So sánh hiệu quả điều trị và tác dụng không mong muốn của mirtazapin và amitriptylin trong điều trị trầm cảm tại bệnh viện tâm thần trung ương 1

0

Bộ GIẮO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

Bộ Y TỀ

H ỉư ờ i\TG Đ Ạ
IIÀ n rộ
• I HỌ
• C DƯỢC
•
• l
ũ

NGUYỄN THÀNH HẢI

s o Sá n h HIỆU QUẢ ĐIỀU T R Ị VÀ TÁC DỤNG
KHÔNG MONG M UốN CỦA M IR TA ZAPIN VÀ
a M ITr i p t y l i n TRONG Đ Iề U T R Ị T R ầ M c ả m t ạ i
BỆNII VIỆN TÂM t h ầ n TRUNG ư ơ n g

LUẬN
VÃN THẠC
sĩ
•
•

Dược HỌC
•

•

KHOÁ 9 (2004-2006)

Chuyên ngânh:

Mã

SỐ:

Dược LÝ - Dược

LÂM SÀNG

60.73.05

í ư é v ý XẴk i t í o * l& G
PGS.TS. HOÀNG THỊ KIM HUYẩN
TS. PHẠM ĐỨC THỊNI

H à N ồi - 2 0 0 7


lờ a e Ả M Ơ H
Trong quá trình tiến hành nghiên cứu tôi đã nhận được sự giúp đỡ
hướng dẫn tận tình của các thầy, các cô, sự giúp đỡ của Phòng sau đại học,
Bộ môn Dược lâm sàng Trường Đại học Dược Hà nội, Bệnh viện Tâm thần
trung ương 1 và sự động viên của các bạn bè đồng nghiệp. Cho đến nay
ị112007) tôi đã hoàn thành luận văn này.
Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới:
- PGS.TS. Hoàng Thị Kim Huyền - Chủ nhiệm Bộ môn Dược Lâm

sàng Trường Đại học Dược Hà nội.
- TS. Phạm Đức Thịnh - Phó Giám đốc chuyên môn Bệnh viện Tâm thần
trung ương 1.
Là những người thầy, cô đã tận tình hướng dẫn, chỉ bảo tôi trong suốt quá
trình học tập, nghiên cứu đ ể hoành thành luận văn này.
Tôi cũng xin trân trọng gửi lời cảm ơn tới: Đảng uỷ, Ban Giám hiệu,
Phòng đào tạo sau đại học, Thạc sĩ Phạm Thuý Vân, các thầy cô giáo trong
Bộ môn Dược lâm sàng và các Bộ môn thuộc Trường Đại học dược Hà nội
đã giúp đỡ, góp ý kiên cho tôi trong quá trình học tập và làm luận văn.
Trong quá trình nghiên cứu và thu thập s ố liệu, tôi đã nhận được sự giúp
đỡ rất nhiệt tình của các bác sĩ Bệnh viện Tâm thần trung ương 1. Tôi xin bày
lòng biết ơn sâu sắc tới: Đảng uỷ, Ban Giám đốc, phòng k ế hoạch tổng hợp, đặc
biệt là các bác sĩ khoa 3, khoa 4 và khoa 5 Bệnh viện Tâm thần trung ương 1 đã
tạo điều kiện thuận lợi cho tôi được học tập, nâng cao kiến thức chuyên môn và
thu thập các số liệu đ ể tôi hoàn thành tốt luận vân.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn của tôi tới những người thân
trong gia đình, bạn bè đồng nghiệp và các bạn bè thân thiết đã giúp đỡ, động
viên tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.
Hà nội, tháng 1 năm 2007
Nguyễn Thành Hải


MỤC LỤC
Lời cảm ơn
Mục lục
Danh mục chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình
Trang
1

ĐẶT VẤN ĐỀ
PHẦN 1: TỔNG QUAN

3

1.1. Trầm cảm

3

1.1.1. Định nghĩa

3

1.1.2. Tình hình trầm cảm trên thế giới và ở Việt Nam

3

1.1.3. Triệu chứng điổn hình của trầm cảm

5

1.1.4. Nghiên cứu về nguyên sinh, bệnh sinh rối loạn trầm cảm

6

1.1.5. Phân loại rối loạn trầm cảm

7

1.1.6. Một số liệu pháp điều trị rối loạn trầm cảm

9

1.2. Đại cương về thuốc chống trầm cảm

11

1.2.1. Lịch sử phát triển thuốc chống trầm cảm

11

1.2.2. Phân loạn thuốc chống trầm cảm

12

1.2.3. Nguyên tắc sử dụng thuốc chống trầm cảm

13

1.2.4. Hiệu quả điều trị của thuốc chống trầm cảm

13

1.2.5. Các tác dụng không mong muốn (ADR) của thuốc chống trầm cảm

14

1.3. Các thuốc sử dụng trong nghiên cứu

14

1.3.1. Amitriptylin

14

1.3.2. Mirtazapin

19

1.3.3. Các nghiên cứu về mirtazapin và amitriptylin

21

ii


PHẦN 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ú u

23

2.1. Đối tượng nghiên cứu

23

2.1.1. Bênh nhân

23

2.1.2. Thuốc dùng trong nghiên cứu

24

2.2. Phương pháp nghiên cứu

24

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu

24

2.2.2. Chọn cỡ mẫu nghiên cứu

25

2.2.3. Phương pháp lấy mẫu

26

2.2.4. Phương pháp đánh giá kết quả nghiên cứu

27

2.2.4.1. Hiệu quả điều trị của 2 thuốc nghiên cứu

27

2.2.4.2. Tác dụng không mong muốn (ADR)của 2 thuốc nghiên cứu

29

2.2.5. Phương pháp xử lý số liệu

31

PHẦN 3: KẾT QUẢ NGHIÊN c ú u VÀ BÀN LUẬN

32

3.1. KẾT QUẢ NGHIÊN c ú u

32

3.1.1. Độ đồng đều của hai nhóm nghiên cứu

32

3.1.1.1. Tuổi và giới của bệnh nhân nghiên cứu

32

3.1.1.2. Mức độ trầm cảm của bệnh nhân trên hai nhóm nghiên cứu

34

3.1.1.3. Thời gian mang bệnh của bệnh nhân trên hai nhóm nghiên cứu

35

3.1.1.4. Số điểm trung bình HAM-D 17 của hai nhóm BN trước khi điều trị

3.1.2. Hiệu quả điều trị của mirtazapin và amitriptylin
3.1.2.1. Mức độ cải thiện toàn bộ các triệu chứng lâm sàng theo thang

36
37
37

HAM-D 17
3.1.2.2. Mức độ cải thiện các triệu chứng lâm sàng chính

39

a). Cải thiện các triệu chứng rối loạn khí sắc

39

b). Cải thiện các triệu chứng rối loạn giấc ngủ

40

c). Cải thiện các triệu chứng rối loạn vận động

42

d). Cải thiện các triệu chứng lo âu

43

iii

3.1.2.3. Mức độ cải thiện lâm sàng toàn bộ theo thang CGI
3.1.3. Tác dụng không mong muốn (ADR) của mirtazapin vàamitriptylin

45
47

3.1.3.1. Tỷ lệ BN gặp các ADR trên hai nhóm nghiên cứu

47

3.1.3.2. Tỷ lệ các ADR của hai thuốc nghiên cứu theo tần suất gặp trên BN.

48

3.1.3.3. Mức độ thay đổi trọng lượng và chỉ số BMI (Body Mass Index) của

50

BN trên hai nhóm nghiên cứu
a). Mức độ thay đổi trọng lượng trên hai nhóm nghiên cứu

50

b). Mức độ chỉ sốBMI (Body Mass Index) trên hai nhóm nghiên cứu

51

3.1.3.4. Mức độ thay đổi chỉ số ASAT của BN trên hai thuốc nghiên cứu.

52

3.1.3.5. Tỷ lệ gặp các ADR của hai thuốc nghiên cứu theo các mức độ nặng

53

trên BN.
3.2 BÀN LUẬN

55

3.2.1. Độ đồng đều của hai nhóm nghiên cứu

55

3.2.2. Hiệu quả điều trị của mirtazapin và amỉtriptylin

59

3.2.3. Tác dụng không mong muốn (ADR) của mirtazapin và amitriptyỉin

64

PHẦN 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ n g h ị

68

4.1. Kết luận

68

4.2. Đề nghị

69

TÀI L Ệ Ư THAM KHẢO
PHỤ LỰC
DANH SÁCH CÁC BỆNH NHÂN NGHIÊN c ú u

iv


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
5-HT

5-Hydroxy-Tryptamin

ADH
(Antidiuretic)

Chống bài niệu

ADR
Tác dụng không mong muốn
(Adverse drug reaction)
AIDS
Acquired immuno deficiency syndrome
ASAT

Aspartate Amino - Transferase

ATP

Adenosine Triphosphate

BMI

Body Mass Index

BN

Bệnh nhân

CGI

Clinical Global of Impression

COMT

Catechol-O-methyl transferase

DSM-IV

Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders 4threvision

HAM-D 17

The 17-item Hamilton Depression

ICD-10

International Classification of Diseases 10th
revision

IMAO

Mono Amine Oxidase Inhibitor

NA

Nor-adrenaline

NaSSA

Noradrenergic and specific Serotonergic
Antidepressant

RLTC

Rối loạn trầm cảm

SNRI

Serotonine and Noradrenaline Reuptake
Inhibitor

SSRI

Selective Serotonin Re-uptake Inhibitor

TCA

Tricyclic Antidepressant

TCYTTG

Tổ chức Y tế thế giói

V


DANH MỤC CÁC BÁNG
Trang
Bảng 1.1. Phân loại mức độ RLTC theo thang Beck rút gọn

9

Bảng 1.2. Phân loại theo cơ chế tác dụng thuốc

12

Bảng 2.1. Hai thuốc dùng trong nghiên cứu

24

Bảng 2.2. Bảng tóm tắt thang đánh giá trầm cảm HAM-D 17

27

Bảng 2.3. Thang cải thiện lâm sàng toàn bộ CGI

29

Bảng 2.4. Các mức thay đổi thể trọng của bệnh nhân

29

Bảng 2.5. Phân loại mức độ BMI trên bệnh nhân

30

Bảng 2.6. Phân loại ADR theo mức độ nặng

30

Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi và giới của hai nhóm nghiên cứu

32

Bảng 3.2. Mức độ trầm cảm của bệnh nhân trước nghiên cứu

34

Bảng 3.3. Thời gian mang bệnh của hai nhóm nghiên cứu

35

Bảng 3.4. Số điểm trung bình HAM-D 17 trước điều trị

36

Bảng 3.5. Tỷ lệ thuyên giảm trung bình toàn bộ các triệu chứng lâm sàng theo

37

thang HAM-D 17
Bảng 3.6. Tỷ lệ thuyên giảm trung bình các triệu chứng rối loạn khí sắc theo số

39

điểm HAM-D 17
Bảng 3.7. Tỷ lệ thuyên giảm trung bình các triệu chứng rối loạn giấc ngủ theo

40

số điểm HAM-D 17
Bảng 3.8. Tỷ lệ thuyên giảm trung bình các triệu chứng rối loạn vận động theo

42

số điểm HAM-D 17
Bảng 3.9. Tỷ lệ thuyên giảm trung bình các triệu chứng lo âu theo số điểm

43

HAM-D 17
Bảng 3.10. Mức độ cải thiện lâm sàng toàn bộ trên 2 nhóm nghiên cứu

45

Bảng 3.11. Tỷ lệ các ADR của hai thuốc nghiên cứu theo tần suất gặp

48

Bảng 3.12. Mức độ thay đổi trọng lượng cơ thể hai nhóm nghiên cứu

50

Bảng 3.13. Mức độ thay đổi chỉ số BMI của BN trên hai nhóm nghiên cứu

51

Bảng 3.14. Mức độ thay đổi chỉ số ASAT của BN trên hai thuốc nghiên cứu

52

Bảng 3.15. Tỷ lệ gặp ADR trên BN của hai thuốc nghiên cứu theo mức độ nặng

53

vi


DANH MỤC CÁC HÌNH
Trang
Hình 1.1. Cơ chế tác dụng của amitriptylin

15

Hình 1.2. Cơ chế tác dụng của mirtazapin

19

Hình 2.1. Sơ đồ quy trình nghiên cứu

24

Hình 3.1. Biểu đồ phân bố bệnh nhân theo giới tính

33

Hình 3.2. Biểu đồ phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi

33

Hình 3.3. Biểu đồ biểu thị mức độ trầm cảm của bệnh nhân nghiêncứu

34

Hình 3.4. Biểu đồ biểu thị thời gian mang bệnh của hainhóm nghiên cứu

35

Hình 3.5. Biểu đồ biểu thị tỷ lệ thuyên giảm toàn bộ các triệu chứng lâm sàng
theo số điểm HAM-D 17
Hình 3.6. Biểu đồ biểu thị tỷ lệ thuyên giảm các triệu chứng rối loạn khí sắc
theo số điểm HAM-D 17

^

40

Hình 3.7. Biểu đồ biểu thị tỷ lệ thuyên giảm các triệu chứng rối loạn giấc ngủ
theo số điểm HAM-D 17

41

Hình 3.8. Biểu đồ biểu thị tỷ lệ thuyên giảm các triệu chứng rối loạn vận động
theo số điểm HAM-D 17

43

Hình 3.9. Biểu đồ biểu thị tỷ lệ thuyên giảm các triệu chứng lo âu theo số điểm
HAM-D 17
Hình 3.10. Biểu đồ biểu thị mức độ cải thiện lâm sàng toàn bộ CGI

44

Hình 3.11. Biểu đồ biểu thị tỷ lệ BN gặp các ADR trên hai nhóm nghiên cứu

47

Hình 3.12. Biểu đồ biểu thị tỷ lệ gặp các ADR của hai nhóm nghiên cứu theo
tần suất trên bệnh nhân
Hình 3.13. Biểu đồ biểu thị tỷ lệ gặp các ADR trên BN theo mức độ nặng

49

vii

46

54


1

ĐẶT VẤN ĐỂ
Trầm cảm là một hội chứng bệnh lý rất phổ biến trong thực hành lâm
sàng, đặc biệt trong ngành tâm thần học. Theo dự báo của Tổ chức Y tế thế
giới, rối loạn trầm cảm (RLTC) là nguyên nhân gây mất khả năng lao động
đứng hàng thứ hai vào năm 2020 [36]. Hàng năm trên thế giới có hàng trăm
triệu người được phát hiện là trầm cảm: năm 2005 có 15,6-21,8% dân số trên
thế giói có những triệu chứng của trầm cảm [34]. Ở Việt Nam theo điều tra
dịch tễ về RLTC trên toàn quốc, năm 2004 có khoảng 3,2-5,6% dân số mắc
bệnh này. Bệnh thường gặp ở tuổi 18-45, nữ giói bị trầm cảm cao gấp 2 lần
nam giới và khoảng 45-70% những người tự sát do mắc bệnh trầm cảm và 15%
bệnh nhân trầm cảm chết do tự sát [7].
Ngày nay, để điều trị trầm cảm, có rất nhiều các liệu pháp khác nhau
như liệu pháp tâm lý, liệu pháp hoá dược, liệu pháp sốc điện nhưng liệu pháp
hoá dược đóng vai trò chủ yếu: Amitriptylin là một thuốc điều trị rối loại trầm
cảm được đưa vào điều tiị từ năm 1964 và đang điều trị rộng rãi trong các
Bệnh viện Việt Nam. Amitriptylin được coi là thuốc chống trầm cảm cổ điển
vẫn được sử dụng trong nhiều năm qua vì lý do hiệu quả điều trị vẫn đáp ứng
tốt trên nhiều bệnh nhân RLTC có loạn thần và không loạn thần, là loại thuốc
không làm tái xuất hiện các hoang tưởng, ảo giác ở bệnh nhân có loạn thần,
giá thành phù hợp vói hoàn cảnh của đa số ngưòi dân lao động. Tuy nhiên tác
dụng không mong muốn (ADR) của thuốc này trên bệnh nhân RLTC thì rất
đáng lo ngại. Những năm gần đây có rất nhiều loại thuốc mới để điều tri các
trạng thái trầm cảm được đưa vào thử nghiệm lâm sàng và đã chứng tỏ nhiều

triển vọng khả quan trong điều trị, một trong số đó có mirtazapin thuộc nhóm
NaSSA (Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressant), là thuốc
chống trầm cảm thế hệ mới được sử dụng trên lâm sàng từ năm 1994. Các


2
nghiên cứu ở nhóm người châu Âu cho thấy mirtazapin có ưu việt về hiệu quả
điều trị và ít tác dụng không mong muốn hơn so với các thuốc cổ điển.
Tại Bệnh viện Tâm thần trung ương 1, hiện đang sử dụng cả hai loại
thuốc amitriptylin và mirtazapin trong điều trị rối loạn trầm cảm. Tuy nhiên
đáp ứng của bệnh nhân Việt Nam với mirtazapin như thế nào thì còn ít công
trình được nghiên cứu.
Xuất phát từ những thực tế đó, chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu:
So sánh hiệu quả điều trị và tác dụng không mong muốn của mirtazapin và
amỉtriptylỉn trong điều trị trầm cảm tại Bệnh viện Tâm thần trung ương 1
Nhằm các mục tiêu sau:
1. So sánh hiệu quả điều trị trầm cảm của mirtazapin và amitriptylin
2. So sánh tác dụng không mong muốn (ADR) của mirtazapin và amitriptylin.
Từ đó, có được những nhận xét về ưu và nhược điểm của mirtazapin
trong điều trị rối loạn trầm cảm ở bệnh nhân Việt Nam, góp thêm ý kiến vào
việc sử dụng mirtazapin trong điều tậ rối loạn trầm cảm.


3

PHẦN 1: TỔNG QUAN

1.1. TRẦM CẢM
1.1.1. Định nghĩa
Thuật ngữ trầm cảm hay sầu uất “Mélancolie” được Hippocrate (460377 trước công nguyên) dùng để mô tả một số rối loạn tâm thần có biểu hiện

rối loạn khí sắc. Năm 1686 Bonet mô tả một bệnh tâm thần mà ông gọi là
bệnh hưng cảm - sầu uất “Maniaco-Mélancoliants”. Phải đến thế kỷ x v m ,
Pinet mô tả RLTC là một trong bốn loại bệnh loạn thần. Đến năm 1992, theo
phân loại bệnh quốc tế lần thứ 10 (International Classification of Diseases,
tenth revision - ICD-10) của tổ chức Y tế thế giới, RLTC được định nghĩa như
sau [9]:
Rối loạn trầm cảm là một hội chứng bệnh lý của rối loạn cảm xúc biểu
hiện đặc trưng bởi khí sắc trầm, mất mọi quan tâm hay thích thú, giảm năng
lượng dẫn tới tăng sự mệt mỏi và giảm hoạt động, phổ biến là mệt mỏi rõ rệt
chỉ sau một sự cố gắng nhỏ, tồn tại trong một khoảng thời gian kéo dài ừ nhất
là 2 tuần [29].
1.1.2. Tình hình trầm cảm trên thế giới và ở Việt Nam
* Trên Thế giới
Tỷ lệ tự sát ngày càng tăng có liên quan nhiều đến RLTC, ở Pháp có
8.300 người (1975) tăng lên 10.400 người (1980) và 12.041 người (1994) bị
RLTC chết do tự sát [45].
Theo thống kê, năm 2004 ở Pháp có khoảng gần 1.000.000 người bị
RLTC, chiếm 1,7% dân số [45],


4
Nghiên cứu của Bourgeois M.L. (2004) tại Pháp [49], trong số những
người tự sát, rối loạn tâm thần chiếm 90% (trong số đó trầm cảm chiếm 46%).
Tự sát do trầm cảm là một trong các nguyên nhân gây tử vong không thấy
giảm, mà còn tăng hơn so với bệnh suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS) và
một số bệnh khác, 16% chết do tự sát ở lứa tuổi 20-40, nam có tỷ lệ tự sát cao
hơn nữ [45].
Theo nghiên cứu Broquet K.E. năm 2005 [18], ở các nước công nghiệp
tỷ lệ RLTC khoảng 2,1-2,9 %, trong đó 10% chết do tự sát và tuổi khởi phát
trung bình là 30,1 ±8,5 tuổi.

Kết quả điều tra dịch tễ học các bệnh tâm thần trên thế giới năm 2005
[36] có: 15,6-21,8% dân số trên thế giới có những triệu chứng của trầm cảm,
trong đó trầm cảm điển hình chiếm tỷ lệ 2,2% trong 6 tháng, 2,7% trong 1
năm và 4,4% trong suốt cuộc đời.
* Ở Việt Nam
Năm 2001, Ngô Ngọc Tản và Cao Tiến Đức [10], báo cáo về RLTC
chiếm tỷ lệ 3,4% khi điều tra các bệnh tâm thần ở một phường thuộc khu vực
thành thị. Trần Viết Nghị và cộng sự [6] khi điều tra một phường ở thành phố
lớn đã cho thấy RLTC chiếm 4,1%.
Năm 2002, Nguyễn Văn Siêm và cộng sự [9] thấy tỷ lệ dân số bị RLTC
chiếm 3,35% khi điều tra một xã thuộc vùng nông thôn. Theo Trần Văn
Cường và cộng sự (2002) [2], số dân bị RLTC điển hình chiếm 2,8% khi điều
tra dịch tễ lâm sàng một số bệnh tâm thần thường gặp ở các vùng kinh tế-xã
hội khác nhau ở nước ta hiện nay.
Năm 2004, theo báo cáo thường niên về RLTC trên toàn quốc, có
khoảng 3,2-5,6% dân số bị RLTC và dự kiến trong vài năm tới con số này còn
tiếp tục gia tăng [7].


5
1.1.3. Triệu chứng điển hình của trầm cảm
Khí sắc trầm cảm
Biểu hiện: Chán nản, buồn rầu vô hạn thể hiện rõ ràng dưới dạng lời nói,
thái độ, dáng điệu, cảm giác khó chịu, bất an, đuối sức trước cuộc sống, luôn
cảm thấy đau khổ, nét mặt ủ rũ, bệnh nhân thấy quá khứ, hiện tại và tương lai
chỉ là một màu đen tối, ảm đạm, đôi khi khó tả được cảm giác của mình, cảm
thấy mình bị thất bại, hỏng việc, bất lực, tự đánh giá bản thân thấp kém, không
có khả năng, là ngõ cụt và có nguy cơ dẫn tới hành vi tự sát. Có tới 80% bệnh
nhân trầm cảm nặng có ý định tự sát. Tự sát có thể là một suy nghĩ đã có từ
trước. Đặc biệt có thể gặp tự sát trong quá trình tiến triển của trầm cảm khi

điều trị chưa đạt được kết quả. Việc xác định được nguy cơ tự sát không phải
là dễ dàng, hơn nữa BN có thể nói dối những ý định tự sát của mình [5], [8],
[18], [49].
Rối loạn giấc ngủ
Biểu hiện: Bệnh nhân thường than phiền thỉnh thoảng vào giấc ngủ khó,
trằn trọc, bồn chồn trong đêm. Khi tỉnh thường không thể ngủ lại được [44].
Rối loạn tâm thần vận động
Biểu hiện: Bệnh nhân ngồi hàng giờ, ít đi lại hoặc nằm im một chỗ ở
những nơi yên tĩnh, kín đáo như trong buồng hoặc ở phòng tối, không muốn
tiếp xúc với ai. Đôi khi bệnh nhân có cảm giác bồn chồn, cử động linh tinh
không thể ngồi yên được, bóp tay, cắn móng tay, bứt tóc, cắn môi [9], [18].
Các biểu hiện lo âu
Bệnh nhân thường có cảm giác lo lắng, sợ hãi cho các dự định trong
tương lai của họ, cảm thấy đầu có những hố chứa như dạ dày, họng bị khít
chặt, khó nuốt, co cơ hàm, có cảm giác nóng rát, đánh trống ngực, vã mồ hôi,
nôn, ỉa chảy, khó ngủ vì nghiền ngẫm lo âu, thức giấc trong đêm do ác mộng
[5], [18], [49].


6

Các triệu chứng cơ thể
Biểu hiện: Mệt mỏi thường tăng vào buổi sáng, giảm cân đôi khi nặng
nề, có thể giảm tói 10 kg trong một vài tháng (gặp nhiều ở nữ). Lo âu, tức
ngực, chóng mặt, đau vùng trước tim, cảm giác kiến bò, giảm tình dục, rối
loạn kinh nguyệt, dễ kích thích, căng thẳng [5], [18], [45].
Các rối loạn nhận thức
Biểu hiện: Giảm trí nhớ, giảm sự tập trung chú ý, chậm chạp, hồi ức
xuất hiện khó khăn, dòng tư duy bị ngừng trệ, khó diễn đạt ý nghĩ của mình
thành lời [5], [45].

1.1.4. Nghiên cứu về nguyên sinh, bệnh sinh rối loạn trầm cảm
Năm 1947, Delay J. đã phát triển thuyết dưới vỏ về các rối loạn khí sắc,
từ đó đã có nhiều nghiên cứu về điều trị, cũng như các nghiên cứu về sinh học
để củng cố cho giả thuyết trên: não đóng vai trò điều chỉnh khí sắc, mà thực
chất là quá trình truyền các chất trung gian hoá học thần kinh (serotonin,
catecholamin...) từ nơron này sang nơron khác [52].
Catecholamin là tên chung của các chất trung gian hoá học thần kinh
trung ương, có nhân catechol, gồm: adrenalin (được sản xuất chủ yếu ở tuỷ
thượng thận), noradrenalin (ở đầu mút các sợi giao cảm) và dopamin (ở một số
vùng trên thần kinh trung ương). Sau khi được tổng hợp, một phần
catecholamin sẽ kết hợp với ATP để trở thành dạng không hoạt tính, lưu lại
trong các "kho dự trữ" là những hạt đặc biệt nằm ở bào tương (60%). Phần còn
lại (40%) tồn tại dạng tự do trong bào tương (có hoạt tính). Giữa hai dạng này
luôn có sự thăng bằng động, dạng tự do giảm đi thì lại được bổ sung ngay từ
các kho dự trữ. Khi cơ thể hoạt động, quá trình truyền các chất catecholamin ở
dạng tự do từ nơron này sang nơron khác diễn ra bình thường. Nhưng do một
yếu tố nào đó gây ứ đọng các catecholamin (tăng thu hồi catecholamin, giảm


7
quá trình chuyển sang dạng tự do. .

làm quá trình truyền các catecholamin từ

nơron này sang nơron khác bị giảm, dẫn đến giảm các xung động thần kinh,
do đó xuất hiện các triệu chứng của trầm cảm như: giảm khí sắc, giảm hoạt
động, giảm hứng thú... [8], [14], [52].
Serotonin (5-hydroxy-tryptamin, 5-HT) được Rapport (1948) lần đầu
tiên phân lập từ huyết thanh người và đã chứng minh vai trò sinh lý của nó như
là một trong những chất trung gian hoá học quan trọng của hệ thần kinh trung

ương. Serotonin được tổng hợp trong tế bào ưa crôm ở ruột và trong các tổ
chức thần kinh từ tryptophan. Sau đó chúng đến các túi dự trữ ở trước sinap và
tham gia quá trình truyền cùng các chất trung gian khác. Tỷ lệ 5HIAA (5Hydroxy Indol Acetic Acide) giảm trong dịch não tuỷ ở bệnh nhân trầm cảm
do sự thiếu hụt serotonin, do đó có thể gây ra hung bạo và có nguy cơ xung
động tự sát. Có thể xác định 5HIAA trong nước tiểu vì nó là sản phẩm chuyển
hoá của serotonin não [14], [52].
1.1.5. Phân loại rối loạn trầm cảm
Năm 1948, Tổ chức Y tế thế giới (TCYTTG) lần đầu tiên đưa ra cách
phân loại các bệnh tâm thần trong bảng phân loại bệnh quốc tế (ICD-10). Sau
nhiều năm được chỉnh lý và bổ xung, đến năm 1992, TCYTTG đã đưa ra bảng
phân loại các bệnh quốc tế lần thứ 10 (ICD-10). Từ đó đến nay, bảng phân loại
này vẫn được áp dụng để phân loại các bệnh, trong đó có RLTC. Cụ thể, trong
bảng ICD-10, rối loạn trầm cảm được xếp ở mục F30-F39, gồm [29]:
F30. Giai đoạn hưng cảm (Từ F30.0 đến F30.9).
F31. Rối loạn cảm xúc lưỡng cực (F31.0 - F31.9).
F32. Giai đoạn trầm cảm (F32.0 - F32.9).
F33. Rối loạn trầm cảm tái diễn (F33.0 - F33.9).
F34. Các trạng thái rối loạn khí sắc (cảm xúc dai dẳng) (F34.0-F34.9).
F38. Các rối loạn khí sắc (cảm xúc) khác (Từ F38.0 đến F38.9).


8
F39. Các rối loạn khí sắc (cảm xúc) không biệt định.
Song song với sự hoàn thiện bảng phân loại bệnh quốc tế. Hội tâm thần
học Hoa kỳ đưa ra cách phân loại các rối loạn tâm thần DSM, trong đó có rối
loạn trầm cảm. Bảng phân loại của hội tâm thần học Hoa kỳ hiện nay đang sử
dụng trong các nghiên cứu về bệnh rối loạn trầm cảm là bảng DSM-IV năm
1994 [23], gồm:
296.2X Rối loạn trầm cảm điển hình, giai đoạn đơn độc.
296.3X Rối loạn trầm cảm điển hình, tái diễn.

296.5X Rối loạn cảm xúc lưỡng cực I, giai đoạn trầm cảm
296.6X Rối loạn cảm xúc lưỡng cực I, giai đoạn hỗn hợp
296.89 Rối loạn cảm xúc lưỡng cực II
301.13 Rối loạn khí sắc chu kỳ
Năm 1961, giáo sư người Mỹ Aron Temkin Beck thuộc khoa Tâm thần
Trường Đại học Pennsylvania đã đưa các tiêu chuẩn để phân loại RLTC theo
mức độ nặng của bệnh, được gọi là thang trầm cảm Beck (Beck Depression
Inventory- B.D.I). Các tiêu chuẩn này đã được TCYTTG chấp nhận và cho áp
dụng ở nhiều nước trên thế giới, đặc biệt trong các nghiên cứu về RLTC.
Thang trầm cảm Beck đầu tiên vào năm 1961, gồm 21 triệu chứng, tổng điểm
tối đa 63 điểm. Sau nhiều lần chỉnh lý và bổ sung đến năm 1996 chỉ còn 13
triệu chứng, mỗi triệu chứng được thể hiện từ 1-4 mức độ. Mức độ 1: ứng với
số điểm là 0 điểm; mức độ 2: 1 điểm; mức độ 3: 2 điểm và mức độ 4: 3 điểm.
Tổng số điểm tối đa: 39 điểm [51].
Phân loại RLTC theo mức độ nặng của trầm cảm dựa vào thang trầm
cảm Beck năm 1996:


9
Bảng 1.1. Phân loại mức độ RLTC theo thang Beck rút gọn
1

Điểm

Mức độ trầm cảm

0 -3

Không có biểu hiện trầm cảm

4 -7

Trầm cảm nhẹ

8 - 15

Trầm cảm vừa (trung bình)

> 15

Trầm cảm nặng

1.1.6. Một số liệu pháp điều trị rối loạn trầm cảm
Những thế kỷ trước đây, dưới sự thống tri của nhà thờ và chế độ phong
kiến, bệnh nhân bị mắc các bệnh tâm thần (trong đó có RLTC) hầu như không
được điều trị mà chỉ được nhận các hình thức cực hình tàn bạo. Từ năm 1793,
bác sĩ người pháp Philippe Pinel (1745-1826) đã mang “hơi ấm của tình
người” đến cho các người bệnh tâm thần khi ông đã cải tiến chế độ chăm sóc
cho bệnh nhân tâm thần, bỏ xiềng xích cực hình và xây dựng Bệnh viện Tâm
thần. Từ đó đến nay, việc điều trị các bệnh tâm thần có nhiều tiến bộ, nhiều
liệu pháp điều tri khác nhau lần lượt ra đời [5]:
1.1.6.1. Liệu pháp hoá dược
Năm 1949 nhà tâm thần học ngưòi ú c John F.Cade, lần đầu tiên sử
dụng lithium để điều trị cho các bệnh nhân có RLTC nặng, kết quả cho thấy
hiệu quả cải thiện các triệu chứng lâm sàng khá tốt. Từ đó, đã mở ra một thời
kỳ mới cho việc dùng thuốc chữa RLTC như các bệnh nội khoa khác. Cho đến
ngày nay, liệu pháp hoá dược coi là liệu pháp không thể thiếu được trong việc
điều trị RLTC, đặc biệt là RLTC nặng và vừa. Liệu pháp hoá dược đã thực sự
làm giảm được sự đau khổ cho bệnh nhân RLTC, duy trì khả năng lao động,
làm giảm được các hành vi nguy hại, do đó làm giảm số bệnh nhân điều trị nội

trú trong viện và giảm số ngày nằm viện.


10
1.1.62. Liệu pháp tâm lý
Từ thời xa xưa, con người đã biết cách tác động lên tâm lý nhằm mục
đích chữa bệnh. Nhưng phải đến cuối thế kỷ XIX, liệu pháp tâm lý mód thực
sự được coi trọng và được áp dụng trong giới y học, đặc biệt trong ngành Tâm
thần học. Liệu pháp tâm lý được áp dụng cho tất cả các bệnh nhân RLTC,
nhưng chú trọng hơn cả là các bệnh nhân RLTC nhẹ khi BN không cần điều trị
bằng liệu pháp hoá dược hoặc các liệu pháp khác [5], [18].
1.1.63. Liệu pháp ánh sáng
Bệnh trầm cảm theo mùa thường xuất hiện vào mùa đông-xuân (đỉnh
cao là tháng 12), do ánh sáng mặt trời giảm hơn các mùa khác nên gây ra sự
tiết bất thường melatonin của tuyến tùng. Melatonin làm ảnh hưởng đến nhịp
sinh học, làm rối loạn chu kỳ thức ngủ, do vậy người ta đã sử dụng ánh sáng
với cường độ 1500-2500 lux, với cường độ này thì ánh sáng có tác dụng làm
giảm tiết melatonin để điều trị RLTC theo mùa [8], [18].
1.1.64. Điều trị bằng sốc điện
Sốc điện lần đầu tiên được sử dụng vào năm 1935 bởi Cerletti và Bini.
Là liệu pháp gây co giật kiểu động kinh và tạo ra một tình trạng hôn mê ngắn
nhờ vào dòng điện kích thích. Liệu pháp này chỉ áp dụng trong trường hợp
bệnh nhân RLTC nặng hoặc khi bệnh nhân không đáp ứng vói liệu pháp hoá
dược hoặc các liệu pháp khác [4].


11
1.2. ĐẠI CƯƠNG VỂ THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM
1.2.1. Lịch sử phát trỉển thuốc chống trầm cảm.
Thuốc được sử dụng để điều trị RLTC đầu tiên trong lịch sử là các muối

lithium từ năm 1949 do tác giả người ú c John F.Cade. Đến năm 1952, các
nhóm IMAO (Mono Amine Oxidase Inhibitor) như Tranylcypromin, được áp
dụng một cách có hiệu quả trong điều trị trầm cảm. Đến nay, nó vẫn được
nhiều tác giả quan tâm nghiên cứu trong điều tri các trường hợp trầm cảm
kháng thuốc. Vài năm sau, năm 1964 là sự xuất hiện của các thuốc chống trầm
cảm 3 vòng TCA (Tricyclic Antidepressant) như Amitriptylin, Imipramin với
cơ chế là ức chế quá trình tái hấp thu của noradrenalin, làm tăng tính hoạt
động của xung điện thần kinh. Nhiều thập kỷ trôi qua cho đến nay, TCA vẫn
còn là sự lựa chọn chủ đạo và quan trọng nhất để điều tri trầm cảm ở hầu hết
các nước trên thế giói [14], [50].
Năm 1987 - nhóm thuốc SSRI (Serotonine and Noradrenaline Reuptake
Inhibitor) như Fluoxetin, Paroxetin xuất hiện và qua 4 năm thử nghiệm trên
lâm sàng với hàng triệu bệnh nhân ở nhiều nước trên thế giói, các tác giả đã
tuyên bố về tính ưu việt về hiệu quả điều trị của SSRI trên lâm sàng bệnh nhân
trầm cảm, nhất là cho người già và tính an toàn khi sử dụng thuốc so với các
nhóm thuốc chống trầm cảm trước đây [50].
Năm 1990 - nhóm thuốc SNRI (Selective Noradrenaline Re-uptake
Inhibitor) (Nefazodon) ra đời và đã chứng tỏ một bước tiến mói về hiệu quả
điều trị và hạn chế tác dụng không mong muốn của thuốc trong việc điều trị
RLTC [50].
Gần đây nhất, năm 1994 - nhóm NaSSA (Noradrenergic and specific
Serotonergic Antidepressant) (Mirtazapin) với cơ chế kết hợp ức chế cả tái hấp
thu noradrenalin và quá trình tái hấp thu serotonin chọn lọc, làm tăng hiệu quả
điều trị lâm sàng của bệnh nhân trầm cảm, giảm các tác dụng không mong


12
muốn. Tuy nhiên hiện nay thuốc này mới có trên thị trường nước ta cho nên
việc điều tri trên lâm sàng đối vói bệnh nhân trầm cảm cần có những nghiên
cứu cụ thể.

1.2.2. Phân loại thuốc chống trầm cảm
Bảng 1.2. Phân loại theo cơ chế tác dụng thuốc [5], [50]
Cơ chế tác dụng

Hoạt chất

Biệt dược

TCA:

Amitriptylin

Laroxyl

- ức chế tái hấp thu các monoamin trước sinap

ơom ipramin Anafranil
Trimipramin

Surmontil

Imipramin

Tofranil

Tianeptin

Stablon

IM AO:

Iproniazid

Laphal

- ức chế enzym oxydase của các monoamin

Nialamid

Niamid

- ức chế chọn lọc: Serotonine
Noradrenaline
Dopamine

Moclobemid

Moclamin

Tolexaton

Humoryl

Pargylin

Eutonil

SSRI:

Citalopram

Seropram

- ức chế chọn lọc tái hấp thu serotonine

Fluoxetin

Prozac

Paroxetin

Deroxat

SNRI:

Fluvoxamin

Floxyfral

- ức chế chọn lọc tái hấp thu serotonine
noradrenaline

Nefazodon

Nefazodon

Milnacipran

Ixel

Venlafaxin

Efexor

Mirtazapin

Remeron

NaSSA:
-ức chế chọn lọc thu hồi serotonin, noradrenalin


13
1.2.3. Nguyên tắc sử dụng thuốc chống trầm cảm
+ Đặt ra một chẩn đoán đầy đủ [50].
+ Chỉ sử dụng thuốc khi các phương pháp điều tiị khác không có giá trị.
+ Thuốc thường được sử dụng: Các thuốc chống trầm cảm 3 vòng
(TCA), các nhóm thuốc mới: SSRI; SNRI; NaSSA. Không nên sử dụng thuốc
IMAO vì có nhiều tác dụng không mong muốn của thuốc [50].
+ Nên dùng một loại thuốc: Không kết hợp nhiều loại chống trầm cảm.
+ Sử dụng thuốc chống trầm cảm: Cần phải theo nguyên tắc tăng dần
liều, khi đạt tới liều hiệu quả thì duy trì liều đó, sau đó giảm dần đến liều tối
thiểu có tác dụng và ở liều này có thể duy trì điều tri kéo dài [50].
+ Đối với các RLTC có kèm theo triệu chứng loạn thần, cần phối hợp
thuốc chống trầm cảm với thuốc chống loạn thần.
+ Thòi gian điều trị: Tấn công và làm giảm các triệu chứng từ 1 tháng
đến 3 tháng. Chống tái phát từ 4 đến 6 tháng sau khi hết các triệu chứng cơ
bản. Điều trị lâu dài nên tìm liều thấp nhất mà có hiệu lực cho từng bệnh nhân
[5], [8], [50].
1.2.4. Hiệu quả điều trị của thuốc chống trầm cảm [6], [10], [40], [41]

- Chống trầm cảm: Đặc điểm này có thể tác động đến tất cả các biến đổi
của hội chứng trầm cảm. Với người bình thường khi sử dụng thuốc chống trầm
cảm không gây ra khoái cảm [12], [40].
- Giải lo âu: Một số thuốc chống trầm cảm có tác dụng giải lo âu ngay
và không phụ thuộc vào những đặc điểm chống trầm cảm. Đặc điểm giải lo âu
có liên quan nhiều vói hoạt động kháng histamin [40].
- Gián tiếp gây ngủ: Có tác dụng gián tiếp gây ngủ, các thuốc chống
trầm cảm êm dịu dễ gây ngủ do cải thiện được khí sắc, đôi khi gây ngủ gà ban
ngày, vậy tốt nhất là dùng vào buổi tối. Ngược lại, những thuốc chống trầm


14
cảm hoạt hoá có thể gây mất ngủ, do đó cần dùng vào buổi sáng hoặc đầu buổi
chiều [5], [40].
- Giảm đau: Một số thuốc chống trầm cảm có đặc điểm giảm đau,
thường gặp ở những thuốc chống trầm cảm tác dụng trên hệ serotonergic trong
giai đoạn cấp [40].
1.2.5. Các tác dụng không mong muốn (ADR) của thuốc chống trầm cảm
- Khô miệng, táo bón, vã mồ hôi, bí đái, cơn nóng bừng
- Mạch nhanh, huyết áp hạ ở tư thế đứng, rối loạn dẫn truyền.
- Run đầu chi, cơn co giật, hội chứng Parkinson, bất lực sinh dục.
- An thần quá mức, tăng lo âu, tăng hoang tưởng-ảo giác.
- Khó điều tiết, mờ mắt, giãn đồng tử.
- Giảm bạch cầu hạt.
- Thèm ăn, tăng trọng lượng cơ thể.
- Ngộ độc cấp.
- DỊ ứng thuốc

1.3. CÁC THUỐC SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN c ứ u
1.3.1. Amitriptylin

1.3.1.1. Dược lực học và cơ chế tác dụng
Cơ chế tác dụng:
Hiện nay có rất nhiều quan điểm giải thích cơ chế tác dụng của
amitriptylin, sau đây chúng tôi đưa ra một cơ chế đang được chấp nhận:
Amitriptylin ức chế quá trình thu hồi noradrenalin ở khe sinap của các nơron
adrenergic, tác dụng tái nhập noradrenalin được coi là liên quan đến tác dụng
chống trầm cảm của thuốc [1].


15

Hình 1.1: Cơ chế tác dụng của amitriptylin

1.3.1.2. Dược động học:
- Hấp thu: Amitriptylin hấp thu nhanh chóng và hoàn toàn sau khi uống
30-60 phút [1].
- Phân bố: Amitriptylin phân bố khắp cơ thể. Liều hiệu quả khi nồng độ
thuốc trung bình trong huyết tương là 200 ng/ml, tác dụng phụ xuất hiện khi
nồng độ là 250 ng/ml [1].
- Chuyển hoá: Amitriptylin chuyển hoá bằng cách khử N-metyl và
hydroxyl hoá. Trên thực tế toàn bộ liều thuốc đào thải dưới dạng các chất


16
chuyển hoá liên hợp glucuronid hoặc sulfat. Một lượng rất nhỏ không chuyển
hoá được bài tiết ra nước tiểu [1].
- Thải trừ: Thải trừ qua gan, một lượng nhỏ ở dạng không chuyển hoá
đào thải qua nước tiểu, thời gian bán thải (T1/2) của thuốc: 9- 50 giờ, T1/2thay
đổi giữa các cá thể, điều này là do có sự khác nhau nhiều về nồng độ thuốc
trong huyết tương giữa các cá thể khi uống cùng một liều [1], [12].

1.3.1.3. Chỉ định
- Chỉ định điều trị trầm cảm: các trường hợp rối loạn trầm cảm (cả loạn
tâm thần hưng trầm cảm) [1].
- Một số chỉ định khác [ 1]:
+ Đái dầm
+ Cơn đau cấp hoặc đau trong ung thư.
1.3.1.4. Chống chỉ định
- Không dùng đồng thời vói các IMAO
- Không dùng trong giai đoạn hồi phục ngay sau nhồi máu cơ tim.
- Bệnh gan, thận cấp và mạn, bệnh tim mạch, tăng huyết áp, rối loạn
tuần hoàn não, tổn thương thực thể não, nhiễm khuẩn, đái đường, thiên đầu
thống [1].
1.3.1.5. Tác dụng không mong muốn (ADR)
Các phản ứng có hại chủ yếu biểu hiện tác dụng kháng cholinergic của
thuốc. Các tác dụng không mong muốn này thường được khắc phục bằng cách
giảm liều. Phản ứng có hại hay gặp nhất là an thần quá mức (20%) và rối loạn
điều tiết (10%). Đặc biệt phản ứng có hại nguy hiểm nhất liên quan đến hệ tim
mạch và nguy cơ co giật. Tác dụng gây loạn nhịp tim giống kiểu quinidin, làm
chậm dẫn truyền và gây co bóp. Cụ thể, các phản ứng có hại được phân theo
tần suất gặp như sau [1]:


17
- Thường gặp, ADR > 1/100
. Toàn thân: An thần quá mức, mất định hướng, ra mồ hôi, tăng thèm ăn,
chóng mặt, đau đầu.
• Tuần hoàn: Nhip nhanh, đánh trống ngực, thay đổi điện tâm đồ (sóng T
dẹp và đảo ngược), bloc nhĩ thất, hạ huyết áp tư thế.
• Nội tiết: Giảm tình dục, liệt dương.
• Tiêu hoá: Buồn nôn, táo bón, khô miệng, thay đổi vị giác.

. Thần kinh: Mất điều vận.
• Mắt: Khó điều tiết, mờ mắt, giãn đồng tử.
- ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100.
.Tuần hoàn: Tăng huyết áp
. Tiêu hoá: Nôn
• Da: Ngoại ban, phù mặt, phù lưỡi.
• Thần kinh: Dị cảm, run, hội chứng Parkinson.
.Tâm thần: Hưng cảm nhẹ, khó tập trung, lo âu, mất ngủ, ác mộng.
• Tiết niệu: Bí tiểu tiện.
. Mắt: Tăng nhãn áp.
.Tai: Ù tai.
- Hiếm gặp, ADR<1/1000.
.Toàn thân: Ngất, sốt, phù, chán ăn.
• Máu: Mất bạch cầu hạt, tăng bạch cầu ưa eosin, giảm bạch cầu, giảm
tiểu cầu.
• Nội tiết: To vú đàn ông, sưng tinh hoàn, tăng tiết sữa.
• Tiêu hoá: ỉa chảy, liệt ruột, viêm tuyến mang tai.
• Da: Rụng tóc, mày đay, ban xuất huyết, mẫn cảm với ánh sáng.
• Gan: Vàng da, tăng transaminase.
. Thần kinh: Cơn động kinh, rối loạn vận ngôn.