Phân tích tăng thanh thải thận ở bệnh nhân điều trị tại khoa hồi sức tích cực, bệnh viện bạch mai

BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

LÊ NGỌC QUỲNH

PHÂN TÍCH TĂNG THANH THẢI
THẬN Ở BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ TẠI
KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC,
BỆNH VIỆN BẠCH MAI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

HÀ NỘI - 2018


BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

LÊ NGỌC QUỲNH

1301351

PHÂN TÍCH TĂNG THANH THẢI
THẬN Ở BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ
TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC,
BỆNH VIỆN BẠCH MAI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

Người hướng dẫn:

1. PGS.TS. Nguyễn Hoàng Anh
2. ThS.DS. Đỗ Thị Hồng Gấm

Nơi thực hiện:

1. Trung tâm DI & ADR Quốc gia
2. Bệnh viện Bạch Mai

HÀ NỘI - 2018


LỜI CẢM ƠN
Trước hết, tôi muốn bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến hai người
thầy giáo: PGS.TS Nguyễn Hoàng Anh – PGĐ phụ trách Trung tâm DI & ADR Quốc
gia và TS. Vũ Đình Hòa – Giảng viên công tác tại Trung tâm DI & ADR Quốc gia và
Bộ môn Dược lâm sàng, trường Đại học Dược Hà Nội đã tận tình hướng dẫn và cho
tôi những lời khuyên vô cùng quý báu trong quá trình thực hiện khóa luận này.
Tôi xin trân trọng cảm ơn ThS. Bùi Văn Cƣờng, Bác sĩ Khoa Hồi sức tích cực,
Bệnh viện Bạch Mai và ThS. Đỗ Thị Hồng Gấm, Dược sĩ lâm sàng Khoa Dược, Bệnh
viện Bạch Mai đã quan tâm giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện nghiên cứu.
Tôi xin chân thành cảm ơn DS. Nguyễn Hoàng Anh và DS. Nguyễn Thị
Tuyến – chuyên viên Trung tâm DI & ADR Quốc gia đã hỗ trợ tôi thực hiện và hoàn
thành khóa luận này.
Tôi xin được gửi lời cảm ơn đến GS.TS Nguyễn Gia Bình, Trưởng khoa cùng
tập thể lãnh đạo Khoa Hồi sức tích cực, PGS.TS Đặng Quốc Tuấn, PGS.TS Đào
Xuân Cơ, TS. Lê Thị Diễm Tuyết và các bác sĩ, điều dưỡng của Khoa Hồi sức tích
cực, Khoa Hóa sinh đã tạo điều kiện để nghiên cứu được tiến hành thuận lợi.
Tôi xin trân trọng cảm ơn PGS.TS Trần Nhân Thắng, Trưởng Khoa Dược và
các dược sĩ đang làm việc tại đơn vị Dược lâm sàng – Thông tin thuốc, Khoa Dược,
bệnh viện Bạch Mai đã quan tâm giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện khóa luận.
Tôi cũng xin gửi lời cám ơn đến các thầy cô trường Đại học Dược Hà Nội luôn
chỉ dạy, giúp đỡ và là nguồn cảm hứng cho tôi trong quá trình học tập và tích lũy kiến
thức.

Cuối cùng, tôi xin gửi cám ơn chân thành đến bố mẹ cùng gia đình, những
người bạn thân thiết của tôi đã luôn yêu thương, ủng hộ tôi trong suốt quá trình học tập
cũng như trong cuộc sống.
Tôi xin chân thành cám ơn!
Hà Nội, ngày 18 tháng 05 năm 2018
Sinh viên
Lê Ngọc Quỳnh


MỤC LỤC
DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................................... 1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN ......................................................................................... 3
1.1 Một số thay đổi về sinh lý bệnh ở bệnh nhân hồi sức ảnh hƣởng đến dƣợc
động học của thuốc .................................................................................................... 3
1.1.1 Thay đổi về phân bố thuốc ................................................................................. 3
1.1.2 Thay đổi về thải trừ thuốc qua thận ................................................................... 4
1.2 Tăng thanh thải thận ở bệnh nhân hồi sức ....................................................... 5
1.2.1 Khái niệm tăng thanh thải thận (ARC) .............................................................. 5
1.2.2 Cơ chế gây ARC ................................................................................................ 6
1.2.3 Dịch tễ ARC ....................................................................................................... 7
1.2.4 Ảnh hưởng của ARC trong điều trị .................................................................... 9
1.2.5 Xác định và tầm soát ARC trên bệnh nhân HSTC .......................................... 12
Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................... 15
2.1 Đối tƣợng nghiên cứu........................................................................................ 15
2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu................................................................................. 15
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .......................................................................................... 15
2.2.2 Quy trình thu thập số liệu ................................................................................. 16

2.2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu .......................................................................................... 18
2.3 Phƣơng pháp xử lý số liệu ................................................................................ 20
Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................................. 21
3.1 Đánh giá khả năng ƣớc tính MLCT ở bệnh nhân điều trị tại Khoa HSTC
của một số công thức ƣớc tính MLCT .................................................................. 21
3.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ................................... 21
3.1.2 Đánh giá khả năng ước tính MLCT của các công thức Cockcroft-Gault,
Jelliffe’s & Jelliffe’s multistep, MDRD, CKD-EPI so với CLcr8h .......................... 22
3.2 Phân tích tình trạng ARC ở bệnh nhân điều trị tại Khoa HSTC ................. 25
3.2.1 Đặc điểm ARC ở bệnh nhân trong nghiên cứu ................................................ 25


3.2.2 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ xuất hiện ARC ở bệnh nhân trong
nghiên cứu ................................................................................................................. 25
3.2.3 Khả năng phát hiện ARC ở bệnh nhân trong nghiên cứu khi sử dụng bảng
điểm ARC (ARC scoring system) …………………………………………………29
Chƣơng 4. BÀN LUẬN ........................................................................................... 31
4.1 Đánh giá khả năng ƣớc tính MLCT ở bệnh nhân điều trị tại Khoa HSTC
của một số công thức ƣớc tính MLCT .................................................................. 31
4.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ................................... 31
4.1.2 Đánh giá khả năng ước tính MLCT của các công thức Cockcroft-Gault,
Jelliffe’s & Jelliffe’s multistep, MDRD, CKD-EPI so với CLcr8h .......................... 32
4.2 Phân tích tình trạng ARC ở bệnh nhân điều trị tại Khoa HSTC ................. 34
4.2.1 Đặc điểm ARC ở bệnh nhân trong nghiên cứu ................................................ 34
4.2.2 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ xuất hiện ARC ở bệnh nhân trong
nghiên cứu ................................................................................................................. 35
4.2.3 Khả năng phát hiện ARC ở bệnh nhân trong nghiên cứu khi sử dụng bảng
điểm ARC (ARC scoring system) ............................................................................. 37
4.3 Những ƣu điểm và hạn chế của nghiên cứu .................................................... 39
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................................ 41

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
ARC

Tăng thanh thải thận (Augmented renal clearance)

AUC

Diện tích dưới đường cong (Area under the curve)

CI

Chỉ số tim (Cardiac index)

CKD-EPI

Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration

CLcr

Độ thanh thải creatinin

CLcr8h

Thanh thải creatinin thông qua nồng độ creatinin niệu 8 giờ

CLcrCG

Thanh thải creatinin ước tính theo công thức Cockcroft-Gault

CLcrCKD-EPI Thanh thải creatinin ước tính theo công thức CKD-EPI
CLcrHoek

Thanh thải creatinin ước tính theo công thức Hoek

CLcrJJ

Thanh thải creatinin ước tính theo công thức Jeliffe’s & Jeliffe’s

CLcrMDRD

Thanh thải creatinin ước tính theo công thức MDRD

CO

Cung lượng tim (Cardiac output)

CRRT

Điều trị thay thế thận liên tục (Continuous renal replacement
therapy)

ECMO

Oxy hóa máu bằng màng ngoài cơ thể (Extracorporeal membrane
oxygenation)

fT>MIC

Thời gian duy trì nồng độ thuốc trên nồng độ ức chế tối thiểu

HSTC

Hồi sức tích cực

MDRD

Modifcation of Diet in Renal Disease

MIC

Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum inhibitory concentration)

MLCT

Mức lọc cầu thận

NPV

Giá trị dự đoán âm tính (Negative predictive value)

OR

Tỷ số chênh (Odd ratio)

PD

Dược lực học (Pharmacodynamics)

PK

Dược động học (Pharmacokinetic)

PPV

Giá trị dự đoán dương tính (Positive predictive value)

ROC

Đặc trưng hoạt động của bộ thu nhận (Receiver operating
characteristic)

Scr

Nồng độ creatinin huyết thanh

SIRS

Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (Systemic inflammatory
response syndrome)


SV

Thể tích nhát bóp (Stroke volume)

SVI

Chỉ số thể tích nhát bóp (Stroke volume index)

SVV

Biến thiên thể tích nhát bóp (Stroke volum variation)

SVR

Sức cản mạch hệ thống (Systemic vascular resistance)

SVRI

Chỉ số sức cản mạch hệ thống (Systemic vascular resistance index)

TDM

Theo dõi điều trị (Theurapeutic drug monitoring)

Ucr

Nồng độ creatinin niệu

Vd

Thể tích phân bố

Vu

Thể tích nước tiểu

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1 Các yếu tố nguy cơ độc lập ảnh hưởng đến khả năng xuất hiện ARC ........ 9
Bảng 1.2 Bảng điểm ARC cho bệnh nhân chấn thương (ARCTIC Score) ............... 14
Bảng 2.1 Bảng điểm ARC ......................................................................................... 18
Bảng 3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ............................. 21
Bảng 3.2 Độ lệch, độ chính xác và hệ số tương quan giữa MLCT ước tính bằng các
công thức Cockcroft-Gault, Jeliffe’s & Jeliffe’s multistep, MDRD, CKD-EPI và
CLcr8h ....................................................................................................................... 22
Bảng 3.3 So sánh MLCT ước tính bằng các công thức Cockcroft-Gault, Jeliffe’s &
Jeliffe’s multistep, MDRD, CKD-EPI và CLcr8h ở 3 khoảng CLcr8h .................... 25
Bảng 3.4 Kết quả phân tích hồi quy đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ
xuất hiện ARC ........................................................................................................... 26
Bảng 3.5 Kết quả phân tích hồi quy đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ xuất
hiện ARC ................................................................................................................... 28
Bảng 3.6 Kết quả phân tích hồi quy đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ xuất
hiện ARC với biến cut-off ......................................................................................... 28
Bảng 3.7 Độ nhạy, độ đặc hiệu, PPV, NPV, chỉ số J của bảng điểm ARC .............. 30


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1 Cơ chế gây ARC ............................................................................................... 7
Hình 2.1 Quy trình lựa chọn và theo dõi bệnh nhân ..................................................... 15
Hình 3.1 Biểu đồ Bland-Altman biểu diễn tương quan giữa MLCT ước tính bằng công
thức Cockcroft-Gault, Jelliffe’s & Jelliffe’s, MDRD, CKD-EPI và CLcr8h ................ 23
Hình 3.2 Tần suất gặp ARC trên bệnh nhân trong 5 ngày theo dõi .............................. 26
Hình 3.3 Đường cong ROC của bảng tính điểm ARC (ARC Scoring System) ............ 29
Hình 4.1. Lưu đồ sàng lọc ARC .................................................................................... 39

ĐẶT VẤN ĐỀ
Theo dõi hiệu quả điều trị sau khi sử dụng thuốc là một trong những nhiệm vụ
vô cùng quan trọng của người dược sỹ nói chung và dược sỹ lâm sàng nói riêng.
Nhiệm vụ này được cụ thể hóa thông qua theo dõi nồng độ thuốc trong máu. Trong đó,
nồng độ thuốc trong máu lại được quyết định bởi hai thông số dược động học chính là
thể tích phân bố (Vd) và thanh thải (CL) [60]. Tại khoa Hồi sức tích cực, bệnh nhân
điều trị thường là đối tượng bệnh nhân đặc biệt với tình trạng bệnh nặng và diễn biến
bệnh lý phức tạp. Trong đó, nhiễm khuẩn là một tình trạng thường gặp và có xu hướng
nghiêm trọng, gây ra nhiều thay đổi về sinh lý bệnh trên đối tượng bệnh nhân này [57].
Khi có một nhiễm khuẩn quá mức, hội chứng đáp ứng viêm hệ thống sẽ được kích
hoạt và biểu hiện bởi sự rối loạn chức năng các cơ quan [59]. Tuy nhiên, việc đánh giá
tình trạng lâm sàng và sử dụng các dấu ấn sinh học trong điều trị tích cực hiện nay chủ
yếu chỉ nhằm xác định và theo dõi sự suy giảm chức năng cơ quan. Trong khi đó, sự
tăng cường chức năng cơ quan lại ít được quan tâm do quan điểm tình trạng này
thường ít gây hậu quả bất lợi [75]. Cụ thể, khi đánh giá chức năng thận thông qua giá
trị thanh thải thận, các nhà lâm sàng hiện nay chủ yếu chỉ quan tâm tới tình trạng giảm
thanh thải thận (ở bệnh nhân suy thận, bệnh nhân lọc máu) cũng như hiệu chỉnh liều
của thuốc trên những đối tượng bệnh nhân này mà ít chú ý tới tăng thanh thải thận.
Mặc dù đã được phát hiện từ nhiều năm trước, hiện tượng tăng thải trừ các chất
hòa tan qua thận, hay còn gọi là ―Tăng thanh thải thận‖ (Augmented renal clearance –
ARC) vẫn là một khái niệm mới [8],[42]. Tình trạng ARC được cho là có liên quan
đến quá trình tăng lọc ở cầu thận, trong khi vai trò của bài tiết và tái hấp thu ở ống thận
đến nay vẫn chưa được làm rõ [35]. Các nghiên cứu tại khoa HSTC ghi nhận một tỷ lệ
đáng kể bệnh nhân gặp ARC [20],[75],[83]. Hậu quả là làm tăng thải trừ của các thuốc
có con đường thải trừ chủ yếu qua thận, trong đó có kháng sinh, dẫn đến tăng nguy cơ
không đạt ngưỡng nồng độ điều trị và khả năng thất bại điều trị của phác đồ kháng
sinh, gia tăng đột biến kháng thuốc của vi khuẩn và nguy cơ tử vong [23],[51],[80].
Tại Việt Nam, ảnh hưởng của ARC đến nồng độ và đích dược động học của
kháng sinh cũng đã được ghi nhận. Nghiên cứu của Nông Thị Thanh Phương về dược

động học của imipenem trên bệnh nhân bỏng cho thấy ARC ảnh hưởng rõ rệt đến
thanh thải thuốc (p <0,001). Trong đó, thanh thải imipenem ở thời điểm bệnh nhân có
ARC tăng 1,5 lần so với thời điểm bệnh nhân có MLCT bình thường và khả năng đạt

1


đích nồng độ của nhóm có ARC thấp hơn rõ rệt so với nhóm không có ARC [1].
Nghiên cứu của Trần Duy Anh trên vancomycin ở bệnh nhân HSTC cũng cho thấy sự
thay đổi creatinin có ảnh hưởng đến khả năng đạt nồng độ đích của kháng sinh (OR =
1,054) [2].
Như vậy, có thể thấy, hiệu chỉnh liều khi sử dụng kháng sinh trên bệnh nhân
ARC có vai trò vô cùng quan trọng trong lâm sàng nhưng vẫn chưa được đưa vào thực
hành thường quy. Nguyên nhân chính của tình trạng này là do hiện tượng ARC thường
xảy ra trên bệnh nhân có nồng độ creatinin máu trong ngưỡng bình thường, cán bộ y tế
vì thế có thể không lưu ý phát hiện và đánh giá kịp thời [80]. Bên cạnh đó, việc ước
tính MLCT ở bệnh nhân HSTC cho đến nay chủ yếu vẫn dựa trên một số các công
thức ước tính MLCT mà chưa có sự thống nhất dẫn đến đánh giá thấp tầm quan trọng
của ARC.
Trong bối cảnh đó, chúng tôi thực hiện đề tài “Phân tích tăng thanh thải thận
ở bệnh nhân điều trị tại Khoa Hồi sức tích cực – Bệnh viện Bạch Mai” với các
mục tiêu sau:
•

1. Đánh giá khả năng ước tính MLCT ở bệnh nhân điều trị tại Khoa Hồi sức
tích cực của một số công thức ước tính MLCT

•

2. Phân tích tình trạng tăng thanh thải thận ở bệnh nhân điều trị tại Khoa Hồi

sức tích cực

2


Chƣơng 1: TỔNG QUAN
1.1 Một số thay đổi về sinh lý bệnh ở bệnh nhân hồi sức ảnh hƣởng đến dƣợc
động học của thuốc
Bệnh nhân hồi sức thường là bệnh nhân nặng với tình trạng bệnh được đặc
trưng bởi sự rối loạn cân bằng nội môi, thay đổi chức năng cơ quan đích, tình trạng
bệnh lý mắc kèm phức tạp cũng như bất thường về nhân trắc học và cần được can
thiệp y khoa tích cực [82]. Những bệnh nhân này thường phải sử dụng các thiết bị xâm
lấn trong chẩn đoán và điều trị; dễ gặp phải tình trạng suy giảm miễn dịch và các biến
chứng do tiến triển bệnh lý nền như đa chấn thương, bệnh máu ác tính, suy thận cấp
[74],[82]. Đây cũng là nguyên nhân góp phần khiến nhiễm khuẩn trở thành một tình
trạng thường gặp ở bệnh nhân nặng. Do ảnh hưởng của đáp ứng viêm hệ thống, tình
trạng nhiễm khuẩn ở những bệnh nhân này còn có xu hướng diễn biến phức tạp với tỷ
lệ nhiễm khuẩn huyết lên đến 30% [26]. Tất cả những đặc điểm trên, điển hình là
nhiễm khuẩn (nhiễm khuẩn huyết) ảnh hưởng đến dược động học của thuốc thông qua
thay đổi một hoặc cả hai thông số dược động học chính là thể tích phân bố (Vd) và
thanh thải (CL).
1.1.1 Thay đổi về phân bố thuốc
Ảnh hưởng của tình trạng thoát dịch
Hiện tượng thoát dịch ở bệnh nhân hồi sức xảy ra khi có nhiễm khuẩn hoặc
nhiễm nấm, nội độc tố từ vi khuẩn hoặc nấm có thể kích thích sản xuất các chất trung
gian nội sinh, gây co hoặc giãn mạch, kèm theo khiếm khuyết trong phân bố dòng
máu, tổn thương nội mô và tăng tính thấm mao mạch. Sự rò rỉ mao mạch dẫn tới thoát
dịch từ lòng mạch vào mô kẽ, làm tăng Vd và từ đó làm giảm nồng độ thuốc trong
máu của các kháng sinh thân nước. [60].
Ảnh hưởng của sự thay đổi tưới máu mô, tính thấm mô đến phân bố thuốc

vào đích tác dụng
Mô là đích tác dụng của hầu hết nhiễm khuẩn. Vì vậy, sự thay đổi tưới máu và
tính thấm mô được biểu hiện rõ rệt ở bệnh nhân nhiễm khuẩn và ảnh hưởng đến Vd
kháng sinh. Ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng và sốc nhiễm khuẩn, sự giảm tính
thấm vào mô có thể do rò rỉ mao mạch, phù mô và suy vi mạch. Trong sốc nhiễm
khuẩn, sự giảm tưới máu vi mạch làm giảm sự phân bố thuốc đến vị trí nhiễm khuẩn.

3


Kết quả từ một số nghiên cứu cho thấy nồng độ kháng sinh ở mô của bệnh nhân sốc
nhiễm khuẩn thấp hơn 5-10 lần so với ở người tình nguyện khỏe mạnh [84].
Ảnh hưởng của khả năng liên kết với protein và tình trạng hạ albumin máu
Albumin là một protein chủ yếu trong huyết tương và thường có nồng độ thấp ở
những bệnh nhân nặng. Tình trạng hạ albumin máu thường gặp ở bệnh lý nhiễm khuẩn
huyết chủ yếu là do tăng tính thấm mao mạch và thoát dịch ra ngoài lòng mạch, cũng
như giảm tổng hợp albumin tại gan. Với các thuốc liên kết mạnh với albumin huyết
tương, nồng độ albumin huyết tương thấp làm tăng tỷ lệ thuốc ở dạng tự do dẫn đến
tăng tỷ lệ thuốc phân bố vào mô. Tuy nhiên, hiện tượng thoát dịch cũng góp phần làm
giảm nồng độ thuốc ở dạng tự do cùng với quá trình thanh thải thuốc nên nồng độ
thuốc phân bố tại mô vẫn ở mức thấp. Tác động này đặc biệt quan trọng đối với các
kháng sinh có tỷ lệ gắn protein huyết tương cao như ceftriaxon, ertapenem, teicoplanin
và flucloxacilin [84].
1.1.2 Thay đổi về thải trừ thuốc qua thận
Oxy hóa máu bằng màng ngoài cơ thể (ECMO)
Bệnh nhân điều trị hỗ trợ ECMO cần được chăm sóc tại đơn vị HSTC của bệnh
viện. ECMO ảnh hưởng đến dược động học do làm tăng Vd cũng như khả năng liên
kết của thuốc trong tuần hoàn ECMO [84]. Hầu hết các nghiên cứu về dược động học
của các thuốc kháng sinh ở bệnh nhân ECMO mới chỉ tiến hành trên đối tượng bệnh
nhi và động vật. Mặc dù có nhiều khác biệt nhưng các nghiên cứu đều cho thấy bệnh

nhân ECMO có Vd cao hơn và độ thanh thải thấp hơn bệnh nhân không ECMO. Tuy
nhiên, một số nghiên cứu dược động học nhỏ trên đối tượng bệnh nhân người lớn
không cho thấy có sự khác biệt đáng kể về dược động học của vancomycin,
piperacilin/tazobactam và meropenem [27],[28].
Suy giảm chức năng của cơ quan đích
Tình trạng bệnh nhân nặng có thể làm giảm khả năng co bóp của cơ tim, dẫn
đến giảm tưới máu cơ quan và suy tuần hoàn vi mạch. Tình trạng này sau đó có thể
tiến triển thành suy đa tạng, bao gồm suy giảm chức năng thận và/hoặc gan, dẫn đến
giảm thanh thải thuốc, kéo dài thời gian bán thải và tăng độc tính của thuốc do tăng
nồng độ thuốc trong huyết tương và/hoặc tích lũy chất chuyển hóa. Tuy nhiên, trên
bệnh nhân tổn thương thận cấp, một số thuốc có thể thải trừ qua cơ quan khác khi cơ
quan thải trừ chính bị suy giảm chức năng, nhờ đó, nồng độ thuốc trong huyết tương

4


không thay đổi nhiều. Ví dụ trường hợp tăng thải trừ ciprofloxacin qua ruột non trên
bệnh nhân suy thận, tổng thanh thải thuốc chỉ giảm nhẹ. Các nghiên cứu cũng đã ghi
nhận hiện tượng tăng thanh thải qua mật của ticarcilin và piperacilin ở bệnh nhân suy
thận [60].
Tổn thương thận cấp và liệu pháp thay thế thận liên tục
Việc áp dụng các biện pháp thay thế thận không liên tục hoặc liên tục (CRRT)
gây tác động đáng kể đến thải trừ thuốc. Trong trường hợp này, các yếu tố như trọng
lượng phân tử thuốc, mức độ gắn với protein huyết tương và tính thân nước, phương
thức điều trị thay thế thận, độ xốp màng lọc, tốc độ dòng máu và tốc độ dòng ra sẽ ảnh
hưởng đến thải trừ thuốc. Sự thay đổi các đặc điểm lâm sàng, thời gian của CRRT,
tuổi thọ màng lọc và thay đổi về tuần hoàn đều ảnh hưởng đến tính chính xác của mô
hình PK/PD. Trong khi đó, việc sử dụng các thuốc, trong đó có kháng sinh thường
mang tính kinh nghiệm, tạo ra sự khác biệt đáng kể về nồng độ thuốc trên bệnh nhân
và thường không tối ưu cho điều trị. Ảnh hưởng của tình trạng này đến hiệu quả lâm

sàng còn chưa rõ, mặc dù tổn thương thận cấp thường làm phức tạp thêm tình trạng
nhiễm khuẩn huyết và là một yếu tố nguy cơ làm giảm hiệu quả lâm sàng [82].
Tăng cung lượng tim & tăng thanh thải thận
Trong giai đoạn đầu của nhiễm khuẩn huyết, cung lượng tim tăng cao do hiện
tượng tăng động làm tăng lưu lượng máu qua thận và tăng thanh thải của thuốc thải trừ
qua thận. Việc bù dịch cũng như sử dụng thuốc làm tăng co cơ tim trong các bệnh lý
nghiêm trọng như nhiễm khuẩn huyết nặng và sốc nhiễm khuẩn cũng có thể dẫn đến
tăng cung lượng tim sớm và tăng MLCT. Hậu quả là nồng độ trong huyết tương của
các thuốc chủ yếu thải trừ qua thận giảm. Bên cạnh đó, tình trạng hạ albumin máu
cũng góp phần làm tăng thải trừ của một số thuốc qua thận do tăng tỷ lệ thuốc ở dạng
tự do trong huyết tương [84].
1.2 Tăng thanh thải thận ở bệnh nhân hồi sức
1.2.1 Khái niệm tăng thanh thải thận (ARC)
Tăng thanh thải thận (ARC – Augmented renal clearance) là hiện tượng tăng
thải trừ các chất hòa tan khỏi tuần hoàn chung qua thận [81]. Định nghĩa chính xác
hiện tượng này khá phức tạp và phụ thuộc vào giá trị chức năng thận được coi là bình
thường đối với một bệnh nhân hoặc nhóm bệnh nhân cụ thể. Công cụ được sử dụng
phổ biến nhất để đánh giá chức năng thận là mức lọc cầu thận (MLCT) với giá trị bình

5


thường vào khoảng <130 ml/ph/1,73m2 với nam và <120 ml/ph/1,73m2 với nữ, trẻ tuổi
[71]. Sunder-Plassmann và Horl đề xuất một hệ thống phân loại tăng lọc cầu thận
(glomerular hyperfiltration) với định nghĩa tăng lọc cầu thận khi MLCT ≥120
ml/ph/1,73m2 (riêng ở người trưởng thành trẻ tuổi là >149 ml/ph/1,73m2) [72]. Tuy
nhiên, hệ thống phân loại này không phân biệt giới tính và cần nghiên cứu thêm trên
bệnh nhân nặng. Ngoài ra, khái niệm tăng lọc cầu thận thường được mô tả ở bệnh nhân
mắc bệnh thận mạn và có thể không tương đồng với hiện tượng ARC ở bệnh nhân
nặng. Tổng quan về ARC của Udy và cộng sự cũng đề xuất ngưỡng xác định ARC cao

hơn 10% so với cận trên của giá trị MLCT bình thường, với MLCT >160
ml/ph/1,73m2 ở nam và MLCT >150 ml/ph/1,73m2 ở nữ [81]. Tuy nhiên, trong một số
nghiên cứu gần đây, mức giá trị ghi nhận ARC đã giảm xuống và ARC được xác định
khi thanh thải creatinin CLcr ≥130 ml/phút/1,73m2 [63],[75]. Giá trị CLcr ≥130
ml/ph/1,73m2 cũng được xác định có liên quan đến tình trạng không đạt nồng độ điều
trị và hiệu quả điều trị kém ở bệnh nhân sử dụng kháng sinh liều thông thường
[68],[80],[85].
1.2.2 Cơ chế gây ARC
Mặc dù rất khó xác định chính xác nguyên nhân gây ARC nhưng hội chứng đáp
ứng viêm hệ thống (SIRS) được xem là yếu tố liên quan mật thiết đến sự xuất hiện
ARC ở bệnh nhân. SIRS là một phần của đáp ứng miễn dịch gây ra nhiều rối loạn về
sinh lý ở bệnh nhân nặng. Nguyên nhân gây SIRS có thể là tình trạng nhiễm khuẩn
nặng, chấn thương, bỏng, viêm tụy, phẫu thuật lớn, các bệnh lý tự miễn, thiếu máu cục
bộ [67],[81].
Các chất trung gian gây viêm có thể làm tăng đáng kể cung lượng tim và giảm
sức cản thành mạch, do đó làm tăng MLCT ở những bệnh nhân có chức năng thận
được bảo tồn. Ngoài ra, MLCT cũng tăng cùng với tình trạng tăng cung lượng tim ở
bệnh nhân nặng sau phẫu thuật [81].
Bên cạnh những thay đổi sinh lý bệnh, khả năng thải trừ của thận có thể chịu
ảnh hưởng của các biện pháp duy trì chức năng tim mạch ở bệnh nhân nặng bao gồm
bồi phụ thể tích tuần hoàn và sử dụng thuốc giãn mạch. Tuy nhiên ảnh hưởng của 2
yếu tố này trên người bệnh vẫn là vấn đề cần được nghiên cứu thêm. Các dữ liệu lâm
sàng gần đây cho thấy tác động của noradrenalin làm tăng cung lượng tim, lưu lượng
máu tới thận và CLcr, đặc biệt trong trường hợp có giãn mạch rõ rệt [81]. Dựa trên dữ

6


liệu hiện có, những cơ chế có khả năng gây ARC ở bệnh nhân nặng được tóm tắt trong
Hình 1.1 [81]:

Hình 1.1 Cơ chế gây ARC
1.2.3 Dịch tễ ARC
Tần suất & diễn biến của ARC trên bệnh nhân HSTC
Theo một số nghiên cứu, ARC được ghi nhận ở khoảng 30-65% bệnh nhân
được điều trị tại khoa HSTC có nồng độ creatinin ở mức bình thường. Ở một số bệnh
nhân đặc biệt như bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết, chấn thương sọ não, xuất huyết dưới
nhện, nhiễm khuẩn hệ thần kinh trung ương, tần suất gặp ARC lên đến khoảng 50-85%
[35].
Diễn biến của ARC ở bệnh nhân nặng vẫn chưa được làm rõ và có thể khác
nhau do khác biệt về sinh lý bệnh và các can thiệp lâm sàng trên bệnh nhân [81].
Nghiên cứu của Fuster-Lluch và cộng sự ghi nhận khoảng 18% bệnh nhân hồi sức gặp
ARC với định nghĩa CLcr >120 ml/min/m2 vào ngày đầu nghiên cứu. Tỷ lệ này tiếp
tục tăng lên trong những ngày tiếp theo và đạt giá trị cao nhất (30%) vào ngày thứ 5
[33]. Nghiên cứu của Udy và cộng sự theo dõi bệnh nhân điều trị tại khoa HSTC trong
7 ngày kể từ nhập khoa ghi nhận 65,1% (183/281) bệnh nhân có ít nhất 1 lần gặp
ARC. Trong đó, tần suất gặp ARC của bệnh nhân đạt giá trị cao nhất (54,5%) vào
ngày thứ 5. Đáng chú ý là, nghiên cứu còn cho thấy sự xuất hiện ARC vào ngày đầu có
khả năng dự đoán ARC từ ngày 2 đến ngày 7 (p = 0,019) [75]. Nghiên cứu của Brown
và cộng sự theo dõi tần suất bệnh nhân gặp ARC lại ghi nhận CLcr ở bệnh nhân đạt
đỉnh vào ngày thứ 4 và trở lại bình thường vào ngày thứ 7 [16]. Như vậy, từ kết quả

7


của các nghiên cứu đã thực hiện, tần suất bệnh nhân gặp ARC có xu hướng đạt giá trị
cao nhất vào ngày thứ 4 hoặc 5 sau khi nhập khoa và trở lại bình thường sau khoảng
ngày thứ 7.
Các yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến khả năng xuất hiện ARC
Theo tổng quan của Hobbs và cộng sự, các yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ gặp

ARC đã được phát hiện bao gồm tuổi trẻ (trung vị 43 tuổi so với 61 tuổi, p = 0,023),
giới tính nam (75,6% so với 46,7%, p = 0,014), huyết áp tâm trương cao (trung bình
71 mmHg so với 65 mmHg, p = 0,014), điểm APACHE II khi vào khoa HSTC thấp
(trung bình 9,1 điểm so với 15,5 điểm, p = 0,001) hoặc điểm SOFA khi vào khoa
HSTC ≤4 điểm so với >4 điểm, (p = 0,013), ít bệnh mắc kèm (4 so với 7). Hobbs và
cộng sự cũng đã đề cập đến một số quần thể bệnh nhân có tần suất gặp ARC cao, bao
gồm bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết, chấn thương lớn, chấn thương sọ não, nhiễm
khuẩn hệ thần kinh trung ương, bệnh nhân viêm phổi thở máy, bỏng, phẫu thuật lớn,
bệnh máu ác tính. ARC có mối tương quan chặt chẽ với bệnh nhân chấn thương và
nhiễm khuẩn huyết giai đoạn đầu với tỷ suất mới mắc được ghi nhận lần lượt là 85,7%
và 50-85%. Ở một nghiên cứu khác trên bệnh nhân chấn thương sọ não có nồng độ
creatinin huyết thanh bình thường, kết quả ghi nhận cũng tương tự với tỷ suất mới mắc
khoảng 85% (17/20). Nghiên cứu cũng cho thấy ARC có liên quan đến việc sử dụng
noradrenalin (p = 0,01), lượng muối nạp (p <0,0001), huyết áp động mạch trung bình
(p = 0,0002) và áp lực tĩnh mạch trung tâm (p = 0,02). Ngoài ra, một nghiên cứu còn
cho thấy 100% bệnh nhân xuất huyết dưới nhện không chấn thương được ghi nhận có
ARC (20/20) [35].
Nghiên cứu của Udy và cộng sự cho thấy bệnh nhân không gặp ARC có điểm
mSOFA cao hơn (p=0,007), sử dụng thuốc vận mạch/tăng co cơ nhiều hơn (p=0,015)
và có lượng nước tiểu 24 giờ thấp hơn (p=0,004) so với bệnh nhân có ARC. Nghiên
cứu cũng cho thấy lợi tiểu furosemid được sử dụng nhiều hơn ở những bệnh nhân
không có ARC [83].
Nghiên cứu của Albanese và cộng sự theo dõi ARC ở bệnh nhân chấn thương
sọ não sử dụng noradrenalin ghi nhận ARC xuất hiện trước khi dùng thuốc vận mạch
và duy trì suốt 24 giờ nghiên cứu [5]. Kết quả tương tự được ghi nhận trong nghiên
cứu của Bemalek và cộng sự về tác dụng của dopamin trong điều trị tăng áp lực nội sọ
sau chấn thương [13].

8

Ngoài ra, một số yếu tố khác cũng được cho là ảnh hưởng đến ARC như nồng
độ creatinin huyết thanh thấp (0,7 mg/dL so với 0,8 mg/dL, p = 0,001), vóc dáng cơ
thể: cân nặng (60,7 kg so với 53,2 kg, p <0,05), chiều cao (1,64 m so với 1,59 m, p
<0,05), BMI (23,6 kg/m2 so với 22,1 kg/m2, p <0.05) và BSA lớn (1,67 m2 so với 1,55
m2, p <0,05), mắc đái tháo đường (11,6% so với 25% , p <0,05), nồng độ albumin
huyết thanh cao (4,2 g/dL so với 3,8 g/dL, p <0,05), bệnh nhân hậu phẫu không mắc
nhiễm khuẩn huyết (9,3% so với 30,9%, p <0,05) [12],[38].
Qua phân tích đa biến hồi quy logistic, một số nghiên cứu đã xác định các yếu
tố nguy cơ độc lập (có ý nghĩa thống kê) ảnh hưởng đến khả năng xuất hiện ARC. Kết
quả phân tích được tổng hợp tại Bảng 1.1.
Bảng 1.1 Các yếu tố nguy cơ độc lập ảnh hƣởng đến khả năng xuất hiện ARC
OR (khoảng tin cậy 95%)

p

Tài liệu tham khảo

Tuổi ≤50

28,6 (4,4-187,2)

<0,001

[83]

Tuổi <56

58,3 (5,2–658,9)

<0,001

[12]

Tuổi 56-75

13,5 (1,2–151,7)

0,034

Tuổi

0,95 (0,91–0,98)

< 0,05

[38]

0,923 (0,887-0,961)

< 0,001

[20]

0,946 (0,932-0,961)

<0,0001

[17]

mSOFA ≤4

5,1 (1,0-25,0)

0,013

[83]

Chấn thương

16,1 (3,0-87,7)

< 0,05

[83]

Giới tính nam

6,9 (1,9-24,9)

0,003

[12]

2,569 (1,027-6,424)

0,044

[20]

0,337 (0,123-0,923)

0,034

[17]

Yếu tố

Đái tháo đường

1.2.4 Ảnh hưởng của ARC trong điều trị
Hậu quả của ARC
Mặc dù đã có những cải tiến trong điều trị song tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân điều
trị tại khoa HSTC vẫn còn cao. Một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở
bệnh nhân HSTC là tình trạng nhiễm khuẩn mà điển hình là nhiễm khuẩn huyết [4].
Chính vì vậy, việc sử dụng kháng sinh với mức liều được hiệu chỉnh phù hợp với chức
năng thận trong dự phòng, điều trị nhiễm khuẩn có vai trò quan trọng trong cải thiện
hiệu quả điều trị trên bệnh nhân HSTC và là vấn đề đang được quan tâm. Theo ghi

9


nhận từ các nghiên cứu, một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân hồi sức có ARC dẫn đến tăng
thanh thải các thuốc thải trừ chủ yếu qua thận. Hậu quả là giảm nồng độ thuốc trong
huyết thanh, tăng nguy cơ không đạt nồng độ điều trị, nguy cơ không đạt đích dược
động động học và thất bại điều trị. Nhóm thuốc quan trọng chịu ảnh hưởng của hiện
tượng ARC là các kháng sinh, đặc biệt là kháng sinh nhóm β-lactam và vancomycin.
CLcr có mối tương quan nghịch với nồng độ đáy của β-lactam và ARC, được
ghi nhận là một yếu tố làm giảm nồng độ kháng sinh trong máu dưới ngưỡng điều trị
hoặc không đạt đích PK/PD [19],[24]. Nghiên cứu của Udy và cộng sự cho thấy tăng

thanh thải có liên hệ với việc giảm nồng độ đáy của piperacilin trong huyết tương (p
<0,01) và là nguyên nhân dẫn đến không đạt đích dược động học của thuốc trên bệnh
nhân [78]. Nghiên cứu của Claus và cộng sự trên bệnh nhân HSTC sử dụng β-lactam
cho thấy nhóm bệnh nhân ARC có khả năng gặp thất bại điều trị cao hơn (27,3% so
với 12,9%, p = 0,04) và cần thời gian điều trị tại khoa HSTC dài hơn (5,1 ngày so với
3,9 ngày, p = 0,03) so với nhóm bệnh nhân không có ARC [20]. Tương tự, nghiên cứu
của Falcone và cộng sự cho thấy các bệnh nhân ARC cũng được xác đinh có tỷ lệ tử
vong khi nằm viện cao hơn (30,7% so với 10,8%, p <0,001) [30]. Tuy nhiên, nghiên
cứu của Huttner và cộng sự lại không cho thấy bất cứ mối liên hệ nào giữa ARC với
thất bại điều trị của phác đồ kháng sinh [36]. Gần đây nhất, một nghiên cứu thuần tập
trên bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng được điều trị bằng β-lactam cũng cho thấy
không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về số ngày điều trị tại khoa HSTC và tỷ lệ
tử vong trong vòng 90 ngày giữa những bệnh nhân có ARC và không có ARC [77].
Đối với vancomycin, nhiều nghiên cứu đã ghi nhận AUC0-24 của thuốc này có
thể giảm rõ rệt ở bệnh nhân ARC. Nghiên cứu của Minkute và cộng sự cho thấy bệnh
nhân ARC có nguy cơ thiếu liều điều trị cao gấp 2 lần bệnh nhân không có ARC.
Không chỉ có vậy, ngưỡng CLcrCG ≥150 ml/ph/1,73m2 còn làm giảm rõ rệt nồng độ
đáy của vancomycin ở trạng thái ổn định [45]. Trong một nghiên cứu khác, việc theo
dõi liên tục nồng độ vancomycin trong máu cho thấy một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân ở
nhóm có ARC không đạt nồng độ điều trị (lần lượt là 66% và 80% ở lần định lượng
thứ 2 và 3) [69]. Tương tự, kết quả từ các nghiên cứu khác cũng cho thấy ARC là một
tiêu chí có ý nghĩa trong dự đoán khả năng không đạt nồng độ điều trị ở bệnh nhân sử
dụng vancomycin [10],[49].
Tối ưu hóa chế độ liều kháng sinh ở bệnh nhân ARC

10


Hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân có nguy cơ ARC cao cần được đánh giá cẩn thận
trên cơ sở cân nhắc lợi ích - nguy cơ đối với từng bệnh nhân. Do phần lớn bệnh nhân

hồi sức có sử dụng kháng sinh để điều trị hoặc dự phòng nhiễm khuẩn nên việc tối ưu
hóa chế độ liều ở bệnh nhân ARC tập trung vào tối ưu hóa chế độ liều kháng sinh, điển
hình là kháng sinh nhóm β-lactam và vancomycin.
Do β-lactam là nhóm kháng sinh phụ thuộc thời gian có thời gian bán thải ngắn
nên khi sử dụng trên đối tượng bệnh nhân nặng, việc hiệu chỉnh liều leo thang có khả
năng thất bại trong việc đạt đích fT>MIC tối ưu. Tăng số lần truyền ngắt quãng có thể
làm tăng nồng độ đáy kháng sinh (hoặc đạt đích 100% fT>MIC) nhưng lại gây bất tiện
cho điều dưỡng khi phải thực hiện y lệnh thường xuyên. Vì vậy, cần xem xét sử dụng
phác đồ truyền kéo dài hoặc liên tục [7],[34],[58]. Hiệu quả lâm sàng của đường dùng
này đã được ghi nhận trên đối tượng bệnh nhân nặng, đặc biệt là bệnh nhân viêm phổi
thở máy [58]. Trong trường hợp bệnh nhân nặng với chức năng thận thay đổi, việc sử
dụng phác đồ truyền liên tục kéo dài cố định có thể vẫn không đảm bảo đạt đích
PK/PD mục tiêu [61], cần tăng tổng liều kháng sinh để làm tăng phơi nhiễm và đảm
bảo tối ưu hóa hiệu quả điều trị thông qua theo dõi điều trị (therapeutic drug
monitoring – TDM).
Để đảm bảo đạt đích dược động học của vancomycin (nồng độ đáy nằm trong
khoảng 15-20 mg/L) ở bệnh nhân ARC, việc tăng khoảng đưa liều hoặc truyền liên tục
là cách tiếp cận phù hợp. Tuy kết quả từ một nghiên cứu tiến cứu đa trung tâm lớn về
việc truyền liên tục không cho thấy khác biệt có ý nghĩa thống kê về vi sinh hay kết
quả điều trị song nghiên cứu của Rello và cộng sự lại chỉ ra được lợi ích lâm sàng của
truyền liên tục ở bệnh nhân nặng mắc viêm phổi thở máy [87]. Do ảnh hưởng của
ARC lên thải trừ vancomycin ở bệnh nhân nặng, cần có thêm nghiên cứu nhằm đảm
bảo tối ưu hóa liều vancomycin ở đối tượng bệnh nhân này [81].
Do sự khác biệt cũng như tính chất khó dự đoán trong biến đổi PK/PD ở mỗi
bệnh nhân và giữa các bệnh nhân, việc theo dõi điều trị kháng sinh nhằm giám sát độc
tính và tối ưu hóa hiệu quả điều trị là vô cùng quan trọng. Đối với kháng sinh nhóm βlactam, việc theo dõi điều trị bao gồm định lượng nồng độ kháng sinh trong huyết
tương và đối chiếu với toán đồ liều thích hợp. Trên cơ sở đó, liều kháng sinh sẽ được
hiệu chỉnh bằng cách tăng tần suất đưa liều hoặc thay đổi cách dùng (truyền liên tục
hoặc kéo dài) [57],[86]. Tuy nhiên, do toán đồ sử dụng để hiệu chỉnh liều dựa trên cơ

11


sở yếu tố kinh nghiệm nên ngay cả sau khi hiệu chỉnh liều, vẫn có những trường hợp
bệnh nhân không đạt nồng độ điều trị [25],[66]. Việc lấy mẫu được tiến hành khi nồng
độ kháng sinh đạt trạng thái ổn định cũng tạo ra một khoảng thời gian trễ đáng kể (24 48 giờ) trước khi hiệu chỉnh liều [67]. Trong khi đó, ARC chỉ xuất hiện trong thời kỳ
đầu lâm sàng nên cách tiếp cận tốt nhất để đảm bảo hiệu chỉnh liều kịp thời và chính
xác là sử dụng dự đoán Bayesian [76]. Phương pháp này cho phép xác định nồng độ
TDM và dự đoán liều cần dùng dựa trên các thông số dược động học và chỉ số lâm
sàng của từng bệnh nhân trên phần mềm máy tính. Mặc dù chưa được xác nhận có
hiệu lực trong TDM nhưng dự đoán Bayesian đã được chứng minh tính khả thi trong
nghiên cứu trên piperacilin của Felton và cộng sự [31].
Việc theo dõi điều trị với vancomycin được thực hiện bằng cách theo dõi nồng
độ đáy ở trạng thái ổn định (sau khoảng 4 liều) với mục tiêu nồng độ vancomycin
trong khoảng 15-20 mg/L và đảm bảo tỷ số AUC/MIC đạt giá trị tối ưu (AUC/MIC
>400) [44],[65]. Tuy nhiên, Neely và cộng sự đã chỉ ra rằng việc tiếp cận theo hướng
này sẽ gặp khó khăn khi nồng độ kháng sinh phơi nhiễm không được đánh giá thường
xuyên [47]. Vì vậy, để đảm bảo dự đoán chính xác liều kháng sinh cần thiết với mỗi
bệnh nhân cụ thể, dự đoán Bayesian cũng là công cụ phù hợp giúp hiệu chỉnh liều sớm
do có thể định lượng nồng độ kháng sinh ngay trong khoảng đưa liều đầu tiên thay vì
phải chờ đến khi nồng độ kháng sinh trong máu đạt trạng thái ổn định [47],[50].
1.2.5 Xác định và tầm soát ARC trên bệnh nhân HSTC
Các phương pháp đánh giá MLCT
―Chuẩn vàng‖ để đánh giá chức năng thải trừ của thận là xác định MLCT sử
dụng các chất ngoại sinh như inulin, iohexol, I-iothalamat, acid diethylen triamin
pentaacetic, Cr-EDTA. Tuy nhiên, việc sử dụng các marker ngoại sinh này khá tốn
kém và phức tạp nên không phù hợp để áp dụng thường quy trong thực hành lâm sàng.
Ngoài ra, đo độ thanh thải creatinin thông qua nồng độ creatinin niệu trong
khoảng thời gian xác định cũng là phương pháp ước tính khá chính xác MLCT cúa
bệnh nhân, chỉ sau đo MLCT bằng các chất ngoại sinh [55]. Nhìn chung, việc xác định

chức năng thận sử dụng thanh thải creatinin thông qua nồng độ creatinin niệu dễ thực
hiện, ít tốn kém hơn và thích hợp cho bệnh nhân nặng [9]. Song, phương pháp này có
một hạn chế là cần tiến hành trong điều kiện ổn định trong khi bệnh nhân điều trị tại
khoa HSTC có huyết động thận dao động nhanh, tình trạng thể tích dịch thay đổi liên

12


tục (không đáp ứng điều kiện ổn định) [15],[73]. Thời gian lấy mẫu nước tiểu có thể
kéo dài 8, 12, 24 giờ song chưa xác định được khoảng thời gian lấy mẫu tối ưu [11].
Việc lấy mẫu nước tiểu trong khoảng thời gian ngắn (2 giờ) có thể có độ đúng tương
tự nhưng khung thời gian thu nước tiểu phải được lựa chọn tùy theo sự thay đổi thải
trừ trong ngày [68]. Việc lấy nước tiểu trong khoảng thời gian ngắn có thể giảm sai số
lấy mẫu, có thể hoàn thành hàng ngày và sử dụng trên đối tượng bệnh nhân có chức
năng cơ quan thay đổi liên tục [11],[33]. Tuy nhiên, nghiên cứu của Cherry và cộng sự
so sánh mức tương quan giữa CLcr2h, CLcr6h, CLcr8h, CLcr16h, CLcrCG với
CLcr24h ghi nhận hệ số tương quan lần lượt là 0,597, 0,760, 0,815, 0,958, 0,670 và
khuyến cáo nên lấy mẫu nước tiểu ít nhất 8h để xác định CLcr niệu [18].
Hiện nay, phương pháp đánh giá chức năng thận thông dụng nhất là sử dụng
các công thức ước tính MLCT dựa trên nồng độ creatinin huyết thanh như CockcroftGault, MDRD, CKD-EPI, Jelliffe’s & Jelliffe’s multistep. Mặc dù bệnh nhân nặng là
đối tượng có nhiều đặc điểm khác biệt và các công thức ước tính MLCT trên chưa
được chứng minh tính phù hợp với đối tượng này nhưng chúng vẫn thường được áp
dụng trong môi trường HSTC [9]. Nghiên cứu của Steinke và cộng sự so sánh
CLcrCG, CLcrCKD-EPI, CLcrHoek với CLcr đo được cho thấy cả 3 công thức này
đều có độ lệch ở mức chấp nhận được nhưng phản ánh thiếu chính xác chức năng thận
thực tế. Cả 3 công thức Cockcroft-Gault, CKD-EPI và Hoek đều có độ đặc hiệu cao
(lần lượt là 81%, 96%, 96%) nhưng độ nhạy thấp (lần lượt là 69%, 25%, 38%) khi xác
định ARC. Các tác giả cũng khuyến cáo phát hiện và đánh giá ARC nên dựa vào việc
đo CLcr thông qua nồng độ creatinin niệu [70]. Nghiên cứu của Baptista và cộng sự
cũng cho thấy các công thức Cockcroft-Gault, MDRD và CKD-EPI cho kết quả thiếu

chính xác trên bệnh nhân nặng có nồng độ creatinin huyết thanh bình thường [9]. Như
vậy, đến nay, đo CLcr thông qua nồng độ creatinin niệu vẫn là phương pháp chính xác
nhất để xác định ARC ở bệnh nhân hồi sức.
Tầm soát ARC trên bệnh nhân HSTC
ARC là một hiện tượng được ghi nhận trên một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân điều trị
tại khoa HSTC có nồng độ creatinin huyết thanh ở mức bình thường và có những tác
động rõ rệt đến nồng độ và các chỉ số PK/PD của kháng sinh, do đó, cần một công cụ
để tầm soát ARC trên đối tượng bệnh nhân này. Nghiên cứu của Udy và cộng sự đã
xây dựng bảng điểm ARC dựa trên các yếu tố nguy cơ được xác định để dự đoán

13


những bệnh nhân có nguy cơ gặp ARC cao, bao gồm tuổi nhỏ hơn 50 (6 điểm), nhập
viện sau chấn thương (3 điểm), điểm mSOFA không quá 4 (1 điểm). Bệnh nhân có
điểm ARC ≥7 được cho là có nguy cơ cao gặp ARC (p < 0.001) [83]. Nghiên cứu của
Akers và cộng sự cho thấy điểm ARC ≥7 có ý nghĩa trong việc dự đoán ARC, tăng Vd
và giảm AUC của piperacilin. Bên cạnh đó, nghiên cứu còn cho thấy bảng điểm ARC
có khả năng dự đoán rất tốt nồng độ kháng sinh duới ngưỡng (với đích mục tiêu 50%
fT>MIC, MIC = 16 µg/ml) [4].
Bảng điểm ARC (ARC scoring system) được xây dựng bởi Udy và cộng sự là
một công cụ hữu ích giúp tầm soát ARC ở quần thể bệnh nhân điều trị tại khoa HSTC
không đồng nhất. Tuy nhiên, trên đối tượng bệnh nhân chấn thương, việc sử dụng
bảng tính điểm ARC chỉ dựa vào tuổi và điểm mSOFA mà không cân nhắc đến các
yếu tố nguy cơ khác như: chấn thương sọ não, sử dụng thuốc vận mạch, ít bệnh mắc
kèm là chưa thực sự phù hợp. Vì vậy, Barletta và cộng sự (2016) đã tiến hành nghiên
cứu xác định các yếu tố nguy cơ gây ARC ở bệnh nhân chấn thương và phát triển hệ
thống tính điểm ARCTIC ở quần thể bệnh nhân này. Chi tiết bảng điểm ARCTIC được
trình bày trong Bảng 1.2 [12]. So với hệ thống tính điểm ARC của Udy và cộng sự, khi
áp dụng trên đối tượng bệnh nhân chấn thương, bảng điểm ARCTIC có độ đúng cao

hơn (79% so với 65%), với khả năng phát hiện ARC tại điểm cắt ARCTIC ≥6 tương
đối tốt (84,3%) và độ đặc hiệu của phát hiện ở mức trung bình (68,2%) [12].
Bảng 1.2 Bảng điểm ARC cho bệnh nhân chấn thƣơng (ARCTIC Score)
Yếu tố nguy cơ

Điểm

Scr < 0.7 mg/dL

3

Giới tính nam

2

Tuổi < 56

4

Tuổi 56-75

3

14


Chƣơng 2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 Đối tƣợng nghiên cứu
Nghiên cứu được tiến hành trên bệnh nhân điều trị tại khoa HSTC, bệnh viện
Bạch Mai, được bắt đầu thu dung từ 16/10/2017 đến 15/3/2018, cỡ mẫu dự kiến là 100

bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ như sau:
Tiêu chuẩn lựa chọn:
 Bệnh nhân có thời gian điều trị tại khoa HSTC > 24 giờ
 Bệnh nhân có nồng độ creatinin huyết thanh khi nhập khoa < 120 µmol/l
Tiêu chuẩn loại trừ:
 Bệnh nhân không đặt sonde tiểu
 Bệnh nhân < 18 tuổi
 Bệnh nhân có điều trị thay thế thận tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu
2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu tiến cứu, mô tả. Bắt đầu từ 16/10/2017, tất cả các bệnh nhân nhập
khoa HSTC đều được sàng lọc theo tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ để đưa
vào nghiên cứu cho đến khi đủ số lượng bệnh nhân. Quy trình lựa chọn và theo dõi
bệnh nhân được mô tả tại Hình 2.1.

Hình 2.1 Quy trình lựa chọn và theo dõi bệnh nhân

15


2.2.2 Quy trình thu thập số liệu
Thu thập thông tin bệnh nhân trong quá trình điều trị:
Dữ liệu từ bệnh án, bệnh nhân và bảng theo dõi bệnh nhân của điều dưỡng được
thu thập hàng ngày trong 5 ngày liên tiếp theo Phiếu thu thập thông tin bệnh nhân (Phụ
lục 1). Việc thu thập dữ liệu được bắt đầu trong vòng 48 giờ kể từ khi bệnh nhân nhập
viện và kết thúc khi bệnh nhân gặp một trong các tình trạng sau:
1) Ra khỏi khoa HSTC;
2) Tử vong;
3) Suy thận nặng (CLcr <30 ml/ph/1.73m2);
4) Điều trị thay thế thận;

5) Rút sonde tiểu.
Trình tự thu thập thông tin:
-

Ngày 1: Bệnh nhân nhập viện, thu thập thông tin bệnh nhân, bao gồm:
o Mã bệnh án, họ tên, tuổi, giới tính, chiều cao, cân nặng, tiền sử bệnh.
o Chẩn đoán khi nhập viện.
o Bệnh mắc kèm, thuốc đang dùng.
o Xét nghiệm ngày đầu nhập khoa.

-

Từ ngày 2 đến ngày 6: Lấy mẫu xét nghiệm và theo dõi tình trạng bệnh nhân
bao gồm:
o Thu thập nước tiểu trong khoảng thời gian từ 6 giờ đến 14 giờ hàng ngày
thông qua sonde tiểu để xác định thể tích nước tiểu 8 giờ và định lượng
nồng độ creatinin niệu.
o Lấy mẫu huyết thanh hàng ngày để xác định nồng độ creatinin huyết
thanh.
o Ghi nhận diễn biến lâm sàng trong quá trình điều trị, tình trạng thở máy,
các thuốc đang được sử dụng và kết quả xét nghiệm.
Các phƣơng pháp ƣớc tính MLCT:

-

Dựa trên chỉ số creatinin huyết thanh và nước tiểu 8 giờ [9]:
CLcr8h (mL/phút/1,73m2) =

x

BSA = 0,007184× chiều cao (cm)0,725 × cân nặng (kg)0,425
Trong đó:

16