của verapamil hydrochlorid trong dung dịch đệm
phosphat pH 7,4 .......................................................................................................23
3.2. Nghiên cứu bào chế pellet verapamil hydoclorid nhân .................................23
3.2.1. Khảo sát ảnh hưởng của các thành phần trong công thức ............................ 24
3.2.2. Đánh giá tiêu chuẩn của pellet verapamil hydroclorid nhân ........................28
3.2.3. Dự kiến tiêu chuẩn cho pellet verapamil hydroclorid nhân.......................... 30
3.3. Nghiên cứu bào chế pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài. ........30
3.3.1. Khảo sát một số thông số thuộc quy trình kỹ thuật ......................................30
3.3.2. Xây dựng công thức bao kiểm soát giải phóng ............................................31
3.3.3. Đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng cho pellet verapamil hydroclorid giải
phóng kéo dài ..........................................................................................................43
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT .........................................................................................44
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

DBP

:

Dibutyl phatlat

DC

:

Dược chất

DEP

:

Diethyl phtalat

EC

:

Ethyl cellulose

EtOH

:

Ethanol

GPDC

:

Giải phóng dược chất

GPKD

:

Giải phóng kéo dài

HPMC

:

Hydroxypropyl methyl cellulose

KSGP

:

Kiểm soát giải phóng

PVP

:

Polyvinyl pyrolidon

SD

:

Độ lệch chuẩn

TB

:

Trung bình

TD

:

Tá dược

TEC

:

Triethyl citrat

USP

:

United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ)

VRM

:

Verapamil hydroclorid

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Một số biệt dược của verapamil lưu hành trên thị trường .............................. 4
Bảng 2.1. Các nguyên liệu, hóa chất sử dụng trong nghiên cứu..................... .............16
Bảng 2.2. Dự kiến thành phần công thức bào chế pellet verapamil hydroclorid ..........17
Bảng 2.3. Thành phần cơ bản của màng bao kiểm soát giải phóng dược chất .............18
Bảng 2.4. Yêu cầu giải phóng dược chất từ pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo
dài ..................................................................................................................................21
Bảng 3.1. Sự tương quan giữa nồng độ verapamil hydroclorid và độ hấp thụ quang ...23
Bảng 3.2. Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ dược chất đến khả năng tạo pellet ..................24
Bảng 3.3. Đặc điểm quá trình tạo pellet với các tỉ lệ dược chất khác nhau ..................24
Bảng 3.4. Các công thức bào chế pellet verapamil hydroclorid với các loại tá dược dính
khác nhau .......................................................................................................................25
Bảng 3.5. Thành phần các mẫu pellet verapamil hydroclorid nhân sử dụng tỉ lệ Avicel
PH102 khác nhau ...........................................................................................................25
Bảng 3.6. Đặc điểm quá trình tạo pellet của các công thức có tỉ lệ phối hợp Avicel PH102
: lactose khác nhau .........................................................................................................26
Bảng 3.7. Các công thức bào chế pellet với tỉ lệ tá dược trơn khác nhau .....................26
Bảng 3.8. Hiệu suất tạo pellet của các công thức sử dụng tỉ lệ tá dược trơn ................27
Bảng 3.9. Công thức bào chế pellet với lượng HPMC E6 khác nhau ........................... 27
Bảng 3.10. Hiệu suất tạo pellet của các công thức có lượng HPMC E6 khác nhau .....28
Bảng 3.11. Hiệu suất quá trình tạo pellet ......................................................................29
Bảng 3.12. Một số tính chất của pellet verapamil hydroclorid nhân............................. 29
Bảng 3.13. Tiêu chuẩn pellet verapamil hydroclorid nhân ...........................................30
Bảng 3.14. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tốc độ phun dịch tới quá trình bao ..........30
Bảng 3.15. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của áp suất phun dịch tới quá trình bao ........31
Bảng 3.16. Các công thức khảo sát tỉ lệ DEP ................................................................ 32
Bảng 3.17. Độ hòa tan của pellet verapamil hdroclorid được bao kiểm soát giải phóng
thay đổi tỉ lệ DEP trong thành phần màng bao .............................................................. 32

Bảng 3.18. Các công thức khảo sát tỉ lệ TEC và DBP ..................................................33
Bảng 3.19. Độ hòa tan của pellet verapamil được bao kiểm soát giải phóng có tỉ lệ thay
đổi TEC và DBP trong thành phần màng bao ............................................................... 33
Bảng 3.20. Các công thức khảo sát tỉ lệ talc .................................................................35
Bảng 3.21. Kết quả thử độ hòa tan của một số công thức khảo sát tỉ lệ talc .................35
Bảng 3.22. Một số công thức màng bao theo tài liệu tham khảo ..................................37
Bảng 3.23. Kết quả thử độ hòa tan của một số công thức theo tài liệu tham khảo .......37
Bảng 3.24. Một số công thức màng bao thay đổi tỉ lệ HPMC E6 .................................38
Bảng 3.25. Kết quả thử khả năng giải phóng DC của một số công thức khảo sát tỉ lệ
HPMC E6 ......................................................................................................................38
Bảng 3.26. Một số công thức màng bao sử dụng HPMC E15 ......................................40
Bảng 3.27. Kết quả thử khả năng giải phóng DC của một số công thức sử dụng HPMC
E15 .................................................................................................................................40
Bảng 3.28. Một số công thức màng bao thay đổi tỉ lệ talc ............................................41
Bảng 3.29. Kết quả thử khả năng giải phóng DC của một số công thức thay đổi tỉ lệ talc
.......................................................................................................................................41
Bảng 3.30. Chỉ tiêu chất lượng của pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài ..43


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 3.1. Đồ thị biểu diễn sự tương quan giữa độ hấp thụ quang và nồng độ verapamil
hydroclorid.....................................................................................................................23
Hình 3.2. Biểu đồ phân bố kích thước pellet verapamil hydroclorid ............................ 28
Hình 3.3. Đồ thị giải phóng verapamil hydroclorid từ pellet CT1.13 ........................... 29
Hình 3.4. Đồ thị biểu diễn % verapamil hydroclorid giải phóng theo thời gian trong khảo
sát tỉ lệ DEP ...................................................................................................................32
Hình 3.5. Đồ thị biểu diễn % verapamil hydroclorid giải phóng theo thời gian trong khảo
sát tỉ lệ TEC ...................................................................................................................34
Hình 3.6. Đồ thị biểu diễn % verapamil hydroclorid giải phóng theo thời gian trong khảo

sát tỉ lệ DBP ...................................................................................................................34
Hình 3.7. Đồ thị biểu diễn % verapamil hydroclorid giải phóng theo thời gian trong khảo
sát tỉ lệ talc .....................................................................................................................35
Hình 3.8. Đồ thị biểu diễn % verapamil hydroclorid giải phóng theo thời gian trong khảo
sát một số công thức ......................................................................................................37
Hình 3.9. Đồ thị biểu diễn % verapamil hydroclorid giải phóng theo thời gian trong khảo
sát tỉ lệ HPMC E6 ..........................................................................................................39
Hình 3.10. Đồ thị biểu diễn % verapamil hydroclorid giải phóng theo thời gian trong
khảo sát một số công thức sử dụng HPMC E15 ............................................................ 40
Hình 3.11. Đồ thị biểu diễn % verapamil hydroclorid giải phóng theo thời gian trong
khảo sát HPMC E15 với tỉ lệ talc khác nhau .................................................................42
Hình 3.12. Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc % giải phóng dược chất theo căn bậc hai của
thời gian .........................................................................................................................42


ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong những năm gần đây, cùng với sự tiến bộ vượt bậc của khoa học công nghệ,
ngành dược thế giới cũng có những bước phát triển mạnh mẽ với việc nghiên cứu và
cho ra đời nhiều dạng bào chế hiện đại, trong đó có dạng thuốc giải phóng kéo dài. Dạng
thuốc này có nhiều ưu điểm so với các dạng bào chế quy ước như: duy trì được nồng độ
thuốc trong máu ở vùng điều trị trong khoảng thời gian dài nên giảm số lần dùng thuốc
trong ngày ở người bệnh, thuận lợi cho bệnh nhân khi tuân thủ theo chế độ điều trị, nâng
cao sinh khả dụng và hiệu quả điều trị của thuốc.
Đi kèm với sự phát triển của xã hội, tính chất công việc cũng đem lại cho con người
ngày càng nhiều áp lực. Hiện nay xuất hiện nhiều bệnh là hậu quả của thời đại công
nghiệp như: bệnh về tim mạch, bệnh tiểu đường, bệnh về thần kinh,... trong đó số lượng
bệnh nhân mắc tim mạch đang gia tăng nhanh chóng trong thời gian gần đây, ảnh hưởng
lớn đến chất lượng cuộc sống cộng đồng và tạo nên gánh nặng cho xã hội.
Verapamil là một thuốc chẹn kênh calci, được dùng để điều trị đau thắt ngực, tăng
huyết áp và rối loạn nhịp tim. Verapamil được hấp thu hoàn toàn qua đường tiêu hóa

(khoảng 90%), tuy nhiên sinh khả dụng chỉ đạt 20 - 35% do chuyển hóa bước đầu qua
gan nhanh. Dược chất có thời gian bán thải ngắn (2,8-7,4 giờ) khiến cho bệnh nhân phải
uống thuốc nhiều lần trong ngày. Do đó việc bào chế dạng giải phóng kéo dài của
verapamil rất có ý nghĩa trong điều trị.
Ở Việt Nam, dạng thuốc GPKD chứa verapamil hydroclorid chưa được sản xuất
trong nước và còn ít được nghiên cứu, đặc biệt là dạng pellet giải phóng kéo dài.
Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu bào chế pellet verapamil giải
phóng kéo dài” với các mục tiêu sau:
1. Xây dựng được công thức bào chế pellet verapamil hydroclorid nhân và đề xuất một
số chỉ tiêu chất lượng cho pellet bào chế được.
2. Xây dựng công thức bào chế pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài 12 giờ
và đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng.

1


CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về verapamil hydroclorid
1.1.1. Công thức hóa học

- Tên khoa học: 5-[(3,4-dimethoxyphenethyl)methylamino]-2-(3,4-dimethoxyphenyl)2-isopropylvaleronitrile
- Công thức phân tử: C27H38N2O4. HCl
- Khối lượng phân tử: 491,06 [13].
1.1.2. Tính chất hóa lý
- Verapamil hydroclorid ở dạng bột kết tinh màu trắng, không mùi.
- Nhiệt độ nóng chảy 138,5 - 140°C.
- pKa = 8,6; LogP = 3,8.
- Có 2 bước sóng hấp thụ cực đại tại 232 và 278 nm.
- Độ tan: verapamil hydroclorid có độ tan phụ thuộc vào pH môi trường hòa tan. Ở môi
trường pH 2,3 - 6,4 độ tan của verapamil hydroclorid là 80-90 mg/ml; sau đó giảm nhanh

khi ở pH ≥ 7,32 (0,44 mg/ml). Độ tan trong dung dịch NaOH 0,1N là 0,025 mg/ml [22].
1.1.3. Độ ổn định
Verapamil hydroclorid ít hút ẩm, khi để ở độ ẩm tương đối 79% ở nhiệt độ phòng
qua đêm thấy độ ẩm chỉ tăng khoảng 0,47%.
Nó cũng ổn định trong cả ba môi trường: trung tính, acid và kiềm. Tuy nhiên, trong
môi trường ethanol và chiếu tia UV trong 2 giờ dược chất (DC) bị phân hủy khoảng
52% [25].
1.1.4. Tác dụng dược lý
Verapamil là một chất chẹn kênh calci, ngăn cản dòng Ca++ đi qua kênh, chậm vào
tế bào thần kinh dẫn truyền và tế bào cơ tim (tác dụng chống loạn nhịp) và vào tế bào
cơ trơn thành mạch (tác dụng giãn mạch).
Trong suy mạch vành, verapamil làm giảm tiêu thụ oxy của cơ tim trực tiếp bằng
cách can thiệp vào quá trình chuyển hoá tiêu thụ oxy của cơ tim và gián tiếp bằng giảm
2


hậu gánh, verapamil làm tăng lưu lượng máu động mạch vành và ngăn cản co thắt động
mạch vành.
Verapamil có tác dụng chống loạn nhịp tim mạnh, đặc biệt đối với loạn nhịp tim
trên thất. Thuốc kéo dài dẫn truyền xung động trong nút nhĩ thất do đó tuỳ theo loại loạn
nhịp nhanh, phục hồi nhịp xoang và hoặc làm chậm tần số thất [1].
1.1.5. Đặc tính dược động học
Trên 90 % liều uống được hấp thu, sinh khả dụng (SKD) khoảng 20 – 35 % vì
chuyển hóa bước đầu qua gan nhanh; nếu dùng kéo dài hoặc tăng liều, SKD có thể tăng.
Nếu uống 1 liều, thời gian bán thải: 2,8 - 7,4 giờ; nếu cho liều lặp lại, thời gian bán thải:
4,5 - 18 giờ. Thời gian bán thải có thể kéo dài ở người cao tuổi. Thời gian thuốc bắt đầu
tác dụng: 1 - 2 giờ sau khi uống. Thuốc gắn với protein: xấp xỉ 90% [1].
Khoảng thời gian tác dụng:
Dạng uống: viên nén: 8 - 10 giờ; viên nang hoặc viên nén GPKD: 24 giờ.
Thải trừ: qua thận, dưới dạng chất chuyển hóa liên hợp: 70%; dạng không chuyển hóa:

3%; qua mật/phân: 9 - 16% [1].
1.1.6. Chỉ định, chống chỉ định, liều dùng
Chỉ định
- Ðau thắt ngực các dạng: Cơn đau do gắng sức, cơn đau không ổn định, cơn đau
Prinzmetal.
- Chữa cơn tim nhanh kịch phát trên thất, và phòng tái diễn.
- Nhịp thất nhanh trong cuồng động nhĩ hoặc rung nhĩ.
- Tăng huyết áp vô căn [1].
Chống chỉ định
- Rối loạn dẫn truyền nặng: blốc nhĩ thất độ 2 và 3 (trừ khi người bệnh có đặt máy tạo
nhịp); blốc xoang nhĩ; hội chứng suy nút xoang.
- Suy tim mất bù, nhịp nhanh thất, hạ huyết áp (huyết áp tâm thu < 90 mmHg).
- Rung hoặc cuồng động nhĩ kèm hội chứng Wolf - Parkinson – White.
- Nhồi máu cơ tim cấp có biến chứng [1].
Liều dùng:
Viên nén:
- Ðau thắt ngực: Liều thường dùng là 80 - 120 mg x 3 lần/ngày.

3


- Loạn nhịp: Liều đối với người bệnh bị rung nhĩ mạn đã điều trị digitalis là 240 - 320
mg/ngày, chia 3 - 4 lần. Liều điều trị cơn nhịp nhanh kịch phát trên thất (người bệnh
không dùng digitalis) là 240 - 480 mg, chia 3 - 4 lần.
- Tăng huyết áp: Liều thường dùng ban đầu 80 mg x 3 lần/ngày [1].
Viên nén tác dụng kéo dài:
- Ðau thắt ngực và tăng huyết áp: Liều ban đầu 180 mg/ngày. Người bệnh cao tuổi và
người tầm vóc nhỏ: liều ban đầu 120 mg/ngày. Tùy theo đáp ứng của người bệnh, liều
có thể tăng dần theo công thức: 240 mg cho mỗi buổi sáng, 180 mg/sáng + 180 mg/tối,
240 mg/sáng + 180 mg/tối, 240 mg cứ 12 giờ/lần [1].

1.1.7. Các chế phẩm trên thị trường
Bảng 1.1. Một số biệt dược của verapamil lưu hành trên thị trường
STT Tên biệt dược
1

Calan SR

2

Covera-HS

3

4

Verelan

Isoptin SR

Hàm lượng
120 mg,
180 mg,
240 mg
180 mg,
240 mg
120 mg,
180 mg,
240 mg,
360 mg
120 mg,

180 mg,
240 mg

Dạng bào chế

Nhà sản xuất

Viên nén giải
phóng kéo dài

Pfizer

Viên nén giải
phóng kéo dài

GD Searle LLC

Viên nang giải
phóng kéo dài

Alkermes
Gainesville LLC
(for UCB, Inc.)

Viên nén giải
phóng kéo dài

Abbott (for
FSC Laboratories,
Inc.)

1.2. Sơ lược về pellet
1.2.1. Định nghĩa
Pellet là những “hạt thuốc nhỏ” có dạng hình cầu hoặc gần hình cầu , thường có
đường kính từ 0,25 mm đến 1,5 mm, được hình thành do quá trình liên kết của các tiểu
phân dược chất với các tá dược khác nhau. Pellet thường là bán thành phẩm, dùng đóng
nang cứng hoặc dập viên nén [6].
1.2.2. Ưu nhược điểm của pellet
Ưu điểm

4


- Pellet có kích thước nhỏ, có khả năng phân tán tốt trong dạ dày - ruột nên không xảy
ra hiện tượng thuốc tập trung cao tại một vị trí, do đó làm giảm khả năng gây kích ứng
đường tiêu hóa.
- Pellet có kích thước nhỏ nên dễ đi qua môn vị, rút ngắn thời gian lưu thuốc tại dạ dày,
tạo điều kiện để thuốc được nhanh chóng đưa tới vị trí hấp thu tối ưu tại ruột non.
- Pellet có khả năng trơn chảy tốt nên viên nén hay viên nang chứa pellet có khối lượng
hoặc hàm lượng đồng nhất và độ lặp lại cao.
- Các dược chất có tương kỵ với nhau vẫn có thể kết hợp trong cùng một viên nén hay
nang thuốc.
- Pellet có dạng hình cầu, dễ bám màng bao nên có thể ứng dụng để bao bảo vệ hoặc
bao kiểm soát giải phóng pellet [4], [6], [9], [17].
Nhược điểm
Quá trình bào chế pellet thường mất nhiều thời gian, cần thiết bị chuyên dụng nên
chi phí khá cao, đặc biệt ở quy mô công nghiệp. Ngoài ra, pellet mới chỉ là sản phẩm
trung gian, muốn tạo ra sản phẩm cuối cùng cần giai đoạn dập viên hoặc đóng nang, độ
đồng đều sản phẩm cuối cùng phụ thuộc vào độ đồng đều khối lượng, hàm lượng của
pellet [4], [6], [9].

1.2.3. Thành phần pellet
Pellet là dạng thuốc rắn, về cơ bản pellet có thành phần tương tự như viên nén gồm
có DC và các loại tá dược khác nhau. Các tá dược đưa vào công thức nhằm hai mục đích
sau [6], [9]:
- Tạo thuận lợi cho quá trình sản xuất pellet.
- Tạo ra dạng thuốc có những đặc tính, tính chất như mong muốn.
Các nhóm tá dược hay dùng [6], [8]:
- Tá dược độn: Làm tăng khối lượng pellet khi khối lượng DC nhỏ và giúp cho quá trình
tạo pellet được thuận lợi. Các tá dược thường được sử dụng như: calci sulfat, cellulose
vi tinh thể, lactose...
- Tá dược dính: Giúp các tiểu phân DC và tá dược liên kết với nhau tạo thành pellet có
độ bền cơ học thích hợp. Các tá dược thường được sử dụng như: hydroxypropyl methyl
cellulose (HPMC), polyvinyl pyrolidon (PVP), gelatin, siro…

5


- Tá dược chống dính và tá dược trơn: Có tác dụng làm giảm ma sát giữa các tiểu phân
với nhau và giữa tiểu phân với bề mặt của thiết bị tạo pellet. Các tá dược thường được
sử dụng như: talc, magnesi stearat, aerosil…
- Tá dược rã: Natri croscarmellose, natri starch glycolat…
- Tá dược điều chỉnh pH: Là các chất tạo ra vi môi trường pH bao quanh các tiểu phân
DC giúp cho tăng độ tan và độ bền vững của DC. Các tá dược thường được sử dụng
như: muối citrat, muối phosphat…
- Các chất diện hoạt: Nhằm cải thiện tính thấm môi trường hoà tan vào trong pellet.
Người ta thường sử dụng: polysorbat, natri lauryl sulfat…
- Tá dược tạo cầu: Cellulose vi tinh thể, natri carboxymethyl cellulose (Na CMC),
chitosan…
- Tá dược điều hoà sự chảy: Magnesi stearat, talc…
- Tá dược điều khiển giải phóng DC: Ethyl cellulose (EC), Na CMC, hydroxy

propylmetyl cellulose (HPC)…
1.2.4. Phương pháp bào chế
Pellet được bào chế theo nhiều phương pháp khác nhau. Sau đây là các phương
pháp phổ biến thường được sử dụng trong ngành Dược [3].
Phương pháp đùn - tạo cầu:
Đùn - tạo cầu là phương pháp được áp dụng rộng rãi nhất trong công nghiệp sản xuất
pellet, do có lợi thế về năng suất và chất lượng của pellet thu được.
Quá trình sản xuất pellet bằng phương pháp này gồm các giai đoạn:
- Giai đoạn tạo bột kép: DC và tá dược được rây lựa chọn kích thước và tạo bột kép.
- Giai đoạn tạo khối dẻo: Tạo khối ẩm đồng nhất giữa bột kép và tá dược dính lỏng.
- Giai đoạn đùn: Đùn thành sợi qua lưới sàng và cắt thành đoạn ngắn.
- Giai đoạn vo: Làm cầu các đoạn ngắn (vo tạo cầu).
- Giai đoạn làm khô sản phẩm.
* Ưu điểm: Tạo pellet tròn, đều, chắc, cho hiệu suất cao.
* Nhược điểm: Đòi hỏi trang thiết bị phức tạp, phải kiểm soát nhiều thông số ảnh hưởng
đến hiệu suất và chất lượng tạo pellet [6], [24], [26].
Phương pháp khác:
- Phương pháp bồi dần.
- Phương pháp phun sấy và phun đông tụ.
6


- Phương pháp tạo hạt trong thiết bị tầng sôi cải tiến.
- Phương pháp tạo hạt compact và phương pháp ly tâm.
1.3. Pellet giải phóng kéo dài
1.3.1. Đại cương về thuốc giải phóng kéo dài
1.3.1.1. Khái niệm và phân loại
Thuốc GPKD là những chế phẩm có khả năng giải phóng DC liên tục theo thời
gian để duy trì nồng độ DC trong máu tại vùng điều trị một thời gian dài với mục đích
kéo dài thời gian điều trị, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc, giảm tác dụng không

mong muốn, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh [7], [18], [21].
Hiện nay theo các tài liệu, có thể chia thuốc TDKD thành các loại sau :
- Thuốc giải phóng kéo dài (extended release, retard, sustained release…).
- Thuốc giải phóng nhắc lại (repeat release).
- Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed release).
- Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled release).
- Thuốc tác dụng tại đích (targeted release, site specific release) [7].
1.3.1.2. Ưu nhược điểm của thuốc TDKD
Ưu điểm:
- Duy trì nồng độ DC trong máu tại vùng điều trị, giảm sự dao động nồng độ thuốc trong
máu (tránh hiện tượng đỉnh - đáy). Do đó giảm tác dụng không mong muốn của thuốc.
- Giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, tránh bỏ thuốc, quên thuốc…, đảm bảo sự
tuân thủ chế độ điều trị của bệnh nhân, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị. Đặc biệt ở
những người bị bệnh mạn tính, kinh niên phải điều trị dài ngày.
- Nâng cao SKD của thuốc, do thuốc được hấp thu đều đặn và triệt để hơn, có thể điều
chỉnh cho thuốc giải phóng tại vị trí hấp thu tối ưu.
- Giảm tổng liều thuốc dùng cho cả đợt điều trị. Do đó, giảm bớt sự tích luỹ thuốc ở các
bệnh mãn tính, và nâng cao hiệu quả kinh tế [7], [14].
Nhược điểm:
- Nếu xảy ra hiện tượng ngộ độc, tác dụng phụ, hay không chịu thuốc thì sẽ nguy hiểm
vì thuốc không thải trừ ngay ra khỏi cơ thể.
- Thuốc TDKD là những dạng bào chế đòi hỏi phải có kỹ thuật cao, trang thiết bị hiện
đại. Khi uống, quá trình giải phóng DC trong đường tiêu hóa lại phụ thuộc vào rất nhiều
yếu tố. Do đó nếu có sai sót trong kỹ thuật bào chế hay những thay đổi sinh học ở cá thể
7


người bệnh đều có thể dẫn đến những thất bại trong đáp ứng lâm sàng so với ý đồ thiết
kế ban đầu.
- Chỉ có một số ít DC được chế dưới dạng TDKD [7], [14].

1.3.1.3.Phân loại hệ kiểm soát:
Hệ màng bao khuếch tán:
- Nguyên tắc cấu tạo: bao nhân dược chất bởi một màng polyme không tan trong dịch
tiêu hóa, đóng vai trò là hàng rào khuếch tán kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất.
- Cơ chế giải phóng dược chất gồm 3 giai đoạn: giai đoạn đầu, nước từ môi trường bên
ngoài thấm vào màng, màng hút nước và trương nở. Giai đoạn này cần một thời gian
tiềm tàng, tùy theo khả năng thấm môi trường của màng. Giai đoạn tiếp theo là hòa tan
dược chất trong hệ và giai đoạn cuối dược chất khuếch tán ra môi trường bên
ngoài.Trước khi khuếch tán ra môi trường bên ngoài, dược chất cần được phân bố bão
hòa trong màng. Với hệ đã bảo quản lâu, dược chất đã được khuếch tán vào màng trong
thời gian bảo quản.
Tốc độ khuếch tán DC qua màng tuân theo định luật Fick:

dQ
D
 S  ( C1-C2)
=
e
dt
Trong đó:

dQ
: tốc độ khuếch tán DC, D: hằng số khuếch tán, S: diện tích bề mặt khuếch
dt

tán, e: bề dày màng bao khuếch tán, C1: nồng độ DC trong màng, C2: nồng độ dược chất
ngoài môi trường hoà tan.
Như vậy, tốc độ giải phóng của DC khỏi hệ phụ thuộc vào hệ số khuếch tán của DC
trong màng, tức là phụ thuộc vào:
- Bản chất của DC như: kích thước phân tử (những phân tử lớn khó khuếch tán qua

màng), ái lực của DC với màng, độ tan của DC.
- Bản chất của màng: bản chất của polyme dùng để bao màng quyết định tốc độ giải
phóng DC. Ngoài ra các chất phụ gia của màng như chất làm dẻo, chất làm tăng độ thấm,
chất thân nước... Thành phần màng bao khác nhau sẽ tạo nên khả năng trương nở và tạo
kênh khác nhau, do đó sẽ tạo nên mật độ và kích thước kênh khuếch tán khác nhau, làm
thay đổi khả năng khuếch tán DC qua màng.
- Bề dày và diện tích bề mặt khuếch tán của màng.

8


Hệ màng bao khuếch tán có ưu điểm là dễ đạt được sự giải phóng hằng định theo động
học bậc 0 để duy trì nồng độ máu trong vùng điều trị. Tốc độ giải phóng có thể thay đổi
tuỳ theo từng trường hợp bằng cách thay đổi thành phần và độ dày màng bao.
Các DC tác dụng mạnh, vùng điều trị hẹp, các DC có phân tử lượng lớn, DC ít tan không
nên bào chế dưới dạng màng khuếch tán [7].
Màng bao hòa tan:
Nhân dược chất được bao bởi một màng hòa tan chậm hoặc ăn mòn dần trong
đường tiêu hóa, đóng vai trò là các hàng rào làm chậm sự giải phóng dược chất ra khỏi
dạng thuốc. Khi bao các phần dược chất khác nhau bằng nhiều loại màng bao có độ dày
khác nhau, dược chất sẽ được giải phóng ngắt quãng thành nhiều đợt kế tiếp nhau, do
đó sẽ đạt được mục đích kéo dài tác dụng của thuốc [7].
Hệ cốt trơ khuếch tán:
Dược chất được phân tán vào một cốt trơ xốp, không tan trong đường tiêu hóa
đóng vai trò như một khung mang thuốc. Sau khi uống, thuốc giải phóng khỏi cốt bằng
cách khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa và cốt được đào thải nguyên vẹn ra ngoài [7].
Cốt thân nước và sơ nước ăn mòn:
Phối hợp DC với một polyme thân nước hoặc với sáp hay chất béo, đóng vai trò
như một cốt mang thuốc. Sau khi uống, cốt sẽ hòa tan hoặc ăn mòn từ từ trong đường
tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng DC [7].

1.3.2. Bao màng kiểm soát giải phóng từ pellet
1.3.2.1. Ưu điểm hệ cốt - màng bao khuếch tán
Pellet bao màng kiểm soát giải phóng kết hợp hệ cốt với màng bao là mô hình hay
gặp nhất trong bào chế thuốc giải phóng kiểm soát hiện nay, quá trình kiểm soát kết hợp
cả từ cốt và từ màng bao, do đó dễ kéo dài và dễ kiểm soát giải phóng hơn các mô hình
khác (dễ đạt động học giải phóng bậc 0, giải phóng ít phụ thuộc vào môi trường và tương
đối ổn định).
1.3.2.2. Thành phần màng bao:
- Polyme kiểm soát giải phóng dược chất là các polyme không tan trong nước như EC,
Eudragit RL, Eudragit RS... Nhiều polyme thích hợp cho dạng màng bao giải phóng kéo
dài đã được chuyển thành dạng hỗn dịch cũng với các thành phần khác của màng bao
và bán trên thị trường với các tên thương mại như Aquacoat (chứa EC), Surelease (chứa
EC), Pharmacoat (chứa HPMC)....[27], [28].
9


- Chất hóa dẻo: Như dibutylphtalat (DBP), triethylcitrat (TEC), diethylphtalat (DEP),
polyethylglycol (PEG)... ở điều kiện nhiệt độ thường các polyme có tính giòn, màng bao
dễ nứt vỡ vì nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh của các polyme cao hơn so với nhiệt độ
thường, do vậy trong công thức màng bao phải sử dụng chất hóa dẻo để làm giảm nhiệt
độ chuyển hóa thủy tinh, tăng tính mềm dẻo của màng, giảm hiện tượng nứt vỡ và cải
thiện khả năng bám dính của màng và nhân bao. Việc lựa chọn chất hóa dẻo phụ thuộc
loại polyme sử dụng, chất hóa dẻo phải được trộn lẫn vào polyme. Độ nhớt của chất hóa
dẻo rất quan trọng, ảnh hưởng đến tính thấm màng bao, độ dính, độ tan, độ bền của
màng bao. Tỷ lệ chất hóa dẻo trong công thức có thể thay đổi từ 1-50% so với khối
lượng polyme [10], [15], [16].
- Chất chống dính: làm pellet chuyển động tự do dễ dàng, giảm hiện tượng dính giữa
pellet và thiết bị hay giữa các pellet trong quá trình bao. Thường sử dụng chất chống
dính là talc, magieni stearat...
- Dung môi: là phương tiện hình thành màng bao trên nhân. Dung môi phải hòa tan hoặc

phân tán polyme hoặc các hợp chất khác để đảm bảo thu được màng bao liên tục, nhẵn
và có độ bền thích hợp. Dung môi hay được dùng là các dung môi có khả năng bay hơi
nhanh, ít độc hại và không gây ô nhiễm môi trường. Các dung môi thường dùng như
ethanol 96%, nước,...
1.3.2.3. Một số yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất bao pellet và tính chất màng bao
a. Một số yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất bao pellet
Yếu tố về thông số thiết bị (thiết bị bao tầng sôi):
- Tốc độ thổi khí: Ảnh hưởng đến khả năng bay hơi dung môi và xáo trộn pellet. Tốc độ
thổi khí quá cao sẽ làm khối nhân bao có khối lượng và kích thước nhỏ bay cao và không
nhận được dịch bao [10].
- Nhiệt độ đầu vào: Nhiệt độ đầu vào cao sẽ làm dung môi bay hơi nhanh hơn. Tuy nhiên
nếu nhiệt độ đầu vào quá cao sẽ gây ra hiện tượng bay hơi dung môi quá nhanh, lượng
bụi trong buồng bao nhiều hoặc chất rắn tích tụ ở đầu súng phun gây tắc súng và giảm
hiệu suất bao [2], [10].
- Áp suất súng phun: Áp suất súng phun yếu làm bề mặt pellet thô ráp, tăng áp suất khí
phun làm giảm kích thước giọt phun, dung môi bay hơn nhanh hơn và các hạt chất rắn
bám mịn trên pellet đồng thời khi áp suất này cao, lượng pellet vào ống Wurster nhiều

10


hơn dẫn tới hiệu suất bao cao hơn. Tuy nhiên, nếu áp suất súng phun cao quá sẽ làm các
pellet va đập và phá vỡ cấu trúc màng bao trên pellet [2], [10].
- Tốc độ phun dịch: Cần phù hợp với lượng pellet và khả năng phun – sấy của thiết bị.
Tốc độ phun dịch chậm sẽ tốn thời gian nhưng tốc độ phun dịch quá nhanh sẽ gây ướt
và dính pellet [2], [10].
- Độ ẩm khí đầu vào: Đây là yếu tố khó kiểm soát nhất trong các loại thông số của máy
bao tầng sôi. Độ ẩm này ảnh hưởng trực tiếp đến tốc độ bay hơi dịch và kiểm soát quá
trình bao.
- Chiều cao (độ mở) của ống Wurster: Ảnh hưởng đến lượng pellet hút vào trong ống và

hiệu suất bao. Vị trí ống quá cao hoặc quá thấp đều làm giảm lượng pellet qua ống, gây
ra nhiều bụi và giảm hiệu suất bao [20].
Yếu tố khác:
- Dung môi: Dung môi phải đảm bảo hòa tan được polyme và bay hơi được trong quá
trình bao. Lượng dung môi sử dụng cũng phải vừa đủ để tạo nồng độ polyme thích hợp
thuận lợi cho quá trình bao, lượng ít quá làm dịch bao quá nhớt gây tắc súng phun, lượng
nhiều quá gây hư hao trong quá trình bao, tăng thời gian bao và giảm hiệu suất.
- Kích thước tiểu phân chất rắn: Cần lựa chọn phù hợp để các tiểu phân bám mịn trên
bề mặt pellet và không làm tắc súng phun.
- Pellet nhân: Cần sử dụng lượng pellet phù hợp, thường bằng khoảng 50% thể tích vùng
phun dịch [20]. Tăng lượng pellet nhân làm tăng khả năng tiếp xúc của pellet với dịch
và làm tăng hiệu suất. Ngoài ra, phân bố kích thước pellet cũng cần được lựa chọn phù
hợp để đảm bảo khả năng bay đều và bám dịch.
b. Một số yếu tố ảnh hưởng đến tính chất màng bao
- Ảnh hưởng của nhiệt độ sấy
Nhiệt độ và thời gian sấy màng sau khi bao là những thông số quá trình quan trọng ảnh
hưởng đến bản chất vật lý của màng. Lựa chọn nhiệt độ sấy cần dựa vào đặc điểm của
polyme bao màng. Nhìn chung, nhiệt độ sấy nên cao hơn nhiệt độ chuyển kính của hệ
polyme (đã cho chất hóa dẻo) để làm tăng sự chuyển động của chuỗi polyme. Nếu sấy
dưới nhiệt độ chuyển kính sẽ kéo dài quá trình hợp nhất polyme và có thể làm cho việc
hình thành màng không hoàn thiện. Nhưng nếu nhiệt độ sấy cao hơn quá nhiều nhiệt độ
chuyển kính có thể gây dính và làm tăng sự kết tụ của các hạt bao màng. Ngoài ra, nhiệt

11


độ sản phẩm quá cao có thể cũng gây ra bốc hơi dung môi lớn, dẫn đến hình thành màng
bao không liên tục hoặc bị rỗ [10].
- Ảnh hưởng của ủ sau bao màng
Ủ sau khi bao cũng ảnh hưởng đến tính hoàn thiện và khả năng giải phóng DC của màng

bao. Nếu như quá trình hình thành màng bao chưa kết thúc trong khi bao do nhiệt độ
bao thấp hoặc thời gian bao ngắn, sự hợp nhất các hạt polyme vẫn còn tiếp tục diễn ra
nếu sản phẩm tiếp tục được ủ ở nhiệt độ cao. Việc ủ được tiến hành ngay sau khi kết
thúc quá trình bao trong cùng thiết bị bao hoặc trong tủ sấy. Ủ đóng vai trò quan trọng
trong quá trình hoàn thiện màng bao và phụ thuộc vào điều kiện bao, loại polyme và
chất hóa dẻo [19].
1.4. Một số công trình nghiên cứu dạng thuốc giải phóng kéo dài chứa verapamil
hydroclorid
1.4.1. Một số nghiên cứu về pellet giải phóng kéo dài chứa verapamil hydroclorid
Kumud Padhee và cộng sự (2010) đã nghiên cứu bào chế pellet verapamil
hydroclorid giải phóng kéo dài 24h, tác giả chỉ ra acid hữu cơ (acid fumaric & malic)
được thêm vào trong pellet nhân giúp điều chỉnh pH bên trong pellet nhân để cải thiện
độ hòa tan kém của thuốc ở pH cao. Pellet nhân được bào chế bằng kĩ thuật đùn – tạo
cầu: bước 1: tạo hỗn hợp bột kép gồm verapamil HCl, MCC (Avicel PH101) và acid
hữu cơ (acid fumaric); bước 2: tạo khối dẻo: hỗn hợp bột kép được thêm dần tá dược
dính là PVP - K30 trong nước tạo khối bột ẩm; bước 3: đùn – tạo cầu: khối bột ẩm đem
đùn tạo sợi và vo tạo cầu ở tốc độ phù hợp; bước 4: sấy khô và chọn pellet nhân: sản
phẩm được sấy khô và chọn pellet có kích thước từ 0,84 đến 1,50 mm.
Bao kiểm soát giải phóng cho pellet nhân với thành phần màng bao chứa ethylcellucose,
hydroxypropylmetyl cellulose và Eudragit ở các tỉ lệ và độ dày màng bao khác nhau,
lượng pellet verapamil hydroclorid GPKD tương ứng với 120 mg dược chất được thử
hòa tan với thiết bị cánh khuấy tốc độ 75 vòng/phút, thể tích môi trường hòa tan 900 ml,
nhiệt độ duy trì ở 37,0 ± 0,5°C, môi trường hòa tan là dung dịch HCl 0,1N (pH 1,2)
trong 2 giờ đầu, trong 4,5 giờ tiếp theo đệm phosphat pH 6,8 và cuối cùng là đệm
phosphat pH 7,4 cho đến khi dược chất giải phóng hoàn toàn. Định lượng dược chất
trong dịch hòa tan bằng phương pháp đo quang ở bước sóng 278 nm. Kết quả cho thấy
công thức màng bao ở tỉ lệ EC 45cps : HPMC E5LV (4: 1) và Eudragit NE30D với độ

12

dày màng 22% cho kết quả giải phóng tốt nhất, đồ thị giải phóng phù hợp với mô hình
[29].
Wieslaw Sawicki và cộng sự (2004) đã nghiên cứu bào chế pellet verapamil
hydroclorid dạng nổi giải phóng kéo dài 6h. Pellet nhân được bào chế bằng kỹ thuật đùn
– tạo cầu: thành phần bột kép gồm verapamil hydroclorid (20%), natri hydrocarbonat
(20,4%), cellulose vi tinh thể (43,72%) (gồm có sự phối hợp của Avicel PH 101, Avicel
PH102, Arbocel P290 ở các tỉ lệ khác nhau), lactose; nhào ẩm khối bột kép với tá dược
dính lỏng PVP K30 trong cồn tạo khối dẻo, sau đó được tạo cầu với thiết bị Caleva,
pellet tạo thành đem sấy 40°C/12h và rây chọn kích thước mong muốn. Đánh giá giải
phóng từ pellet nhân bằng cách thử hòa tan với thiết bị cánh khuấy, môi trường hòa tan
là HCl 0,1N với thể tích 250 ml duy trì ở nhiệt độ 37,0 ± 0,5°C, kết quả cho thấy hầu
hết các CT đều giải phóng hoàn toàn trong 45 phút, trong đó công thức sử dụng phối
hợp Avicel PH 101 và Arbocel P290 thích hợp nhất.
Pellet nhân tạo thành được đem bao kiểm soát giải phóng (cho GPKD 6h) với thành
phần dịch bao: Eudragit NE 30D, Eudragit L30D55, Eudragit RL 30D, triethyl citrat và
bột talc ở các tỉ lệ khác nhau trong dung môi nước vừa đủ. Kết quả cho thấy, cùng một
độ dày màng 45-50 µm, chỉ có công thức D (phối hợp Eudragit NE 30D và Eudragit
L30D55) duy trì được giải phóng đến 5h (các công thức còn lại giải phóng hoàn toàn
dược chất trong 2h) và công thức D khi bao dày lên đến độ dày màng 75-85 µm cho kết
quả duy trì giải phóng đến 6h. Kết quả cho thấy, pellet nổi theo cơ chế sinh khí, sau khi
pellet tiếp xúc với môi trường hòa tan, sau 2-3 phút lớp màng phim được hydrat hóa và
trương nở, khí CO2 được giải phóng ra ngoài làm nổi pellet trong môi trường hòa tan và
ở tỉ lệ 15-20% NaHCO3 trong pellet nhân là duy trì được pellet nổi liên tục trong môi
trường hòa tan [31].
1.4.2. Một số nghiên cứu khác về dạng thuốc giải phóng kéo dài chứa verapamil
hydroclorid và một số nghiên cứu chứa dược chất khác
*Viên nén:
Irfan Bashir và cộng sự (2014) nghiên cứu đánh giá tương đương sinh học của
viên VRM giải phóng kéo dài với các thành phần gồm các polyme tự nhiên (Tragacanth

và pectin) ở các tỉ lệ VRM : polyme là 1: 0,5, 1: 1, 1: 1,5 và 1: 2. Sử dụng viên đối chiếu
là Calan SR. Tạo hỗn hợp dập thẳng gồm VRM - polyme, PVP, aerosil, lactose và
magnesi stearat. Sau đó hỗn hợp trên dập thành viên. Đánh giá độ hòa tan với thiết bị
13


cánh khuấy, môi trường pH 6,8, nhiệt độ thử 37 ± 0,5°C, thể tích môi trường hòa tan
900 ml, tốc độ cánh khuấy 50 v/p, định lượng mẫu hòa tan bằng phương pháp đo quang
ở bước sóng 278 nm. Kết quả cho thấy: khi tỉ lệ polyme tăng lên thì giải phóng dược
chất cũng tăng lên, tuy nhiên đối với pectin bị hydrat hóa nhiều ở những giờ sau nên cản
trở giải phóng dược chất, công thức F4 (tỉ lệ VRM : tragacanth là 1:2) cho viên có mô
hình giải phóng dược chất gần giống nhất với viên đối chiếu [11].
J. Sahoo và cộng sự (2009) tiến hành nghiên cứu viên nén verapamil HCl giải
phóng kéo dài 12h, bằng cách tạo cốt sơ nước ăn mòn. Cốt chứa VRM bào chế theo
phương pháp bay hơi dung môi với chất mang là Eudragit RLPO hoặc Kollidon® SR
với tỷ lệ 1: 1, 1: 2 và 1: 3. Cốt tạo thành được trộn với tá dược trơn (1% Aerosil và 1%
talc) và đem dập thành viên, viên đem thử giải phóng dược chất trong 12h với dung dịch
đệm phosphat 6,8. Kết quả cho thấy, chỉ công thức cốt chứa Eudragit với tỉ lệ 1:3 duy
trì giải phóng được 12h (sau 5h giải phóng 66,35% và đạt được 100% sau 12h), trong
khi các công thức còn lại chỉ duy trì giải phóng được 4 - 8h. Cốt VRM sử dụng Eudragit
RLPO cũng cho sự kiểm soát giải phóng DC tốt hơn (tối đa 12 giờ) so với hệ cốt chứa
Kollidon®SR [30].
*Viên nén mini:
Sandile M. Khamanga và cộng sự đã nghiên cứu viên nén verapamil hydroclorid
80mg giải phóng kéo dài. Hỗn hợp bột kép gồm verapamil hydroclorid, Carbopol 974P
N, Ethocel 10 FP, đem tạo hạt ướt với Eudragit NE 30D bằng máy trộn hành tinh
Kenwood (Kenwood, UK), sấy khô hạt trong tủ sấy, sau đó thêm Carbopol 974P NF,
Ethocel 10 FP, Emcompress, Emcocel 90M và magnesi stearat và tiến hành trộn. Dập
viên hỗn hợp trên với bề dày viên 4,5 mm, lực dập 120N. Đóng vào vỏ nang cứng với 3
viên nén mini/1 viên nang cứng cỡ 00 tương ứng với hàm lượng VRM 240 mg, sử dụng

viên Isoptin SR (chứa 240mg VRM) làm viên đối chiếu. Thử hòa tan với các môi trường
đệm có giá trị pH khác nhau (180 mL / bình) ở 37 ± 0,5°C, kết quả cho thấy: sau 2h đầu
ở pH 1,6 giải phóng dược chất 19%, 4h tiếp theo ở pH 4,6 giải phóng 57%, 4h tiếp theo
ở pH 6,8 giải phóng 80%, 4h tiếp theo ở pH 7,4 giải phóng 84%, cơ chế giải phóng DC
từ viên nghiên cứu tương tự viên đối chiếu [23].
*Viên nang chứa hạt tạo cốt
R. R. Bhagwat và cộng sự (2014) đã tiến hành nghiên cứu các hạt chứa verapamil
có cấu trúc cốt sơ nước duy trì giải phóng bằng kỹ thuật tạo hạt nóng chảy (Sintering
14


Technique). Hạt có cấu trúc dạng cốt với thành phần gồm: verapamil hydroclorid, sáp
carnauba, glyceryl behenat (1 loại sáp cấu tạo từ polyme) lactose, magnesi stearat;
nghiên cứu sử dụng tỉ lệ khác nhau của sáp và polyme, tiến hành nâng nhiệt độ ở các
nhiệt độ và thời gian khác nhau. Đánh giá các đặc tính hóa lý và giải phóng in-vitro của
các mẫu hạt. Đóng nang và thử hòa tan với thiết bị giỏ quay môi trường pH 3, thể tích
1000 ml, tốc độ 75 vòng/phút. Kết quả cho thấy khi sử dụng sáp làm tá dược kéo dài
giải phóng dược chất, nhiệt độ tạo cốt ở 80⁰C/3h với sáp carnauba và 75⁰C/3h với
glyceryl behenat có thể cho giải phóng dược chất kéo dài trong 24 giờ với mức giải
phóng tối đa là 84% và 89% [12].
*Một số nghiên cứu dạng thuốc chứa dược chất khác:
Nguyễn Thị Thanh Duyên và cộng sự (2009) đã nghiên cứu bào chế nang chứa
pellet propranolol tác dụng kéo dài 12h sử dụng hệ màng bao khuếch tán. Pellet nhân
được bào chế bằng phương pháp đùn tạo cầu, thành phần bột kép gồm propranolol,
Avicel PH101, lactose và aerosil được trộn đều và phối tá dược dính là dung dịch HPMC
3%, khối bột được ủ rồi đem đùn tạo hạt và vo tạo cầu, pellet tạo thành đem sấy rồi rây
chọn kích thước 0,8 - 1,2 mm và đem bao KSGP. Màng bao có thành phần gồm EC,
HPMC E15, DBP, TiO2, talc sử dụng ở các tỉ lệ khác nhau trong dung môi là nước và
ethanol 96%. Kết quả thử in-vitro cho thấy, pellet được bao bởi công thức màng tối ưu
(EC: 8,88g, HPMC: 2,17g, DBP: 1,04g, TiO2: 2,0g, talc: 7,0g) cho kết quả giải phóng

tương tự viên đối chiếu [4].
Nguyễn Hạnh Thủy và cộng sự (2012) đã nghiên cứu pellet gliclazid GPKD 12
giờ cũng sử dụng hệ màng bao khuếch tán. Pellet nhân với thành phần gliclazid, MCC
PH 101, dinatri carbonat, kali clorid, PVP, magnesi stearat, manitol bào chế bằng
phương pháp đùn tạo cầu, đem bao màng kiểm soát giải phóng với thành phần màng
bao: Eudragit RS 100, Eudragit RL 100, DBP, PVP và talc trong dung môi ethanol 96%.
Kết quả thử in vitro cho thấy công thức màng bao ở tỉ lệ: Eudragit RL – Eudragit RS ở
tỉ lệ 9:1, DBP: 12,5%, PVP: 3%, talc: 35% (so với polyme) cho kết quả giải phóng dược
chất từ pellet tương tự viên đối chiếu [9].
Như vậy, các nghiên cứu về dạng thuốc GPKD sử dụng nhiều hệ kiểm soát khác
nhau, trong đó phổ biến là hướng nghiên cứu sử dụng hệ màng bao khuếch tán. Do đó,
chúng tôi lựa chọn hệ màng bao khuếch tán với polyme chính để kiểm soát giải phóng
là EC để nghiên cứu pellet verapamil giải phóng kéo dài.
15


CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên liệu và thiết bị
2.1.1. Nguyên liệu
Các nguyên liệu và hoá chất chính sử dụng trong các nghiên cứu của khóa luận được
trình bày ở bảng dưới đây:
Bảng 2.1. Các nguyên liệu, hóa chất sử dụng trong nghiên cứu
STT

Tên nguyên liệu

Nguồn gốc

Tiêu chuẩn

1

Verapamil hydroclorid

Trung Quốc

USP 38

2

Lactose monohydrat

Đài Loan

USP 38

3

Avicel PH102

Đài Loan

USP 38

4

Hydroxy propyl methyl cellulose E6

Trung Quốc

USP 38

5

Hydroxy propyl methyl cellulose E15

Trung Quốc

USP 38

6

Talc

Trung Quốc

USP 38

7

Ethyl cellulose N10

Pháp

USP 38

8

Ethyl cellulose N20

Pháp

USP 38

9

Poly vinyl pyrolidon K30

Ấn Độ

USP 38

10

Diethyl phtalat

Đức

USP 38

11

Dibutyl phtalat

Trung Quốc

USP 38

12

Triethyl citrat

Trung Quốc

USP 38

13

Ethanol 96 %

Việt Nam

DĐVN IV

14

Natri hydroxit (NaOH)

Trung Quốc

TKHH

15

Kali dihydrophosphat (KH2PO4)

Trung Quốc

TKHH

2.1.2.Thiết bị
- Máy đùn tạo cầu QZT 350 (Trung Quốc)
- Máy bao tầng sôi Mini-Glatt (Đức).
- Máy thử độ mài mòn PHARMATEST PTF E (Đức).
- Máy đo thể tích biểu kiến của hạt và bột ERWEKA SVM (Đức).
- Máy đo tốc độ chảy của hạt và bột ERWEKA GWF (Đức).
16