Bước đầu triển khai thử nghiệm can thiệp liều dùng amikacin cho trẻ sơ sinh tại bệnh viện nhi trung ương

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
-----***-----

PHẠM THỊ HƯƠNG LÝ

BƯỚC ĐẦU TRIỂN KHAI THỬ NGHIỆM CAN THIỆP
LIỀU DÙNG AMIKACIN CHO TRẺ SƠ SINH
TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI - 2012


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
-----***-----

PHẠM THỊ HƯƠNG LÝ

BƯỚC ĐẦU TRIỂN KHAI THỬ NGHIỆM CAN THIỆP
LIỀU DÙNG AMIKACIN CHO TRẺ SƠ SINH
TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ 60.73.05

Người hướng dẫn:
1. PGS.TS. Khu Thị Khánh Dung

2. ThS.DS. Nguyễn Thị Kim Chi
Nơi thực hiện:
1. Bộ môn Dược lâm sàng
2. Bệnh viện Nhi Trung Ương

HÀ NỘI - 2012


LỜI CẢM ƠN
Với lòng kính trọng, tôi xin bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc tới PGS.TS. Khu
Thị Khánh Dung, người thầy đã hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình
thực hiện khóa luận tốt nghiệp này.
Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới ThS.Ds. Nguyễn Thị Kim
Chi – người thầy, người chị đã theo dõi và hướng dẫn cho tôi trong suốt quá
trình nghiên cứu.
Để hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này, tôi cũng vô cùng biết ơn sự giúp đỡ
nhiệt tình của BS.Lê Tố Như– Trưởng khoa Sơ sinh cùng đội ngũ các bác sỹ, điều
dưỡng và các cán bộ công nhân viên tại khoa Sơ sinh Bệnh viện Nhi Trung ương.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo trong bộ môn Dược lý –
Dược lâm sàng cùng toàn thể các thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội đã
dạy dỗ tôi trong thời gian học tập tại trường.
Cuối cùng, xin tỏ lòng biết ơn vô hạn đến gia đình và những người bạn
thân thiết, những người đã luôn sát cánh, động viên, giúp đỡ tôi trong suốt thời
gian học tập và nghiên cứu.
Hà Nội, tháng 11 năm 2012


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................

1

Chương 1. TỔNG QUAN .........................................................................

2

1.1. Giới thiệu chung về amikacin ..............................................................

2

1.1.1 Nguồn gốc và lịch sử ra đời ...............................................................

2

1.1.2. Dược lực học của amikacin ..............................................................

3

1.1.3. Dược động học của amikacin ............................................................

4

1.1.4 Tác dụng không mong muốn và độc tính của các aminoglycosid .....

6

1.1.5. Hiệu quả tác dụng hậu kháng sinh của các aminoglycosid ...............

7

1.1.6 Mối liên hệ dược động học – dược lực học (PK/PD) ........................

7

1.1.7 . Chế độ liều của amikacin .................................................................

8

1.2 Giám sát thuốc điều trị – TDM các aminoglycosid ............................. 10
1.2.1 Vai trò của TDM trong thực hành lâm sàng .....................................

10

1.2.2 Sự cần thiết phải giám sát nồng aminoglycosid trong máu .............

10

1.2.3 Tình hình TDM aminoglycosid trong và ngoài nước.........................

11

1.3. Một số yếu tố ảnh hưởng đến dược động học của Amikacin ..............

13

1.3.1 Đặc điểm sinh lý trẻ sơ sinh ............................................................... 13
1.3.2 Một số tình trạng bệnh lý ảnh hưởng đến các thông số dược động
học của amikacin ........................................................................................

15

1.3.3. Các yếu tố ngoại sinh ........................................................................ 17
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .........

19

2.1 Đối tượng nghiên cứu ...........................................................................

19

2.1.1 Bệnh nhân .........................................................................................

19

2.1.2 Thuốc nghiên cứu ..............................................................................

19

2.1.3 Vi khuẩn gây bệnh .............................................................................

19

2.2 Phương pháp nghiên cứu can thiệp ....................................................... 20
2.2.1 Mục đích nghiên cứu .........................................................................

20

2.2.2. Mẫu nghiên cứu ...............................................................................

20

2.2.3 Phương thức can thiệp .......................................................................

21

2.2.4 Qui trình lấy máu ..............................................................................

23

2.2.5 Định lượng nồng độ amikacin trong máu .........................................

23

2.2.6 Xác định MIC vi khuẩn ....................................................................

24

2.3. Nội dung nghiên cứu, các biến số, chỉ số đánh giá ............................. 24
2.4. Chỉ tiêu đánh giá ................................................................................. 25
2.5. Phương pháp thu thập số liệu ............................................................... 25
2.6 Phân tích thống kê ................................................................................ 25
2.6.1 Xử lý số liệu ...................................................................................... 25
2.6.2 Các thuật toán thống kê được ứng dụng ...........................................

25

2.7. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu ........................................................ 26
2.8. Địa điểm nghiên cứu ............................................................................ 27
2.9. Thời gian nghiên cứu ........................................................................... 27

CHƯƠNG III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ............................................. 28
3.1. Đánh giá hiệu quả thử nghiệm kế hoạch can thiệp liều dùng
amikacin cho trẻ sơ sinh tại bệnh viện Nhi Trung ương ............................. 28
3.1.1 Thông tin bệnh nhân và việc sử dụng thuốc .....................................

25

3.1.2 Kết quả nồng độ thuốc ....................................................................... 31
3.1.3 Đánh giá hiệu quả thông qua mức độ nồng độ đỉnh ..........................

35

3.1.4 Đánh giá sử dụng thuốc an toàn thông qua mức nồng độ đáy ........... 37
3.1.5 Kết quả nồng độ đáy sau khi can thiệp giãn khoảng cách liều ..........

38

3.2 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ amikacin trong máu ........ 39
3.2.1 Các yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ đỉnh của thuốc ............................

39

3.2.2 Các yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ đáy của thuốc .............................. 40
Chương 4. BÀN LUẬN ............................................................................. 42
4.1. Đánh giá hiệu quả thử nghiệm kế hoạch can thiệp liều dùng
amikacin cho trẻ sơ sinh tại bệnh viện Nhi Trung ương ............................. 42
4.1.1. Về hiệu quả điều trị thông qua nồng độ đỉnh ................................... 42


4.1.2. Về sử dụng thuốc an toàn thông qua mức nồng độ đáy............... ..... 45

4.2 Các yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ amikacin trong máu ....................... 47
4.2.1 Các yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ đỉnh của thuốc ............................

47

4.2.2 Các yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ đáy của thuốc .............................

48

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .................................................................. 49
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
ADR

Adverse drug reaction (Tác dụng bất lợi của thuốc)

AUC

Area under the curve (Diện tích dưới đường cong)

AG

Aminoglycosid

Cl

Amikacin clearance (Độ thanh thải amikacin)

Cs.

Cộng sự

Cpeak

Peak concentration (Nồng độ đỉnh)

Ctrough

Trough concentration (Nồng độ đáy)

MDD

Multiple Daily Dosing (Chế độ đa liều/ngày)

MIC

Minimal Inhibitory Cconcentration (Nồng độ ức chế tối thiểu)

ODD

Once Daily Dosing (Chế độ đơn liều/ngày)

PAE

Post Antibiotic Effect (Hiệu quả hậu kháng sinh)

PD

Pharmacodynamic (Dược lực học)

PK

Pharmacokinetic (Dược động học)

PNA

Postnatal Age (Tuổi sau sinh)

Scr

Serum creatinine concentration (Nồng độ creatinin huyết thanh)

SD

Độ lệch chuẩn

T1/2

Half – life (Thời gian bán thải)

TDM

Therapeutic Drug Monitoring (Giám sát thuốc trong điều trị)

Vd

Volume of distribution (Thể tích phân bố)

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1

Liều khuyến cáo của amikacin trên các đối tượng trẻ sơ sinh

Bảng 1.2

Thông số dược động học của amikacin ở trẻ sơ sinh

Bảng 1.3

So sánh các thông số dược động học của amikacin trên các
đối tượng trẻ sơ sinh – trẻ nhỏ - người lớn

Bảng 2.1

Nội dung nghiên cứu, biến số và chỉ số đánh giá

Bảng 3.1

Thông tin bệnh nhân nghiên cứu

Bảng 3.2

Đặc điểm về số ngày nằm viện, số ngày dùng kháng sinh và
số ngày dùng amikacin của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

Bảng 3.2

Creatinin máu ngày 1 và ngày 3

Bảng 3.3

Phác đồ sử dụng kháng sinh

Bảng 3.4

So sánh kết quả nồng độ đỉnh giữa 2 nhóm.

Bảng 3.5

Các yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ đỉnh ở nhóm chứng

Bảng 3.6

Các yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ đỉnh ở nhóm thử

Bảng 3.7:

Các yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ đáy ở nhóm chứng

Bảng 3.8

Các yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ đáy ở nhóm thử


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1

Mô hình dược động học của amikacin

Hình 1.2

Các chỉ số dược động học – dược lực học của amikacin

Hình 2.1

Mô hình thiết kế nghiên cứu

Hình 3.1

Phân loại bệnh theo chẩn đoán

Hình 3.2

Tỷ lệ bệnh nhân được làm xét nghiệm

Hình 3.3

Kết quả nồng độ đỉnh cả 2 ngày nhóm chứng

Hình 3.4

Kết quả nồng độ đỉnh cả 2 ngày nhóm thử

Hình 3.5

Kết quả nồng độ đáy trong 2 ngày ở nhóm chứng

Hình 3.6

Kết quả nồng độ đáy cả 2 ngày nhóm thử

Hình 3.7

Kết quả xác định MIC90 amikacin của vi khuẩn gram (-)

Hình 3.8

Tỷ lệ bệnh nhân đạt Cpeak/MIC ≥ 10 với các mức MIC

Hình 3.9

So sánh tỉ lệ độ đạt nồng độ đáy giữa hai nhóm

Hình 3.10

Kết quả nồng độ đáy sau khi can thiệp giãn khoảng cách liều


ĐẶT VẤN ĐỀ
Amikacin là một kháng sinh nhóm aminoglycosid được sử dụng rộng rãi
trong điều trị các nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn Gr (-) hiếu khí như viêm phổi,
nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn bệnh viện... Thuốc được phép sử dụng cho cả
trẻ em. Amikacin có tác dụng diệt khuẩn nhanh, phụ thuộc vào nồng độ thuốc
trong máu, nồng độ đỉnh của thuốc trong máu càng cao thì tốc độ diệt khuẩn
càng mạnh. Đây là một thuốc có khoảng điều trị hẹp. Tác dụng không mong

muốn thường gặp nhất của amikacin là thuốc có khả năng gây hoại tử ống thận
cấp và suy giảm chức năng tiền đình, ốc tai; độc tính này gia tăng khi nồng độ
thuốc tăng quá cao trong máu hoặc thời gian dùng thuốc kéo dài.
Amikacin có đặc tính tan nhiều trong nước nên ở trẻ em, đặc biệt là trẻ sơ
sinh và trẻ nhỏ, do lượng nước trong cơ thể rất cao làm cho nồng độ đỉnh của
thuốc trong máu thấp hơn so với ở người lớn khi dùng cùng một liều dùng. Ở
trẻ sơ sinh, do chức năng thận chưa hoàn chỉnh làm cho việc thải trừ thuốc diễn
ra lâu hơn. Chính điều này gây khó khăn trong sử dụng amikacin khi phải duy
trì một nồng độ thuốc trong máu đạt nồng độ đỉnh (Cpeak) cao để đạt hiệu quả
diệt khuẩn tối ưu và một nồng độ đáy (Ctrough) thấp dưới ngưỡng để đảm bảo an
toàn [6], [30].
Giám sát thuốc trong điều trị (Therapeutic drug monitoring –TDM) đã
mở ra một cánh cửa an toàn cho việc sử dụng các thuốc có khoảng điều trị hẹp
trong đó có kháng sinh nhóm aminoglycosid. Qui trình này này dựa trên việc
định lượng nồng độ thuốc trong máu (Cpeak và Ctrough) để tính liều dùng ban đầu
hoặc hiệu chỉnh liều duy trì cho những bệnh nhân, đặc biệt ở đối tượng mà các
thông số dược động học dễ bị thay đổi như người cao tuổi, bệnh nhân bỏng,
người suy giảm chức năng thận và trẻ em [37], [7], [31].
Cho tới nay TDM là một yêu cầu bắt buộc khi sử dụng kháng sinh nhóm
aminoglycosid ở các nước phát triển. Tuy vậy ở Việt Nam, việc áp dụng TDM
tại các khoa lâm sàng vẫn còn là một điều mới mẻ.
1


Bên cạnh đó, việc thực hiện TDM trong thực hành điều trị kháng sinh
nhóm aminoglycosid ở trẻ em thì hầu như chưa được áp dụng ở một bệnh viện
nào.
Với mong muốn triển khai và đưa vào sử dụng một qui trình TDM
aminoglycosid trên trẻ em đơn giản và dễ sử dụng nhằm mục đích đảm bảo việc
điều trị an toàn là hiệu quả, chúng tôi tiến hành đề tài:

“Bước đầu triển khai thử nghiệm can thiệp liều dùng amikacin cho trẻ sơ
sinh tại bệnh viện Nhi Trung Ương”
Với các mục tiêu cụ thể như sau:
1. Đánh giá hiệu quả thử nghiệm kế hoạch can thiệp liều dùng amikacin
cho trẻ sơ sinh tại bệnh viện Nhi Trung ương.
2. Phân tích các yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ thuốc trong máu của trẻ sơ
sinh tại bệnh viện.
Từ đó đề xuất các phương án can thiệp liều dùng giúp cho việc thực hiện
chế độ giám sát điều trị amikacin cho lứa tuổi nghiên cứu ở Việt nam.

2


Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. Giới thiệu chung về amikacin
1.1.1 Nguồn gốc và lịch sử ra đời
Amikacin là kháng sinh thuộc nhóm aminoglycosid được bán tổng hợp
năm 1967 từ chủng Streptomyces tenebrarius và được đưa vào sử dụng trong
lâm sàng từ những năm đầu thập kỷ 70. Sau này một số các kháng sinh nhóm
aminoglycosid khác cũng được phát hiện và còn đang trong giai đoạn nghiên
cứu chưa đưa vào sử dụng trong lâm sàng như arbekacin, isepamicin… [6],
[11].
1.1.2. Dược lực học của amikacin
1.1.2.1 Cơ chế tác dụng của amikacin
Amikacin cũng giống như các kháng sinh nhóm aminoglycosid có hoạt
tính diệt khuẩn nhanh và mạnh. Thuốc có tác dụng diệt khuẩn do khả năng ức
chế tổng hợp protein và làm sai lệch quá trình phiên mã của ARNm ở ribosom
của vi khuẩn [37], [11].
1.1.2.2 Phổ tác dụng của amikacin
Hoạt tính diệt khuẩn của amikacin chủ yếu là tác dụng trực tiếp lên các

trực khuẩn Gram âm hiếu khí. Mặc dù ít có hoạt tính khi sử dụng đơn độc
nhưng khi phối hợp với các thuốc tác dụng lên thành tế bào vi khuẩn như
penicillin và vancomycin thì tác dụng diệt khuẩn của amikacin lại trở nên rất
mạnh với các chủng Enterococci, Streptococci, Proteus, Pseudomonas, Serratia
[6], [30].
1.1.2.3 Sự đề kháng amikacin của vi khuẩn
Nguyên nhân dẫn đến tình trạng kháng kháng sinh của vi khuẩn là do sự
đề kháng thu được của vi khuẩn thông qua thời gian tiếp xúc với kháng sinh.
Các vi khuẩn có thể kháng lại amikacin bằng cách làm giảm tính thấm của

3


thuốc, làm giảm ái lực gắn thuốc với các ribosom của vi khuẩn hoặc tiết ra các
enzym làm bất hoạt thuốc.
Kháng thuốc thu được xảy ra do cơ chế điều tiết giảm quá trình vận
chuyển tích cực thuốc vào trong tế bào vi khuẩn sống sót. Sự xuất hiện của đề
kháng thu được bắt đầu trong vòng 1 đến 2 giờ kể từ liều ban đầu và tiếp tục
trong nhiều giờ khi nồng độ thuốc còn rất cao. Khi nồng độ aminoglycosid
giảm, quá trình này đảo chiều một cách chậm chạp và vi khuẩn dần dần nhạy
cảm trở lại với thuốc. Việc giãn liều cho phép loại bỏ khoảng thời gian kháng
thuốc thu được, ít nhất cũng từng phần, trước khi dùng liều kế tiếp [4], [37] .
1.1.3. Dược động học của amikacin
1.1.3.1. Đặc điểm hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ
Hấp thu: amikacin có tính phân cực mạnh, không qua được màng nhầy
niêm mạc ruột nên rất ít được hấp thu qua đường tiêu hóa, chỉ dưới 1% liều
thuốc được hấp thu qua đường uống hoặc đường trực tràng [6], [11].
Phân bố: Sau khi được hấp thu vào máu, amikacin phân bố rộng vào các
khoang chứa dịch của cơ thể như dịch màng tim, màng bụng, màng phổi, màng
hoạt dịch và dịch abces...Tuy nhiên, khi dùng theo đường tiêm nồng độ

amikacin trong dịch não tủy không đạt mức điều trị (< 10% nồng độ thuốc trong
máu) khi màng não bị viêm (<25%). Amikacin liên kết với protein huyết tương
rất ít (<10%). Thể tích phân bố của thuốc xấp xỉ với thể tích dịch ngoại bào [4],
[6], [11].
Chuyển hóa và thải trừ thuốc: Các aminoglycosid không bị chuyển hóa
tại gan, thuốc được thải trừ gần như hoàn toàn ở dạng còn hoạt tính nhờ quá
trình lọc ở cầu thận. Chỉ một phần rất nhỏ thuốc được tái hấp thu ở ống thận.
Phần lớn thuốc dùng qua đường tiêm được thải trừ trong vòng 24 giờ đầu, trong
đó hầu hết thuốc được thải trừ rất nhanh trong 12 giờ đầu.
4


Thời gian bán thải (t1/2) của các aminoglycosid thường từ 2-3 giờ ở bệnh
nhân có chức năng thận bình thường. Đối với bệnh nhân suy giảm chức năng
thận, t1/2 tăng lên, với amikacin có thể kéo dài tới 30 đến 86 giờ [6], [11], [19],
[7].
1.1.3.2.Mô hình dược động học của amikacin
Như các aminoglycosid nói chung, khi được tiêm truyền tĩnh mạch <1h,
amikacin tuân theo mô hình dược động học 3 ngăn. Thuốc phân bố theo 3 pha:
Pha α - pha phân bố: sau khi tiêm, nồng độ thuốc giảm nhanh do thuốc
phân bố vào mô và một phần nhỏ thuốc được thải trừ qua thận. Nếu được truyền
tĩnh mạch trên 1h thì nồng độ thuốc không thể hiện rõ pha phân bố.
Pha β - pha thải trừ: sau 1h kể từ khi bắt đầu truyền, nồng độ thuốc giữa
máu và mô gần như đạt cân bằng, thuốc bước vào pha thải trừ. Trong pha này,
quá trình thải trừ chiếm ưu thế so với quá trình phân bố thuốc giữa máu – mô
nên nồng độ thuốc trong máu giảm chậm, tốc độ thải trừ của thuốc trong giai
đoạn này phụ thuộc vào chức năng thận.
Pha γ - pha giải phóng từ mô: nồng độ thuốc rất thấp (≤0,05µg/mL),
thuốc gắn vào các mô đặc biệt là thận được giải phóng và thải trừ.
Mô hình dược động học 3 ngăn của amikacin được minh họa trong hình

1.1.

5


Nồng độ (µg/mL)
Pha α (phân bố)
Pha β (thải trừ)

Pha γ (giải phóng từ mô)

Hình 1.1: Mô hình dược động học của amikacin
Tuy nhiên, do sự phức tạp trong tính toán nên mô hình dược động học 1
ngăn thường được chọn để tính liều [4],[7].
1.1.4 Tác dụng không mong muốn và độc tính của các aminoglycosid
1.1.4.1 Độc tính trên tai
Các aminoglycosid được tích lũy ở nội dịch (endolymph) và ngoại dịch
(perilymph) của tai trong. Sự tích lũy này xảy ra chủ yếu do nồng độ thuốc
trong máu quá cao; sự khuếch tán trở lại máu xảy ra chậm; t1/2 của
aminoglycosid ở dịch tai trong dài gấp 6 lần ở huyết tương. Thông thường các
dấu hiệu đầu tiên của ngộ độc aminoglycosid trên tai là ù tai, giảm chức năng
tiền đình dẫn đến mất thăng bằng, ngoài ra còn có các triệu chứng khác như đau
đầu, mất điều vận, buồn nôn, nôn mửa, rung giật nhãn cầu và chóng mặt. Các
biểu hiện ngộ độc aminoglycosid trên tai là vĩnh viễn không hồi phục [11], [37],
[43].
1.1.4.2 Độc tính trên thận
Các aminoglycosid có thể gây độc với thận do thuốc được tích lũy trong
tế bào biểu mô ống lượn gần; gắn vào các anion, diềm bàn chải, phospholipid
màng và được vận chuyển vào trong tế bào theo con đường ẩm bào. Hậu quả là
làm phá vỡ cấu trúc bình thường của lớp phospholipid bên trong màng tế bào từ

6


đó làm giảm khả năng nhạy cảm của biểu mô ống góp với các hormon chống
bài niệu nội sinh đồng thời giải phóng các chất gây độc từ các lysosom. Biểu
hiện đầu tiên của tổn thương thận là sức lọc cầu thận giảm sau nhiều ngày điều
trị. Sự suy giảm chức năng thận hầu hết là có hồi phục vì các tế bào biểu mô
ống lượn gần có khả năng tái sinh và nếu có thì chỉ để lại ít thương tổn nếu
ngừng thuốc ngay sau khi có xét nghiệm chức năng thận thay đổi [4], [6], [11],
[37].
1.1.4.3 Độc tính trên thần kinh cơ
Aminoglycosid có thể gây phong bế thần kinh cơ. Các biểu hiện lâm sàng
của phản ứng này bao gồm yếu cơ hô hấp, liệt mềm và giãn đồng tử.
Khả năng phong bế thần kinh cơ giảm dần theo thứ tự từ neomycin >
kanamycin > amikacin > gentamicin > tobramycin [6], [11], [19].
1.1.5. Hiệu quả tác dụng hậu kháng sinh của các aminoglycosid
Đặc điểm riêng của các kháng sinh nhóm aminoglycosid đó là tác dụng
sau kháng sinh (Post antibiotic effect - PAE) có nghĩa là hoạt tính diệt khuẩn
vẫn còn tồn tại sau khi nồng độ thuốc trong máu giảm xuống dưới mức nồng độ
ức chế tối thiểu (MIC). PAE được đo bằng khoảng thời gian mà vi khuẩn vẫn bị
ức chế khi không còn tiếp xúc với kháng sinh nữa [7] .
Những yếu tố ảnh hưởng đến thời gian PAE bao gồm chủng vi khuẩn,
nồng độ kháng sinh, MIC, thời gian tiếp xúc với kháng sinh của vi khuẩn, thông
thường PAE của aminoglycosid kéo dài từ 0,5 – 7,5 giờ [7].
Thời gian PAE chịu ảnh hưởng bởi độ pH môi trường và khả năng miễn
dịch ở vật chủ, môi trường acid làm giảm thời gian PAE và sự huy động bạch
cầu làm kéo dài thời gian PAE lên khoảng 2-3 lần [7], [19].
1.1.6. Mối liên hệ dược động học – dược lực học (PK/PD)
Tác dụng diệt khuẩn của kháng sinh phụ thuộc vào tương quan giữa:

7


Hoạt tính diệt khuẩn của thuốc (PD): đặc trưng bởi nồng độ ức chế tối
thiểu (MIC).
Dược động học của thuốc trong cơ thể người bệnh (PK): đặc trưng bởi
các thông số dược động học như diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian
(AUC), nồng độ đỉnh (Cpeak) và thời gian bán thải.
Trong thực tế, có 3 chỉ số thường được sử dụng để đánh giá hiệu quả của
kháng sinh: tỷ lệ AUC/MIC, Cpeak/MIC và thời gian nồng độ thuốc trong máu
cao hơn MIC (T>MIC). Với các aminoglycosid, do đây là nhóm kháng sinh phụ
thuộc nồng độ nên AUC của thuốc chủ yếu phụ thuộc vào nồng độ; thuốc có
PAE kéo dài và phụ thuộc nồng độ nên T>MIC không thực sự quan trọng. Do
đó, thông số được xem là đặc hiệu nhất để đánh giá hiệu quả của aminosid là
Cpeak/MIC. Các nghiên cứu cho thấy với nhóm kháng sinh aminoglycosid, để đạt
hiệu quả điều trị thì Cpeak/MIC ít nhất phải bằng 10 [4], [12], [10].
Bên cạnh đó, việc thuốc có sự tích lũy trong các mô, đặc biệt là thận và
tai nên nồng độ cao thuốc trong máu vừa là yếu tố nguy cơ vừa là biểu hiện của
độc tính trên tai và thận. Vì thế, để tránh gặp phải những vấn đề về độc tính
nghiêm trọng, nồng độ thuốc trong máu cần được kiểm soát, đặc biệt là nồng độ
đáy [10], [12].
Tóm tắt mối liên hệ dược dộng học – dược lực học của amkiacin được
trình bày trong hình 1.2.

8


Nồng độ thuốc trong huyết thanh

Cpeak
Tỉ số
Cpeak
MIC

AUC
MIC

AUC
MIC

T>MIC

Ctrough
Thời gian

Hình 1.2: Các chỉ số dược động học – dược lực học của amikacin
1.1.7 . Chế độ liều của amikacin
1.1.7.1 Các chế độ liều hiện tại của amikacin
Có 2 chế độ liều thường được áp dụng cho aminoglycosid: chế độ liều
kinh nghiệm dùng thuốc nhiều lần trên ngày (MDD) và chế độ liều giãn cách
dùng khoảng liều là 24h (ODD) hoặc dài hơn. Dựa trên các đặc điểm dược lý
của aminosid, chế độ liều giãn cách cho các ưu điểm sau:
- Tăng khả năng Cpeak/MIC đạt khoảng điều trị, do đó tăng hoạt tính diệt
khuẩn của kháng sinh.
- PAE của thuốc kéo dài giúp kéo dài thời gian ức chế vi khuẩn phát
triển.
- Hạn chế khả năng kháng thuốc của vi khuẩn.
Bên cạnh đó, các nghiên cứu cũng chỉ ra rằng mặc dù cho nồng độ đỉnh
cao hơn nhiều so với chế độ liều kinh nghiệm nhưng tỷ lệ gặp độc tính trên

thận, trên tiền đình cũng như mất khả năng nghe ở âm tần giao tiếp khi dùng chế
độ liều giãn cách cũng tương tự như chế độ liều kinh nghiệm. Điều này được
giải thích là do khi thuốc ở nồng độ cao, thận và tai đạt trạng thái bão hòa, vì thế
một nồng độ đỉnh cao hơn cũng không làm tăng tích lũy thuốc ở các mô này;

9


đồng thời với chế độ liều giãn cách, thời gian nồng độ thuốc thấp kéo dài làm
tăng khuếch tán thuốc từ mô vào máu và giảm tích lũy thuốc ở thận và tai [4].
So với các thuốc trong nhóm, amikacin có MIC cao hơn trên các vi khuẩn
nhạy cảm nên thường được dùng với liều cao hơn [7], [12].
1.1.7.2 Chế độ liều của amikacin trên trẻ sơ sinh
Các tài liệu đưa ra liều khuyến cáo cho amikacin trên trẻ sơ sinh như sau:
Bảng 1.1: Liều khuyến cáo của amikacin trên các đối tượng trẻ sơ sinh
Chế độ liều
MDD

ODD

Trẻ sơ sinh*

Người lớn

≤7 ngày: 7,5-10mg/kg mỗi 12h; 5mg/kg mỗi 8h hoặc 7,5 mg/kg
mỗi 12h[1]
>7 ngày: 10mg/kg mỗi 8h [35]
15mg/kg/24h (BNFC)[9]
11-20mg/kg

15 mg/kg [35], [38]

[7]

*: liều nêu trên được áp dụng trên trẻ sơ sinh đủ tháng, với trẻ đẻ non, cần hiệu
chỉnh liều và khoảng liều theo số ngày tuổi và trọng lượng cơ thể tương ứng [6],
[35].
Hiện nay tại Khoa sơ sinh – Bệnh viện Nhi Trung ương, liều dùng được
sử dụng trên trẻ căn cứ theo BNFC với chế độ liều giãn cách (tiêm tĩnh mạch
chậm từ 3-5 phút hoặc truyền tĩnh mạch): 15mg/kg ODD
1.2 Giám sát thuốc điều trị – TDM các aminoglycosid
1.2.1 Vai trò của TDM trong thực hành lâm sàng
Giám sát thuốc điều trị (Therapeutic drug monitoring –TDM) có thể được
định nghĩa là việc sử dụng nồng độ đo được trong dịch sinh học như một chỉ số
giúp tối ưu hoá việc sử dụng trong điều trị và giảm các tác dụng không mong
muốn. Định lượng nồng độ thuốc trong máu đóng vai trò quan trọng trong điều
trị bởi vì đáp ứng của người bệnh phụ thuộc chủ yếu vào nồng độ thuốc tại cơ
quan đích hơn là liều dùng [13].
10


Tuy nhiên, mục đích của TDM không chỉ dừng lại ở đo nồng độ thuốc mà
là biện giải được kết quả nồng độ thuốc. Từ đó quản lý chế độ dùng thuốc trên
từng cá thể bệnh nhân, nhằm đạt được kết quả điều trị tối ưu nhất.
Các nhóm thuốc được giám sát điều trị thường có phạm vi điều trị hẹp
như phenytoin, lithium, cyclosporin, aminoglycosid, vancomycin… [6], [18].
1.2.2 Sự cần thiết phải giám sát nồng aminoglycosid trong máu
Đo nồng độ thuốc trong máu nhằm tối ưu hóa chế độ liều dùng cho từng
bệnh nhân, đặc biệt là ở trẻ em, đã trở thành một yêu cầu bắt buộc trong sử dụng
aminoglycosid ở nhiều nước trên thế giới vì những lý do sau:

- Các aminoglycosid có tốc độ và mức độ diệt khuẩn nhanh, phụ thuộc
nồng độ thuốc trong máu.
- Độc tính trên thận và tai của thuốc xảy ra liên quan đến nồng độ thuốc
trong máu và thời gian tiếp xúc với thuốc.
- Ở cùng một liều dùng, trên mỗi bệnh nhân có một diễn biến về nồng độ
thuốc trong máu rất khác nhau. Và ngay trong một cá thể bệnh nhân thì diễn
biến nồng độ thuốc cũng rất thay đổi tùy thuộc vào chức năng sinh lý của cơ
thể.
- Sự hoàn thiện chức năng sinh lý ở đối tượng trẻ sơ sinh càng làm biến
đổi các thông số dược động học dẫn đến nồng độ thuốc trong máu càng dao
động mạnh giữa các cá thể [2].
- Có thể can thiệp liều dùng để duy trì nồng độ thuốc trong phạm vi điều
trị đảm bảo hiệu quả và an toàn trong sử dụng thuốc [31].
Cho đến nay, rất nhiều phương pháp đã được sử dụng để tính liều ban đầu
và hiệu chỉnh liều đối với kháng sinh aminoglycoside, cùng với các phương
pháp này, TDM cũng được thực hiện khác nhau ở nhiều nơi trên thế giới.

11


1.2.3 Tình hình TDM aminoglycosid trong và ngoài nước
1.2.3.1 Các nghiên cứu từ nước ngoài
* Nghiên cứu về chế độ liều dùng:
Năm 2004, Contopoulos-Ioannidis DG và cộng sự đã tiến hành một phân
tích gộp (phân tích meta) trên 24 nghiên cứu sử dụng AMINOGLYCOSID bao
gồm amikacin (9 nghiên cứu), gentamicin (11 nghiên cứu), tobramycin (2
nghiên cứu), netilmicin (2 nghiên cứu). Kết quả phân tích meta cho thấy không
có sự khác biệt về hiệu quả (bao gồm cả hiệu quả trên lâm sàng và trên vi sinh)
giữa hai chế độ liều ODD và MDD; khi so sánh độc tính, phân tích meta này chỉ
ra rằng chế độ liều ODD làm giảm được nguy cơ độ tính trên thận (tỷ số nguy

cơ tương đối là 0.97 với khoảng tin cậy 95% là 0.55–1.69), không có sự khác
biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai chế độ liều về độc tính trên thính giác. Bên
cạnh đó, các tác giả cũng phân tích thêm về ưu thế của chế độ liều ODD về tính
kinh tế và tiện dụng [13].
Năm 2005, Nestaas E. và cộng sự đã tiến hành một phân tích gộp khác
nhưng khu trú đối tượng là trẻ sơ sinh. Nghiên cứu đã lựa chọn được 823 trẻ sơ
sinh dùng aminoglycosid từ 16 thử nghiệm lâm sàng. Kết quả phân tích cho
thấy, so với chế độ liều kinh điển, chế độ liều ODD đã làm giảm được nguy cơ
dẫn đến nồng độ đỉnh và nồng độ đáy ra ngoài phạm vi điều trị (tỷ số nguy cơ
tương đối RR tương ứng là 0,5 (khoảng tin cậy 95% 0,26-0,94) đối với nồng độ
đỉnh và 0,36 (khoảng tin cậy 95% 0,25-0,56) đối với nồng độ đáy. Như vậy, xét
về phương diện đạt nồng độ điều trị, chế độ liều ODD đã chứng minh được vai
trò ưu thế hơn so với chế độ liều MDD trên trẻ sơ sinh [26].
* Nghiên cứu về các thông số dược động học của aminoglycosid trên trẻ em
Amikacin là kháng sinh phân bố chủ yếu trong pha nước. Ở trẻ em, thể
tích phân bố (Vd) có sự dao động đáng kể do tỷ lệ nước ở đối tượng này thường
cao hơn nhiều so với ở người lớn. Bên cạnh đó, chức năng thận của trẻ, đặc biệt

12


ở trẻ sơ sinh, thường chưa hoàn thiện làm cho thuốc có thể ảnh hưởng đến khả
năng thải trừ thuốc, từ đó kéo dài thời gian bán thải (t1/2) hoặc hằng số tốc độ
thải trừ thuốc (kel) [28], [22].
1.2.3.2 Các nghiên cứu trong nước có liên quan đến TDM
Trong nước, lĩnh vực nghiên cứu dược động học lâm sàng và giám sát trị
liệu là lĩnh vực rất mới mẻ. Phía Bắc, mới chỉ có bộ môn Dược lâm sàng – ĐH
Dược Hà Nội tiến hành một số nghiên cứu đánh giá nồng độ kháng sinh nhóm
aminoglycosid (tobramycin, amikacin) và bước đầu xây dựng quy trình TDM
cho một số đối tượng bệnh nhân đặc biệt như bệnh nhân hồi sức tích cực, bệnh

nhân khoa chống độc [2], [5], [3].
Trên trẻ sơ sinh đã có nghiên cứu về chế độ liều dùng amikacin của
Nguyễn Thị Kim Chi và cs và khảo sát được nồng độ amikacin trong máu trẻ sơ
sinh. Nghiên cứu này đã xác định được nồng độ đỉnh, nồng độ 6h, nồng độ đáy
và một số thông số dược động học trên trẻ sơ sinh:
Bảng 1.3 Thông số dược động học của amikacin ở trẻ sơ sinh
Trung bình

Khoảng tin cậy 95%

Vd (l/kg)

0,45

0,26 – 0,77

T1/2 (giờ)

3,51

1,75 – 6,31

Cl (L/giờ/kg)

0,09

0,04- 0,19

Theo nghiên cứu này tỉ lệ bệnh nhân không đạt hiệu quả diệt khuẩn (2435μg/ml) khá cao (31,25%) và chắc chắn rằng trong nhiễm khuẩn nặng thì chế
độ liều dùng hiện tại khó có thể đạt đích nồng độ đỉnh mong muốn .

TDM nhóm kháng sinh aminoglycosid là một lĩnh vực hết sức được quan
tâm ở nước ngoài, đặc biệt trên trẻ em và đến nay vẫn tiếp tục được nghiên cứu
phát triển. Theo số liệu báo cáo từ các bệnh viện có khoa Nhi, tỷ lệ bệnh nhi
phải sử dụng kháng sinh nhóm aminoglycosid tương đối cao, với thực trạng sử

13


dụng không được giám sát nồng độ như hiện nay, nguy cơ nồng độ thuốc thấp
dẫn đến thuốc không đủ hiệu quả, gia tăng tính kháng hoàn toàn có thể xảy ra;
quan trọng hơn, nếu không giám sát được nồng độ, nồng độ thuốc quá cao lại có
nguy cơ dẫn đến độc tính trên thận và đặc biệt là độc tính trên thính giác, để lại
di chứng điếc, thậm chí câm điếc cho trẻ, ảnh hưởng rất nhiều đến chất lượng
cuộc sống của trẻ sau này.
1.3. Một số yếu tố ảnh hưởng đến dược động học của amikacin
1.3.1 Đặc điểm sinh lý trẻ sơ sinh
Trẻ sơ sinh, đặc biệt là trẻ đẻ non có các đặc điểm sinh lý như cung lượng
tim, dòng máu qua thận, chức năng thận và lượng dịch ngoại bào liên tục biến
động, dẫn đến nồng độ thuốc trong máu khó đạt khoảng điều trị và duy trì, các
thông số dược động học bao gồm thể tích phân bố, độ thanh thải và thời gian
bán thải của thuốc cũng liên tục thay đổi theo sự phát triển của trẻ [10].
Tỷ lệ nước trong cơ thể lớn (chiếm 75% trọng lượng cơ thể, có thể đạt
đến 92% ở trẻ đẻ non) hơn so với người lớn (khoảng 60%); trong đó thể tích
dịch ngoại bào trên trẻ sơ sinh cũng rất lớn (khoảng 45%, đạt 50% ở trẻ đẻ non,
so với khoảng 20% trên người lớn) dẫn đến thể tích phân bố của thuốc lớn hơn
(khoảng 0,4 – 0,5L so với 0,2 L trên người lớn). Tuy nhiên, sau vài tháng phát
triển, trên trẻ bình thường giá trị thể tích phân bố đạt về mức giá trị như trên
người lớn.
Trên thận, quá trình lọc cầu thận và bài tiết ở ống thận đều chưa hoàn
thiện ngay sau khi trẻ sinh ra, trong đó quá trình lọc cầu thận chiếm ưu thế hơn

so với quá trình lọc ở ống thận. Ngay sau khi sinh, độ thanh lọc cầu thận (GFR)
của trẻ chỉ đạt 2-4ml/phút (0,6-0,8ml/phút ở trẻ sinh non); tuy nhiên, GFR có
thể tăng 8-20ml/phút (khoảng 2-4ml/phút ở trẻ sinh non) trong 2-3 ngày sau đó
và đạt đến giá trị như người trưởng thành khi trẻ được 3-6 tháng tuổi. Do đó,
thời gian bán thải của amikacin trên trẻ sơ sinh có xu hướng kéo dài (khoảng 45h) hơn so với trên người lớn (khoảng 2-3h) [7].
14


Do những đặc điểm trên, sự thải trừ aminoglycosid có nhiều biến đổi
trong quá trình phát triển của trẻ: trong thời kỳ sơ sinh, độ thanh thải
aminoglycosid nhỏ (0,05 ± 0,01 L/h/kg) kết hợp với thể tích phân bố lớn làm
cho thời gian bán thải kéo dài (thường 4 – 5h). Đến khi trẻ 6 tháng, thận đã phát
triển tương đối hoàn thiện dẫn đến độ thanh thải tăng (0,1 ± 0,05 L/h/kg) và thời
gian bán thải rút ngắn lại (2-3h). Các giá trị này tương đối ổn định cho đến khi
trẻ được 2 tuổi, sau đó, độ thanh thải tăng dần và thời gian bán thải giảm dần về
mức như ở người lớn khi trẻ bước vào tuổi dậy thì (12 – 14 tuổi) [7], [20]. Các
thông số dược động học của amikacin trên các đối tượng trẻ sơ sinh – trẻ nhỏ người lớn trong các tài liệu tham khảo được trình bày trong bảng 1.4:
Bảng 1.4: So sánh các thông số dược động học của amikacin trên các đối
tượng trẻ sơ sinh – trẻ nhỏ - người lớn
Thông số

Đơn vị

Trẻ sơ sinh

Trẻ nhỏ

Người lớn

T1/2

h

4 – 5 [6], [38], [35]

2 – 3 [7], [41]

2 [7]

Vd

L/kg

0,4 – 0,5[7], [38]

0,3 – 0,4[7], [20]

0,2 – 0,3[7]

Cl

L/h/kg

0,05 ± 0,01[20]

0,1 ± 0,05[20]

0,08 ± 0,03[20]

1.3.2 Một số tình trạng bệnh lý ảnh hưởng đến các thông số dược động học

của amikacin
Có một số tình trạng bệnh lý có thể ảnh hưởng đến các thông số dược
động học của amikacin [38]:
Bỏng: với bệnh nhân bỏng, do lớp da – hàng rào bảo vệ cơ thể - bị phá vỡ
dẫn đến tình trạng mất nước, đặc biệt là khi trên bệnh nhân có sốt làm giảm thể
tích phân bố của thuốc. Bên cạnh đó, 48 – 72h sau khi mắc tình trạng bỏng nặng
(>40% diện tích cơ thể), chuyển hóa cơ sở của bệnh nhân tăng làm tăng mức lọc
cầu thận và cuối cùng làm tăng thải trừ aminoglycosid, rút ngắn thời gian bán
thải.

15


Béo phì: do lượng dịch ngoại bào trong mô mỡ lớn nên thể tích phân bố
của thuốc trên bệnh nhân béo phì tăng cao hơn rất nhiều so với người bình
thường.
Xơ nang: là bệnh lý nhiễm sắc thể lặn, do đột biến trên một gen thuộc
nhiễm sắc thể số 7 gây nên bất thường trong điều hòa độ dẫn liên màng trên
nhiều cơ quan. Ở các bệnh nhân mắc xơ nang, các thông số dược động học của
aminoglycosid rất khác so với người bình thường: thể tích phân bố lớn; đồng
thời độ thanh thải của aminoglycosid trên những bệnh nhân này cũng cao hơn
bình thường do mức lọc cầu thận tăng; tuy nhiên độ thanh thải có xu hướng tăng
nhiều hơn so với thể tích phân bố nên nói chung thời gian bán thải của thuốc
trên đối tượng này ngắn hơn so với người bình thường.
Phù, cổ chướng: trên những bệnh nhân này, thể tích dịch ngoại bào tăng
cao dẫn đến tăng đáng kể thể tích phân bố của aminoglycosid.
Sốt: Tình trạng sốt đã được ghi nhận gây rút ngắn thời gian bán thải của
kháng sinh aminoglycosid. Điều này được giải thích bởi dòng máu tới thận và
độ lọc cầu thận tăng do nhịp tim và cung lượng tim tăng khi bệnh nhân ở trạng
thái sốt.

Thiếu oxy huyết: Thiếu oxy huyết gây kéo dài thời gian bán thải của
aminoglycosid. Ảnh hưởng của tình trạng ngạt lúc sinh lên dược động học của
amikacin đã được nghiên cứu và cho thấy thời gian bán thải bị kéo dài rõ rệt
trong khi thể tích phân bố không bị ảnh hưởng. Điều này được giải thích bởi sự
giảm dòng máu tới thận và tốc độ lọc cầu thận gây nên bởi tình trạng thiếu oxy
huyết.
Hematocrit: Một số nghiên cứu đã chỉ ra mối quan hệ tỷ lệ nghịch giữa
chỉ số hematocrit và nồng độ đỉnh của aminoglycosid, tuy nhiên người ta vẫn
chưa tìm ra được ý nghĩa lâm sàng của hiện tượng này.

16