Nghiên cứu bào chế viên nén simvastatin 20mg

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI


BỘ Y TẾ

ĐINH THỊ HẢI BÌNH

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
SIMVASTATIN 20 MG

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

Chuyên ngành : Công nghệ dược phẩm và Bào chế thuốc
Mã số
: 60. 73. 01

Người hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Đăng Hòa
TS. Hoàng Ngọc Hùng

Hà Nội – 2006


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI


ĐINH THỊ HẢI BÌNH

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN

SIMVASTATIN 20 MG

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

Hà Nội – 2006


MỤC LỤC
Trang
Qui ước viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình
Đặt vấn đề

1

Phần 1. Tổng quan

3

1.1. Vài nét về thuốc viên nén
1.1.1. Một số yếu tố ảnh hưởng đến khả năng giải phóng và độ ổn
định của dược chất trong viên nén
1.1.2. Yêu cầu chất lượng viên nén

3
3
11

1.2. Bệnh rối loạn lipid máu và thuốc chữa rối loạn lipid máu

1.2.1. Lipid và rối loạn lipid máu
1.2.2. Thuốc điều trị chứng rối loạn lipid máu
1.2.3. Các chất ức chế HMG- Reductase (các statin)

13
13
14
14

1.3. Simvastatin
1.3.1. Tính chất lý hóa
1.3.2. Định tính và định lượng
1.3.3 Dược lý- Dược động học
1.3.4. Chỉ định
1.3.5. Liều lượng và cách dùng
1.3.6. Chống chỉ định
1.3.7. Tương tác thuốc
1.3.8. Các chế phẩm của simvastatin
1.3.9. Một số nghiên cứu bào chế simvastatin

18
18
19
19
20
20
20
21
21
23

Phần 2. Nguyên liệu, thiết bị và phương pháp nghiên cứu

25

2.1. Nguyên liệu

25

2.2. Thiết bị nghiên cứu

26

2.3. Phương pháp nghiên cứu
2.3.1. Sơ bộ lựa chọn các tá dược có tác dụng ổn định simvastatin
2.3.2. Bào chế viên nén simvastatin 20mg

26
26
28


2.3.3. Bao màng bảo vệ viên nén simvastatin 20mg
2.3.4. Đánh giá chất lượng bán thành phẩm và viên simvastatin
20mg
2.3.5. Thiết kế và tối ưu hóa công thức bào chế viên nén
simvastatin 20mg
2.3.6. Đánh giá độ ổn định viên simvastatin 20mg

36

Phần 3. Kết quả nghiên cứu và bàn luận

37

3.1. Kết quả nghiên cứu
3.1.1. Ảnh hưởng của một số tá dược đến độ ổn định và khả năng
giải phóng simvastatin từ viên nén
3.1.1.1. Ảnh hưởng của một số tá dược đến độ ổn định của
simvastatin
3.1.1.2. Ảnh hưởng của một số tá dược đến khả năng giải phóng
simvastatin từ viên nén
3.1.2. Thiết kế tối ưu hóa công thức viên nén simvastatin 20mg
3.1.2.1. Thiết kế thí nghiệm
3.1.2.2. Tối ưu hóa công thức
3.1.3. Bao màng bảo vệ viên nén simvastatin 20mg
3.1.4. Sơ bộ nghiên cứu độ ổn định của viên simvastatin 20mg

37
37

3.2. Bàn luận
3.2.1. Về phương pháp xây dựng công thức viên nén bao film
simvastatin 20mg
3.2.2. Về ảnh hưởng của một số tá dược đến độ ổn định của viên
nén simvastatin 20mg
3.2.3. Về ảnh hưởng của một số tá dược đến khả năng giải phóng
simvastatin từ viên nén
3.2.4. Về màng bao bảo vệ viên nén simvastatin 20mg
3.2.5. Về đồ bao gói

3.2.6. Về tuổi thọ của chế phẩm

58
58

61
61
61

Kết luận và đề xuất

62

Tài liệu tham khảo
Phụ lục

30
30
35

37
40
45
45
52
55
56

59
60

Lời cảm ơn
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và trân trọng tới thầy giáo,
TS. Nguyễn Đăng Hòa và thầy giáo, TS. Hoàng Ngọc Hùng đã hết lòng
hướng dẫn và trực tiếp giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện đề tài.
Tôi xin chân thành cảm ơn thầy giáo, PGS. TS. Nguyễn Văn Long
và các thầy giáo, cô giáo, kỹ thuật viên của bộ môn Bào chế đã nhiệt tình
giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi tiến hành thực nghiệm tại Bộ
môn.
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu trường Đại học Dược
Hà Nội, Phòng đào tạo sau đại học và các bộ môn, phòng, ban trong
trường vì mọi sự giúp đỡ quý báu đã dành cho tôi để hoàn thành việc học
tập và nghiên cứu khoa học.

Học viên
Đinh Thị Hải Bình


QUI ƯỚC VIẾT TẮT

BHT

Butyl hydroxy toluen

CT

Công thức

HH

Hỗn hợp

HMG- CoA

3- hydroxy- 3- methyl glutaryl coezymA

HPLC

Sắc ký lỏng hiệu năng cao

LDL

Lipoprotein tỉ trọng thấp

LGVV

Lực gây vỡ viên

LHCT

Lão hóa cấp tốc

NaC

Natri croscarmellose

NLS

Natri lauryl sulfat

PVP

Polyvinyl pyrolidon

SIM

Simvastatin

NSG

Natri starch glycolat

TDSR

Tá dược siêu rã

USP

The United States Pharmacopoeia


DANH MỤC CÁC BẢNG

Trang
Bảng 2. 1. Thành phần hỗn hợp dược chất và tá dược...................................27
Bảng 2.2. Hiệu số hấp thụ (ΔA) và nồng độ simvastatin ..............................34
Bảng 3.1. Kết quả định lượng simvastatin trong hỗn hợp bột bằng HPLC...37
Bảng 3.2. Thành phần công thức viên simvastatin nghiên cứu sơ bộ...........39
Bảng 3.3. Hàm lượng simvastatin trong viên nén có các chất chống oxy

hóa khác nhau sau thời gian lão hóa..................................................39
Bảng 3.4. % dược chất giải phóng từ một số mẫu viên simvastatin..............40
Bảng 3.5. % simvastatin giải phóng từ các mẫu viên....................................41
Bảng 3.6. Các công thức bào chế viên nén simvastatin có phối hợp TDSR..43
Bảng 3.7. Độ hòa tan của các viên nén simvastatin có TDSR trong môi
trường hòa tan chứa 0,25%NLS .......................................................44
Bảng 3.8. Ký hiệu và mức cần đạt được của các biến phụ thuộc..................45
Bảng 3.9. Ký hiệu và mức cần đạt được của các biến độc lập
(lượng tính cho 1 viên) ....................................................................46
Bảng 3.10. Mô hình thực nghiệm tối ưu hóa công thức ...............................47
Bảng 3.11. Giá trị các biến phụ thuộc ..........................................................48
Bảng 3.12. Hàm lượng simvastatin của các mẫu viên nghiên cứu................53
Bảng 3.13. Độ hoà tan của viên nén tối ưu sau 3 tháng lão hóa trong
môi trường hoà tan có 0,25% NLS..................................................54
Bảng 3.14. Kết quả thử độ hoà tan của viên trần và viên bao ......................55
Bảng 3.15. Chất lượng của viên bao simvastatin 20mg bảo
quản ở điều kiện lão hóa ................................................................57
Bảng 3.16. Chất lượng của viên bao simvastatin 20mg bảo
quản ở điều kiện thường ..................................................................58


DANH MỤC CÁC HÌNH
Trang
Hình 2.1. Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên nén simvastatin 20mg........... 29
Hình 2.2. Sắc đồ của simvastatin (mẫu phân tích với viên nén).................32
Hình 2.3. Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc của hiệu số hấp thụ vào nồng
độ simvastatin trong môi trường hòa tan chứa 0, 25% NLS.........34
Hình 2.4. Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc của hiệu số hấp thụ vào nồng
độ simvastatin trong môi trường hòa tan chứa 0, 5% NLS...........35
Hình 3.1. Đồ thị giải phóng dược chất từ các viên nén simvastatin ...........41

Hình 3.2. Đồ thị giải phóng dược chất của CT1 và CT2............................42
Hình 3.3. Đồ thị giải phóng simvastatin từ viên nén có TDSR
trong môi trường hòa tan chứa 0, 25% NLS................................44
Hình 3.4. Mặt đáp của Y1 (% giảm hàm lượng simvastatin) theo
X1 (acid ascorbic) X2 (acid citric)...............................................49
Hình 3.5. Mặt đáp của Y1 (% giảm hàm lượng simvastatin) theo
X1 (acid ascorbic) và X4 (NSR)..................................................50
Hình 3.6. Mặt đáp của Y2 (% simvastatin giải phóng sau 10 phút) theo
X2 (acid citric) và X4 (NSR)........................................................51
Hình 3.7. Mặt đáp của Y2 (% simvastatin giải phóng sau 10 phút) theo
X1 (acid ascorbic) và X4 (NSR)....................................................51
Hình 3.8. Đồ thị giải phóng dược chất từ viên nén simvastatin sau
ba tháng lão hóa............................................................................54
Hình 3.9. Đồ thị giải phóng simvastatin từ viên trần và viên bao..............56


TÀI LIỆU THAM KHẢO
I. Tiếng Việt
1. Bộ môn bào chế Trường ĐHD Hà Nội (2002), Kỹ thuật bào chế và sinh
dược học các dạng thuốc, Nhà xuất bản Y học, tr. 156- 200.
2. Bộ môn bào chế Trường ĐHD Hà Nội (2004), Sinh dược học bào chế,
Nhà xuất bản Y học, tr. 111-145.
3. Bộ môn bào chế Trường ĐHD Hà Nội (2002), Một số chuyên đề về bào
chế hiện đaị, Nhà xuất bản Y học, tr. 7- 50; 210- 238.
4. Bộ môn Dược lâm sàng và Trường ĐHD (2001), Dược lâm sàng và điều
trị , Nhà xuất bản Y học, tr. 133-149.
5. Bộ môn bào chế Trường ĐHD Hà Nội (2002), Thực tập bào chế, Nhà
xuất bản Y học, tr. 137.
6. Bộ y tế , Dược thư Quốc gia (2005), Nhà xuất bản Y học, tr. 208- 211
7. Dược điển Việt Nam III (2002), Phụ lục 8.

8. Phạm Tử Dương (2003), Thuốc tim mạch (tái bản lần thứ 3 có bổ sung),
Nhà xuất bản Y học, tr. 640- 655.
9. Đặng Văn Giáp (2002), Thiết kế và tối ưu hóa công thức và quy trình,
Nhà xuất bản Y học.
10. Hội tim mạch học Quốc gia Việt nam (2003), Khuyến cáo xử lý các
bệnh lý tim mạch chủ yếu ở Việt nam, Nhà xuất bản Y học, tr. 152-167.
11. Hoàng Ngọc Hùng (2003), Độ ổn định của thuốc, (Bài giảng sau đại
học), Trường Đại học Dược Hà nội.
12. Trịnh Văn Lẩu (1997), Phương pháp nghiên cứu độ ổn định của thuốc,
Viện kiểm nghiệm.
13. Nguyễn Trần Linh (2005), Quy hoạch thực nghiệm, Chuyên đề chuyên
sâu của nghiên cứu sinh.
14. Tạp chí thông tin Dược lâm sàng (2005), tập 15, số 7, tr. 4, số 10, tr. 29


II. Tiếng Anh
15. Anshuman A. Ambike et al. (2005), “Spray - Dried Amorphous Solid
Dispersions of Simvastatin, a Low T g Drug: In vitro and In vivo
Evaluations”, Pharm. Re., 22, 6.
16. Arthur. Kibble (2000), Handbook of pharmaceutical excipients, 3rd
edition, Pharmaceutical Press, p. 51-52, 18-19, 21-22.
17. Bok Ki Kang et al. (2004), “Development of self-microemulsifying
drug delivery systems (SMEDDS) for oral bioavailability enhancement of
simvastatin in beagle dogs”, Int. J. of Pharm, 274, 1-2, p. 65-73.
18. Dalen Frans Van and Lemmens Jacobus Maria (2003), “Simvastatin
Dosage Forms”, European Patent Office, US 2003153617.
19. Detpon Preechagoon et al (2000), "Improved dissolution rate of poorly
soluble drug by incorporation of buffers", Drug Dev. Ind. Pharm., 26, 8, p.
891-894.
20. European Pharmacopoeia (2002), 4th edition, vol II, p. 1897.

21. E. V. Velikaya et al. (2004), “Determining the effective surfactant
concentration for the drug dissolution test”, Pharm. Chem. J. 38, 5,
p. 38-41.
22. Gilbert S. Banker and Christopher T. Rhodes (2002), Modern
Pharmaceutics, 4th edition, Marcel Dekker, p. 99, 139-147, 153-160, 255.
23. Hershel Jick (2000), "Statin reduce dementia risk", Pharm. J., 265,
7123, p. 746.
24. James Swarbrick, James C. Boylan (2002), Pharmaceutical
Technology, second edition, Marcel Dekker, vol I p. 724; vol II, p. 1164;
vol III, p. 2651, p. 2708-2709.
25. James Swarbrick, James C. Boyland (2002), Encyclopedia of
pharmaceutical technology, Marcel dekker, p. 2669-2731.


26. Jane L. Miller et al. (2002), “AHFS- Drug Information”, American
Society of Health - System Pharmacists, p. 1780, 1782.
27. Jay W

Marks (2005), “Ezetimibe and simvastatin (Vytorin)-

medication

uses,

drug

interaction

and

side

effects”,

Http://www.medicinenet.com, 9/5/2005.
28. Klosiewicz Latoszek (2004), “Comparision of combinated statin fibrate treatment to monotherapy in patients with mixed hyperlipidemia”,
Kardion Pol. 60, 6, p. 567-77.
29. Lei Wang and Mandana Asgharnejad (2000), “Second - derivative UV
spectrometric determination of simvastatin in its tablet dosage form ”, J.
Pharm. Biomed. Anal., 21, p. 1243-1248.
30. Maria D. Veiga and Fakhrul Ahsan (2000), “Influence of surfactants
(present in the dissolusion media) on the release behaviour of tolbutamide
from its inclusion complex with β- cyclodextrin”, Eur. J. Pharm. Sci. 9,
p. 291-299.
31. Marko Vuletic et al. (2005), “Identification of unknown impurities in
simvastatin substance and tablets by liquid chromatography/ tandem mass
spectrometry ”, J. Pharm. Biomed. Anal., 37, p. 715-721.
32. Maryadele J. O’Neil et al. (2001), The Merck Index, 13th edition,
Merck & Co., vol II, p. 1529.
33. Md. Pasha Khalid et al. (2006), “Analysis of five HMG- CoA
reductase inhibitors– atorvastatin, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin and
simvastatin: pharmacological, pharmacokinetic and analytical overview
and development of a new method for use in pharmaceutical formulations
analysis and in vitro metabolism studies”, Biomed. Chromatogr. 20, p.
282-293.
34. M. Endres (2006), “Statins: Potential new indications in inflammatory
conditions”, Atheroscler Suppl. Feb., 23.


35. Migoya EM et al. (2006), “Bioequivalence of an ezetimibe/simvastatin

combination tablet and coadministration of ezetimibe and simvastatin as
separate tablets in healthy subjects”, Int. J. Clin. Pharmacol. Ther., 44, 2,
p. 83-92.
36. Naji M. Najib et al. (2003), “Pharmacokinetics and bioequivalence
Evaluation of Two Simvastatin 40 mg Tablets (Simvast & Zocor) in
Healthy Human Volunteers”, Biopharm. Drug Dispos., 24, p. 183-189.
37. Pflaum et al. (2004), “Solid pharmaceutical formulation containing
lovastatin and simvastatin, respectively, and its preparation”, USPTO
Patent Full- Text and Image Database, 6.696.086.
38. Ricardo Godoy et al. (2004), “Liquid chromatographic assay for fast
determination of simvastatin in drug substance”, J. Chil. Chem. Soc. 49, 4,
p. 289.
39. Romesh Khardori, Amy Olson (2005), “Statins: Clinical pharmacology
and use in special populations”, Http://www.emedicine.com, Series1, Issue 14.
40. Sean C Sweetman (2005), Martindale, 34th edition, Pharmaceutical
Press, p. 997- 999.
41. Sherif I. Farag Badwy et al (1999), "Chemical stability of ester prodrug
of a glycoprotin IIb/IIIa receptor antagonist in solid dosage forms", Jour.
Pharm. Sci, 88, 4, p. 428-433.
42. Sherman et al. (2003), “Stable tablets comprising simvastatin”,
European Patent Office, WO 03086387.
43. Shyam B. Karki et al. (2000), “Oxidation of HMG - CoA Reductase
Inhibitors by tert- Butoxyl and 1,1- Diphenyl- 2- picrylhydrazyl Radicals:
Model Reactions for Predicting Oxidatively Sensitive Compounds During
Preformulation”, J. Pharm. Sci., 89, 12, p. 1518-1524.
44. Statyawan B. Jadhav and Girish Kumar Jain (2006), “Statins and
osteoporosis: new role for old drug”, J. Pharm. Pharmaco. 58, p. 3-18.


45. Taylor & Francis (2000), “Improved Dissolution Rate of Poorly

Soluble Drug by Incorporation of Buffers”, Drug Dev. Ind. Pharm. 26, 8,
p. 891-894.
46. Taylor & Francis (2005), “Physio - Chemical Characterization and
Stability Study of Glassy Simvastatin”, Drug Dev. Ind. Pharm. 31, 9, p.
895-899.
47. Tillyer Richardd et al. (2000), “Crystalline hydrated dihydroxy open acid simvastatin calcium salt”, European Patent Office, EP 1036783.
48. Timothy J Stalker, Allan MLefer (2001); "A new HMG- CoA
reductase inhibitor, rosuvastatin, exert anti- inflammatory effects on the
microvascular endothelium: the role of mevalonic acid", British J. Pharm.,
133, p. 406- 412.
49. United States Pharmacopoeia XXVIII (2005), p. 921, 1378, 17711772.
50. Waterman K.C et al. (2002), “Stabilization of pharmaceutical to
oxidative degradation”, Pharm. Dev. Technol., 7, 1, p. 1-32.
51. W. Aman, K. Thoma (2004), "How to photostabilize molsidomine
tablets", J. Pharm. Sci., 93, 7, p. 1860- 1866.


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Hội chứng rối loạn lipid máu là một bệnh có số người mắc bệnh ngày
càng tăng. Rối loạn lipid máu được xác định là yếu tố nguy cơ lớn nhất của
bệnh vữa xơ động mạch mà hậu quả là nhồi máu cơ tim, tai biến mạch máu
não, suy mạch vành… là nguyên nhân tử vong hàng đầu ở các nước phát
triển. Ở nước ta, những bệnh này trước đây ít gặp, nhưng trong những năm
gần đây đang có chiều hướng gia tăng theo nhịp độ phát triển của xã hội và
theo dự báo sẽ trở thành một bệnh đáng lo ngại cho sức khoẻ những người
cao tuổi [4],[7].
Trong các thuốc điều trị rối loạn lipit máu, do hiệu lực mạnh và tương
đối an toàn, nên các statin là nhóm thuốc được ưa dùng nhất hiện nay [4].

Simvastatin với biệt dược Zocor của hãng Merk Sharp & Dohme (MSD) đứng
thứ nhì trong nhóm 10 sản phẩm thuốc tiêu thụ nhiều nhất trên thế giới (với
doanh số lên tới 3,9 tỷ USD năm 1999) [39].
Hiện nay ở Việt Nam, một vài doanh nghiệp Dược trong nước đã sản
xuất chế phẩm simvastatin. Tuy nhiên, thuốc ngoại nhập vẫn chiếm thị phần
chủ yếu trên thị trường với giá rất đắt (ví dụ: biệt dược Zocor 20mg của MSD
giá 21.038 đ/ viên, biệt dược Simbidan nguồn gốc Hàn quốc được bán với giá
11.900 đ/ viên…), thời gian điều trị bệnh thường kéo dài, khả năng tài chính
của người bệnh hạn hẹp dẫn đến tình trạng tuy nhu cầu là rất lớn nhưng việc
sử dụng các thuốc này ở nước ta lại bị hạn chế rất nhiều.
Mặt khác, bào chế các chế phẩm có chứa simvastatin gặp nhiều khó
khăn vì đây là dược chất hầu như không tan trong nước, rất dễ bị oxy hoá, dễ
hỏng bởi nhiệt… Do vậy việc nghiên cứu xây dựng công thức và kỹ thuật bào
chế viên nén simvastatin đảm bảo chất lượng làm cơ sở cho việc tham khảo


2
ứng dụng vào sản xuất là hết sức cần thiết.
Từ những yêu cầu của thực tiễn, chúng tôi chọn đề tài "Nghiên cứu
bào chế viên nén simvastatin 20 mg” với mục tiêu: Xây dựng được công
thức bào chế viên nén simvastatin đảm bảo độ ổn định và khả năng giải
phóng dược chất.
Để thực hiện được mục tiêu này, luận văn cần phải giải quyết được các
nhiệm vụ sau:
1) Nghiên cứu ảnh hưởng của một số tá dược đến độ ổn định và khả
năng giải phóng simvastatin từ viên nén.
2) Thiết kế tối ưu hóa công thức viên nén simvastatin 20 mg.
3) Bao màng bảo vệ viên nén simvastatin 20 mg.
4) Sơ bộ đánh giá độ ổn định của viên bao simvastatin 20 mg.

3

PHẦN 1. TỔNG QUAN
1.1. Vài nét về thuốc viên nén
Viên nén là dạng thuốc rắn, có hình dạng và kích thước rất khác nhau.
Thường có hình trụ dẹt, được bào chế bằng cách nén một hay nhiều loại dược
chất, có thêm hoặc không thêm tá dược. Viên nén sau khi dập có thể được bao
bằng một màng bao thích hợp [1].
Trên thế giới, hầu hết các thuốc mới được dùng theo đường uống dưới
dạng viên nén hay viên nang. Ở nước ta, thuốc viên nén vẫn được sản xuất và
sử dụng với số lượng lớn, có xu hướng tăng lên hàng năm.
Bào chế thuốc dưới dạng thuốc rắn như viên nén là giải pháp kỹ thuật để
nâng cao tuổi thọ cho các dược chất ít bền về mặt hoá học như dễ bị thuỷ
phân, dễ bị oxy hoá hay dễ xảy ra tương tác hoá học... Tuy nhiên, viên nén lại
là dạng bào chế có sinh dược học phức tạp. Có rất nhiều yếu tố tác động đến
khả năng giải phóng, hấp thu dược chất từ xây dựng công thức dập viên đến
quá trình sản xuất và hướng dẫn sử dụng [2].
1.1.1. Một số yếu tố ảnh hưởng đến khả năng giải phóng và độ ổn định
của dược chất trong viên nén
1.1.1.1. Ảnh hưởng của dược chất
Về tính chất lý hoá của dược chất ảnh hưởng đến khả năng giải phóng
và độ ổn định của dược chất trong viên nén, đáng chú ý nhất là độ tan của
dược chất [2]. Viên nén là dạng thuốc có quá trình bào chế và SDH phức tạp,
trong đó, bước giải phóng đã có thể là bước hạn chế hoà tan và hấp thu. Nếu
viên nén chứa dược chất ít tan thì chính bước hoà tan lại là bước tiếp theo hạn
chế hấp thu. Như vậy, khả năng ảnh hưởng đến SKD của viên nén chứa dược
chất ít tan là rất lớn. Với những dược chất có độ tan < 0,1%, khi đưa vào dạng
viên nén cần phải có các giải pháp thích hợp để đảm bảo mức độ giải phóng

4
hoà tan dược chất như: làm thực nghiệm tiền công thức (preformulation) khảo
sát ảnh hưởng của kích thước tiểu phân (KTTP) tới tốc độ hoà tan dược chất
khỏi viên, hệ phân tán rắn, cải thiện tính thấm của dược chất [1],[2].
Độ ổn định hoá học của dược chất trong quá trình bào chế và bảo quản
viên cũng cần được quan tâm. Hầu hết các dược chất là các chất hữu cơ,
thường chứa các nhóm chức hóa học. Vì vậy, chúng thường tham gia các
phản ứng hóa học và có thể bị phân hủy theo các con đường khác nhau như:
bị oxy hoá, bị thuỷ phân, quang hoá, racemic hoá… Dược chất có chứa các
nhóm chức như amid, lactam, este, lacton, acetal... dễ bị thủy phân [3],[22].
Một số điều kiện làm tăng phản ứng thủy phân cần chú ý: sự có mặt của kiềm,
nước, pH, nhiệt độ, ánh sáng, nồng độ dược chất cao... [3]. Dược chất chứa
các nhóm chức như phenol, ether, thiol, carboxylic, aldehyd... dễ bị oxy hóa.
Phản ứng oxy hóa xảy ra quyết định bởi yếu tố môi trường, các tác nhân oxy
hóa như các vết kim loại hay oxy không khí [3],[22]. Một số dược chất có thể
hấp thụ năng lượng từ các bức xạ ánh sáng và bị phân hủy. Với các dược chất
không bền như vậy thì phải lựa chọn thành phần tá dược có khả năng ổn định
dược chất tốt nhất. Đồng thời lựa chọn phương pháp dập viên ít gây phân huỷ
dược chất nhất như tạo thẳng, dập hạt khô) [1],[2].
1.1.1.2. Ảnh hưởng của tá dược
Trong kỹ thuật sản xuất viên nén, xây dựng công thức dập viên là bước
quan trọng quyết định chất lượng viên nén, đặc biệt là với những viên có khối
lượng nhỏ và với những viên chứa dược chất ít tan. Viên nén là dạng thuốc sử
dụng nhiều tá dược, mỗi loại tá dược trong viên đều có vai trò và ảnh hưởng
nhất định đến khả năng giải phóng, hoà tan và độ ổn định dược chất trong
viên. Một số tá dược có thể gây tương tác, tương kỵ với dược chất và đẩy
nhanh quá trình phân hủy dược chất (thủy phân, oxy hoá...). Tuy nhiên, cũng
có những tá dược và kỹ thuật làm tăng độ ổn định và kéo dài tuổi thọ của viên

5
như tá dược đệm, tá dược bao... Để phát hiện sớm những tương tác bất lợi
giữa dược chất và tá dược, có thể dùng phương pháp lão hoá cấp tốc trong
nghiên cứu tiền công thức làm cơ sở lựa chọn các tá dược thích hợp [1],[2].
+ Nhóm tá dược độn hay pha loãng (fillers): thường chiếm tỷ lệ lớn so với
dược chất, cho nên ảnh hưởng nhiều tới quá trình giải phóng dược chất của
viên [2]. Để lựa chọn được tá dược độn thích hợp cho từng loại viên, trong
quá trình xây dựng công thức nên dùng thử nghiệm hoà tan làm công cụ khảo
sát đánh giá chính, kết hợp với phương pháp lão hoá cấp tốc mẫu thử như đã
nói ở trên [1],[2].
+ Nhóm tá dược dính (binders): phần lớn tá dược dính bản chất là các chất
keo thân nước, dễ hoà tan trong nước và tạo nên dung dịch có độ nhớt cao,
cho nên có xu hướng kéo dài thời gian rã và làm chậm sự hoà tan của dược
chất. Tuy nhiên, có một số tá dược dính như PVP ( polyvinyl pyrolidone ) lại
có thể cải thiện được tính sơ nước của dược chất theo cơ chế tạo lớp áo thân
nước cho dược chất [1],[2],[3].
Trong phương pháp tạo hạt ướt, tá dược dính lỏng còn đưa ẩm và nhiệt
vào viên, ảnh hưởng không tốt đến độ bền của dược chất. Với những dược
chất dễ hỏng bởi ẩm và nhiệt nên dùng phương pháp tạo hạt khô hoặc dùng tá
dược dính lỏng khan nước hay tạo hạt tầng sôi để rút ngắn thời gian tiếp xúc
của dược chất với nhiệt và ẩm [1].
+ Nhóm tá dược rã (disintegrants): nhược điểm cơ bản nhất của viên nén về
mặt SKD là sau khi tạo hạt và dập viên, bề mặt tiếp xúc của dược chất với
môi trường hoà tan bị thu nhỏ rất nhiều do đó ảnh hưởng rất lớn đến tốc độ
giải phóng, hoà tan của dược chất. Quá trình rã làm tăng tổng diện tích bề mặt
tiếp xúc của dược chất với môi trường hoà tan, do đó làm tăng tốc độ hoà tan
của dược chất. Vì vậy, rã là bước khởi đầu đặc biệt quan trọng với viên có
thành phần dược chất ít tan hay khó tan. Việc rã của từng loại viên tuỳ thuộc

6
vào bản chất của dược chất, vào loại tá dược rã, lượng tá dược rã và cách phối
hợp tá dược rã trong viên. Với các công thức viên nén dùng các tá dược dính
có khả năng dính mạnh thì phải dùng các tá dược có khả năng rã mạnh như
natri starch glycolat, natri croscarmellose [1],[2].
+ Nhóm tá dược trơn (lubricants): nhóm tá dược này bao gồm các tá dược
trơn tan trong nước (các polyethylen glycol, natri laurylsulfat, magnesi
laurylsulfat, natri benzoat...) và các tá dược trơn không tan trong nước (acid
stearic và muối của nó, dầu thực vật hydrogel hóa, dầu khoáng...). Các tá
dược trơn không tan trong nước có bản chất sơ nước, tạo thành một màng bao
ngoài tiểu phân, làm giảm sự thấm nước, do đó làm giảm tốc độ rã của viên
và tốc độ hoà tan dược chất trong viên. Ngược lại, các tá dược trơn dễ tan
trong nước có thể cải thiện tính thấm của viên và hạt, làm tăng tốc độ hòa tan
của viên. Cho nên với viên nén cần hòa tan như viên pha dung dịch, viên sủi
bọt,... cần chọn loại tá dược trơn dễ tan trong nước. Một số tá dược trơn có
tính kiềm (magnesi stearat, natri lauryl sulphat...), hoặc tạp ion kim loại (talc,
tinh bột...), có thể ảnh hưởng đến độ ổn định của một số dược chất [1],[2].
+ Nhóm tá dược bao (coating agents): một trong những mục đích của việc bao
viên là nhằm bảo vệ dược chất, tránh các yếu tố tác động ngoại môi như: độ
ẩm, ánh sáng, oxy không khí…làm tăng độ ổn định của chế phẩm. Bao viên
bằng các màng bao không tan có thể giúp điều khiển tốc độ giải phóng dược
chất dựa trên sự thay đổi các thông số của màng bao như: bề dầy, diện tích,
polyme tạo màng… Các phương pháp bao khác nhau có sự tác động khác
nhau tới khả năng giải phóng và độ ổn định của dược chất trong viên. Bao
đường kéo dài thời gian rã của viên nhưng không nhiều. Bao film, màng bao
rất mỏng chỉ từ 10- 100 μm, quá trình bao nhanh nên ít ảnh hưởng tới nhân
bao. Bao bảo vệ, nếu nguyên liệu là các polyme thân nước như hydroxypropyl
methyl cellulose (HPMC) hay hydroxypropyl cellulose (HPC), màng bao sẽ dễ

7
thấm nước nên hầu như không ảnh hưởng đến độ hòa tan của viên. Còn ethyl
cellulose (EC) không tan trong nước nên thường được dùng phối hợp với
HPMC trong trường hợp cần giảm độ tan của màng bao. Bao tan ở ruột (bao
kháng dịch vị) chủ yếu là bao màng mỏng, vỏ bao phải có khả năng kháng
dịch vị trong một khoảng thời gian nhất định và phải đảm bảo rã một cách
chắc chắn trong dịch ruột để giải phóng dược chất. Do phải kháng dich vị lâu
như vậy nên lớp bao tan ở ruột phải dày hơn lớp bao bảo vệ... Việc giải phóng
dược chất phụ thuộc rất nhiều vào thành phần lớp bao và kỹ thuật bao
[1],[2],[3].
+ Các tá dược khác:
Tá dược đệm hay còn gọi là tá dược điều chỉnh pH có thể làm tăng tốc độ
tan của các dược chất ít tan và có độ tan phụ thuộc vào pH do tạo ra vi môi
trường pH bao quanh tiểu phân dược chất khi các tiểu phân này được giải
phóng. Việc tạo ra vi môi trường pH bao quanh tiểu phân dược chất thường
được áp dụng khi cần thiết như: hạn chế sự phân huỷ dược chất trong môi
trường pH của dịch dạ dày, làm tăng tốc độ tan của dược chất ít tan và có độ
tan phụ thuộc pH. Chất chống viêm indomethacin khi kết hợp với natri
carbonat tăng tốc độ hòa tan lên 10 lần sau 20 phút so với indomethacin đơn
độc [19].
Để ổn định dược chất, các loại đệm thích hợp tạo pH môi trường ổn
định tối ưu hay một số tá dược chống oxy hoá, chất tạo phức chelat,... cũng
được đưa vào viên [3],[41]. Sử dụng các loại đệm thích hợp thêm vào công
thức để tạo thành hỗn hợp tá dược - dược chất có pH vi môi trường ở giá trị
tối ưu cho sự ổn định của dược chất. Phương pháp này đã được áp dụng cho
DMP 754 là một chất có nhóm ester và amid dễ bị thủy phân. Để ổn định
dược chất, dinatri citrat đã được đưa thêm vào công thức làm chất điều chỉnh
pH [19]. Hầu hết các chất chống oxy hoá được sử dụng rộng rãi thuộc nhóm

8
các tác nhân kết thúc phản ứng dây chuyền. Điển hình là butyl hydroxyanisol
(BHA), butyl hydroxytoluen (BHT), tocopherol, propyl gallat. Trong phân tử
các chất này có liên kết yếu với nguyên tử hydro nên có thể tác động vào giai
đoạn nhân lên của phản ứng. Tuy nhiên, quan trọng nhất vẫn là vai trò tạo ra
các gốc ổn định làm cho phản ứng không nhân lên được. Do phá vỡ phản ứng
dây chuyền nên các chất này rất hiệu quả, tác dụng ở nồng độ rất thấp. Ở dạng
bào chế rắn, các chất chống oxy hoá loại này có tác dụng tốt nhất khi tiếp xúc
trực tiếp với dược chất hoặc các tá dược hoạt hoá. Vì phản ứng dây chuyền ở
dạng rắn thường ngắn hơn dạng lỏng (dạng linh động hơn) nên nồng độ của
các chất chống oxy hoá ở dạng này cao hơn. Ngoài ra, bằng cách cho nguyên
tử hydro, các chất này còn có tác dụng kết thúc sự vận chuyển electron của
một số chất oxy hoá như superoxyd [40],[50]. Các chất khử thay thế (còn gọi
là các tác nhân làm giảm oxy hoá) bao gồm các sulfit và acid ascorbic là các
chất dễ bị oxy hoá hơn dược chất, có vai trò thu dọn oxy hiệu quả. Ở dạng bào
chế rắn, các chất này có thể vẫn hiệu quả mà không cần tiếp xúc trực tiếp với
dược chất khi lượng oxy trong môi trường thấp. Hiệu quả của các chất chống
oxy hoá tuỳ thuộc vào từng hệ và có tác động hiệp đồng khi phối hợp các chất
nhất định. Ví dụ, phối hợp ascorbyl palmitat và tocopherol cho tác dụng mạnh
hơn nhiều khi dùng riêng từng chất [50].
Sử dụng các chất màu tan như curcumin (E100), azorubin (E122),...; chất
màu không tan như titan dioxyd (Ti0 2 ), các oxyd sắt đưa vào công thức hoặc
màng bao để bảo vệ dược chất khỏi tác động của ánh sáng. Aman và Thoma
đã cho thấy: viên nén molssidomin khi tiếp xúc với ánh sáng có thể bị phân
hủy trên 50%, khi được bao film có độ dày 37μm chứa 4,8% Ti0 2 và 0,9%
Fe 2 0 3 gần như không bị phân hủy dưới ánh sáng [51].
1.1.1.3. Ảnh hưởng của các yếu tố thuộc phạm vi qui trình dập viên
+ Ảnh hưởng của lực nén và độ xốp: Với mỗi dược chất có một lực nén tối ưu

9
để viên đủ cứng đảm bảo độ bền cơ học nhưng vẫn còn lại một độ xốp toàn
phần đủ để kéo nước vào lòng viên làm cho viên rã ra một cách nhanh chóng.
Vượt quá lực nén tối ưu này, viên khó rã và có thể sẽ gãy vỡ, biến dạng tiểu
phân dược chất làm thay đổi độ tan và tốc độ tan [2].
+ Ảnh hưởng trình tự phối hợp các thành phần trong viên: trình tự phối hợp
các thành phần trong quá trình tạo khối bột ẩm có thể ảnh hưởng đáng kể đến
khả năng giải phóng dược chất từ viên thu được. Các chất chống oxy hóa khi
phối hợp vào viên cùng tá dược dính thường thể hiện tác dụng tốt hơn so với
khi được phối hợp trong giai đoạn trộn bột kép. Để đạt được yêu cầu về vấn
đề này cần phải nghiên cứu lựa chọn trình tự phối hợp dựa trên tính chất của
dược chất và của các thành phần có trong viên [2],[3].
+ Ảnh hưởng của phương pháp tạo hạt, dập viên: xát hạt ướt tuy dễ đảm bảo
độ bền cơ học, đảm bảo đồng nhất về khối lượng và hàm lượng cho viên
nhưng làm viên trở nên khó rã hơn và dược chất sẽ phải chịu tác động của ẩm
và nhiệt. Với các thuốc nhạy ẩm thì dung môi hữu cơ sẽ được dùng thay thế
để tạo hạt ướt. Trong giai đoạn sấy cần loại bỏ toàn bộ dung môi và tuân thủ
các luật về bảo vệ môi trường và vì vậy thường làm tăng giá thành sản phẩm.
Phương pháp tạo hạt khô không sử dụng nhiệt và ẩm vì vậy thường được ứng
dụng cho các thuốc không bền với nhiệt và ẩm, đảm bảo được độ ổn định của
dược chất trong quá trình bảo quản, viên lại dễ rã có thể áp dụng cho các dược
chất ít bền về mặt hoá học và ít tan. Nhưng phương pháp này lại có hạn chế là
đòi hỏi thiết bị và điều kiện phức tạp, quá trình sản xuất gây bụi, viên thành
phẩm có độ bền cơ học kém, độ mài mòn không đảm bảo cho giai đoạn bao
viên. Trong quá trình tạo hạt có thể phá vỡ cấu trúc tinh thể, thay đổi tính chất
vật lý của nguyên liệu, ảnh hưởng đến độ hòa tan và ổn định của viên.
Phương pháp dập thẳng bỏ qua được công đoạn tạo hạt, độ ổn định của dược
chất được đảm bảo, viên dễ rã và giải phóng dược chất tốt, tiết kiệm mặt bằng

10
và thời gian sản xuất nhưng chỉ phù hợp với dược chất có độ trơn chảy tốt
hoặc cần phải có tá dược dập thẳng [2],[25].
+ Ảnh hưởng của việc kiểm soát quy trình sản xuất: quy trình sản xuất viên
nén bao gồm các thông số kỹ thuật quan trọng quyết định chất lượng của viên.
Một trong những yêu cầu chất lượng SDH của viên nén là đảm bảo sự đồng
nhất của viên trong từng lô mẻ, giữa từng lô mẻ của từng nhà sản xuất và giữa
các nhà sản xuất với nhau. Để đảm bảo được yêu cầu này, cần phải kiểm soát
chặt chẽ quá trình sản xuất của viên theo quan điểm của GMP trong từng
công đoạn [2].
1.1.1.4. Ảnh hưởng của đồ bao gói và điều kiện bảo quản
+ Oxy không khí là một nguồn gây oxy hoá dược chất lớn nên đồ bao gói có
vai trò quan trọng trong các giải pháp ổn định dược chất trong dạng thuốc.
Cần phải tính đến oxy ở khoảng không và oxy không khí thấm qua thành, nắp
đồ bao gói. Lọ thuỷ tinh thường chống thấm oxy tốt song lại gây khó khăn
cho việc đóng gói và vận chuyển. Đối với các đồ bao gói bằng chất dẻo, tốc
độ thấm oxy qua thành và nắp (đặc biệt là nắp xoáy) đáng kể. Nên dùng kĩ
thuật hàn nhiệt với một lá kim loại ở nắp để đảm bảo vừa chặt, vừa kín. Có
thể hạn chế tác động của oxy ở khoảng không bằng cách đóng trong khí nitơ
hoặc argon song quá trình này khá khó khăn với dạng bào chế rắn [50].
+ Độ ẩm là tác nhân chính gây phân hủy thuốc ở dạng bào chế rắn như viên
nén. Sự có mặt nước trong hàm ẩm của thuốc và không khí thúc đẩy quá trình
thủy phân, các tương tác giữa dược chất và tá dược trong dạng thuốc rắn. Đồ
bao gói và loại vật liệu thích hợp có thể hạn chế được tác động của độ ẩm và
ánh sáng đến độ ổn định của thuốc.
Các vật liệu thủy tinh dùng làm đồ bao gói có ưu điểm chống ẩm tốt,
không thấm oxy không khí... Các chất dẻo dùng làm đồ bao gói có thể là
polyethylen (PE), polypropylen (PP), polystyren (PS), polyvinylclorid (PVC)

11
có nhược điểm dễ thấm ẩm, thấm oxy không khí theo mức độ từng loại.
Ngoài ra còn có thể hấp phụ, hấp thụ hay tương tác với dược chất. Các vật
liệu kim loại dùng làm đồ bao gói cũng như thủy tinh có khả năng chống ẩm,
chống thấm không khí nhưng có nhược điểm dễ bị ăn mòn điện hóa, tương tác
với thành phần của thuốc. Có thể khắc phục bằng cách phủ một lớp mỏng chất
dẻo lên bề mặt kim loại [22],[39].
Do có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến sinh khả dụng của viên nén, yếu tố
này ràng buộc, thúc đẩy yếu tố kia, cho nên cần vận dụng mô hình thực
nghiệm để tối ưu hoá việc thiết lập công thức dập viên và quá trình sản xuất
viên nén nhằm tiếp cận được với viên nén đáp ứng tốt nhất các yêu cầu đã đề
ra [1],[2],[3].
1.1.2. Yêu cầu chất lượng viên nén.
- Tiêu chí vật lý:
+ Độ mài mòn: thử bằng thiết bị ERWEKA hoặc các dụng cụ tương tự
như thiết bị đo độ mài mòn PTF 20E PHARMA TEST.
+ Lực gây vỡ viên: xác định bằng thiết bị đo lực gây vỡ viên. Tiến hành
với 20 viên lấy giá trị trung bình và độ lệch chuẩn.
Ngoài các chỉ tiêu kỹ thuật trên, một số Dược điển còn quy định đánh giá
đồng nhất về đường kính viên [1].
- Tiêu chí hoá học:
+ Độ đồng đều khối lượng [1].
+ Độ đồng đều hàm lượng: áp dụng cho viên có hàm lượng dược chất ít
hơn 2mg hoặc ít hơn 2% khối lượng viên.Viên tan trong nước không thử độ
đồng đều hàm lượng [1].
+ Định lượng : theo chuyên luận riêng [1].
- Tiêu chí về SKD in vitro :
+ Độ rã: hiện nay các Dược điển đều dùng thiết bị thử độ rã theo mô

12
hình của Dược điển Mỹ. Quy định về thời gian và mức độ rã viên phù hợp
với yêu cầu giải phóng và hấp thu dược chất của viên [2].
+ Độ hoà tan : Dược điển nhiều nước còn quy định trắc nghiệm hoà tan
(dissolution test) với viên nén. Trắc nghiệm hoà tan áp dụng cho viên nén
chứa dược chất ít tan. Viên đã thử độ tan không cần thử độ rã. Dược điển Mỹ
đã áp dụng thử nghiệm hoà tan cho quá nửa số viên nén đưa vào Dược điển.
Dược điển Việt Nam III cũng đã quy định giới hạn hoà tan cho 35 chuyên
luận viên nén [1],[2],[11]. Trắc nghiệm hòa tan sử dụng các thiết bị đo độ hòa
tan với những điều kiện hòa tan nhân tạo gần giống với điều kiện hòa tan và
hấp thu trong ống tiêu hóa: nhiệt độ, tốc độ dòng dung môi hay tốc độ khuấy
trộn, môi trường hòa tan, pH... [4],[49].
Việc xác định tốc độ và mức độ giải phóng dược chất in vitro bằng trắc
nghiệm hòa tan là rất quan trọng trong quá trình nghiên cứu thiết kế, xây dựng
công thức bào chế viên nén. Từ kết quả đo độ hòa tan, lập đồ thị biểu diễn
lượng dược chất giải phóng theo thời gian. Từ đó có thể đánh giá được mức
độ ảnh hưởng của các thành phần tham gia công thức đến tốc độ và mức độ
giải phóng dược chất như: tỉ lệ dược chất và tá dược, lượng tá dược điều
khiển giải phóng, tá dược trơn, tá dược dính...
- Đánh giá độ ổn định dựa trên các tiêu chí: Độ ổn định của thuốc liên quan
trực tiếp đến hiệu quả điều trị và độ an toàn của thuốc. Thuốc được coi là ổn
định khi tất cả các tiêu chí chất lượng về vật lý, hoá học, sinh dược học...
không thay đổi trong quá trình bảo quản. Các tiêu chí cần đánh giá đối với
dạng bào chế viên nén khi nghiên cứu độ ổn định (ngoài một số tiêu chí chung
như hình thức cảm quan, màu sắc, mùi vị...) bao gồm: độ cứng, độ mài mòn,
hàm ẩm, độ rã, độ hoà tan, hàm lượng dược chất [3].