Đánh giá việc lựa chọn kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn huyết tại bệnh viện bạch mai

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC

BỘ Y TẾ

Dược HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ H ổN G THỦY

ĐẨNH GIÁ VIỆC LỰA CHỌN KHÁNG SINH
TRONG ĐIỂU TRỊ NHIỄM KHUẨN HUYẾT t ạ i
BỆNH VIỆN BẠCH MAI

LUẬN VĂN THẠ C

sĩ Dược HỌC

K H O Á 20 00 - 2002

Chuyên ngành: Dược lý - Dược lâm sàng
Mã số: 03. 02. 02

Người hướng dẫn:

PGS.TS. Hoàng Kim Huyền
TS. Phạm Văn Ca

Nơi thực hiện : Viện Y học lâm sàng bệnh nhiệt đới
Bệnh viện Bạch Mai
gian thực hiện:

6/2001 - 512002

HÀ NỘI - 2002


LỜI CẢM ƠN

Với tất cả Sự kính trọng, tôi xin bày tỏ ỉòng biết ơn sâu sắc tới:
PGS. TS. Hoàng Kim Huyền - Oiủ nhiệm bộ môn Dược Lâm sàng Trưòìig Đại học Dược Hà Nội.
TSKH. Phạm Văn Ca - Trưởng Labo Vi sinh - Viện Y Học lâm sàng các
bệnh nhiệt đới.
Là hai ngưòd thầy luôn tận tâm vì thế hệ trẻ và khoa học, đã dìu dắt giúp
đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn này.
Tôi xin chán thành cảm ơn:
Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, các thầy cô trong Bộ môn
Dược lâm sàng Trưòíng Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi
trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài.
Tôi cũng xin chán thành cảm ơn:
Ban lãnh đạo Viện Y Học lâm sàng các bệnh nhiệt đới, La bô vi sinh Viện
Y học lâm sàng các bệnh nhiệt đói và các bác sỹ, y tá, cán bộ cồng nhân viên
trong Viện đã giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận văn này.
Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ũín của tôi đối vói gia đình, người thân
và bạn bè đã luôn động viên tôi ttong quá trình học tập và thực hiện đề tài
này
Hà nôi, ngày 10 tháng 11 năm 2002
Nguyễn Hồng Thuỷ


CÁC CHỮ VIẾT TẮT SỬ DỤNG TRONG LUẬN VĂN

A. xylosoxidan:

Aỉcaligenes xyloxidan

BTVSDKS:

Ban tư vâín sử dụng kháng sinh

BVBM:

Bệnh viện Bạch mai

E. coỉi:

Escherichia coli

E. sakazakii:

Enterobacter sakazikii

K. pneuminiae:

Klebsiella pneumoniae

LPS:

Lipopolisaccarid

MRSA;

Methicillin Resistance Staphylococcus aureus

NKHTCV:

Nhiễm khuẩn huyết tụ cầu vàng

p. aeruginosa:

Pseudomonas aeruginosa

PG:

Peptidoglycan

p. haemolytica:

Pasteurella haemolytica

p. pseudomallei:

Pseudomonas pseudomallei

s. aureus:

Staphylococcus aureus

s. viridans:

Streptococcus viridans

VMN:

Viêm màng não

YHLSNĐ:

Y học lâm sàng các bệnh nhiệt đới


MỤC LỤC

Đặt vấn đê
Phần 1: Tổng quan

3

1.1. Đại cưoìig về bệnh nhiễm khuẩn huyết

3

1.2. Dịch tễ học về bệnh nhiễm khuẩn huyết

6

1.3. Căn nguyên vi khuẩn gây nhiễm khuẩn huyết

7

1.4. Vấn đề kháng thuốc kháng sinh của các loài vi khuẩn gây bệnh

12

1.5. Một số giải pháp điều trị nhiễm khuẩn huyết hiện nay

16

Phần 2: Đôi tượng và phương pháp nghiên cứu

23

2.1. Đối tượng

23

2.2. Phương pháp nghiên cứu

23

2.3. Phương pháp phân tích kết quả

26

Phần 3: Kết quả nghiên cứu

27

3.1. Một số đặc điểm của mẫu nghiên cứu

27

3.2. Các biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng

30

3.3. Một số kết quả nghiên cứu khảo sát về vi khuẩn gây bệnh

32

3.4. Kết quả nghiên cứu đánh giá về sử dụng kháng sinh

34

Phần 4: Bàn luận

51

4.1. Một số đặc điểm chung

51

4.2. Vấn đề sử dụng thuốc và hiệu quả điều trị trong mẫu nghiên

55

cứu
4.3. Về tính an toàn trong điều trị

61

Kết luận và đề nghị

64

Tài liêu tham khảo

67


ĐẶT VẤN ĐỂ
Trong mô hình bệnh tật ở nước ta cũng như trong các nước đang phát triển,
bệnh nhiễm khuẩn là loại bệnh đứng hàng đầu trong đó có nhiễm khuẩn
huyết. Nhiễm khuẩn huyết (NKH) là một tình trạng nhiễm trùng toàn thân,
nặng, thường có tỷ lệ tử vong cao và làm ảnh hưởng nhiều đến sức lực của
bệnh nhân cũng như về kinh tế của gia đình người bệnh.
Căn nguyên gây NKH rất đa dạng, nhiều loại vi khuẩn đã được ghi nhận là
tác nhân gây bệnh thực sự, trong đó cũng có một số đáng kể các vi khuẩn
được coi là các vi khuẩn gây bệnh cơ hội tức là chỉ gây nhiễm khuẩn huyết
trên một số đối tượng và trong các điều kiện nhất định [6 ], [29].
Việc chẩn đoán căn nguyên vi khuẩn gây nhiễm khuẩn huyết dựa trên cơ sở
nuôi cấy phân lập vi khuẩn từ máu bệnh nhân bị nghi có nhiễm khuẩn huyết.
Kĩ thuật xác định độ nhạy cảm đối với kháng sinh của vi Idiuẩn bằng kháng
sinh đồ là việc làm cần thiết cho việc dùng đúng kháng sũih trong điều trị.
Hiện nay, độ nhạy cảm với kháng sinh của các loại vi khuẩn gây bệnh nhiễm
khuẩn huyết đã có nhiều thay đổi so với những năm trước đây, đặc biệt là sự
kháng lại các kháng sinh thường dùng đang ngày một gia tăng. Do đó việc xác
định đúng căn nguyên gây nhiễm khuẩn huyết để từ đó tìm ra phác đồ điều trị
phù hợp là hết sức cần thiết, tuy nhiên điều này không phải lúc nào hay nơi
nào cũng có thể làm được.
Bệnh viện Bạch Mai là một trong số các bệnh viện lớn của cả nước, nơi hội
tụ đủ các chuyên khoa và các bệnh thường gặp trong khu vực nhiệt đới cùng

các loại bệnh nhiễm trùng khác và đồng thời cũng là nơi có đầy đủ điều kiện
để thực hiện các xét nghiệm cần thiết, tuy nhiên cũng có những trường hợp vì
các lí do chủ quan và khách quan mà vẫn chưa xác định được cụ thể căn
nguyên gây nhiễm khuẩn huyết. VI vậy việc đi sâu tìm hiểu các phác đồ điều
trị trong các trường hợp nhiễm khuẩn huyết là cần thiết để nhìn nhận lại các


biện pháp điều tri thích hợp, cho nên chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu này
nhằm mục tiêu:
"Đánh giá việc lựa chọn kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn huyết
tại Bệnh viện Bạch Mai" với các nội dung sau:
1. Nhận xét về tình hình mắc NKH tại Viện Y học Lâm sàng các bệnh
nhiệt đới trong thời gian nghiên cưú từ tháng

6

năm 2001 đến tháng 5

năm 2 0 0 2 .
2. Tập hợp những phác đồ sử dụng kháng sinh đang được áp dụng tại viện
YHLSNĐ trong điều tri nhiễm khuẩn huyết hiện nay.
3. Đánh giá lại túửi an toàn và hiệu quả của các phác đồ đó.
4. Từ các kết quả nghiên cứu đưa ra được những đề xuất nhằm mục đích
nâng cao hiệu quả sử dụng kháng sinh trong điều tn NKH.


Phần 1
TỔNG QUAN
1.1. ĐẠI CƯƠNG VỂ BỆNH NHIÊM KHUẨN HUYẾT:
1.1.1. Khái niệm nhiễm khuẩn huyết

Nhiễm khuẩn huyết là những hội chứng lâm sàng nguy kịch bắt nguồn
từ sự xâm nhập vào máu bcã một số vi sinh vật và các sản phẩm độc tố của
chúng. Với những biểu hiện: Sốt, rét run, tim nhịp nhanh và ý thức hư biến
là những diễn biến thường gặp của nhiễm khuẩn huyết [18;
1.1.2. Cơ chế bệnh sinh
Các biểu hiện lâm sàng của nhiễm khuẩn huyết là hậu quả của tác
động qua lại giữa các sản phẩm của vi khuẩn và các hệ trung gian vật chủ
(người bệnh) [18]
a. Các sản phẩm của vi khuẩn
Các sản phẩm của vi khuẩn được xem là quan trọng nhất bao

gồm:

+ Các lipopolysaccarit (LPS) của vi khuẩn Gram âm , nhất là thành
phần lipit A.
+

Các peptidoglycan (PG) là dẫn chất từ các vi khuẩn Gram dưcfng hoặc
sản phẩm từ vỏ tế bào nấm.

+ Các độc tố như độc tố ruột của tụ cầu gây shock nhiễm độc
Cơ chế tác dụng của lipopolysaccarit và lipit A đã được nghiên cứu sâu
rộng nhất. Lipopolysaccarit có thể hoạt hoá trực tiếp các hệ thể dịch và tế
bào, và đến lượt mình các hệ này thúc đẩy sự xuất hiện các hội chứng
nhiễm khuẩn huyết. Còn đối với các độc tố của vi khuẩn, mặc dầu chưa xác
định được một cách rõ ràng song cũng ảnh hưởng đến các hệ đó ở các mức
độ khác nhau.
b. Các yếu tố trung gian của người bệnh
Có nhiều yếu tố trung gian người bệnh tham gia vào bệnh sinh nhiễm
khuẩn huyết gồm:

+

Các sản phẩm chuyển hoá có hoạt tính của bổ thể.

+

Kinin và các hệ đông máu cũng như các yếu tố được phóng thích từ
các tế bào đã bị kích thích, đặc biệt là các cytokin, yếu tố hoại tử u
alpha (TNF) và interleukin 1 (IL-1).

+

Các enzym và chất ô xy hoá từ bạch cầu đa nhân .

+

Các peptid vận mạch (ví dụ: histamin) và các sản phẩm chuyển hoá
của acid arachidonic.
Ngoài ra, sự chế tiết chế và tác động của các catecholamin,

angiotensin, các hormon tuyến yên, insulin và glucagon đều góp phần vào
các biểu hiện lâm sàng trong NKH.

Hình 1. Giản đồ tác động giữa LPS, các yếu tố trung gian của người bệnh.


1.2.3. Các triệu chứng lâm sàng củalNKH
Các triệu chứng lâm sàng của nhiễm khuẩn huyết thường có những biểu

hiện sau:
• Sốt cao, rét run: là một triệu chứng rất hay gặp, song có tới 13% số bệnh
nhân có thể hạ thân nhiệt với nhiệt độ trực tràng thấp hơn hoặc bằng
36,5°c lúc khởi phát NKH và thêm 5% nữa tuy lúc đầu không hạ nhiệt
song nhiệt độ vượt không quá 37,5°c. Hiện tượng không sốt trước hết
thấy ở người cao tuổi, người nghiện rượu, tăng urê máu... và thưcmg có
tiên lượng xấu.
• Các triệu chứng khác :
-

Tim mạch: + Mạch nhanh nhỏ, không đều, loạn nhịp.
+ Huyết áp; thường thấy hạ huyết áp.

-

Thần kinh: + Trạng thái kích thích: mê sảng, thao cuồng.
+ Trạng thái ức chế: lơ mơ, li bì, bán mê hoặc hôn mê..

- Hô hấp:

+ Thở nhanh, nông, suy hô hấp.

Tiêu hoá:

+ Nôn, buồn nôn, tiêu chảy.
+ Xuất huyết dạ dày, một.

Da:

+ Tái, có khi có ban, xuất huyết, vàng da.

2.1.4. Các thay đổi chỉ số xét nghiệm cận lâm sàng trong bệnh NKH
• Biến đổi huyết đồ:
- Bạch cầu: tăng cao, tăng tỷ lệ đa nhân trung tính, nhưng trường hợp
nhiễm khuẩn huyết nặng bạch cầu có khi giảm
- Hồng cầu giảm, huyết sắc tố giảm.
- Tiểu cầu có thể bình thường hoặc tăng.
• Test chức năng thận: tăng ure huyết và có thể tăng creatinm huyết
• Test chức năng gan:
- Tăng nhẹ bilirubin máu


- Tăng hoạt độ transaminase máu, giảm prothrombin máu.
1.1.5. Các biến chứng
• Suy hô hấp: NKH là nguyên nhân hàng đầu dẫn tới hội chứng suy hô
hấp nguy kịch ở người lớn. Mức độ bão hoà oxy phế nang- động mạch
giảm dần với sự xuất hiện các vết thâm nhiễm lan toả ở phổi trên hình
ảnh chụp X quang lồng ngực là nét mang tính đặc trưng.
• Các rối loạn đông máu: Giảm tiểu cẩu ở mức nhẹ nhất (< 150.000 tiểu
cầu trong 1 ml) tới mức trung bình (< 50.000 tới 100.000 tiểu cầu trong
Iml) gặp trong 70 % số bệnh nhân bị nhiễm khuẩn huyết. Nguyên nhân
là do các ảnh hưởng trực tiếp LPS cũng như các quá trình hoạt hoá
ngưng tập tiểu cầu theo nhiều cơ chế gây ra số lượng tiểu cầu dưới
50.000 trong Iml (không có tiền sử suy tuỷ) thường có kèm biểu hiện
đông máu nội mạc rải rác. Sự hoạt hoá yếu tố Hageman cũng góp phần
vào hội chứng này, cũng như sự giải phóng tác nhân hoạt hoá
plasminogen từ các đại thực bào và tế bào nội mô.
• Suy thận: Phần lớn bệnh nhân đều có biểu hiện giảm tưới máu thận
hoặc tổn thương thận với các triệu chứng đái ít, tăng nitơ máu, protein
niệu với mức độ khác nhau và sự xuất hiện các tế bào ống thận hoặc

biểu mô và các trụ hạt trong nước tiểu.
• Các nội tạng khác. Hoại tử cơ tim từng mảng kèm theo suy tim, hoại
tử ruột, hoại tử gan có thể xảy ra ở giai đoạn cuối của NKH.
1.2. DỊCH TỄ HỌC VỂ BỆNH NHIỄM KHUẨN hu y ết
1.2.1.Tình hình mắc nhiễm khuẩn huyết trên thế giói:
Nhiễm khuẩn huyết là tình trạng nhiễm trùng nặng, có tỷ lệ tử vong
cao. Theo các tác giả có khoảng 30-60% số bệnh nhân bị tử vong do NKH. ở
Mĩ, theo trung tâm kiểm soát bệnh tật thống kê, hàng năm có khoảng 300-500
nghìn bệnh nhân bị NKH, trong số đó từ 1/3 đến 1/2 số trường hợp bị tử vong
[40]. Tỷ lệ này thưòíng cao ở các bệnh nhân có tiền sử đái đường, nghiện rượu,


7

nghiện thuốc ... [46]. ở Ấn Độ, Kumar trong bốn năm nghiên cứu cho thấy tỷ
lệ NKH là 13,72%. ở Zimbabue, theo Nathoo trong năm 1987, tỷ lệ tử vong
do NKH là 28,5%.
1.2.2. Tình hình mắc nhiễm khuẩn huyết tại Việt Nam:
Nhiều nghiên cứu cho thấy tỷ lệ mắc NKH cao ở các bênh nhân nằm
viện. Trương Thị Xuyến đã tổng kết trong năm 1993, ở bệnh viện Chợ Rẫy
(TP. Hồ Chí Minh) NKH là 4% trong đó các vi khuẩn gây bệnh chủ yếu là
Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa), Escherichia coli
( E. coli) [29]. Nghiên cứu của Phạm Văn Ca trong 5 năm (1989-1993) ở bệnh
viện Bạch Mai cho thấy tỷ lệ ^aphylococcus aureus (S. aureus) là 35,06%; E.
coli 19,05%; Enterobacter

aero genes là 8,08% [6 ]. Kết quả nghiên cứu của

Ngô Vi Hùng [17] trong 7 năm (1982-1989) tại Quân y viện 108 đã xác định
được tỉ lệ NKH chung là 11,1%, trong đó các vi khuẩn phân lập được gồm có

s. aureus 26%, E. coli 11,3% và Salmonella typhi 16,6%. Nghiên cứu tổng kết
tại 20 bệnh viện tỉnh thành các khu vực phía Bắc, Nguyễn Hữu Hồng và cộng
sự đã phát hiện tỷ lệ các chủng vi khuẩn gây NKH chiếm 12,9-14,1% [15^.
1.3. CÃN NGUYÊN VI KHUẨN gây NKH
1.3.1. Cơ cấu chung về các loài vi khuẩn gây NKH:
Trước hết, cần phải khẳng định rằng bất cứ loài vi khuẩn nào cũng đều có
khả năng gây nên NKH, tuy nhiên tuỳ từng ncá, từng khu vực với điều kiện
kinh tế xã hội khác nhau mà tỷ lệ gặp các vi khuẩn khác nhau.
Theo những nghiên cứu của các tác giả trong nước và ngoài nước thì các vi
khuẩn Gram âm đóng vai trò quan trọng gây NKH nói chung, chiếm 60%
tổng số các trường hợp NKH, tuy nhiên vai trò của từng loại vi khuẩn trong số
vi khuẩn Gram âm này là khác nhau và tỷ lệ tử vong chung là 20 Việc điều trị NKH do vi khuẩn Gram âm là một vấn đề rất phức tạp bởi chúng
thường kèm theo sốc. Theo nhiều nghiên cứu NKH do vi khuẩn Gram âm

^


9
đóng vai trò chủ yếu trong NKH nói chung([33], [40], [45^ Một số tác giả Mĩ
đã nghiên cứu tại bệnh viện thành phố Boston tư năm 1972 cho thấy NKH do
E. coli và Salmonella là chủ yếu, trong đó từ năm 1957 đến 1972 NKH do E.
coli cao gấp 5 lần các loài vi khuẩn khác, còn từ năm 1972 tới nay thì nghiên
cứu cũng chỉ ra sau E. coli là Klebsiella và Enterobacter.
Trong khi các loài vi khuẩn Gram dương, chủ yếu là do các loài cầu khuẩn đã
được xác định phổ biến ở tất cả các ncd trên thế giới. Tỷ lệ NKH do Gram
dưcmig chiếm 32 - 42% trong tổng số các tnrờng hợp NKH với tỷ lệ tử vong là
30 - 62% tuỳ từng loài vi khuẩn gây bệnl/[42]?^

^

1.3.2. Các loại vi khuẩn thường gày nhienĨKhuẩn huyết.
13.2.1. Vỉ khuẩn Gram ám gây(NKlti
Trong các vi khuẩn Gram âm gây NKH, thì họ Enterobacteriaceae chiếm tỷ
lệ cao nhất (trong đó E. coli đứng hàng đầu, kế đó là Enterobacter), rồi đến
p. aeruginosa
- E. coli : là thành viên chính trong các vi khuẩn tạo thành hệ vi khuẩn chí
bình thường ở đường tiêu hoá tạo nên một hàng rào vi sinh vật ngăn cản nhiều
tác nhân gây bệnh ở khu vực này. E. coli cũng là tác nhân chủ yếu trong các
nhiễm trùng đường tiết niệu, đường mật cũng như các nhiễm khuẩn ổ bụng
khác. Người ta thấy các chủng E. coli gây nhiễm khuẩn đường tiết niệu có týp
huyết thanh là Oj, O4 , Og, Og, O75 thì hay gây NKH.
Đổng thcd các chủng gây NKH có một số đặc tứih sau:
+ Có hoạt tính tan máu Hemolyzin.
+ Có độc lực với phôi gà tạo ra colixin V.
+ Có khả năng gây độc của kháng nguyên K, và chính kháng nguyên này
tạo cho vi khuẩn xâm nhập sâu và lan rộng hcfn.
Ngoài các đặc tính trên E. coli có khả năng kết dính làm cho hồng cầu cũng
như các tế bào có thẩm quyền miễn dịch kết dính với nhau, làm giảm khả
năng hoạt động bình thường của chúng tạo điều kiện cho vi khuẩn phát triển


o
\
mạnh và nhanh hơn p i ] , [ 3 2 ] ^ 3 ^ Theo Lowell, NKH do E. coli luôn đứng
hàng đầu trong các nam lfò5Ấ 912 ở Boston và gấp 5 lần các vi khuẩn khác
[40ồ Các tác giả ở Canada đã xác định được NKH do E. coli là 52,5%; ở Pháp
là 20%([33L [ 3 ^ v à ở Mĩ từ 12-35% tuỳ theo mắc tại cộng đồng hay do
nhiễm trùng trong bệnh viên.
ở Việt nam, nhiễm khuẩn huyết do E. coli cũng là một vấn đề khá nghiêm

trọng. Theo nhiều tác giả nghiên cứu ở 1 số địa phương khác nhau cho thấy tỉ
lệ NKH do E. coli chiếm từ 7,59-18,46% tuỳ theo các đối tưcmg khác nhau.
- Enterobacter: Là mối quan tâm thứ hai sau NKH do E. coli. ở Việt nam,
một số tác giả cho thấy tỷ lệ NKH do E. co li cao : 50,7% tại Quân y viện 108
17] và 30,7% ở bệnh viện Chợ rẫy [29[.
- p. aeruginosa: thường là thủ phạm chính trong các nhiễm khuẩn sau bỏng,
các bệnh về máu và cơ quan tạo máu. Theo một số tác giả nghiên cứu về tình
hình kháng kháng sinh của các chủng vi khuẩn phân lập tại Viện bỏng quốc
gia [11] vi khuẩn gây NKH bỏng đứng đầu là p. aeruginosa chiếm 67,5%.
Nhìn chung các tác giả đều nhận thấy NKH
p. aeruginosa chiếm từ 50-70% trong các căn nguyên NKH ở bệnh nhân bỏng
[ 12].

1.3.2.2. Vỉ khuẩn Gram dương gây NKH :
Tụ cầu khuẩn {Staphylococcus): NKH do tụ cầu được nhiều tác giả đề cập
đến và là môt trong các tác nhân gây nhiều biến chứng trong điều trị .Trong
các trường hợp NKH do tụ cầu thì vi khuẩn chủ yếu là chủng s. a u r e u (^ ^
-

5. aureus đóng vai trò quan trọng trong NKH cả ở cộng đồng và mắc phải

trong bệnh viện tại Mĩ cũng như các nước khác trên thế giới. Tỷ lệ tử vong do
NKH bởi s. aureus cao, đặc biệt đối với các trường hợp mắc phải trong bệnh
viện khác với các vi khuẩn khác. NKH do s. aureus phần lớn đều do xâm nhập
từ các vết thương bị nhiễm trùng, nhiễm khuẩn ngoài da hoặc ở các tổ chức
phần mềm.


10

Sở dĩ s. aureus hay gây nên NKH là do chúng có một số đặc tính sau:
+ Chúng có thành phần protein A trong cấu trúc tế bào có khả năng ức chế
tác dụng miễn dịch tế bào, gây giảm tế bào lympho B và T.
4- Vi khuẩn này có nhiều enzym ngoại bào có thể phá huỷ tổ chức làm cho
vi khuẩn lan tràn ra các cơ quan lân cận hoặc làm đông đặc huyết tương
tạo thành vách sợi huyết bao quanh sang chấn làm cho kháng skứi cũng
như các tế bào thực bào không tiếp xúc được với vi khuẩn lên men
hyaluronidase, coagulase. Đặc biệt vi khuẩn này có dung huyết tố làm
dung giải hổng cầu và tạo ra enzym beta-lactamase phá huỷ kháng smh
nhóm Beta lactamí [411, [473)
- 5. epidermidis: là nguyên nhân hàng đầu gây NKH và tử vong với các bệnh
nhân phải sử dụng catheter tĩnh mạch..
- Streptococcus: NKH do liên cầu thường liên quan tới những bệnh như
nhiễm trùng đường niệu, các bệnh về hệ thống tim mạch, bệnh về phụ khoa
hoặc trẻ sơ sinh. Trong đó liên cầu nhóm A đóng vai trò lớn trong NK!H ở
bệnh viện và được coi là nguyên nhân gây nên các ổ dịch địa phươns và
thường hay xuất hiện ở trẻ em hơn là người lớn.
1.3.3. Định hướng căn nguyên vi khuẩn gây NKH dựa vào đường vào của
vi khuẩn


11

Bảng 1. Định hướng căn nguyên vi khuẩn gây NKH dựa vào đường vào
của vi khuẩn

Da

Hô hấp

Vi khuẩn

Đường vào

Cơ quan

Mụn nhọt

Tụ cầu vàng

Bỏng

Trực khuẩn mủ xanh, tụ cầu vàng

Họng, xoang

Liên cầu, phế cầu, não mô cầu

Viêm tai xương chũm

Tạp khuẩn

Răng

Tạp khuẩn, vi khuẩn kỵ khí

Phổi

Phế cầu, tụ cầu vàng, vi khuẩn
Gram âm

Tim

Viêm nội tâm mạc

Liên cầu, tụ cầu, vi khuẩn đường
ruột

Gan, mật

Tiết niệu

Sỏi, nhiễm trùng đường Trực khuẩn Gram âm, vi khuẩn lỵ
mật

khí

Sỏi, viêm tiết niệu

Trực khuẩn Gram âm, trực khuẩn
mủ xanh

Nhiễm trùng Viêm phúc mạc

Trực khuẩn Gram âm, vi khuẩn kỵ

ổ bụng

khí

Đường ruột

Viêm ruột

Trực khuẩn Gram âm, vi khuẩn kỵ
khí, Salmonella

Tử cung

Máu

Nạo phá thai, sót rau Tụ cầu vàng, trực khuẩn Gram âm,
sau đẻ

vi khuẩn kỵ khí

Tiêm chích

Tụ cầu vàng, vi khuẩn đường ruột


12

1.4. VẤN ĐỂ KHÁNG THUỐC KHÁNG SINH CỦA CÁC LOÀI VI KHUẨN gây
NKH.
Đã có nhiều tác giả trong và ngoài nước công bố các công trình nghiên
cứu về thử nghiệm độ nhạy cảm với kháng sinh của các chủng vi khuẩn gây
bệnh phân lập từ bệnh phẩm nói chung và trong cấy máu nói riêng.
1.4.1. Vấn đề kháng kháng sinh của tụ cầu vàng:
Ngay từ những năm đầu của thập kỉ 50, người ta đã thấy những chủng tụ

cầu vàng đề kháng với nhiều loại kháng sữứi, gây nên những vụ dịch lớn từ vài
bệnh viện rồi sau đó lan sang một số nước trên thế giới, sau vài năm chúng trở
thành tác nhân chính gây NKH mắc phải tại bệnh viện.. ở hầu hết các nước
phát triển, các trưòíng hợp nhiễm trùng trong bệnh viện gây nên bởi các chủng
S.aureus đa đề kháng nhiều hơn là trực khuẩn Gram âm. Theo nhiều báo cáo ở
Anh, Mĩ, Úc mô tả về các vụ dịch gây nhiễm trùng trong bệnh viện do các
chủng s.aureus đã kháng với nhiều loại kháng sinh có hoạt phổ rộng bao gồm
cả meticilin và nhóm ammosid. Tỷ lệ các chủng S.aureus kháng meticilin
(Methicillm Resitance Staphylococcus aureus- MRSA) thay đổi tuỳ từng khu
vực. Theo Sherris ở Mĩ tỷ lệ này là 24%, ở Hổng Kông là 46% (trong các
NKH ở trẻ em dưới 15 tuổi)Ịj4^B áo cáo của tổ chức Y tế thế giới khu vực
Tây Thái Bình Dương([5^cho biết tỷ lệ này trong năm 1998 như sau: cao
nhất là Hàn Quốc 70%; Trung Quốc 47,4 - 68,4%; Singapore 0,1%; Hồng
Kông 56%; Malaysia 31,2%;

Philippin 14,7%; Brunei 13%; Fiji 3,3%;

Newzealand 4,7%; còn ở Việt Nam 29,5%.
Tỷ lệ số chủng s. aureus phân lập được từ máu có sinh enzym
betalactamase, trừ Fiji, là rất cao (ở Việt nam cũng như các nước khác trong
khu vực 87,9 - 96,3%). s. aureus kháng lại các kháng sinh khác cũng có sự
thay đổi như:
+ Kháng cloramphenicol: 0,7% ở Newzealand; 80% ở Trung Quốc; Việt Nam
là 64,7%.


13

+ Kháng gentamicin: 1,6% ở Newzealand; 53,8% ở Trung Quốc; Việt Nam là
34,7%.

+ Kháng erythromycin; 4,9% ở Fiji; 77,6% ở Trung Quốc; Việt Nam là
52,3%.
Hiện nay người ta đã sử dụng nhiều loại kháng sinh trong nhóm
Fluoroquinolon trong điều trị s. aureus nên cũng bắt đẩu có tỷ lệ nhất định
kháng lại nhóm kháng sinh này như tại Malaysia là 35,4% (trong tổng số
chủng là 1.068); Trung Quốc 70,4% (1612 chủng); Nhật 52,4% (5966 chủng).
Và ở Việt nam tỷ lệ này là 21,5% (242 chủng).
Tại Việt Nam cũng có một vài báo cáo về vấn đ ề ^ á n g sinh của s. aureus
phân lập từ máu trong một số địa phương ở những thời điểm khác nhau. Theo
Nguyễn Văn Dịp và cộng sự [9], tỷ lệ MRSA gây NKH trong những năm
1985-1987 tại một số bệnh viện ở Hà Nội là 24% . Nông Vĩnh Lai [19] ở
bệnh viện Sain-paul đã xác định tỷ lệ này trong 2 năm 1990-1991 là 5,5%.
Trong báo cáo gần đây [5] về “Tình hình kháng kháng sinh của một số vi
khuẩn gày bệnh ở các bệnh viện tuyến tỉnh, huyện và cộng đồng ở Việt Nam
từ năm 1999 - 2001” cũng cho thấy tỷ lệ này thay đổi theo từng loại kháng
sinh như sau: Nhìn chung các chủng s. aureus hầu hết kháng cao trên 50% với
các kháng sinh nhóm macrolid và cyclin. Vấn đề kháng oxacilin (MRSA)
trong những năm gần đây là cao tuy nhiên đã có xu hướng giảm (từ 46,5
xuống 35,5%). Kháng sinh có tỷ lệ kháng thấp nhất vẫn là vacomycin (0,51%).

Trong một nghiên cứu về tình hình kháng thuốc kháng sinh của vi khuẩn
thường gặp ở Bệnh viện TƯQĐ 108 năm 1997-1998 cho thấy s. aureus có tỷ
lệ kháng cao với ampicilin (89,33%R), lincocin (55,56%), nhạy tương đối với
kháng sinh nhóm cephalosporin, ciprofloxacin, rifampicin (56-65%).
vancomycin còn nhạy cảm tốt [7].
1.4.2.Vấn đề kháng kháng sinh của E. coli:


14

E. coli, một căn nguyên chủ yếu trong các trường họp NKH thì mức độ
kháng kháng sinh của loài vi khuẩn này đã được báo động trong nhiều năm
ừirớc đây ở hầu hết các nước trên thế giói, ở Canada trên 50% số chủng gây
NKH kháng lại ampicilin, ở Nhật 31,6%, ở Trung Quốc tới 77,6%. Đối với
kháng sinh nhóm cephalosporin, mức độ đề kháng như sau: cephalotũi

1 1 ,5 %

ở Nhật và 57% ở Tonga; cefuroxim 33,4% tại Trang quốc , 8 ,6 % tại Philippm,
27% tại Brunei; cefotaxim 20,5% tại Trang quốc và 6,9% tại Malaisya và Hàn
quốc là 32%...Đối với các kháng sinh khác cũng có sự thay đổi:
+ Kháng với cloramphenicol 14% ở Brunei đến 42,3% ở Philippin.
+ Kháng với tobramycin 1,3% ở Newzealand và 85% ở Brunei;
+ Kháng với fluoroquinolon 0,7% ở úc và 50,2% ở Trung quốc^[5oì^
ở Việt nam, theo báo cáo của Lê đăng Hà và Phạm văn Ca (BVBM) [13]
mức độ kháng kháng sinh của các chủng E. coli gây nhiễm khuẩn ngoài
đưòfng tiết niệu ở một số địa điểm nghiên cứu trong năm 1998 như sau :
Bảng 2. Tỷ lệ % kháng kháng sinh của Escherichia coli ở một số địa
phương tại Việt nam năm 1998
Kháng sinh

Tỷ lệ £■. colỉ kháng kháng sinh ở một số địa phương

Ceftazidim

Hà Nội
12,5

Gentamicin

43,2

Huế

Đà Nẵng Tp HỒ Chí Minh
14,9
22,9
59,3

49,5

6 ,8

8,3

13,6

4,7

Cloramphenicol

49,1

13,7

77,8

84,8

Co-trimoxazoI

27,7

95,2

86,4

94,6

Amikacin

Norfloxacin
Ampicillin

54,0

2 ,2

74,0

87,8

92,6


15

Khi theo dõi tình hình kháng thuốc kháng sinh của 10 loại vi khuẩn gây
bệnh thường gặp ở bệnh viện TƯQĐ 108 (1997-1998), các tác giả nhận thấy:
E. coli có tỷ lệ kháng cao với ampicilin, bactrim và cloramphenicol (84,4894,57%), nhạy cảm vừa với cefobis, amikacin, ciprofloxacin(64-68%) và nhạy

cảm tốt vód imipenem (94,4%) [7].
Trong nghiên cứu tổng kết gần đây nhất về ‘Tình hình kháng kháng sừứi
của các loại vi khuẩn gày bệnh ở các bệnh viện tuyến tỉnh, huyện và cộng
đồng ở Việt nam năm 1999-2001” [5] cho thấy mức độ kháng thuốc của các
chủng E. coli là trên 50% với các kháng sinh: ampicilin (74,8-84,7%),
tetracyclin (69,3 -78,1%), co-trimoxazol (67,7 - 78%), cloramphenicol (55,8 70,5%), cephalotin (30,9 - 63%). Ba kháng smh có mức độ kháng thấp (dưới
20%) là amikacin (4 - 5,3%), netilmicin (5,8 - 12,5%) và ceftazidim (6,7 16,4%).
1.4.3. Vấn đề kháng kháng sinh của một số vi khuẩn khác:
Qua các nghiên cứu gần đây nhất [5] cho thấy mức độ kháng kháng sinh của
một số chủng vi khuẩn như sau:
• Các chủng Enterobacter. các kháng sinh có mức độ kháng cao như
ampicilin (92 - 98,2%), cefuroxun acetyl (63,4 - 70.3%), cephalotin
(34,3 - 87%), gentamicin (57,9 - 65,7%), tetracyclin (53,8 - 66,4%), cotrimoxazol (56,4 -

6 6 ,8

%) và cloramphenicol (59,4 - 65,7%). Kháng

sinh có mức độ kháng gia tăng cao nhất là cephalotin (52,7%). Các
kháng sinh có mức độ kháng thấp với vi khuẩn này là amikacin,
netilmicin, norfloxacin và ciprofloxacin.
• P. aeruginosa: các kháng sinh hay được dùng để điều trị nhiễm khuẩn
do trực khuẩn mủ xanh, hầu hết chúng đã bị kháng với tỷ lệ kháng cao.
Bốn kháng sinh có tỷ lệ kháng trên 50% là tetracyclin (trên 90%),
cefotaxim (58,2 - 64,1%), ceftriaxon (49,8 - 53,3%) và gentamicin


16

(37,8 - 54,9%), chỉ còn amikacin có tỷ lệ kháng thấp nhất nhưng cũng

đã lên tới trên 25% ( 25,2 - 35,5%).
1.5. MỘT SỐ GIẢI PHÁP ĐIỂU TRỊ NHIÊM KHUẨN h u y ết h iện NAY:
1.5.1. Nguyên tắc điều trị:
- Điều trị ngay bằng kháng smh khi nghi ngờ NKH.
- Điều trị hỗ trợ và hồi sức:
+ Đề phòng và điều trị sốc nhiễm khuẩn. Hồi phục khối lượng tuần hoàn.
dùng các thuốc vận mạch: dopamũi, dobutrex.
+ Đảm bảo hô hấp: hút đờm rãi, thở ô xy, đặt ống nội khí quản và thông
khí nhân tạo khi cần thiết.
+ Điều tn cân bằng nước và điện giải và thăng bằng kiềm toan.
+ Điều trị suy thận.
+ Điều trị xuất huyết và đông máu rải rác trong lòng mạch.
+ Hạ sốt khi nhiệt độ trên 39°c.
+ Dữứi dưỡng nâng cao thể trạng.
+ ơ iăm sóc vệ sinh, chống loét.
-

Giải quyết các ổ nhiễm trùng tiên phát nếu có thể: dẫn lưu các ổ mủ , trích
tháo ổ mủ áp xe .

1.5.2. Vấn đề sử dụng kháng sinh trong điều trị NKH.
1.5.2.1. Một số nhóm kháng sinh thường sử dụng trong điều trị NKH [1],

NHÓM p LACTAM ( CÁC PENICILIN VÀ CEPHALOSPORIN)
* Cơ chế tác dụng:
Vách vi khuẩn Gram dương và một phần vi khuẩn Gram âm là mạng lưới
dày đặc của peptidoglycan nối với nhau. Xúc tác cho sự nối peptidogiycan là
các enzym transpeptidase và carboxypeptidase. Khi gặp kháng sinh nhóm (3
lactam thì transpeptidase tạo phức nhầm vói Ị3 lactam, tạo phức bền và không

17

hồi phục, cuối cùng là vi khuẩn không tạo được vách, p lactam gồm

2

phân

nhóm chính : phân nhóm penicilin và phân nhóm cephalosporin.
* Phán nhóm penicilin:
Một số kháng sinh trong nhóm này thường được sử dụng trong điều tn NKH
- Penicilin G: Là kháng sinh phổ hẹp và có tác dụng diệt khuẩn. Thuốc có
tác dụng với cầu khuẩn Gram dương (liên cầu, phế cầu), cầu khuẩn Gram âm,
trực khuẩn Gram duofng ưa khí và kỵ khí.
Hiện nay penicilin G ít được sử dụng do hay gây dị ứng và nhiều chủng vi
khuẩn đã kháng thuốc.
- Oxacilin (Bristopen): là kháng sinh có tác dụng rất tốt trong các trường
hợp nhiễm tụ cầu, đặc biệt là tụ cầu tiết ị3 lactamase. Thuốc dùng dưới dạng
muối natri tan trong nước, không bị phân huỷ ở dạ dày nên có thể uống hoặc
tiêm.
- Các chất ức chế p lactamase (natri sulbactam và kali clavulanat).
Hai chất này thường dùng kết hợp với penicilin có hoạt phổ rộng hoặc
penicilin nhạy cảm với P- lactamase trong điều tạ nhiễm k±iuẩn do vi khuẩn
có khả năng tiết (3- lactamase gây ra. Một trong các cặp phối hợp thường được
sử dụng là:
+ Ampicilin + natri sulbactam với biệt dược là Unasyn
+ Amoxicilin + kali clavulanat với biệt dược là Augmentin
* Phán nhóm cephalosporin:
Phân nhóm cephalosporin gồm 4 thế hệ, cả 4 thế hệ đều là những kháng

sinh phổ rộng, tuy nhiên hoạt lực trên các chủng vi khuẩn Gram âm và Gram
dưong có khác nhau.
- Cephalosporin thế hệ I: có phổ tác dụng trên cầu khuẩn Gram âm,


18

Trong điều trị NKH cephalosporin thế hệ I được sử dụng trong các trường
hợp nhiễm khuẩn Gram ducfng, đặc biệt là tụ cầu, ví dụ như: cefazolin,
cefapirin.
- Cephalosporin thế hệ II: ít được chỉ định trong điều trị NKH do hiệu
quả tác dụng trên vi khuẩn Gram dương kém thế hệ I, còn hiệu quả tác dụng
trên vi khuẩn Gram âm kém thế hệ m , IV.
- Cephalosporin thế hệ

ni: Tác dụng mạnh trên các vi khuẩn Gram âm

nhất là các Enterobacteriaceae đa kháng. Cefoperazon, ceftazidim tác dụng
tốt trên các vi khuẩn Gram âm bao gồm cả trực khuẩn mủ xanh.
- Cephalosporin thế hệ IV: Tác dụng tương tự như thế hệ in nhưng bền
vững hơn với một số các p - lactamase. Ví dụ Cefepim
Các Gephalosporin thế hệ in, IV được lựa chọn trong các trường hợp nhiễm
khuẩn huyết Gram âm.
* Tác dụng không mong muốn của nhóm p lactam: Thuốc có thể gây
hiện tượng dị ứng với khoảng vài phần trăm người bệnh. Biểu hiện chung là
nổi mẩn da, phù mạch, giảm bạch cầu trung tính. Một số tai biến khác có thể
gặp nhưng ít xảy ra là: suy tuỷ, độc với thận, tiêu chảy...
* NHÓM AMINOSID; là nhóm kháng sinh diệt khuẩn
* Cơ chế tác dụng: Aminosid gắn vào protein thụ thể ở tiểu đơn vị 30S
của ribosom, kìm hãm hoạt động bình thường của sự tạo thành phức hệ

peptid ban đầu, làm xuất hiện protein không có chức năng, kết quả cuối
cùng của quá trình này là protein của tế bào vi khuẩn không tổng hợp được.
Các phản ứng này xảy ra đồng thời, không phục hồi và làm chết vi khuẩn.
* Phổ tác dụng: Tác dụng chủ yếu trên vi khuẩn hiếu khí Gam âm nhất là
các vi khuẩn đường ruột, các trực khuẩn Gram âm. Trên cầu khuẩn thuốc
tác dụng tốt với tụ cầu vàng, màng não cầu, lậu cầu. Thuốc không tác dụng
với đa số liên cầu, phế cầu, vi khuẩn kị khí, nấm...


19

Aminosid thường được phối hợp với một số kháng sinh khác trong điều
trị NKH để tăng tác dụng điều trị. Các aminosid thường dùng là:
gentamycin, amikacin, netilmicin.
Amikacin, netilmicin là 2 kháng sinh thường được sử dụng do không bị
vô hiệu hoá bởi nhiều enzym chống aminosid của vi khuẩn.
* Tác dụng không mong muốn: Các aminosid độc vcd thính giác và thận.
Đặc biệt cần chú ý độc tính với thận của thuốc vì thuốc thải trừ chủ yếu
qua thận.
* NHÓMQUĨNOLON
* Cơ chế tác dụng: enzym xúc tác cho quá trình cắt xoắn đôi của DNA ở
vi khuẩn là DNA gyrase. Thuốc nhóm quinolon ức chế tổng enzym DNA
gyrase, do đó có tác dụng diệt khuẩn ngay cả ở giai đoạn vi khuẩn không
nhân lên.
* Phổ tác dụng:
- Quinolon thế hệ I: Tác dụng chủ yếu lên trực khuẩn Gram âm. Thuốc
đạt nồng độ cao trong nhu mô thận, nhất là nước tiểu nên thuốc nằm
trong nhóm này thường được dùng trong nhiễm khuẩn đường tiết niệu
do vi khuẩn Gram âm.
- Quinolon thế hộ II (Fluoroquinolon): có tác dụng rộng hơn quinolon

thế hệ I. Thuốc có tác dụng trên trực khuẩn Gram âm, tụ cầu ( kể cả tụ
cầu đã kháng Methicilin).
- Thuốc hay được sử dụng là pefloxacin: có thể dùng đơn độc hoặc
phối hợp với các kháng sinh khác trong điều trị NKH. Thuốc khuyếch
tán rất tốt vào các mô và giữ bền nồng độ hữu hiệu trong thể dịch.
Thuốc chuyển hoá qua gan và thải trừ chủ yếu qua thận. Kiềm hoá nước
tiểu làm tăng đào thải thuốc.


20

*

Tác dụng không mong muốn: Tai biến cần được quan tâm khi dùng

thuốc là viêm và có thể đứt gân achille, vì vậy khi có dấu hiệu viêm và đau
gân thì bắt buộc phải ngừng thuốc.
* NHÓM 5 NITROIMIDAZOL:
* Cơ chế tác dụng: Vi khuẩn kị khí thực thụ chứa các protein khử được
nhóm nitro của thuốc dẫn tới hậu quả dạng tự do của thuốc ưong tế bào vi
khuẩn giảm và tạo chất chuyển hoá trung gian không bền và độc với tế bào
và với AND làm chết vi khuẩn. Sau đó những chất chuyển hoá này chuyển
rất nhanh thành các sản phẩm không độc.
Trong điều trị NKH, metronidazol thường được lựa chọn phối với các
kháng sinh khác trong các trường hợp nghi ngờ có nhiễm khuẩn kị khí.
Thuốc phân phối vào tất cả các mô và dịch sứih học, có nồng độ cao trong
nước bọt, dịch não tuỷ, dịch não thất, mủ màng phổi, mủ abces... Thuốc
chuyển hoá qua gan, không tích luỹ khi suy thận.
* NHÓM GLYCOPEPTID.
Trong các trường hợp tụ cầu đã kháng các kháng sinh khác thì thường

được chỉ định điều trị bằng Vancomycin. Vancomycin là một trong
những kháng sinh thuộc nhóm này.
* Cơ chế tác dụng: ức chế một trong các giai đoạn cuối sinh của^ự_tổRg
hợp peptidoglycan, là một thành phần quan trọng của vách tế bào vi khuẩn,
chúng tạo thành một phức hợp với dipeptid D-alanin - A-aianin nằm ở đầu
chuỗi peptidoglycan.
* Phổ tác dụng: Thuốc tác dụng trên vi khuẩn Gram dương, tất cả các vi
khuẩn Gram âm đều kháng thuốc.
* Thuốc lọc qua cầu thận, không vào dịch não tuỷ. Thuốc dễ gây viêm tĩnh
mạch, huyết khối ở ncã tiêm, vì vậy cần pha loãng trong dung dịch NaCl
0,9% hoặc glucose 5% để được dung dịch 1% truyền từ từ trong khoảng 30


21

- 40 phút, sau đó dùng dung dịch không chứa thuốc để rửa mạch. Chú ý
luôn thay đổi vị trí tiêm thuốc.
1.5.2.2. Phác đồ diều trị NKH theo khuyến cáo của ban Tư vấn sử dụng
kháng sinh 2001[3].
Căn cứ vào phổ tác dụng của kháng sinh, tính kháng thuốc của vi khuẩn,
ban Tư vấn sử dụng kháng sinh 2001 đã đưa ra khuyên cáo về lựa chọn
kháng sữứi trong điều trị NKH được thể hiện ở bảng 3 trang 22: